SYNOPSIS OVER DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ KANKER

CANNABIS EN KANKER SYNOPSIS OVER DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ KANKER

Niets uit deze bijlage mag zonder voorafgaandelijke, schriftelijke en uitdrukkelijke toestemming van MEDCAN vzw gekopieerd, gedistribueerd of opgeslagen worden, behoudens persoonlijk gebruik en ter informatie van de behandelende arts of specialist van de patiënt die dit document voor persoonlijk gebruik opslaat.

INHOUD 1. WAT IS CANNABIS? .................................................................................................................................. 3 1.1 ACTIEVE BESTANDDELEN ................................................................................................................... 3 1.2 WERKING ............................................................................................................................................ 4 1.3 SYNERGIE ............................................................................................................................................ 5 1.4 SYNTHETISCHE CANNABINOIDEN ...................................................................................................... 5

2. HET ENDOCANNABINOIDE SYSTEEM ....................................................................................................... 6 2.1 WERKING ............................................................................................................................................ 6

3. MEDICINALE CANNABIS BIJ KANKER ....................................................................................................... 7 3.1 PALLIATIEF .......................................................................................................................................... 7 3.2 CURATIEF ............................................................................................................................................ 8 3.3 PREVENTIE ........................................................................................................................................ 10

REFERENTIES ............................................................................................................................................... 11

SYNOPSIS VAN DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ KANKER © 2015 MEDCAN vzw

1. WAT IS CANNABIS? Cannabis is de verzamelnaam voor de vrouwelijke bloemtrossen die afkomstig zijn van Cannabis sativa L. Deze plantensoort bevat diverse ondersoorten zoals ssp. Indica en ssp. Afghanica die specifiek geteeld worden voor hun unieke chemische bestanddelen, die zich voornamelijk in de harsen op de bloemtrossen bevinden. De soort C. sativia ssp. Sativa is de gekende hennepplant en wordt gebruikt voor industriële doeleinden (o.a. voeding, vezel en brandstof). (American Herbal Pharmacopoeia, 2013) Ondersoorten Indica en Afghanica (cultivars) werden oorspronkelijk in respectievelijk equatoriale gebieden (zoals India) en gematigde zones (Afghanistan) geteeld voor hun medicinale en therapeutische eigenschappen. (Hazekamp et al., 2014) Van beide soorten bestaan er tegenwoordig meer dan 700 gedocumenteerde hybriden, kruisingen met elk hun eigen uniek chemisch profiel (chemovars). (de Meijer, 2003; Hazekamp et al., 2011) Cannabiskruid wordt al ruim 5000 jaar gebruikt voor haar medische en therapeutische toepassingen bij verschillende soorten aandoeningen. Het is een van de vijf belangrijkste kruiden in de traditionele Chinese geneeskunde. Er wordt dan ook aangenomen dat cannabis oorspronkelijk uit Z.-O.-Azie komt. (American Herbal Pharmacopoeia, 2013) Cannabisbloemen worden tegenwoordig voornamelijk gebruikt voor hun roesopwekkende eigenschappen. Toch wordt cannabis opnieuw steeds vaker gebruikt als medische toepassing bij een reeks (ernstige) aandoeningen, waaronder kanker. (Hidri, 2013) Daarnaast worden doorgaans ook afgeleide producten gebruikt zoals gezeefde concentraten van de harsen (hasj) of extracten (zoals hasj- of wietolie). (EMCDDA, 2013; 2014) Cannabisproducten worden voornamelijk gerookt, wat ontegensprekelijk de meest ongezonde toedieningsmethode is, omwille van de verbranding van plantaardig materiaal. In Europa wordt cannabis gemengd met tabak gebruikt in een ‘joint’ (sigarettenvloeitje). Dit is meestal het geval bij het recreatief gebruik van cannabis. (EMCDDA, 2013) Voor medische toepassingen wordt een verdamper gebruikt. (Gieringer et al., 2004) Het verdampen werkt volgens de principes van aromatherapie en voorkomt het vrijkomen van teer en andere schadelijke en kankerverwekkende stoffen; en is een van de weinige toedieningsmethodes die medisch ondersteund worden. (Hazekamp et al., 2005; Abrams et al., 2007)

1.1 ACTIEVE BESTANDDELEN De actieve bestanddelen van cannabis worden aangemaakt in de kleverige harsen die op de bloemtrossen van de plant groeien. Hier vormen zich meercellige uitsteeksels van het epidermis van de plant, de trichomen. Het zijn de fabrieken waarbinnen alle actieve bestanddelen gevormd worden. Men kan deze bestanddelen opsplitsen in twee grote categorieën: cannabinoiden en terpenen. (American Herbal Pharmacopoeia, 2013)

3


De eerste categorie is een verzameling van meer dan 100 chemische stoffen die uniek zijn aan de cannabisplant en structurele gelijkenissen vertonen met het gekende THC. De tweede categorie is een verzameling van meer dan 120 (potentieel 200) verschillende stoffen die cannabis zijn herkenbare geur geven. Voor beide categorieën geldt dat iedere molecule bepaalde farmacologische effecten heeft. Belangrijk om te onthouden is dat cannabis meer is dan enkel THC. (Russo et al. 2001) 1.1.1 CANNABINOÏDEN

