O alergenOVÉ
imunoterapii
Č. 28 – listopad 2008
Sublingvální alergenová imunoterapie u dětských pacientů
Klinická problematika
Sublingvální imunoterapie (SLIT) u dětských pacientů: nové slibné směry vývoje
Respirační alergie je v dětské populaci nejčastějším chronickým onemocněním. Optimální lék pro jakoukoliv chronickou chorobu u dětí je lék, který je dobře snášen, je schopen nabídnout dlouhodobé klinické zlepšení a může zastavit postup choroby. Nedávné studie založené na metaanalýze potvrdily, že sublingvální imunoterapie alergické rinitidy a astmatu u dětí pomocí pylových a roztočových alergenů je dobře snášena. Některé studie ukázaly, že imunoterapie mění u dětí vývoj onemocnění, působí preventivě, pokud jde o rozvoj směrem k závažnějším alergickým respiračním onemocněním (tj. od rinitidy k astmatu), a předchází novým senzibilizacím. Záruka dodržování léčebného režimu je dalším důležitým požadavkem. Použití sublingvální cesty znamená zamezení bolesti při injekčním podání. Skutečnost, že lék může být podán doma, navíc zvišuje ochotu pacienta dodržovat léčebný režim. Jedním z problémů se SLIT u dětí je, že mají potíže s udržením kapaliny pod jazykem. Použití tablet by podávání léku usnadnilo. I když je SLIT již dobře zavedená terapie, existuje dosud řada problémů, které je třeba v oblasti dětské sublingvální imunoterapie překonat. Například ověřit její snášenlivost a účinnost při použití jiných alergenů než jsou pyly a roztoči, vhodnější režim podávání a optimální dávku každého alergenu nebo schopnost SLIT působit jako prostředek preventivní léčby dokonce i u velmi malých dětí se subklinickou senzibilizací. Společné úsilí výzkumných pracovníků, lékařů a laboratoří, které extrakty vyrábějí, může poskytnout solidní důkaz ve prospěch použití sublingvální imunoterapie jako bezpečného a účinného způsobu léčby alergických one-
Obsah VĚDECKÁ PROBLEMATIKA 3 ∙ Biologie Langerhansových buněk ústní sliznice KLINICKÁ PROBLEMATIKA ∙ SLIT u dětských pacientů: nové slibné směry klinického vývoje ∙ Imunoterapie a alergická rinitida – klinická relevance míry zlepšení pozorovaného ve studiích
4 6
PŘEHLED PUBLIKACÍ 8 ∙V hodnost vakcíny z pylů 5 trav pro imunoterapii ∙ Tablety pro sublingvální alergenovou imunoterapii sezonní alergické rinitidy
mocnění v dětské populaci. Dr. Dolores Paloma Ibáñez Sandín, Španělsko
Expressions Komunikační oddělení Expressions Stallergenes Ředitel publikace: Thibaut du Fayet. Šéfredaktor: Lise Lemonnier. Zástupce šéfredaktora: Chantal Didiot. Redakční rada: Victor Alvà, Olivier de Beaumont, Marie David, Riad Fadel, Franco Frati, JoséLuis Justicia, Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moingeon, Paola Puccinelli, François Saint-Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Úprava a výroba: Signature s.r.o. Manažeři vydání: Christiane Mura, Arielle le Masne. Redaktoři: Lydia Almela, Catherine Huzer, Estelle Pasquier.
VùDECKÁ PROBLEMATIKA
Zaměřeno na ...
