⎯⎯⎯ Tudományos Diákköri Dolgozat ⎯⎯⎯
TOLNAI GERGELY LÁSZLÓ Sonogashira kapcsolási reakció fejlesztése és alkalmazása természetes vegyületek szintézisében
Dr. Novák Zoltán Szerves kémia tanszék
⎯⎯⎯ Eötvös Loránd Tudományegyetem ⎯⎯⎯ ⎯⎯ Természettudományi Kar ⎯⎯ ⎯ Budapest, 2008 ⎯ 1
Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék......................................................................................................................... 2 Bevezető ..................................................................................................................................... 3 1
Irodalmi áttekintés.............................................................................................................. 3 Keresztkapcsolási reakciók .................................................................................................... 3 1.1 Sonogashira kapcsolás................................................................................................ 3 1.1.1. Palládiumforrás .................................................................................................. 5 1.1.2. A réz szerepe a Sonogashira reakcióban ............................................................ 5 1.1.3. A ligandum szerepe............................................................................................ 6 1.2 Rézmentes Sonogashira kapcsolás ............................................................................. 7 1.3 Természetes vegyületek totálszintézise.................................................................... 10 1.3.1 A szintéziscélpont kiválasztása ........................................................................ 10 1.3.2 A Xanthopappin molekulacsalád ..................................................................... 11
2
Saját eredmények ............................................................................................................. 12 2.1 Rézmentes Sonogashira reakció fejlesztése ............................................................. 12 2.1.1 Célkitűzések ..................................................................................................... 12 2.1.2 Reakciókörölmények optimálása ..................................................................... 12 2.1.3 Alkalmazhatósági vizsgálat.............................................................................. 20 2.1.4 Összefoglalás.................................................................................................... 21 2.2 Xanthopappinok totálszintézise................................................................................ 23 2.2.1 Célkitűzés ......................................................................................................... 23 2.2.2 Retroszintetikus analízis................................................................................... 23 2.2.3 Tiofén halogenidek........................................................................................... 24 2.2.4 Én-butadiin „farokrész” szintézise ................................................................... 27 2.2.5 Összefoglalás, további tervek........................................................................... 29
3
Kísérleti rész..................................................................................................................... 30 3.1 Rézmentes Sonogashira reakció fejlesztése ............................................................. 30 3.1.1 Általános információk ...................................................................................... 30 3.1.2 Reakcióoptimalizálás ....................................................................................... 31 3.1.3 Az előállított anyagok jellemzése .................................................................... 33 3.2 Xanthopappinok totálszintézise................................................................................ 39 3.2.1 Brómtiofének előállítása .................................................................................. 39 3.2.2 Jódtiofének előállítása ...................................................................................... 42 3.2.3 Én-butadiin rész szintézise ............................................................................... 42
Köszönetnyilvánítás ................................................................................................................. 44 Irodalom ................................................................................................................................... 45
2
Bevezető A palládium, mint katalizátor széles körben és elterjedten használt átmenetifém szerves kémiai átalakításokban. Megfelelő formái felhasználhatók átrendeződési, oxidációs, redukciós folyamatok kiváltására, gyakran alkalmazzák szén-szén, szén-heteroatom kötés kialakítására, katalizátor lehet karbonilezési és ciklopropanálási reakcióban, jelenléte segíti az alkének di- és oligomerizációs folyamatait. Munkánk
során
elsősorban
palládium-katalizált
szén-szén
keresztkapcsolási
reakciókat tanulmányoztuk szintézis-módszertani és szintetikus szempontból.
1
Irodalmi áttekintés
Keresztkapcsolási reakciók Szerves szintézis során gyakran felmerülő igény szén-szén, illetve szén-heteroatom kötés kialakítása. Ennek létrehozásában segíthetnek átmenetifém katalizátorok, legfőképpen a nikkel és palládium. A katalizátor aktív formája a 0-s oxidációs állapotú fématom, ilyen formában is alkalmazhatjuk a katalizátort, de lehetőség van a 2-es oxidációs állapotú katalizátor bevitelére is, ekkor az első katalitikus lépést a fématom redukciója előzi meg. A katalizátor aktivitását jelentős mértékben befolyásolják a jelenlévő ligandumok. A ligandumok különbözőségét elsősorban azok sztérikus faktorai és elektronikus tényezői befolyásolják, ez határozza meg, hogy ők maguk mennyire stabilan koordinálódnak a fématomhoz, ezáltal mennyire engednek más reaktánsokat a katalitikus hely közelébe. Szintén erősen befolyásolja a katalizátor működését az oldószer minősége, polaritása.
1.1 Sonogashira kapcsolás A Sonogashira kapcsolás gyakorlatban elterjedten használt egyszerű és hatékony módszer sp és sp2 hibridállapotú szénatomok közötti kötés kialakítására. Az eljárásban réz és palládium katalizátorok segítségével kapcsolhatunk össze terminális acetiléneket szerves halogenidekkel, az 1. ábra szerint, ezzel jó tereléssel juthatunk aril-acetilénekhez.
3
ArX + H
Pd, CuI
R
Ar
Bázis
R
1. ábra Sonogashira kapcsolás
Az eljárás alapját a Sonogashira és munkatársai által 1975-ben leírtak1 képzik, ezalatt a vegyészek eszköztárának elmaradhatatlan részévé, gyakorlati megoldások és totálszintézisek gyakran alkalmazott módszerévé vált. Az eljárást eredetileg brómsztirol és fenilacetilén kapcsolására dolgozták ki, a későbbi fejlesztések eredményeként nyert szélesebb alkalmazást a szerves kémiai szintézisben. A terminális acetilének és aril-halogenidek közötti reakció (2. ábra) első lépése az alkin deprotonálódása, amelyet a jelenlévő bázison kívül a CuI is elősegít, részben π- komplex létrehozásával, részben pedig a keletkező acetilid stabilizálásával. Bár a katalizátor aktív formája a Pd(0), lehetőség van Pd(II) alkalmazására is, ekkor a katalitikus ciklus elindítása előtt az imént keletkezett réz-acetilid redukálja a palládiumot, oly módon, hogy két réz acetilid transzmetallálódása során bisz-etinil palládium komplex keletkezik, majd diarilbutadiin keletkezése mellett Pd(0)képződik. Ph 3P Cl CuCl Ar
(II) Cl Pd PPh 3
R3 NH 2
Cu
Ar
(II) PPh 3 Pd PPh 3
Ar
H R 3NH+I -
CuI
Ar Ar Ar
R1
Ar R 1-X
LnPd (0)
oxidatí v addíció
reduk tí v elimináció R1
(II) PPh 3 Pd PPh3
Ph3 P X
(II) R1 Pd PPh3
Ar R3 NH 2 CuX
Cu
tr anszmetallálódás
Ar
Ar
H + -
R 3NH I
CuI
2. ábra a Sonogashira reakció általánosan elfogadott sémája
4
A katalitikus ciklusban a palládium ismét oxidálódik azáltal, hogy aril- vagy alkenilhalogenid addícionálódik rá. Az így kialakult aril-palládium komplex halogénje a réz-acetilid acetilénjére cserélődik, transzmetallálási lépésben. Ezt követően a palládium körül, egy vélhetően kis energiájú tetraéderes átmeneti állapoton keresztül izomerizáció játszódik le, melynél az eredetileg transz helyzetű, később kilépő csoportok cisz helyzetbe kerülnek. Az így kialakult etinil-palládium-komplex reduktív eliminációjakor ismét Pd(0) keletkezik, valamint a reakció főterméke, a kívánt acetilén-származék. Bár a reakciómechanizmus általánosan elfogadott sémája a fenti, a katalizátor aktív formája, és a CuI szerepe nem pontosan ismert.2
1.1.1. Palládiumforrás Úgy, mint a többi palládium-katalizált reakcióban, a Sonogashira kapcsolás során is elsősorban PdCl2(PPh3)2-ot, PdCl2-ot, Pd(OAc)2-ot és PdCl2(CH3CN)2-ot használhatunk katalizátorforrásként, ugyanis ezek a levegőre nem érzékenyek és kereskedelemben kaphatók. Ezekből a Pd(II)-es katalizátorokból a katalitikus ciklushoz szükséges Pd(0) a butadiinszármazék képződésével járó reduktív eliminációs lépésen kívül, alifás aminok és a foszfán ligandumok hatására is kialakulhat. Amennyiben a katalizátort (0)-s oxidációs állapotban szeretnénk bevinni a rendszerbe úgy ezt Pd2(dba)3, Pd(dba)2, vagy Pd(PPh3)4 stabilis komplexek formájában tehetjük meg. Ezek a komplexek azonban sokkal érzékenyebbek a levegőre és nedvességre, ezért tárolásuknál és a reakciók kivitelezésénél különös gonddal kell eljárni.