Het meest gekende werkzame bestanddeel van cannabis is THC (delta-9-tetrahydrocannabinol). Deze psychoactieve stof werd in 1964 geïsoleerd door prof. Mechoulam in Israël en is verantwoordelijk voor de bedwelmende effecten van cannabis. (Gaoni et al. 1964) Het is een van de weinige psychoactieve componenten in cannabis, maar komt vaak voor in de hoogste concentratie. (Potter, 2009; EMCDDA 2013) Een tweede, tegenwoordig zeer bekende, cannabinoïde is cannabidiol, of CBD. Deze stof is de natuurlijke tegenhanger van THC. Het is een zeer krachtig antioxidant en is niet-psychoactief. (Joy et al., 1999) Wanneer THC en CBD in gelijke hoeveelheden voorkomen in de plant, kan CBD de psychoactieve effecten van THC grotendeels neutraliseren. (Leweke et al., 2012) Huidige ‘nederwiet’-soorten cannabis – die voornamelijk voor recreatieve doeleinden gebruikt worden – bevatten nauwelijks enige CBD, waardoor ze als zeer psychoactief kunnen worden ervaren. (EMCDDA, 2013; American Herbal Pharmacopoeia, 2013) 1.1.2. TERPENEN

Cannabis dankt haar geur aan een combinatie van verschillende geurstoffen, die elk in andere percentages voorkomen. (Hillig, 2004) De meest courante terpenen in cannabis zijn monoterpenen myrceen, linalool, limoneen, pineen en sequiterpeen beta-caryofylleen. Deze stoffen zijn veilig, niet toxisch en komen overal in de vrije natuur voor. Hun farmacologische eigenschappen worden doorgaans benut in de klassieke aromatherapie. (Russo, 2010)

1.2 WERKING De werking van cannabis is zeer complex. Omdat het een natuurlijke cocktail van chemische stoffen is, hangt de werking af van de aanwezigheid en relatieve concentratie van alle actieve bestanddelen. In het algemeen werkt cannabis door het binden van de werkzame stoffen met de receptoren van het endocannabinoide systeem (ECS – zie verder). Het is deze complexiteit die vaak verantwoordelijk is voor het feit dat iedere persoon anders reageert op cannabis. (Joy et al., 1999; Grotenhermen, 2006) De effecten van cannabis op het menselijk lichaam worden doorgaans het snelst waargenomen wanneer cannabisdamp geïnhaleerd wordt. Via de longen worden de werkzame stoffen direct opgenomen in de bloedbaan en naar de hersenen, weefsels en cellen getransporteerd. Het feit dat de effecten al binnen 5 minuten worden waargenomen, laat toe om heel nauwkeurig te doseren. (Grotenhermen, 2006) Cannabis wordt soms ook verwerkt in voedsel (o.a. space cake). Dit versterkt de psychoactieve effecten, verlengt de werking (tot 4 a 6 uur) en heeft als bijkomend 4


risico dat men kan overdoseren aangezien de eerste effecten zich pas 1 tot 2u na ingestie aandienen. (Hazekamp, 2007) De (neven-)effecten van cannabis kunnen in het algemeen zijn (afhankelijk van de cocktail aan actieve bestanddelen): euforie, duizeligheid, kortstondige vergeetachtigheid, beïnvloeding van hartslag en bloeddruk, verminderde motoriek en coördinatie, toegenomen eetlust, verminderde pijn, rode ogen, misselijkheid, nervositeit, angst, paniek en paranoia. (Joy et al., 1999; Grotenhermen, 2006; Potter, 2009; Pertwee, 2014)

1.3 SYNERGIE Het feit dat beide stofklassen (cannabinoïden en terpenen) als actieve bestanddelen worden vermeld, heeft te maken met de belangrijke synergie tussen de twee. (McPartland, 2000; Russo, 2010) Via een complex systeem van receptoren op de celoppervlakken en een variabele gevoeligheid (affiniteit) voor deze receptoren van de verschillende actieve bestanddelen, werken cannabinoiden en terpenen samen om het effect van cannabis vorm te geven. Het mag niet verwonderlijk zijn wanneer men weet dat cannabinoiden ‘terpenofenolen’ (een combinatie van een terpeen en een fenol) zijn en dus verwant aan de klasse van de geurstoffen. (Russo, 2010) Dit geldt ook voor de medicinale en therapeutische effecten die cannabis kan veroorzaken. Zo zal de synergie tussen CBD en THC resulteren in verminderde psychoactieve effecten en een verhoogde farmacologische werking van THC. (Pertwee, 2008; Potter, 2009; Marcu et al., 2010) De synergie tussen bijvoorbeeld myrceen en THC zorgt op haar beurt voor een meer lichamelijk effect (sedatie en spierontspanning), terwijl aanwezigheid van beta-caryofylleen zorgt voor afname van angstgevoelens die veroorzaakt kunnen worden door een (te) hoog THC-gehalte. Dit verschijnsel wordt ook wel het ‘entourage effect’ genoemd. (McPartland, 2008; Russo, 2001; 2010; Gardner et al., 2011) Het ontwikkelen van geneesmiddelen op basis van cannabis moet dan ook gebeuren volgens het model van de klassieke fytotherapie. Dit wil zeggen, een gestandaardiseerd product waarbij de configuratie en het gehalte aan werkzame bestanddelen gekend is en een minimale variabiliteit vertoont. In het geval van cannabis gaat het meer bepaald om de ratio tussen de primaire cannabinoiden, aangevuld met secundaire cannabinoiden (zoals CBG en CBC) en terpenen. Een geneesmiddel op basis van cannabis kan zowel een extract (zoals Sativex®) betreffen als de gehele bloemen (zoals in Nederland, Canada en Israel het geval is).