Biologie Langerhansových buněk v ústní sliznici Rozhovor s Dr. Jeanem Pierrem Allamem, University of Bonn (Německo)
Expressions: Dá se říci, že ústní sliznice je velice speciální orgán ve smyslu imunitní odpovědi? Dr. J. P. Allam: Ano. Její imunitní vlastnosti z ní činí zcela jedinečnou a zřetelně odlišnou sliznici ve srovnání s jinými sliznicemi v těle. Dva typy zjištění jasně ukázaly, že ústní sliznice je schopna navodit toleranci k alergenům: • za prvé, i když je v ústní flóře značná mikrobiální kolonizace, jsou bakteriální infekce v ústní dutině vzácné a mnohem méně závažné; • za druhé, výskyt alergických reakcí v ústní dutině je velmi nízký ve srovnání s jiným typem povrchového epitelu těla, jako je kůže, nosní sliznice a plicní epitel. Expressions: Jaké jsou základní rozdíly mezi Langerhansovými buňkami ústní sliznice (oLC) a epidermálními Langerhansovými buňkami? Dr. J.P. Allam: Rozdíly mezi nimi se týkají nejen distribuce receptorů získané imunity, jako je vysokoafinitní receptor imunoglobulinu E FcεR1, ale též charakteristických receptorů vrozeného imunitního systému, jako je „Toll-like“ receptor 4 (TLR4). Expressions: Jakou roli tam hrají TLR4? Dr. J.P. Allam: Exprese TLR4 na povrchu lidských oLC umožňuje, aby oLC reagovaly na různé bakteriální alergeny přítomné v ústní mikroflóře, zejména na lipopolysacharidy bakteriálních membrán. Imunologické chování oLC bylo studováno s použitím ligandů TLR4. Ukázalo se, že TLR4 při své aktivaci získávají tolerogenní fenotyp, který exprimuje markery účastnící se indukce tolerance, jako jsou B7 H1 a B7 H3. Stimuluje se též tvorba interleukinů.
Pokusy se společnými kulturami oLC a T lymfocytů ukázaly, že aktivace TLR4 stojí za indukcí tolerogenních buněk, které nejen že produkují vysoké hladiny TGF-β, avšak též exprimují transkripční faktor Foxp3. Některé bakteriální složky ústní mikroflóry mohou vyvolat negativní regulační účinek na imunitní odpověď pomocí TLR4 receptorů. Následkem toho by mohly být ligandy TLR4 slibnou cestou při hledání adjuvantů pro optimalizaci sublingvální imunoterapie. Expressions: Jaké jsou účinky aktivace Fc epsilon R1 receptorů? Dr. J.P. Allam: Tyto účinky nejsou zatím dostatečně pochopeny. Avšak předběžné výsledky ukazují, že aktivace těchto charakteristických receptorů systému získané imunity může: •spouštět tvorbu tolerogenních cytokinů, jako je interleukin 10 (IL10) a TGF-β; •stimulovat účast regulačních T lymfocytů tvorbou chemokinů, jako jsou CCL17 a CCL22.
TLR4 ligandy by mohly být slibnou cestou při výzkumu adjuvantů pro optimalizaci sublingvální imunoterapie.
Kombinace vlastností vykazovaných receptory Fc εR1 a TLR4 činí z Langerhansových buněk ústní sliznice důležité imunitní zástupce, zvláště přizpůsobené k vychytávání a transportu antigenů aplikovaných během sublingvální imunoterapie.
3
Klinická problematika
SLIT u dětských pacientů: nové slibné směry vývoje
Rozhovor s prof. Jacquesem de Blicem, oddělení dětských respiračních alergií, Hôpital Necker-Enfants malades, Paříž (Francie)
Snášenlivost SLIT byla ve všech provedených pediatrických studiích znamenitá.