1.1.2. A réz szerepe a Sonogashira reakcióban Mint látható a fenti ciklusban a réz fontos szerepet játszik, mivel rajta keresztül kerül reaktívabb formába az acetilén. Az acetilének pKa értéke ugyanis 26 körüli, ami a réz koordinációjakor mintegy 10 egységgel csökken. Ez jelentősen megkönnyíti, hogy a jelenlevő bázis deprotonálja az acetilént. A reakció során alkalmazott réz segédkatalizátor azonban elősegíti a terminális acetilének úgynevezett Glaser típusú kapcsolását,3 amely szintén butadiin származékot eredményez. Ezt a folyamatot háttérbe lehet szorítani reduktív atmoszféra (H2) alkalmazásával,4 így a melléktermék mennyiségének jelentős csökkenését
5
tapasztalhatjuk. Természetesen, a legkézenfekvőbb megoldást a problémára a réz mellőzése jelentené, aminek megvalósíthatóságát a későbbiekben részletesebben tárgyaljuk.
1.1.3. A ligandum szerepe A Sonogashira kapcsolási reakcióban elsősorban a foszfán (PR3) alapú ligandumok bizonyultak hatékonynak. Mivel az R csoport tulajdonságai jelentősen különbözhetnek, egyegy ligandum jól formálható az adott reakciókörülményekhez, befolyásolva a foszfán σ-donor és π-akceptor jellegét. A ligandumok meghatározzák a palládium komplex stabilitását, elektronsűrűségét,
szerkezetét,
melyeknek
kiemelkedő
szerepük
van
a
katalizátor
aktivitásában. Nagyobb térkitöltésű ligandumok a sztérikus hatások miatt, általában nagyobb aktivitású palládium katalizátort eredményeznek, mivel nagy méretük következtében csak egy ligandum képes kapcsolódni a palládium centrumhoz. Ennek következtében a palládium atom koordinatíve telítetlenné válik, ezzel elősegíti az oxidatív addíciós lépést. Ezek a ligandumok egyben megváltoztatják a reakció mechanizmusát, mivel megváltozik a palládiumkomplex szerkezete is, amely a reakciósebesség megváltozását eredményezi. Ligandumként kétfogú ligandumok is alkalmazhatók Sonogashira kapcsolási reakciókban, azonban alkalmazásuk széles körben nem elterjedt. A Sonogashira kapcsolásban leggyakrabban alkalmazott ligandumok szerkezetét a 3. ábrán tüntettük fel.
R
P
R R
R: tbutil, f enil, o-tolil, ciklohexil, adamantil
P R
n
R
n = 2 dppe n = 3 dppp n = 4 dppb
P R
R
R: Ph R
PPh2 PPh2
BINAP
P
R
Fe P
R R
dppf
3. ábra A leggyakrabban alkalmazott foszfán ligandumok
6
1.2 Rézmentes Sonogashira kapcsolás A Sonogashira kapcsolásban melléktermékként keletkező butadiin-származék mennyiségének visszaszorítására számos lehetőség kínálkozik. Az egyik lehetőség szerint a Sonogashira kapcsolást rézmentes körülmények között kell elvégezni, mivel a Cu(I) sók is elősegítik az acetilének dimerizációját. Ennek megvalósításához leggyakrabban szerves amin bázisok jelenléte szükséges5. Természetesen a reakciókörülmények megváltozásával a kapcsolási reakció mechanizmusa is megváltozik, és két lehetséges módon játszódhat le a reakció. Ar
Ar
ArI
PdLx
+HNR
ArPdILx
PdILx
ArPdILx
Ar
Bázis
ArPdILx H
H
ArI
PdLx
NR3 ArPdLx
3
ArPdILx H
H
4. ábra Rézmentes kapcsolás lehetséges mechanizmusai
Két lehetséges mechanizmus létezik a rézmentes kapcsolások értelmezésére. Mindkettőben fontos szerepet játszik az oxidatív addíció, és az alkin koordinációja a palládiumhoz. Az egyik (a 4. ábra bal oldalán található) ciklus jellegzetessége a deprotonációs és reduktív eliminációs lépések6. A másik ciklus az egymást követő karbopalladálásban és βhidrid eliminációban különbözik az elsőtől7. Mindkét ciklus első lépésében az aril-halogenid oxidatív addíciója történik, majd ezt követően lehetőség nyílik acetilén a Pd(II) centrumhoz való koordinációjára. A deprotonációs mechanizmusnál a következő lépésben a bázis eltávolítja a hidrogént az acetilénről, így kialakulhat a palládium-acetilid komplex, mely reduktív eliminációval adja a terméket, valamint a katalizátor nulla oxidációs állapotú aktív formáját. A karbopalladálási lépést tartalmazó reakcióút esetén az acetilén a palládiumhoz való koordinációját követően beékelődik a Pd-Ar kötésbe, és β−hidrogén eliminációval alakul ki a termék, és képződik újra a katalizátor a kezdeti formája.