1.4 SYNTHETISCHE CANNABINOIDEN Sinds begin jaren ’80 probeert de farmaceutische sector door middel van onderzoek synthetische cannabinoiden te ontwikkelen. Tot op heden blijken deze pogingen onsuccesvol te zijn. Zo werd Rimonabant® op de markt gebracht om obesitas aan te pakken, maar leidde het –ondanks het feit dat het goed gekeurd werd door klinisch onderzoek- tot depressie en zelfmoord bij de gebruikers. Voor het synthetische cannabinoïde methandamide werd aangetoond dat het de groei van longtumoren versterkt. Hieruit mogen we afleiden dat een succesvolle ontwikkeling van synthetische cannabinoiden met uiterste voorzichtigheid dient te gebeuren. Plantaardige 5


cannabinoiden hebben een veel gunstiger veiligheidsprofiel. (Gardner et al., 2003; Pertwee, 2014)

2. HET ENDOCANNABINOIDE SYSTEEM Het endocannabinoïde systeem (ECS) is een lichaamseigen netwerk van liganden (endocannabinoïden), receptoren (cannabinoïd binding receptors) en enzymen (eiwitten) verantwoordelijk voor transport en afbraak van de liganden. Het heeft uitgebreide immuno- en neuromodulerende functies en regelt o.a. motorfuncties en –coördinatie, eetlust, voedselopname en metabolisme, voortplanting, celfunctie en -overleving, communicatie tussen organen, weefsels en cellen. (Grotenhermen, 2006) Het ECS is dankt haar naam aan de gelijkenis die de lichaamseigen (endogene) stoffen arachidonoylethanolamide (AEA) en 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) vertonen met cannabinoïden afkomstig van de cannabisplant. De plantaardige cannabinoïden bootsen de werking van de lichaamseigen cannabinoiden na en binden op dezelfde receptoren. (Pertwee, 2005; 2008) De receptoren waarop cannabinoïden binden zijn de G-proteïne-gekoppelde receptoren CB1 en CB2; en GPR-55. Naast deze receptoren, die zich voornamelijk respectievelijk in de hersenen en het immuunsysteem bevinden (op het oppervlak van een cel), kunnen sommige cannabinoiden en terpenen zich ook binden aan de receptoren van het vanilloidsysteem (TRPV-1 en TRPV-2); of via een niet-receptor mechanisme. (Pertwee, 2014)

2.1 WERKING Het ECS functioneert doormiddel van een effectencascade die begint na het binden van een ligand (cannabinoïde) aan de receptor op het celoppervlak, wat uiteindelijk resulteert in de activering van een bepaalde cellulaire functie (autofagie (Mizushima et al., 2008), apoptose, proliferatie, synthese van een eiwit, membraandepolarisatie, etc.), afhankelijk van de ligand en receptor, het DNA en de structuur/functie van de cel in kwestie. (Malfitano et al., 2011; Pertwee, 2014) Er werd ook een interactie aangetoond tussen autofagie en apoptose, geïnduceerd door het ECS. (Eisenberg-Lerner et al. 2009) Dr. Ethan Russo omschreef als een van de eersten de term ‘clinical endocannabinoïd deficiency’ (CED), een aandoening van het ECS waarbij een hyper- of hypofunctie van het ECS aan de basis ligt van een aantal mogelijke aandoeningen, waaronder kanker. (Russo, 2008; Galve-Roperh et al., 2008; Guindon et al., 2011) Het gaat hier om het verlagen of verhogen van de ‘endocannabinoide-toon’. Wanneer farmacologisch actieve stoffen (zoals plantaardige cannabinoiden) gebruikt kunnen worden om deze ‘toon’ te moduleren, kunnen onbehandelbare aandoeningen mogelijk makkelijker bestreden worden met conventionele medicatie. (Russo, 2008)

6


3. MEDICINALE CANNABIS BIJ KANKER Cannabis wordt al sinds de jaren ’70 gebruikt door kankerpatiënten als middel om misselijkheid en braken na een behandeling met chemotherapie tegen te gaan. (Joy et al., 1999; Mikurya, 2004; Grotenhermen, 2006; Pertwee, 2014) Dit, samen met de eetlustopwekkende eigenschappen van cannabis, zijn de meest gekende (en medisch verantwoorde) toepassingen bij kanker. (Joy et al., 1999; Pertwee, 2014) Cannabis wordt in sommige gevallen ook gebruikt om chronische of neuropathische, kankergerelateerde pijn te bestrijden wanneer conventionele medicatie daar niet in slaagt. (Pertwee, 2014) Tegenwoordig wordt cannabis dan ook vooral palliatief gebruikt door mensen die aan kanker lijden. Echter, de algemene verwachting is dat cannabis in de toekomst niet enkel voor palliatieve doeleinden gebruikt zal worden. Steeds meer farmaceutische bedrijven werken immers aan de ontwikkeling van medicijnen op basis van cannabis om curatief te gebruiken in de strijd tegen kanker. (Potter, 2009; Velasco et al., 2012; Pertwee, 2014) In 2014 werd een patent (US8632825 B2) op de toepassing van de antitumorale activiteiten van THC en CBD toegewezen aan een aantal grote farmaceutische bedrijven. De recente ontdekking en complexiteit van het ECS en het feit dat cannabis in veel landen nog steeds illegaal is (klinisch onderzoek wordt hierdoor bemoeilijkt), zijn verantwoordelijk voor het feit dat we nog jaren van zulke medicatie verwijderd zijn. (Pertwee, 2014)

3.1 PALLIATIEF Zoals eerder gesteld, wordt cannabis voornamelijk gebruikt als ondersteuning bij de palliatieve zorg van kankerpatiënten. De voornaamste functie van medicinale cannabis hierbij is de levenskwaliteit van de patiënt te vergroten voor, na en tijdens een behandeling met chemotherapie. 3.1.1 PIJN