Expressions: Účinnost sublingvální imunoterapie (SLIT) byla prokázána u dospělých. Proč jsou nezbytné studie u dětských pacientů? Prof. J. De Blic: U dětí potřebujeme provést vědecké studie ze dvou důvodů: • za prvé, děti vykazují alergické reakce, které jsou mnohem „čistší“ než reakce u dospělých, což znamená, že nejsou spojeny s kofaktory, jako je průmyslová expozice nebo kouření, a děti jsou méně často polysenzibilizované, což znamená, že lépe reagují na specifickou imunoterapii; • za druhé, specifická imunoterapie je jediná současně dostupná metoda, u které je naděje na pozměnění přirozeného průběhu alergického onemocnění. Tento přirozený průběh charakterizují dva související jevy: postup od alergické rinitidy k astmatu (sedminásobně vyšší riziko u dětí [1]) a postup od monosenzibilizace k polysenzibilizaci, která nastává u 67 % dětí, které nepodstoupily specifickou imunoterapii [2]. Expressions: Jak se studie na dětských pacientech liší od studií na dospělých? Prof. J. De Blic: Současné studie zahrnují srovnání s placebem, což je přijatelné, pokud nejsou k dispozici žádné jiné schválené způsoby léčby, nebo srovnání se subkutánní cestou podání, kte-
4
rá je nyní stále méně přijatelná vzhledem k bolesti při její aplikaci. Kritéria výstupu jsou stejná jako ve studiích u dospělých: snížení používané medikace a skóre symptomů. Na druhé straně musí sekundární parametry zahrnovat tříleté nebo šestileté sledování pro vyhodnocení dlouhodobého účinku SLIT a preventivního účinku na vývoj astmatu a výskyt polysenzibilizace. Mechanismus působení SLIT je u dětí i dospělých stejný. Absorpce alergenu sublingvální cestou je u dětí dobrá, ne-li lepší, a používají se stejné dávky. Expressions: Od konce devadesátých let se velmi rozmohlo používání SLIT v pediatrii. Jaké byly v této oblasti nejvýznamnější studie? Prof. J. De Blic: Nejvýznamnější výsledky byly pravděpodobně dosaženy v oblasti pylových alergií, protože je snadnější hodnotit rinitidu než astma. Střednědobá až dlouhodobá účinnost SLIT byla prokázána několika studiemi provedenými na začátku posledního desetiletí [2–4]. Nedávno publikovaná studie [5], která hodnotila dlouhodobou účinnost SLIT u astmatických dětí, ukázala lepší kontrolu astmatu u dětí léčených specifickou imunoterapií a uvedla, že bylo možno přerušit terapii inhalovanými kortikosteroidy u 52 % dětí oproti 9 % dětí, které SLIT nepodstoupily. Účinek navíc přetrval po dobu dvou let. Snášenlivost SLIT byla znamenitá ve všech provedených pediatrických studiích. Nebyl hlášen žádný anafylaktický šok a minimální lokální pocity mravenčení byly pozorovány pouze na počátku léčby a poté rychle vymizely. Expressions: Jaký očekáváte další vývoj v oblasti použití SLIT u dětí? Prof. J. De Blic: Jedním z problémů při použití SLIT u malých dětí je udržení roztoku pod jazykem po dobu dvou minut. Vývoj tablety by byl v tomto ohledu znač-
nou pomocí, protože je snadnější udržet pod jazykem tabletu než kapalinu. Zásadnější vývoj by znamenal důkaz, že velmi malé senzibilizované dítě, které má pozitivní výsledky kožních testů a RAST, avšak které není symptomatické, se může díky SLIT vyhnout rozvoji astmatu nebo alergické symptomatologii. Pokud by se toto ukázalo, byl by to revoluční úspěch, protože v současné době neznáme prostředky pro pozměnění přirozeného průběhu astmatu.
Po létech práce věnované farmakoterapii nastala éra specifické alergenové imunoterapie. Pokroky ve standardizaci přípravků spolu s jejich velmi dobrou tolerancí a lepší znalostí indikací učinily ze SLIT novou slibnou léčebnou cestu v pediatrii.
1. B urgess JA, Walters EH, Byrnes GB et al. Childhood allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle age: a longitudinal study. J Allergy Clin Immunol 2007;120:863-9. 2. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000;55:842-9. 3. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year followup study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7. 4. Novembre E, Galli E, Landi F et al. Coseasonal sublingual immunotherapyreduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:851-7. 5. Ozdemir C, Yazi D, Gocmen I et al. Efficacy of longterm sublingual immunotherapy as an adjunct to pharmacotherapy in house dust mite-allergic children with asthma. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:508-15.