7
A reakciómechanizmussal kapcsolatos vizsgálatok7,8,9 kimutatták, hogy a rézmentes kapcsolásnál az alkalmazott oldószer polaritása, valamint H-híd létesítésére való hajlama erősen befolyásolja a reakció sebességét, azáltal, hogy a katalitikus ciklusban keletkező ionos intermediereket stabilizálja. Bár a víz szerepe a reakcióban még nem teljesen tisztázott, mennyisége hatással van a reakciósebességre. Szintén fontos kérdés az alkalmazott bázis erőssége, hiszen ez deprotonálja az acetilént a katalitikus ciklus első lépésében. A jelenleg élenjáró rézmentes kapcsolási reakciók erősen bázikus közegben, vagy piperidin alkalmazásával, víz jelenlétében 50-60°C-on 1-10 mol% palládium-katalizátor alkalmazásával több órás reakcióban10 (5. ábra), vagy szintén vizes pirrolidines reakcióközegben, 24 óra alatt játszódnak le (6. ábra).11
I
aceton:H2O 1:1, KOH O 1%Pd(OAc)2, 1h
O
88%
5. ábra
I
1% PdCl 2, pirrolidin H2O, 24h
O2N
NO2 97%
6. ábra
Ez utóbbi bázis alkalmazásával igen magas hőmérsékleten bromidokat is jó kitermeléssel lehet kapcsolási reakcióba vinni terminális acetilénekkel (7. ábra).12
Br
2%Pd(PPh3) 2Cl2, pirrolidin, víz
93%
120°C, 100perc,
7. ábra
A rézmentes Sonogashira kapcsolás ionos folyadékokban is megvalósítható.13 Antunes és munkatársai az N-butilpiridínium-nitrátot találták ehhez a megfelelő oldószernek (8. ábra).
I O 2N
4% Pd(OAc)2, Et3N PPh3, [C4Py]NO3
NO 2 77%
8. ábra
8
Szilárd hordozóra választott palládiummal is megvalósítható a Sonogashira reakció rézmentes körülmények között. Sha és munkatársai nemrégiben egy MCM-41 jelű szilika hordozóhoz kötött Pd(0) katalizátorral értek el jó kitermeléseket.14
I
0,5% MCM-41-S-Pd(0) piperidin, víz, RT, 18h
92%
9. ábra
Szintén vizes közegben lehet szén-szén kötést kialakítani palládium-zeolitokkal, azonban ez a kapcsolás magasabb hőmérsékletet igényel. A katalizátor újrafelhasználható, így használata gazdaságos lehet, azonban a magas konverziók ellenére az izolált kitermelések csak közepesek (10. ábra).
I
[Pd(NH3) 4]/NaY Et3N, DMF/H 2O, 80°C, 3h
100%konv.
10. ábra
9
1.3 Természetes vegyületek totálszintézise A szerves kémiai kutatásokban a totálszintézisek kiemelkedő jelentőségűek és stratégiailag fontos hajtóerőként szolgálnak a szintetikus eljárások kidolgozásához és fejlesztéséhez. Ezért munkánk során olyan, a természetben megtalálható célmolekulákat kerestünk, amelynek szintézise feltételezhetően megvalósítható a laboratóriumunkban kidolgozott eljárásokkal.
1.3.1 A szintéziscélpont kiválasztása Figyelembe véve a célmolekulák biológiai aktivitását, szerkezetét és az előállításukhoz tervezett szintetikus módszerek elérhetőségét, célpontként a Xanthopappin molekulacsaládhoz tartozó vegyületek kerültek kiválasztásra. Kínai kutatók15 a közelmúltban három új tiofénvázas vegyületet (Xanthopappin AC)
izoláltak
már
korábban
ismert
hasonló
szerkezetű
molekulákkal16 együtt (13. ábra) a Xanthopappus subacaulis C. Winkl. (Asteraceae) növényből, amely Kína középső részén honos. A vegyületeket a növény szárából és gyökeréből készített 11. ábra Xanthopappus subacaulis növény
metanolos extakció szilikán való szétválasztásával nyerték. Az izolált molekulák kiemelkedő fototoxikus aktivitást17 mutattak az
Aedes albopictus (ázsiai tigrismoszkító) szúnyogfaj lárvája ellen. A szúnyogfaj jellegzetes hordozója a nyugat-nílusi lázat okozó vírusnak (West Nile Virus), amely napjainkban már az Egyesült Államokban és Európa mediterrán régióiban is megjelent,18,19 és fokozott erőfeszítéssel küzdenek terjedése ellen. Európában
(főként
Olaszországban)
a
chikungunya-láz (szuahéli eredetű szó, jelentése összegörnyedve szaladni) nevű vírusos eredetű kórt terjeszti. A szúnyog a klímaváltozással észak
12. ábra Aedes albopictus
felé terjed, Svájc és Németország határán, Argau területén bizonyított a jelenléte, de 2007 nyarán állítólag, Magyarországon is észleltek néhány példányt.
10
1.3.2 A Xanthopappin molekulacsalád A xanthopappinok egy vagy két tiofén gyűrűt tartalmaznak, és hozzá a kapcsolódó különböző funkciós csoportokat. Ezek a csoportok a tiofén gyűrű 2-es és 5-ös pozícióiban helyezkednek el. OH S O
O
S S
R2 R1
S R1 = OH, R2 = Cl
HO
R1 = R2 = OH
S
R1 = R2 = OAc
13. ábra A Xanthopappinok
A 2-es helyzetű csoport minden esetben egy héttagú telítetlen szénhidrogén lánc, melyben a tioféntől kiindulva négy szénatom kapcsolódik egymáshoz lineáris alakban, majd ezeket a szénatomokat követi egy prop-1-én egység. A másik szubsztituens különbözteti meg a hat célmolekulát. A Xanthopappin A 5-ös helyzetben csak egy hidrogént tartalmaz, míg a Xanthopappin B esetében ez a csoport egy Cl és OH csoporttal szubsztituált etil csoport. További két molekula ennek különbözőképpen szubsztituált változatai. A C jelzésű vegyület egy bonyolultabb, két tioféngyűrűt tartalmazó molekula, melynél a két heterociklust összekötő elem a benzoin hasonló elemére hasonlít, itt szubsztituálva van. A hatodik célmolekula az 5-ös helyzetben hidroximetil csoportot tartalmaz.
11
2 Saját eredmények 2.1 Rézmentes Sonogashira reakció fejlesztése 2.1.1 Célkitűzések
Az acetilének Sonogashira kapcsolása során képződő homokapcsolt melléktermék keletkezésének visszaszorítása érdekében, célunk olyan szerves szintézisben alkalmazható, egyszerű reakció tervezése, amelyben az acetilének és aril-halogenidek keresztkapcsolási reakciója gyorsan, jó kitermeléssel valósítható meg rézmentes körülmények között is.
2.1.2 Reakciókörölmények optimálása A reakciókörülmények optimálásánál igyekeztünk figyelembe venni, hogy mely körülmények befolyásolhatják legjobban a reakció időbeni lefolyását, és az elérhető kitermelést. Az amin minősége és mennyisége annak bázicitása szempontjából döntő szempont, így elsőként a legjobb bázist kerestük a kapcsoláshoz. A ligandum a kapcsolási reakciók igen fontos szereplője, széles körben vizsgáltunk elsősorban foszfán alapú ligandumokat.