Soms gaat kanker gepaard met (onbehandelbare) pijn. In Canada werd onlangs de oromucosale spray Sativex® goedgekeurd voor de behandeling van kankergerelateerde pijn. (Johnson et al. 2009) In Europa is dit echter nog niet goedgekeurd en wacht men op meer klinisch onderzoek (fase 3). Het staat wel vast dat THC een pijnstillende werking heeft die vergelijkbaar is met codeïne. Tot slot is het belangrijk om te weten dat cannabinoiden een kruisreactie vertonen met opiaten, waardoor patiënten lagere dosissen van deze laatste nodig hebben om pijn te bestrijden. (Abrams, 2010; Pertwee, 2014) 3.1.2 MISSELIJKHEID

De misselijkheid, het braken en het verlies aan eetlust die optreden na een behandeling met chemotherapie, kunnen succesvol bestreden worden met cannabis. THC is hierbij het voornaamste actieve bestanddeel en geldt als een voorbeeld van een uitstekend anti-emetisch middel met een zeer lage toxiciteit. (Pertwee, 2014) Vanuit deze kennis werden in de jaren ’80 twee synthetische versies van THC ontwikkeld door farmaceutische bedrijven. De pillen Marinol® (dronabinol) en Cesamet® (nabilone) werden op de 7


markt gebracht voor het bestrijden van misselijkheid en opwekken van eetlust bij kankerpatiënten. Het gaat hier niet om een plantaardig cannabisproduct, maar om synthetisch vervaardigde THC in capsule. (Joy et al., 1999; Pertwee, 2014) Door het feit dat hier telkens slechts om een geïsoleerd bestanddeel gaat, is er geen sprake van enige synergie tussen verschillende cannabinoiden en terpenen. Dit verklaart deels waarom de werkzaamheid van deze medicijnen ten opzichte van cannabis vrij gering is en relatief veel neveneffecten vertoont. (McPartland, 2000) CBD heeft geen invloed op de misselijkheid en eetlust bij kanker. (Pertwee, 2014) 3.1.3 DEPRESSIE, ANGSTEN EN SLAAPSTOORNISSEN

Cannabis kan depressie, angsten en slaapstoornissen die het gevolg zijn van het leven met kanker bestrijden. THC wekt euforie op, terwijl CBD zorgt voor een zeer krachtig angstremmend effect. (Schier et al. 2012) Zowel THC als CBD werken goed in combinatie met monoterpenen linalool en myrceen om snel inslapen te stimuleren.

3.2 CURATIEF Sommige plantaardige cannabinoiden vertonen een potentieel om kanker rechtstreeks te bestrijden door het gericht aanvallen van kankercellen terwijl ze gezonde cellen met rust laten. (Guzman et al., 2003) Het antitumoraal effect van cannabinoiden wordt voorlopig enkel aangetoond bij onderzoek op proefdieren en celculturen van menselijke kankercellen. (Guzman et al., 2003) Er werd slechts 1 klinisch onderzoek gevoerd op mensen die leden aan glioblastoma multiforme (kwaadaardige hersentumor) met veelbelovende resultaten. (Robson et al., 2005; Guzman et al., 2006) De manier waarop cannabinoiden kankercellen aanvallen is complex en verloopt via verschillende mechanismen. (Pertwee, 2014) Enerzijds kunnen cannabinoiden kankercellen aanzetten tot autofagie of apoptose (cellulaire zelfdoding) via een directe interactie en binding op de CB-receptoren van de kankercel. (Cudaback et al., 2010) Anderzijds kunnen cannabinoiden de vorming van bloedvaten - noodzakelijk voor het voeden van de tumor – tegengaan (Blazquez et al., 2003); alsook de metastase en proliferatie verminderen en zelfs stoppen (Sarfaraz et al., 2008). Ook het remmen van ontstekingen door deze krachtige antioxidanten (cannabinoiden) kan bijdragen tot een kankerremmend effect. (Burstein et al., 2009; Liu et al., 2010) 3.2.1 ANTI-TUMOR ACTIVITEIT VAN CANNABINOIDEN

Cannabisgeïnduceerde apoptose en autofagie worden veroorzaakt door stress aan het endoplasmatisch reticulum (ER) in de cel. Na het binden van o.a. THC aan de CB-receptor op het celoppervlak wordt de de novo synthese van ceramide gestimuleerd in de cel, dat zorgt voor ERstress. (Galve-Roperh et al., 2000; Gomez del Pulgar et al., 2002; Herrera et al., 2006; Verfaillie et al., 2010) Deze stressrespons zorgt op haar beurt voor een watervaleffect dat lijdt tot apoptose van de kankercel. (Carracedo et al., 2006a) Niet alleen apoptose, maar ook autofagie wordt hierdoor gestimuleerd. (Salazar et al., 2009) THC heeft een sterk antitumoraal effect, dat in aanwezigheid van CBD toeneemt. Zowel THC als endocannabinoïden AEA en 2AG vertonen antitumorale activiteit. (Grimaldi et al., 2006) 8