Zaměřeno na ... SLIT při alergii na roztoče u dětí Rozhovor s prof. Jocelyne Just, Hôpital Trousseau, Paříž (Francie) Expressions: Jaké jsou indikace pro sublingvální imunoterapii (SLIT) zaměřenou na roztoče? Prof. J. Just: Nejzřejmější indikace zahrnují středně závažnou až závažnou perzistentní alergickou rinitidu, případně související s intermitentním nebo persistentním mírným astmatem. Astma vyvolané roztoči se může vyskytnout ve velmi raném věku, od 4 do 5 let, avšak jeho nástup je obvykle trochu pozdější než u rinitidy. Expressions: Jaké extrakty používáte? Prof. J. Just: Používáme především alergeny roztočů přítomných v domácím prachu. Dermatophagoides pteronyssinus a Dermatophagoides farinae se podávají odděleně nebo společně v závislosti na výsledcích testu. Expressions: Jaká je průměrná délka specifické imunoterapie u dítěte? Prof. J. Just: Délka léčby závisí na účinnosti, která se hodnotí po dobu jedné sezony u pylů a po dobu 6 měsíců až 1 roku u roztočů. Je-li terapie účinná, musí se udržovat alespoň po dobu 3 až 5 let. Čím déle specifická imunoterapie trvá, tím lepší je přetrvávající účinek po skončení léčby. Expressions: Jaká je pozice SLIT na žebříčku opatření pro zmírnění onemocnění?
Prof. J. Just: Alergické patologické stavy, podložené genetickou predispozicí, se objevují jako odpověď na faktory prostředí, které vyvolávají tvorbu specifických IgE. Proto je logické, že prvním krokem, který je třeba učinit, je upravit prostředí, ve kterém se běžně pohybujeme. To, současně se symptomatickou léčbou, umožňuje snížení alergenní zátěže a vede k omezení symptomů. Jakmile se tímto způsobem nemoc dostane pod kontrolu, může se zahájit specifická imunoterapie s nejlepšími vyhlídkami na dobrou snášenlivost. V případě astmatického dítěte je třeba před zahájením léčby zajistit nejenom potlačení klinických symptomů, ale také normální hodnoty respiračních vyšetření. Expressions: Jakou míru účinnosti jste pozorovali ve svých výsledcích? Prof. J. Just: Účinnost SLIT při alergii na roztoče je dobře zdokumentovaná u alergické rinitidy, avšak dosud nemáme k dispozici studie o její účinnosti v případě astmatu u dětí. Podle mé klinické zkušenosti by se měla SLIT používat zejména pro perzistentní avšak dosud mírné formy respiračních alergií. Zahájit léčbu co nejdříve, bez čekání na výskyt vícečetných alergií nebo remodelaci dýchacích cest, je důležité pro dosažení nejlepších výsledků. . Ještě je třeba provést další pediatrické studie, aby se při SIT sublingvální cestou ukázalo to, co bylo pozorováno při subkutánní SIT: snížení rizika přechodu od rinitidy k astmatu a polysenzibilizaci.
5
Klinická problematika
Imunoterapie a alergická rinitida:
klinická relevance míry zlepšení pozorovaného ve studiích
Míra klinického účinku pozorovaného ve studiích je zásadním prvkem hodnocení prospěchu alergenové imunoterapie ve srovnání s jinými farmakologickými způsoby léčby alergie.
Doporučuje se použití kvantitativně vyjádřených a validovaných klinických skóre.
I když z vědeckého hlediska mohou být změny imunologických parametrů a kožních testů užitečné tím, že poskytují lepší pochopení mechanismů působení tohoto způsobu léčby, nemohou žádným způsobem nahradit klinické hodnocení. Klinická relevance závěrů terapeutické studie přímo souvisí s kvalitou použitelné metodiky.