2.1.2.1
Aminok vizsgálata
Az irodalomban található rézmentes körülmények között elvégzett Sonogashira kapcsolások eredményeire támaszkodva vizsgálni kívántuk az amin bázis hatását a kapcsolási reakcióban. Ezirányú kísérleteinkhez, modellreakciónak a jódbenzol és fenilacetilén kapcsolását, katalizátornak PdCl2(PPh3)2 komplexet választottunk. A reakciókat 25°C-on végeztük, és a konverziók meghatározását a reakciókból vett minták GC-MS analízisével állapítottuk meg. Munkánk során a kapcsolási reakciókat amin-víz oldószerelegyben végeztük, mivel korábbi kísérleteink azt mutatták, hogy a víz jelenléte segíti a reakciót. A víz hatásának vizsgálatára irányuló kísérleteink eredményét egy későbbi fejezetben foglaljuk össze. Aciklusos tercier aminok (14. ábra, 1-5. sor) alkalmazása során nem tudtuk kimutatni a kapcsolt terméket gázkromatográfiás módszerrel. Azonban az erősebb bázikus 12
tulajdonságokkal rendelkező DABCO jelenlétében kiemelkedő, 60%-os konverziót értünk el 90 perc alatt (6. sor). A szekunder aminok (7-13. sor) közülesetében, a réz jelenlétében elvégzett Sonogashira kapcsolásban is kiemelkedően jó bázisnak számító diizopropilamin (DIPA) bizonyult a legjobbnak. DIPA-víz 1:1 arányú elegyében 90 perc alatt, 25°C-on teljes átalakulást tapasztaltunk. A DIPA-hoz képest a dietil-aminban és dipropil-aminban elvégzett kísérletek során alacsonyabb konverziót kaptunk. A nagyobb szénhidrogén csoportokat tartalmazó aminok (dibutil-amin, diizobutil-amin, dihexil-amin, diciklohexil-amin) jelenléte, az alkalmazott körülmények között a konverzió jelentős csökkenését eredményezte (9-12 sor).
+ I
15 min
2% PdCl2(PPh3) Amin:H2O 1:1, 25°C
Sorszám
Amin
1
DIPEA
0
0
2
TEA
6
23
3
Cy2NMe
0
0
4
Bu3N
0
0
5
Pr3N
0
0
6
DABCO
7
Et2NH
9
27
8
Pr2NH
30
51
9
Bu2NH
0
0
10
i
Bu2NH
0
11
11
Hex2NH
0
0
12
Cy2NH
13
DIPA
38
63
85
96
100(84)
14
2,2,6,6-Tetrametilpiperidin
28
36
40
46
49
15
Morfolin
15
30min
45 min
34
44
60 min
49
7
90 min
60
21
0
0
16
Pirrolidin
33
55
17
N-Metilpiperazin
47
71
18
1-Metilimidazol
19
i
0
0
PrNH2
0
4
11
22
31
20
PrNH2
44
75
83
94
100(86)
21
BuNH2
44
65
78
89
100
22
s
BuNH2
46
72
87
94
100(99)
23
i
BuNH2
34
54
73
78
100
24
t
BuNH2
39
62
77
85
96(93)
25
CyNH2
33
64
81
91
100(96)
14. ábra Aminok vizsgálata
13
A ciklikus szekunder aminok közül, a pirrolidin, N-metilpiperazin és 2,2,6,6tetrametilpiperidin esetében tudtunk kimutatni difenilacetilén keletkezését (16, 17, 14 sor), azonban a morfolin és 1-metilimidazol alkalmazása esetén nem tapasztaltunk kapcsolási reakciót. Bár a primer aminok alkalmazása Sonogashira kapcsolási reakciókban bázisként nem szokványos, vizsgálatainkat mégis ezekkel folytattuk. Azt tapasztaltuk, hogy ezekben az oldószerként alkalmazott bázisokban a palládium katalizátor kiemelkedő aktivitást mutat. Izopropil-aminon kívül minden általunk vizsgált primer amin esetében 90 perc után a jódbenzol teljes konverzióját figyeltük meg, kizárólag a kívánt kapcsolt termék megjelenése mellett. Az elsőrendű aminok sorában kivételként szereplő izopropil-amin kedvezőtlen hatására még nem találtunk magyarázatot. Az aminok összehasonlító vizsgálata után, megismételtük a reakciókat és izoláltuk a difenilacetilént azokból a reakcióelegyekből, amelyeknél teljes konverziót értünk el, hiszen a cél egy, a gyakorlatban alkalmazható módszer fejlesztése. Az izolálás eredményeként kapott kitermelések 84-99% között változtak. Ezek az értékek a táblázatban (14. ábra) zárójelben találhatók. A további vizsgálatainkhoz bázisnak és oldószernek a sBuNH2-t választottuk, mivel az alkalmazása során értük el a legmagasabb kitermelést. Kutatásaink során felmerült a kérdés, hogy a reakció érzékeny-e a levegő jelenlétére, ugyanis a szintetikus gyakorlatban az inert atmoszféra mellőzése egyszerűsíti a szintézis kivitelezhetőségét, különös tekintettel a nagy tételben kivitelezett reakciókra. Ennek érdekében, levegőn is elvégeztük a kapcsolási reakciót PdCl2(PPh3)2. 90 perc után a reakció elérte a teljes konverziót, az elegy feldolgozása után 92%-os kitermeléssel jutottunk a termékhez. Azonban a reakcióelegyben a tisztítás előtt kimutatható volt a fenilacetilén homokapcsolása során keletkező difenil-butadiin. Ez a jelenség azzal magyarázható, hogy a reakció sebessége összehasonlítható léptékű a palládium(0) oxidációjának sebességével, így a katalitikus ciklus bevezető reakciói, melyben a Pd(II) redukálódik szintén egy zárt kört alkotnak, melynek bezáró reakciójában a levegő oxigénje oxidálja a palládium(0)-t. A gyakorlatban gyakran előforduló eset, hogy két igen értékes kiindulási anyagot szeretnénk összekapcsolni, ezeknek vagy kereskedelmi áruk magas, vagy egy többlépéses reakciósor termékei. Ezért megvizsgáltuk, hogy milyen reaktáns arányok szükségesek a kapcsolás elvégzéséhez víz-amin rendszerekben.
14
Idő(perc)
1,00
1,25
1,5
15
39,2
39,6
43,2
30
60,5
62
69,1
45
75,2
77
85,7
60
84,8
86,7
65,8
90
94,3
97,5
100
15. ábra Reagensarány vizsgálata
A kapcsolási reakciót különböző jódbenzol:fenilacetilén arány mellett végeztük el. A mintavételezés és gázkromatográfiás vizsgálatok során kapott konverzióértékek azt mutatják, hogy a reakció nem mutat érzékenységet a reaktánsok mólarányára. A táblázat felső sorában vastagon szedett értékek mutatják a fenilacetilén mólarányát a jódbenzolhoz képest.