Resistentie van bepaalde kankersoorten of tumoren tegen de antitumorale werking van THC komen eerder door expressie van bepaalde THC-blokkerende genen in het DNA van de kankercel dan door een tekort aan CB-receptoren op het celoppervlak. (Wang et al., 2008) Het farmacologisch opheffen van de blokkade die deze genen op THC hebben, kan mogelijk een antitumorale behandeling op basis van THC ondersteunen. (Pertwee, 2014) CBD toont op zichzelf ook een hoge anti-tumoractiviteit, hoewel het niet werkt via de CBreceptoren. Een onafhankelijk mechanisme (mogelijk via TRPV1-2 (Nabissi et al. 2012)) zorgt ervoor dat CBD enerzijds de aanmaak van reactieve zuurstof in de cel stimuleert en anderzijds dat het een effect heeft op de werking van de helix-lus-helix transcriptiefactor-inhibitie van DNAbinding (ID-1). (McAllister et al., 2007; Soroceanu et al., 2012) Dit proces wordt nog volop onderzocht. CBD blijkt bovendien een zeer potente anti-borstkanker activiteit te hebben. (Ligresti et al., 2006; McAllister et al., 2011; Shrivastava et al., 2011; Caffarel et al, 2012) Ook andere plantaardige cannabinoïden, zoals cannabigerol (CBG) en cannabichromeen (CBC), vertonen antitumorale eigenschappen. Verder werden verschillende ‘pathways’ (moleculaire mechanismen) gevonden waardoor cannabinoiden een antitumorale activiteit vertonen: p8 en TRIB3 regulatie (Carracedo et al., 2006b), inhibitie van mTORCI, inhibitie van celproliferatie, afname van VEGF signalering (Pertwee, 2014) en MMP-2 deregulatie (Blazquez et al., 2008; Ramer et al., 2008). Het gebruik van medicinale cannabis in combinatie met traditionele chemotherapie kan ondersteunend en synergetisch werken om de groei van kankercellen te stoppen. (Stupp et al., 2005; Miyato et al., 2009; Torres et al., 2011) De ontwikkeling van cannabis die gelijke hoeveelheden THC en CBD bevat, is een belangrijke voorwaarde om effectieve en gestandaardiseerde medicinale cannabis mogelijk te maken. CBD versterkt de antitumorale effecten van THC (er is dus minder THC nodig) en onderdrukt de psychoactieve effecten. Medicinale cannabis zonder psychoactieve effecten is mogelijk wanneer het minstens een even groot percentage CBD als THC bevat. (Pertwee, 2008; 2009) De ontwikkeling van gestandaardiseerde extracten van de cannabisbloemen met inbegrip van de kleinere cannabinoiden (zoals CBG en CBC) en de terpenen is belangrijk omdat het synergetisch effect van zulk extract sterker en effectiever is, en minder bijwerkingen vertoont dan geïsoleerde of synthetische cannabisproducten; en de ontwikkelings- en productiekosten veel goedkoper zijn. (McPartland, 2000; Potter, 2009; Caulkins, 2010) 3.2.2 ONDERZOEK EN TEKORTKOMINGEN

Het preklinisch onderzoek naar de een antitumorale werking van cannabinoiden op proefdieren, weefsel en (menselijke) celculturen, kampt met het probleem dat de resultaten niet volledig kunnen worden doorgetrokken naar de mens. Het is wel mogelijk een indicatie dat resultaten uit experimenten op proefdieren ten minste deels representatief zijn, gezien de werking en de geschiedenis van de co-evolutie van het ECS. (Pertwee, 2014) 9


Het onderzoek van Guzman et al. (M. Guzmán, M.J. Duarte, C. Blázquez, J. Ravina, M.C. Rosa, I. Galve-Roperh, C. Sánchez, G. Velasco en L. González-Feria (2006). A pilot clinical study of Δ9tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British Journal Of Cancer 95: 197-203) had duidelijke beperkingen. De bedoeling was in de eerste plaats een methode van toediening (intracraniaal) voor THC uit te testen. De test werd uitgevoerd op negen patiënten met een heel agressieve, terminale hersentumor. Door dit beperkte aantal kon er geen statistisch relevante conclusie getrokken worden over een mogelijk levensduurverlengend effect, hoewel twee patiënten nog ongeveer een jaar in leven bleven. Toen de onderzoekers tumorcellen van de patiënten met THC incubeerden, werden deze ook weer gedood. De onderzoekers concludeerden zelf dat er meer en grotere klinische studies nodig zijn, en ook met andere cannabinoïden dan THC. Mogelijk heeft de combinatie van verschillende cannabinoïden of een gestandaardiseerd plantaardig extract in combinatie met conventionele chemotherapie, nog het meeste potentieel bij de behandeling tegen kanker. (Pertwee, 2014)

3.3 PREVENTIE Een case-control studie uit 2006 onderzocht het verband tussen het gebruik van cannabis en het risico op longkanker en kanker van de bovenste luchtwegen bij 2252 personen, en vond geen verhoogd risico. (Hashibe et al., 2006) Ook een case-control studie uit Nieuw-Zeeland uit 2008 vond geen bewijs voor een hoger risico op hoofd- en nekkankers bij 75 proefpersonen en een controlegroep van 319 personen. Een verhoogd risico werd wel teruggevonden voor tabak, alcohol en een verlaagd inkomen. (Aldington et al., 2008a) Dezelfde onderzoeksgroep rapporteerde wel een verhoogd risico van 8% op het ontstaan van longkanker als gevolg van cannabisrook. (Aldington et al., 2008b) Andere onderzoeken uit het verleden laten wel enigszins verhoogde risico’s zien op prostaat- en teelbalkanker, maar ook hiervoor is het bewijs niet eenduidig. Een Franse cohortstudie over 40 jaar (1969 - 2009) onderzocht het risico op longkanker als gevolg van cannabisgebruik bij een groep van 49.321 mannelijke militairen uit Zweden. Zij kwamen tot de conclusie dat het roken van cannabis op de lange termijn een verdubbeling van het risico op longkanker inhoudt. Er werd in deze studie ook rekening gehouden met het gebruik van tabak, alcohol en socio-economische variabelen. (Callaghan et al., 2012) Ondanks intensief wetenschappelijk onderzoek werd tot op heden geen eenduidig oorzakelijk verband gevonden tussen cannabis en kanker. Er is m.a.w. geen wetenschappelijke consensus over het feit dat cannabis al dan niet het risico op kanker verhoogt. (Tashkin, 2010; Pletcher, 2012; Pertwee, 2014) De onduidelijkheid over een causaal verband tussen cannabis en kanker, betekent dat er voorzichtig moet worden omgesprongen met het roken van cannabis, en men deze toedieningsmethode vermijdt. Een andere belangrijke reden om het roken van cannabis absoluut af te raden, is omdat hierbij ook veel kankerverwekkende stoffen vrijkomen. Cannabisrook bevat immers veel dezelfde kankerverwekkende stoffen als tabak (aromatische koolwaterstoffen, 10