Skóre symptomů, skóre medikace a kvalita života Klinicky relevantními údaji pro hodnocení účinnosti imunoterapie u alergického pacienta jsou zmírnění symptomů a snížení spotřeby léků. Pokud lze vypočítat celkové skóre zahrnující skóre symptomů a medikace, mohou kvantitativně vyjádřené výsledky každého skóre prokázat, že zmírnění symptomů je skutečně důsledkem samotné imunoterapie a nikoliv důsledkem zesílení symptomatické léčby. Doporučení skupiny odborníků z WAO (World Allergy Organization) ohledně metodiky imunoterapeutických studií
6
zdůrazňují potřebu použití kvantitativně vyjádřených a validovaných klinických skóre [1]. Tito odborníci doporučují hodnocení kvality života, které odráží celkový dopad nemoci (únava, nedostatek koncentrace atd.). Například v případě alergické rinitidy lze použít skóre RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) nebo mini RQLQ, vyvinuté Juniper.
Kvantitativní vyjádření klinické účinnosti Randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studie se považují za zlatý standard pokud vezmeme v úvahu variabilitu individuální odpovědi, nepředvídatelnost alergenních expozic a subjektivní povahu hodnocení symptomů. Jelikož je placebo efekt v oblasti alergických patologických stavů zvláště důležitý, musí se klinické zkoušky provádět jako dvojitě slepé a se dvěma typy placeba, pokud se vyhodnocují dvě různé cesty podání. Navíc přesné sledování pacientů v období před léčbou umožňuje u dvou skupin obdržených randomizací srovnání parametrů ovlivňujících primární výstup [2]. Konečně stálost expozice
alergenům během různých období hodnocení je základním bodem, který je třeba vzít v úvahu při hodnocení změn závažnosti patologického stavu. Tato hodnocení lze provádět během celé pylové sezony a během vrcholného pylového období.
Klinická relevance zlepšení skóre I když je hodnota hladiny statistické významnosti (P) podstatná pro dokumentaci účinnosti, neposkytuje sama o sobě záruku klinického účinku výsledků. Míra zlepšení musí být dostatečná pro významné potlačení morbidity alergických patologických stavů z klinického a nejen čistě statistického hlediska.
V současné době se za klinicky relevantní považuje zlepšení skóre, které je alespoň o 20 % nad hodnotou skóre pozorovanou pro placebo [3].
Prof. H.-J. Malling, Kodaň (Dánsko)
Vyhodnocení kombinovaných skóre symptomů a medikace pro klinické studie imunoterapie rinokonjunktivitidy Základ studie: V randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích se účinnost imunoterapie alergické rinokonjunktivitidy hodnotí s použitím Average Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (ARTSS – Průměrné skóre celkových symptomů rinokonjunktivitidy). Účinná léčba souvisí s nižší hodnotou ARTSS ve srovnání s placebem. Z etických důvodů se pacientům poskytuje záchranná medikace, která může ulehčit symptomy a tak snížit skóre symptomů. Tento účinek zkresluje střední rozdíl ARTSS mezi účinnou léčbou a placebem k nule. Proto, pokud některý pacient použije záchrannou medikaci, je třeba příslušným způsobem upravit ARTSS. Metody: Pracovali jsme s pěti měřítky výsledků: ARTSS, Average Rescue Medication Score (ARMS – Průměrná škála záchranných léků) a se třemi kombinovanými skóre symptomů a RMS. Pro vyhodnocení různých měřítek výsledků z hlediska jejich schopnosti rozlišit mezi účinnou léčbou a placebem jsme stanovili jejich rozsah účinku pomocí jejich aplikace na údaje z klinických studií imunoterapie alergické rinokonjunktivitidy. Výsledky: Z pěti uvažovaných výstupů se průměr ARTSS a ARMS ukázal jako nejefektivnější a tím i nejvhodnější ukazatel účinnosti léčby. Diskriminační a mnohaproměnné analýzy ukazují, že tento průměr je zhruba optimální mezi všemi váženými součty ARTSS a ARMS.