2.1.2.2
Ligandumok vizsgálata
A lehetséges ligandmok több tulajdonsága is fontos szempont a kapcsolás kimenetele szempontjából. Ilyen tulajdonságok közé tartozik a térigény, és az hogy az adott körülmények között milyen erősen kötődik a palládiumhoz. Többféle ligandum alkalmazásával igyekeztünk a legjobb tulajdonságokkal rendelkező ligandumot megtalálni. 2.1.2.2.1 Ligandumkeresés
A ligandum sztérikus és elektronikus tényezői erősen befolyásolják a katalitikus aktivitást. Vizsgálataink során igyekeztünk megtalálni a legjobb ligandum/palládiumforrás párosítást. A ligandumok vizsgálatát PdCl2 katalizátor jelenlétében vizsgáltuk. Elsőként ligandum nélkül próbáltuk elvégezni a kapcsolási reakciót, azonban ebben az esetben nem tapasztaltuk a várt termék keletkezését a vizsgált időtartományban (45 perc). A nagy térigényű orto-bifenil típusú ligandummal (tBu-Xphos, 16. ábra, 2. sor), illetve triciklohexil-foszfinnal szintén nem tapasztaltunk átalakulást. Hasonló eredményeket kaptunk olyan nagy térigényű triarilfoszfinok esetében is, mint a tri-1-naftil-, tri-(o-tolil)-, trisz-(2,4,6trimetilfenil)-foszfin. Ezek a ligandumok valószínűleg a sztérikus gátoltság miatt nem tudnak koordinálódni a palládium atomhoz, az amin nagy feleslege miatt. Előre elkészített PdCl2foszfin komplexeket is próbáltunk alkalmazni, de ebben a rendszerben a triciklohexil-foszfin 15
(4. sor) és a tri(o-tolil)-foszfin (6. sor) szintén nem bizonyult kellőképp hatásosnak. Feltételezésünk szerint ez annak a következménye lehet, hogy gyors ligandumcsere során a nagytérigényű foszfin ligandum primer aminra cserélődik a palládium környezetében, és a képződő palládium-amin komplex nem mutat katalitikus aktivitást.
2% PdCl2, 2% Ligand
I
sBuNH
2/H2O 1:1, 25 oC
Sorszám
Palládium kat.
Ligandum
Palládium kat.
Ligandum
45 perc
1
PdCl2
-
0
13
PdCl2
PPh3
79
2
PdCl2
Bu-XPhos
0
14
PdCl2(PPh3)2
-
86
3
PdCl2
Cy3P
0
15
1 mol % PdCl2(PPh3)2
-
62
4
PdCl2(PCy3)2
-
0
16
0.5 mol% PdCl2(PPh3)2
-
32
5
PdCl2
(1-Naftil)3P
0
17
PdCl2(PPh3)2
-
71
6
PdCl2
(o-Tolil)3P
0
18
PdCl2
BINAP
2
7
PdCl2(o-Me-PPh3)2
-
0
19
PdCl2
Xanthphos
12
8
PdCl2
(Mezitil)3P
0
20
PdCl2
dppe
15
9
PdCl2
(2-Furil)3P
75
21
PdCl2
dppp
23
10
PdCl2
(4-Fluorofenil)3P
68
22
PdCl2
dppb
22
11
PdCl2
(4-Metoxifenil)3P
65
23
Pd(OAc)2
PPh3
70
12
PdCl2
(3,5-Bisztrifluorometil)3P
20
24
Pd2(dba)3
PPh3
3
t
45 perc Sorszám
16. ábra A ligandumok hatása a reakcióra
2-furil-foszfin jelenlétében a reakció már másfél óra alatt majdnem teljes volt, ehhez hasonló hatást mutatnak azok a foszfinok, melyek para helyzetben elektronküldő-, vagy szívó csoportokat tartalmaznak. Bár a para szubsztituált triaril-foszfinoknál az elektronikus tényezők nem befolyásolták jelentősen a reakciósebességet, a jóval elektronhiányosabb foszfinoknál, mint tris(3,5-difluorometil)-foszfin (12. sor) a reakció csak lassabban játszódott le. Utóbbi jelenség vélhetően a ligandum gyengébb koordinációs készségének köszönhető, így a vizes-aminos közegben már nem képes a megfelelő koordinatív hatást kifejteni. A kétfogú ligandumok alkalmazása elősegítette ugyan a palládium aktivitását, de hatásuk alulmúlta a triaril-foszfin ligandumokét.
16
A ligandumok összehasonlító vizsgálata során a legmagasabb konverziót trifenilfoszfin ligandum alkalmazásakor értük el. Ennek okát abban látjuk, hogy a ligandum elektronikus és sztérikus tulajdonságai optimálisak ahhoz, hogy a palládiumhoz megfelelően koordinálódjék, ugyanakkor hagyjon elég teret az aril-halogenidnek és az acetilénnek a kapcsolási reakcióhoz. Mivel a PdCl2(PPh3)2 könnyen hozzáférhető katalizátor, felmerült a kérdés, vajon vane hatással a reakció sebességére annak, hogy a palládium komplex formájában, vagy PdCl2+PPh3 formájában kerül az elegybe. Azt tapasztaltuk, hogy az in situ generált palládium-trifenilfoszfin komplex esetén a reakció egy indukciós periódus után ugyanazt a lefutást mutatja, mint a kész katalizátor komplex alkalmazásánál (17. ábra). Ebből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a katalitikus hatásért felelős struktúra már a reakció kezdetén kialakul. Az egyszerűbb kivitelezhetőség érdekében a továbbiakban az előre elkészített a PdCl2(PPh3)2 komplexet találtuk alkalmasabbnak a katalizátor szerepére.
Konverzió-idő
PPh3 külön Pd(PPh3)2Cl2
100 90 80
konverzió
70 60 50 40 30 20 10 0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
idő(perc)
17. ábra Ligandumforrás vizsgálata
Azt vizsgálva, hogy a reakciót milyen forrásból származó palládium segíti legjobban, más köznapi paládiumforrásokat is teszteltünk. A katalizátorként Pd(OAc)2-ot alkalmazva megközelítőleg ugyanazt azt aktivitást tapasztaltuk mint PdCl2 esetében, de meglepő módon Pd2(dba)3-at alkalmazva a reakció sebessége drámaian csökkent (16. ábra, 23-24.sor).
17
2.1.2.2.2 Palládium-klorid trifenil-foszfin komplex mennyiségének vizsgálata Az, hogy a katalizátor mennyisége hogyan befolyásolja a reakciómenetet nagyobb mennyiségű anyagok alkalmazása esetén fontos szempont lehet, ha a felhasznált katalizátor értéke, és a rendelkezésre álló idő között kell mérlegelni. Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk a palládium katalizátor mennyiségének hatását a konverzióra, különböző mennyiségű PdCl2(PPh3)2 komplex jelenlétében végeztük el a kapcsolási reakciót.
a konverzió változása az idő fügvényében, különböző katalizátormennyiség mellett 100 90 80 konverzió
70
0,50%
60
1%
50
2%
40
5%
30 20 10 0 0
20
40
60
80
100
idő(perc)
18. ábra A katalizátor mennyiségének változtatása
A kapcsolási reakciót 0,5, 1, 2 és 5 mol% katalizátor jelenlétében is sikerült megvalósítani, eltérést csak a reakciósebességben tapasztaltunk. A reakciók lefutását a 18. ábra mutatja, amelyen jól látható, hogy a katalizátor mennyiségének csökkentésével csökken a kapcsolás sebessége. 0,5 és 1 mol% katalizátor jelenlétében kivitelezett reakciókban a teljes konverzió 4 és 2 óra alatt érhető el.