nitrosamines, aldehydes, ...), waarvan sommige zelfs in hogere concentraties. Er wordt meer teer en koolstofmonoxide opgenomen bij het roken van cannabis dan bij het roken van tabak. (Wu et al., 1988) Het verdampen van cannabis is een veel veiligere en medisch verantwoorde optie. (Gieringer et al., 2004; Hazekamp et al., 2005) Ook de onbekende kwaliteit en oorsprong blijven voor veel kankerpatiënten die medicinale cannabis willen gebruiken een groot probleem. Cannabis die afkomstig is van de coffeeshop of van straatdealers kan meer schade toebrengen aan de gezondheid van de patiënt dan medicinale effecten leveren. Vaak wordt deze cannabis geproduceerd met behulp van pesticiden en is het vaak verontreinigd met schimmels, bacteriën, lood, glas, haarlak etc. Het is dan ook niet aan te raden dat deze cannabis als medische toepassing gebruikt wordt. (Potter, 2009; EMCDDA 2013, 2014; Pertwee, 2014) Daarom is het van groot belang dat medicinale cannabis op een gecontroleerde manier wordt geproduceerd en onderhevig is aan strenge kwaliteitscontrole. Kankerpatiënten die medicinale cannabis op doktersvoorschrift wensen te gebruiken kunnen voor meer informatie terecht bij de nationale belangenvereniging voor medicinale cannabis, MEDCAN vzw: www.medcanvzw.be .

REFERENTIES Abrams, D.I., Vizoso, H.P., Shade, S.B., Jay, C., Kelly, M.E., en Benowitz, N.L. (2007). Vaporization as a Smokeless Cannabis Delivery System: A Pilot Study.Clin Pharmacol Ther 82: 572-578. Abrams, D. I. (2010). Cannabis in pain and palliative care. The Pain Practitioner, Vol. 20(4), 35-45. Aldington, S., Harwood, M., Cox, B., Weatherall, M., Beckert, L., Hansell, A., Pitchard, A., Robinson, G., en Beasly, R., (2008). Cannabis use and cancer of the head and neck: case-control study. Otolaryngology – Head and Neck Surgery, Vol. 138(3), 374-380 Aldington, S., Harwood, M., Cox, B., Weatherall, M., Beckert, L., Hansell, A., Pitchard, A., Robinson, G., en Beasly, R., (2008). Cannabis and the risk of lung cancer: a case-control study. European Respitory Journal, Vol. 31(2), 280-286 American Herbal Pharmacopoeia. (2013). Cannabis inflorescience, cannabis spp.: Standards of identity, analysis and quality control. (R. Upton, L. Craker, M. El Sohly, A. Romm, E. B. Russo, & M. Sexton, Eds.) American Herbal Pharmacopoeia. Blazquez, C., Casanova, M.L., Planas, A., et al. (2003). Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB Journal, 17, 529–531. Blazquez, C., Salazar, M., Carracedo, A., et al. (2008). Cannabinoids inhibit glioma cell invasion by down- regulating matrix metalloproteinase-2 expression. Cancer Research, 68, 1945–1952. Burstein, S.H. en Zurier, R.B. (2009). Cannabinoids, endocannabinoids, and related analogs in inflamma- tion. AAPS Journal, 11, 109–119. Caffarel, M.M., Andradas, C., Perez-Gomez, E., Guzmán, M., and Sánchez, C. (2012). Cannabinoids: a new hope for breast cancer therapy? Cancer Treatment Reviews, 38, 911–918.