1.Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007;62:317-24. 2. Malling HJ. Methodology and quality of immunotherapy trials. Allergy 2004;59:482-4. 3. Malling HJ. Sublingual immunotherapy: efficacy methodology and outcome of clinical trials. Allergy 2006;61 (Suppl 81):24-8.
Závěr: Naše zjištění podporují doporučení navržená v dokumentu Světové organizace pro alergická onemocnění o metodologických aspektech studií imunoterapie. Průměr ARTSS a ARMS je třeba považovat za primární proměnnou účinnosti v klinických zkouškách imunoterapie alergické rinokonjunktivitidy. Clark J, Schall R. Allergy 2007;62:1023-8.
7
P¤EHLED PUBLIKACÍ Vhodnost vakcíny z pylů 5 trav v imunoterapii
V
Evropě jsou pacienti současně exponováni četným pylům z různých druhů trav. Vzhledem k přesahu pylových kalendářů a morfologické podobnosti pylových zrnek neumožňuje počítání pylu přesnou identifikaci expozice. Navíc významná zkřížená imunogenita mezi hlavními alergeny travních pylů následkem vysoké míry homologie sekvence aminokyselin brání identifikaci buď esejí IgE nebo vpichovými kožními zkouškami druhů trav účastnících se senzibili-
zace pacientů. Avšak pylové alergeny též obsahují epitopy specifické pro druhy rozeznávané T a B buňkami a existuje podstatný kvantitativní rozdíl ve složení pylových alergenů různých druhů trav. V této souvislosti byla kombinace běžných travních pylů obsahujících Anthoxanthum odoratum, Dactylis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense a Poa pratensis důkladně validována. Výsledkem je, že: • byla zjištěna její účinnost a klinická tolerance; • tato kombinace odráží podmínky přirozené expozice a senzibilizace pacientů; • její ustálené a dobře vyvážené složení hlavních alergenů umožňuje rozšíření rozmezí epitopů přítomných ve vakcíně.
Moingeon P, Hrabina M, Bergmann KC et al. Int Arch Allergy Immunol 2008;146:338-42.
Tablety pro sublingvální specifickou imunoterapii sezonní alergické rinitidy
B
yla provedena multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie pro vyhodnocení účinnosti a snášenlivosti sublingvální imunoterapie ve formě tablety při sezonní alergické rinitidě a pro stanovení optimální dávky. Celkem se studie účastnilo 628 pacientů s alergickou rinokonjunktivitidou na pyly trav ze 42 center v 10 evropských zemích v období mezi prosincem 2004 a zářím 2005. Pacienti dostávali ve formě jedné tablety denně buď standardizovanou směs pylů 5 trav (100 IR, 300 IR nebo 500 IR) nebo placebo. Léčba byla zahájena 4 měsíce před pylovou sezonou a pokračovala po celé období této sezony. Výsledky potvrdily
účinnost a snášenlivost sublingvální terapie v dávkách 300 IR a 500 IR během pylové sezony. Celkový medián skóre symptomů byl významně zlepšen, a to o 37 % (300 IR) a o 35 % (500 IR) ve srovnání s placebem. Oproti tomu při dávce 100 IR tato účinnost nebyla pozorována. Analýza všech sekundárních kritérií účinnosti (skóre každého ze symptomů, návrat k medikaci ulehčující symptomy, kvalita života) ověřila účinnost dávek 300 IR a 500 IR. Nebyl hlášen žádný závažný nepříznivý účinek. Poměr mezi rizikem a prospěchem vyplývající z této studie podporuje použití tablet v klinické praxi v dávce 300 IR.
Didier A, Malling HJ, Worm M et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45.