2.1.2.3
A víz mennyiségének hatása
A kutatást megelőző előkísérletek azt mutatták, hogy a víz jelenléte kedvezően befolyásolja a rézmentes körülmények között kivitelezet kapcsolási reakciót, ezért a víz mennyiségének hatását is megvizsgáltuk. Mivel előzőleg úgy találtuk, hogy a sec-butilamin a
18
megfelelő bázis, igyekeztünk megtalálni a megfelelő víz/bázis arányt. Kapcsolásokat végeztünk különböző víz/amin elegyekben, 2 mol% Pd(PPh3)2Cl2 katalizátor alkalmazásával, fenilacetilénen és jódbenzolon. 250µl aminban a reakció első negyed órájában csak 13% terméket tudtunk kimutatni, ellenben ha már kis mennyiségű, akár 10µl vizet is adtunk a 250µl aminhoz, az első 15 perc majdnem 50%-os konverziót mutatott (20. ábra). A víz mennyiségét tovább emelve, 30:250 és 50:250 H2O/ s-BuNH2 térfogatarányban, azt tapasztaltuk, hogy a reakció sebessége tovább nőtt. A víz/amin arány és a konverzió közötti összefüggés nem változik a 100 és 350 µl víz hozzáadásának tartományában. Azonban a víz mennyiségének további növelése a konverzió csökkenését eredményezi.
I
R'
2% PdCl2(PPh3)2
R'
sBuNH
2/H2O 1:1, 25 oC, 90 min
R
R
sorszám
víz/µl
15 perc
30 perc
45 perc
60 perc
90 perc
1
0
13
24
39
44
54
2
10
49
61
70
75
81
3
30
56
68
76
82
86
4
50
63
75
84
89
92
5
75
60
73
83
89
96
6
100
64
76
86
91
98
7
125
67
80
89
94
99
8
150
66
79
87
94
100
9
200
63
74
82
89
93
10
250
63
73
80
89
96
11
350
62
73
83
92
98
12
500
58
68
77
85
97
13
750
54
64
73
79
93
78
90
94
14
KOH
67
100
15
K2CO3
54
67
19. ábra A víz mennyiségének hatása
19
20. ábra A víztartalom hatása a reakcióra
Munkánk során, szervetlen bázisok hatását is vizsgáltuk a reakcióra a vizes fázisban oldva. Amennyiben 1,5 szeres felesleggel oldottunk az 1:1-es reakcióközeg vizes fázisában K2CO3-ot, illetve KOH-ot, úgy a reakció 15 perc alatt 54 és 67%-os konverzió érhető el. A KOH esetében pedig fél óra után már teljes az átalakulás. Amennyiben tehát nincs érzékeny funkciós csoportunk, az erős szervetlen bázis alkalmazása kifizetődőnek látszik. A jelenségre magyarázat lehet, az acetilének erős bázis jelenlétében könnyebben lejátszódó deprotonálódása, illetve egy aktívabb Pd komplex kialakulása is feltételezhető a bázikus körülmények között.
2.1.3 Alkalmazhatósági vizsgálat Mivel fontos kérdés, hogy a fejlesztett módszer mennyire széles körben használható, vizsgálatokat végeztünk különböző terminális acetilénekkel és aril-jodidokkal. Vizsgáltuk az alkalmazhatóságot mind elektronban dús, mind elektronhiányos aromás gyűrűvel rendelkező aril-jodidokkal, és minden esetben jó kitermeléssel jutottunk a megfelelő termékekhez (21. ábra). Sztérikusan gátolt 2-izopropil-1-jódbenzol kapcsolási reakciója is lejátszódott az alkalmazott körülmények között, és 93%-os kitermeléssel tudtuk izolálni a kapcsolt acetilénszármazékot. A fejlesztett módszert azonban nem csak aromás, hanem heteroaromás rendszerekkel is vizsgáltuk. 2 és 3-jódpiridin, valamint jód-tiofén Sonogashira kapcsolása is lejátszódott a rézmentes körülmények között fenilacetilénnel. Az elektronküldő csoporttal rendelkező aromás acetilének közül az etinil-toluolnak a különböző aril-jodidokkal való kapcsolása is
20
igen hatékonynak bizonyult. Szintén jól sikerült kapcsolni az elektronhiányos acetilént, a 2etinilpiridint különböző jodidokkal.
Sorszám
Aril jodid
1
Alkin
Termék
1a
3a
Kitermelés(%)
Sorszám
99
10
1b
2a
90
3b
1c
11
94
12
88
2a 3j
95
1a 1e
89 3k
93
2a
13
1f
96
2b 3l
3d
1d 2a
5
3e
84
14
1a
1f
2a
3f
2a 1g 1h
9
15
1e
2c
96
16
1f
2c
3m O
3h
2a 1i
3i
94
17
1f
92
18
1a
87 92
3n
N
3g 2a
8
87
88
3i
2c
1e
7
3c
2b
3c
4
6
Kitermelés(%)
Termék
2b
2a
3
Alkin
1j
2a 2
Aril jodid
3o
2d 3p
83 78
2e
21. ábra Alkalmazhatósági vizsgálat
A karbinol típusú és alifás acetilénekkel való rézmentes Sonogashira kapcsolás erős szervetlen bázis, KOH alkalmazását tette szükségessé, mivel erős bázis jelenléte nélkül a reakció még 24 óra alatt sem játszódott le teljesen (21. ábra, 17, 18 sor). A bázis használatával azonban, a teljes konverzió néhány óra alatt elérhető és a reakciókban a megfelelő termékek jó kitermeléssel izolálhatóak.
2.1.4 Összefoglalás Munkánk során különböző szerves aminok alkalmazhatóságát vizsgáltuk rézmentes körülmények között elvégzett Sonogashira kapcsolási reakcióban vizes körülmények között. Megállapítottuk, hogy primer aminok alkalmazásával lehet a kapcsolási reakciót a leghatékonyabban kivitelezni 25oC-on, 2 mol% Pd(PPh3)2Cl2 katalizátor jelenlétében. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a víz jelenléte jelentősen gyorsítja a kapcsolási 21
reakciót, amit KOH hozzáadásával tovább lehet gyorsítani. Az általunk kidolgozott, rézmentes körülmények között kivitelezhető eljárás hasznos és hatékony alternatívát kínál aril-jodidok és terminális acetilének Sonogashira kapcsolásra.
22
2.2 Xanthopappinok totálszintézise 2.2.1 Célkitűzés Munkánk során célul tűztük ki a Xanthopappin molekulacsaládhoz tartozó tiofénvázas vegyületek totálszintézisét. A szintéziseket minden esetben palládium-katalizált kapcsolási reakcióval kívánjuk megvalósítani. A kapcsolási reakció tovább fejlesztését is szeretnénk megvalósítani „egy-üst” eljárás kidolgozásának formájában annak érdekében, hogy a diin molekularészletet minél hatékonyabban tudjuk beépíteni heterociklusos molekulákba.