11


Callaghan, C.R., Allebeck, P., Sidorchuk, A., (2012) Marijuana use and risk of lung cancer: a 40 year cohort study. Cancer Causes Control 24:1811 – 1820 Caulkins, J. P. (2010). Estimated cost of production of legalized cannabis (working paper). RAND. Carracedo, A., Gironella, M., Lorente, M., et al. (2006a). Cannabinoids induce apoptosis of pancreatic tumor cells via endoplasmic reticulum stress-related genes. Cancer Research, 66, 6748–6755. Carracedo, A., Lorente, M., Egia, A., et al. (2006b). The stress-regulated protein p8 mediates cannabinoid- induced apoptosis of tumor cells. Cancer Cell, 9, 301–312. Cudaback, E., Marrs, W., Moeller, T., and Stella, N. (2010). The expression level of CB1 and CB2 receptors determines their efficacy at inducing apoptosis in astrocytomas. PLoS One, 5, e8702. de Meijer, E. (2003). The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. Genetics, Vol.163, 335-346. Eisenberg-Lerner, A., Bialik, S., Simon, H.U., and Kimchi, A. (2009). Life and death partners: apoptosis, autophagy and the cross-talk between them. Cell Death and Differentiation, 16, 966–975. EMCDDA. (2013). Perspective on drugs: Models for the legal supply of cannabis: recent developments. EMCDDA. EMCDDA. (2014). Europees drugsrapport: trends en ontwikkelingen. EMCDDA. Galve-Roperh, I., Aguado, T., Palazuelos, J., and Guzmán, M. (2008). Mechanisms of control of neuron survival by the endocannabinoid system. Current Pharmaceutical Design, 14, 2279–2288 Galve-Roperh, I., Sánchez, C., Cortes, M.L., et al. (2000). Anti-tumoral action of cannabinoids: involve- ment of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Medicine, 6, 313–319 Gaoni, Y. en Mechoulam, R. (1964). Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. Journal of the American Chemical Society, 86, 1646–1647. B. Gardner, B.. , Zhu, L.X., Sharma, S., Tashkin, D.P., en Dubinett, S.M. (2003). Methanandamide increases COX-2 expression and tumor growth in murine lung cancer. FASEB J 17: 2157-2159 Gardner, F., & Russo, E. B. (2011). Terpenoids, minor cannabinoids contribute to 'entourage effect' of cannabis-based medicines. O'Shaughnessy's, 1-5. Gieringer, D., St.Laurent, J., & Goodrich, S. (2004). Cannabis vaporizer combines efficient delivery of THC with effective suppression of pyrolitic compounds. Journal of Cannabis Therapeutics, Vol.4(1). Gomez del Pulgar, T., Velasco, G., Sánchez, C., Haro, A., and Guzmán, M. (2002). De novo-synthesized ceramide is involved in cannabinoid-induced apoptosis. Biochemical Journal, 363, 183–188. Grimaldi, C., Pisanti, S., Laezza, C., et al. (2006). Anandamide inhibits adhesion and migration of breast cancer cells. Experimental Cell Research, 312, 363–373. Grotenhermen, F. (2006). Cannabinoiden en het endocannabinoide systeem. Cannabinoids, Vol.1 (1), 10-14. Guindon, J. en Hohmann, A.G. (2011). The endocannabinoid system and cancer: therapeutic implication. British Journal of Pharmacology, 163, 1447–1463. Guzmán, M. (2003). Cannabinoids: potential anticancer agents. Nature Reviews Cancer, 3, 745–755. Guzmán, M., Duarte, M.J., Blazquez, C., et al. (2006). A pilot clinical study of Delta9- tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British Journal of Cancer, 95, 197–203.

12


Hashibe, M., Morgenstern, H., Cui, T., Tashkin, D.P, Zhang, Z.-F., Cozen, W., Mack, T.M., en Greenland, S., (2006). Marijuana Use and the Risk of Lung and Upper Aerodigestive Tract Cancers: Results of a Population-Based CaseControl Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15: 1829. Hazekamp, A., Ruhaak, R., Zuurman, L., Van Gerven, J., & Verpoorte, R. (2005). Evaluation of a vaporizing device for the pulmonary administration of THC. Hazekamp, A. (2007). PhD thesis: Cannabis; extracting the medicine. Leiden: Leiden University. Hazekamp, A., & Fischedick, J. (2011). Cannabis: from cultivar to chemovar; towards a better definition of cannabis potency. Hazekamp, A., & Erkelens, J. L. (2014). An essay on the history of the term indica and the taxonomical conflict between the monotypic and polytypic views of cannabis. Cannabinoids, Vol.9 (1), 9-15. Herrera, B., Carracedo, A., Diez-Zaera, M., et al. (2006). The CB2 cannabinoid receptor signals apoptosis via ceramidedependent activation of the mitochondrial intrinsic pathway. Experimental Cell Research, 312, 2121–2131. Hidri, S. (2013). The therapeutic use of cannabis sativa. International Journal of Literature, Linguistics and interdisciplinary Studies. Hillig, K. W. (2004). A chemotaxonomic analysis of terpenoid variation in cannabis. Journal of Biochemical Systematics and Ecology, Vol. 32, 875-891. Johnson et al. (2009). Multicenter, double‐blind, randomized, placebo‐controlled, parallel‐group study of the efficacy, safety and tolerability of THC: CBD extract in patients with intractable cancer‐related pain. Journal of Symptom Management 39: 167‐179. Joy, J. E., Watson, S. J., & Benson jr., J. A. (1999). Marijuana and medicine: assessing the science base. Washington D.C.: National Academy Press. Leweke, F., Piomelli, D., Pahlisch, F., Muhl, D., Gerth, L., Hoyer, C., Koethe, D. (2012). Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptomes of schizophrenia. Translational Psychiatry, Vol.94. Ligresti, A., Moriello, A.S., Starowicz, K., et al. (2006). Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 318, 1375–1387. Liu, W.M., Fowler, D.W., en Dalgleish, A.G. (2010). Cannabis-derived substances in cancer therapy– an emerging anti-inflammatory role for the cannabinoids. Current Clinical Pharmacology, 5, 281–287. Malfitano, A.M., Ciaglia, E., Gangemi, G., et al. (2011). Update on the endocannabinoid system as an anticancer target. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 15, 297–308. Marcu, J.P., Christian, R.T., Lau, D., et al. (2010). Cannabidiol enhances the inhibitory effects of delta9tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival. Molecular Cancer Therapeutics, 9, 180– 189. McAllister, S.D., Christian, R.T., Horowitz, M.P., Garcia, A., en Desprez, P.Y. (2007). Cannabidiol as a novel inhibitor of Id-1 gene expression in aggressive breast cancer cells. Molecular Cancer Therapeutics, 6, 2921–2927. McAllister, S.D., Murase, R., Christian, R.T., et al. (2011). Pathways mediating the effects of cannabidiol on the reduction of breast cancer cell proliferation, invasion, and metastasis. Breast Cancer Research and Treatment, 129, 37–47.