2.2.2 Retroszintetikus analízis A célmolekulákat két jól elkülöníthető szerkezeti egységre bonthatjuk szét: az egyik a 5-ös helyzeten szubsztituált tiofénváz, a másik egy 7 szénatomból álló többszörösen telítetlen szénhidrogén lánc ami a tiofén gyűrű 2-es pozíciójában található. PG
PG
PG R3
Br
S R3
OHC
S
X
S
X
és S
X
22. ábra Retroszintetikus analízis
A telítetlen rész kialakítása elméletileg lehetséges egy szimmetrikusan szubsztituált védett butadiin egyik védőcsoportjának lehasítása után keletkező terminális acetilén és transzbrómpropén palládium-katalizált kapcsolási reakciójában. A tiofének szintézisére igyekeztünk olyan eljárást találni, mely a kereskedelmi forgalomban kapható tiofén, illetve tiofénhalogenid és annak aldehid funkciós csoportot tartalmazó származékának felhasználásán alapszik.
23
2.2.3 Tiofén halogenidek Ahhoz, hogy a reakció kulcslépésében az én-butadiin farokrészt hozzá tudjuk kapcsolni a megfelelő tiofénvázhoz, utóbbiak 2 helyzetben halogén atomot tartalmazó származékát kell előállítani. A bróm atomot tartalmazó tiofénvázas vegyületek előállítását úgy valósítottuk meg, hogy a szintézis kiindulási anyagai már tartalmazták a halogén atomot, és csak az 5-ös helyzetben található funkciós csoportok módosítását végeztük el. A 23. ábraán az X bróm vagy jódatomot jelöl.
23. ábra A kapcsolási reakciókhoz szüksége halogénezett tiofének
2.2.3.1
Brómtiofének szintézise A hidroximetil csoportot tartalmazó brómtiofén származék szintézisét a megfelelő
aldehid NaBH4-del történő redukciójával állítottuk elő.20 A redukció során 78%-os kitermeléssel izoláltuk az alkoholt. NaBH4
H S
Br
0oC, 5 min
HO S
Br
78%
O
24. ábra
A 2-brómtiofén klóracetil-kloriddal történő Friedel-Crafts acilezésével előállítható intermedier kulcsfontosságú három brómtiofén származék előállításában21. A klóracetil-tiofén származékot AlCl3 jelenlétében CS2-ban történő forralás közben reagáltattuk a savkloriddal, majd etanolos átkristályosítást követően közepes termeléssel (51%) állítottuk elő a kívánt terméket (25. ábra).
24
O Cl
Cl S
Br
Cl
Br
S
CS2, reflux, 3h
O
51%
25. ábra
Az így kapott vegyület karbonil csoportjának NaBH4-del történő redukciójával állítottuk elő az 1-(5-brómtiofén-2-il)-2-klóretanolt, amely majd a telítetlen terminális acetilént tartalmazó farokrésszel való palládiumos kapcsolás egyik kiindulási anyaga lesz.
NaBH4
Cl
Br
S
Cl
O
Br 90%
S
0oC, 5 min
OH
26. ábra
A Friede1-Crafts acilezés termékeként kapott karbonil vegyületből jó termeléssel állítható elő az acetil csoportot tartalmazó karbonil vegyület. Az alfa helyzetben levő klóratom cseréje acetát ionokkal egyszerűen megvalósítható DMSO-ban 50°C-on, másfél óra alatt KOAc-tal való kevertetés közben20. A reakcióban keletkező 2-(5- brómtiofén -2-il)-2oxoetil acetátot jó termeléssel tudtuk izolálni. Magasabb hőmérsékleten végezve a reakciót a teljes átalakításhoz szükséges idő jelentősen csökkenthető, azonban a magasabb hőmérséklet alkalmazása jelentősen rontja
a kitermelést,
feltételezhetően
a keletkező termék
bomlékonysága miatt.
S
Cl O
Br
KOAc DMSO, 85oC, 1h
S
AcO
Br 81%
O
27. ábra
A nukleofil szubsztitúció során kapott termék karbonil csoportját NaBH4-del a korábbaikban alkalmazott körülmények között lehet alkohollá alakítani. Ezt követően az a védett hidroxil csoport kálium-karbonát jelenlétében végzett védőcsoport eltávolítás eredményeként 55%-os kitermeléssel jutottunk a megfelelő diol termékhez, mely szintén egy kulcsvegyület a célmolekulák szintéziséhez. 1. NaBH4, 0oC, 5 min AcO
S O
Br
2. K2CO3 DMSO, 27oC, 1.5h
HO
S OH
Br 55%
28. ábra
25
A dihidroxi-származék acetil-kloriddal való acilezésével jutunk el a szükséges diacetáthoz.
A
reakciót
etilacetátban
trietilamin
bázis
jelenlétében
végeztük,
és
szobahőmérsékleten való 5 órás kevertetés után izoláltuk a terméket. A reakciót vékonyrétegkromatográfia segítségével követtük, ekkor lettünk figyelmesek arra, hogy a termék bomlik a szilika rétegen. Al2O3 történő futtatás esetében azonban egy termék keletkezését észleltük. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítása még folyamatban van, de feltehetően az anyag Al2O3-dal töltött oszlopon tisztítható lesz.
Br
S
HO
AcCl EtOAc, TEA 5h,
S
AcO OAc
OH
Br 73%
29. ábra
2.2.3.2
Jódtiofének szintézise
A Sonogashira kapcsolás vizsgálatához mindenképpen szeretnénk a bróm-tiofénszármazékok analógiájára előállítani a megfelelő jódvegyületeket is. Az így kapott jódszármazékok feltehetően enyhébb körülmények között vihetők majd kapcsolási reakcióba terminális acetilénekkel. Elsőként tiofénaldehid redukciójával próbáltuk a megfelelő aldehidet előállítani. A redukciós lépésben a teljes konverzió eléréséhez nagyobb feleslegben kell alkalmazni a NaBH4-et és hosszabb reakcióidő szükséges, mint a brómtiofén-karbaldehid hasonló átalakítása során (30. ábra). O
S
OH
S
NaBH4 MeOH, 0°C, 4h
70%
30. ábra
Az így kapott alkohol higany(II)oxid jelenlétében I2-dal jódozható. A jódozási reakciót 25oC-on toluolban végeztük, GC-MS mérésekkel vizsgáltuk az átalakulást és 2,5 óra után már teljes konverziót tapasztaltunk. S
OH
HgO, I2
I
S
OH
toluol 25°C, 2,5h
31. ábra
26
A jódszármazék igen fontos kulcsvegyület a többi jód-tiofén molekula előállításához. A következő lépésben PCC-tal történő oxidációval kívánjuk a jód-tiofénaldehidet előállítani, majd azt követően a brómot tartalmazó vegyület esetében használt szintézis utat követve reményeink
szerint
előállíthatóak
lesznek
a
Sonogashira
kapcsoláshoz
szükséges
jódszármazékok is.