13


McPartland, J. M. (2000). Advances of polypharmaceutical herbal Cannabis compared to single-ingredient, synthetic tetrahydrocannabinol. Bioresource Hemp. McPartland, J. M. (2008). Adulteration of cannabis with tobacco, calamus and other cholinergic compounds. Cannabinoids, Vol. 3(4), 16-20. Mikuriya, T. H. (2004). Chronic conditions treated with Cannabis (between 1990 - 2004). Miyato, H., Kitayama, J., Yamashita, H., et al. (2009). Pharmacological synergism between cannabinoids and paclitaxel in gastric cancer cell lines. Journal of Surgical Research, 155, 40–47. Mizushima, N., Levine, B., Cuervo, A.M., en Klionsky, D.J. (2008). Autophagy fights disease through cel- lular selfdigestion. Nature, 451, 1069–1075. Nabissi, M., Morelli, M.B., Santoni, M., en Santoni, G. (2012). Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agents. Carcinogenesis, 34, 48–57. Pertwee, R.G. (2008). The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology, 153, 199–215. Pertwee, R.G. (2009). Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines. British Journal of Pharmacology, 156, 397–411 Pertwee, R. (Ed.). (2014). Handbook of cannabis. Oxford University Press. Pletcher, M. J. (2012). Association between marijuana exposure and pulmonary function over 20 years. Journal of American Medical Association, 307(2), 173-181. Potter, D. J. (2009). The propagation, characterisation and optimisation of Cannabis sativa L. as a phytopharmaceutical. London: Department of Pharmeceutical Science Research, King's College. Ramer, R. en Hinz, B. (2008). Inhibition of cancer cell invasion by cannabinoids via increased expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1. Journal of the National Cancer Institute, 100, 59–69 Rooke, S. E., Norberg, M. M., & Swift, W. (2013). Health outcomes associated with long-term regular cannabis and tobacco smoking. Journal of Addictive behaviors, Vol. 38, 2207-2213. Robson, P. (2005). Human studies of cannabinoids and medicinal cannabis. HEP, Vol.168, 719-756. Russo, E.B. en McPartland, J.M. (2001) Cannabis and Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their Parts? The Haworth Press, Inc. Russo, E.B. (2008) Clinical Endocannabinoid Deficiency: can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuroendocrinology letters 29 (2): 192-200 Russo, E.B. (2010) Taming THC: potential Cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects GW Pharmaceuticals, Salisbury, Wiltshire, UK British Journal of Pharmacology (2011) 163 1344–1364 Salazar, M., Carracedo, A., Salanueva, I.J., et al. (2009). Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. The Journal of Clinical Investigation, 119, 1359–1372. Sarfaraz, S., Adhami, V.M., Syed, D.N., Afaq, F., en Mukhtar, H. (2008). Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. Cancer Research, 68, 339–342.

14


Schier, A., Ribeiro, N. O., Cardoso de Oliveira e Silva, A., Mallak, J. E., Crippa, J. A., Nardi, A. E., & Zuardi, A. W. (2012). Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent as an anxiolytic drug. Revista Brasileira de Psiquiatra, 5104-5117. Shrivastava, A., Kuzontkoski, P.M., Groopman, J.E., en Prasad, A. (2011). Cannabidiol induces programmed cell death in breast cancer cells by coordinating the cross-talk between apoptosis and autophagy. Molecular Cancer Therapeutics, 10, 1161–1172. Soroceanu, L., Murase, R., Limbad, C., et al. (2012). Id-1 is a key transcriptional regulator of glioblastoma aggressiveness and a novel therapeutic target. Cancer Research, 73, 1559–1569. Stupp, R., Mason, W.P., van den Bent, M.J., et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. The New England Journal of Medicine, 352, 987–996. Tashkin, D. P. (2005). Smoked marijuana as a cause of lung injury. Monaldi Arch Chest Disease, Vol.63 (2), 93-100. Tashkin, D.P. (2010) Does cannabis use predispose to chronic airflow obstruction? Dept of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, 10833 Le Conte Ave, Los Angeles, CA 90095, USA. Torres, S., Lorente, M., Rodriguez-Fornes, F., et al. (2011). A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Molecular Cancer Therapeutics, 10, 90–103. Velasco, G., Sánchez, C. en Guzmán, M. (2012). Towards the use of cannabinoids as antitumour agents. Nature Reviews Cancer, 12, 436–444. Verfaillie, T., Salazar, M., Velasco, G. en Agostinis, P. (2010). Linking ER stress to autophagy: potential implications for cancer therapy. International Journal of Cell Biology, 2010, 930509. Wang, D., Wang, H., Ning, W., et al. (2008). Loss of cannabinoid receptor 1 accelerates intestinal tumor growth. Cancer Research, 68, 6468–6476. Wu, T.C., Tashkin, D.P., Djahed, B. en Rose, J.E. (1988). Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco. N Engl J Med 318: 347-351

15

SYNOPSIS OVER DE TOEPASSING VAN MEDICINALE CANNABIS BIJ KANKER

Recommend Documents