2.2.4 Én-butadiin „farokrész” szintézise A C7 egység előállításához először a butadiin szerkezeti egység kialakítását kívántuk elvégezni. A kereskedelmi forgalomban kapható TMS-acetilén dimerizálásával jutottunk biszTMS-butadiinhez. Az elvégzett acetilén dimerizálási reakciójában katalizátorként réz-klorid N,N,N’,N’tetrametiletiléndiamin (TMEDA) komplexét használtunk, a reakciót oxigén gáz buborékoltatása mellett végeztük. Az eljárás közepes kitermeléssel szolgáltatta a homokapcsolt terméket. Megjegyzendő, hogy a reakciót 25-35oC között kell tartani, és az oxigén gáz áramlását is optimálisan kell beállítani, mivel a magas hőmérséklet és a nagy mennyiségű oxigén jelenléte a réz katalizátor túloxidálódását, a kevés oxigén jelenléte és alacsony hőmérséklet pedig a réz kiválását eredményezheti.22 Si
CuCl, TMEDA aceton, 4h, O2
Si
Si 12-61%
32. ábra
Ahhoz, hogy a butadiin egyik végéhez tudjuk a bróm-propén egységet kapcsolni először szelektíven az egyik védőcsoportot kell eltávolítani. Ez nem könnyű feladat, hiszen az egyik védőcsoport eltávolítása nem okoz túl nagy változást az egész molekulára nézve, így a védőcsoport eltávolítása közel statisztikus a két szilil csoportra nézve. A szelektív védőcsoport eltávolítást MeLi*LiBr THF-os oldatával végeztük dietil-éterben 25°C-on.23 A 8 órás reakcióban a butadiin litium sója keletkezik, ami a vizes feldolgozás során terminális acetilén-származékká alakul (33. ábra). A monovédett termék igen illékony, ezért a feldolgozás és a tisztítás során igen körültekintően kell eljárni, annak érdekében, hogy jó termeléssel kapjuk meg a várt terméket.
27
Si
Si
MeLi, LiBr
Si
Et 2O, 25°C,6h
52%
33. ábra
A TMS-butadiin tárolására is nagy figyelmet kell fordítani, és az anyagot argon atmoszférában mélyhűtőben tároljuk a további felhasználásig. A butadiin továbbépítéséhez brómpropén cisz-transz izomerjeinek elegyét használtuk. A két reaktáns Sonogashira kapcsolási reakcióját diizopropil-aminban végeztük PdCl2(PPh3)2 és CuI katalizátorrendszer segítségével. A kapcsolási reakció 5 óra után a butadiinre nézve már teljes konverziót mutatott (a kapcsolás során bróm-propén felesleggel dolgoztunk). A reakcióelegy GC-MS analízise alapján a várt termékek képződtek, azonban a reakcióban a keletkező cisz-transz izomerek 1:3 arányban képződtek. Br TMS
PdCl 2(PPh3) 2, CuI DIPA, 5h 27°C
TMS
34. ábra
Az előállított TMS védett butdiin-én származékok deszililezését eddig még nem próbáltuk megvalósítani. Feltételezésünk szerint a szilil csoport eltávolítás során keletkező szénhidrogén izolálása számos problémát vet majd fel, ezért elsősorban az izolálás nélkül továbbalakítás lehetőséget kívánjuk a későbbiekben megvalósítani. A deszililezés-Sonogashira kapcsolás szekvencia megvalósíthatóságát a legegyszerűbb molekula a Xanthopappin A vegyület szintézisén vizsgáltuk. TMS-butadiint az előzőekben alkalmazott körülmények között cisz/transz brómpropénnel reagáltattunk, és a GCMS tanulsága szerint a kapcsolás ismét lejátszódott 5 óra alatt. Ezután 1,5 ekvivalens tetrabutilammónium-fluorid hozzáadásával eltávolítottuk a védőcsoportot, majd 2-jódtiofént adtunk a reakcióelegyhez. 2% Pd(PPh3)Cl2 4% CuI
TMS
1: 1,5eq TBAF
TMS
S
2: S
DIPA, 4h
I , 10min
Br
35. ábra
28
30 perc után vett minta GC-MS analizise alapján butadiint és TMS védett butadiint már nem tudtunk kimutatni a reakcióelegyből, viszont sikerült
a várt termékeket
azonosítanunk a mintában. A nyers termék preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítását követően sikerült izolálnunk az első célmolekulát, a Xanthopappin A-t. A kapott termék 1HNMR és
13
C NMR spektruma jól korreláltak a csak transz farokrészt tartalmazó molekula
irodalmi adataival.
2.2.5 Összefoglalás, további tervek Kutatásainknak ebben a részében egy természetben megtalálható molekulacsalád totálszintézisével foglalkoztunk. Eddigi munkánk során sikerült számos halogénnel szubsztituált tiofénvázas vegyületet előállítanunk, amelyek fontos kiindulási anyagai lesznek a totálszintézisek kulcslépését képező Sonogashira kapcsolásnak. A szintézisekhez szükséges hét szénatomos telítetlen lánc szintézisét is megoldottuk, amelyet a későbbiekben a palládium-katalizált kapcsolási reakcióban kívánunk beépíteni a heterociklusos molekulákba. Továbbá sikeresen előállítottuk a legegyszerűbb célmolekulát a Xanthopappin A-t szekvenciális Sonogashira kapcsolási reakcióban.
29
3 Kísérleti rész 3.1 Rézmentes Sonogashira reakció fejlesztése 3.1.1 Általános információk A feladathoz olyan rendszert alkalmaztunk, amely palládiumból és a hozzá tartozó ligandumból, vízből és aminból állt. Amennyiben nincs jelezve kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokat használtunk minden további tisztítás nélkül. Az optimalizáláshoz modellreakciónak a fenil-acetilén és jódbenzol kapcsolását választottuk. A kísérleteket 0,5 mmol jódbenzol felhasználásával végeztük, argon atmoszféra alatt, 0,75mmol fenilacetilén jelenlétében, két százalék katalizátorral, ha másképp nincs jelezve. A reakciókból a megadott időközönként 5µl mintát vettünk, amit aztán GCMS segítségével konverzó =
analizáltuk.
A
megadott,
n(bisz − difenilacetilén) -t n( feniljodid ) + n(bisz − difenilacetilén)
konverziónak
nevezett
érték
alatt
a
értjük, melyhez a kromatogram csúcsainak
integrálása útján jutottunk hozzá. Az analízishez előre elkészített Merck DC VRK-lapokat használtunk, 0,25mm-es Kieselgel 60, F254 bevonattal. Az előhívást 254nm-es UV lámpával végeztük. A prepartatív VRK-s elválasztást szintén ugyanilyen bevonatú Merck VRK lapon végeztük 2mm rétegvastagsággal. Az eluensként hexánt, illetve hexán-EtOAc elegyét használtuk. A 1H és 13C NMR spektrumokat Bruker Avance 250MHz PFT spektrométeren vettük fel, CDCl3 oldatban. A kémiai eltolódások ppm-ben vannak megadva (milliomod rész), az oldószer jeleinek standardként való felhasználásával. A csatolási állandókat [J]=Hz-ben ismertetjük, a dubletteket d-vel, a tripletteket t-vel, a multipletteket m-mel jelöljük. Az IR sptektrumokat szintén a Buker által gyártott IR készülékkel készítettük, a típusa IFS55, gyémánt ATR feltét alkalmazása mellett. A GC-MS-méréseket egy Agilent 6890N gázkromatográf (30 m hosszú 0,25 mm belső átmérőjű kolonna 0,25 µm HP-5MS bevonattal, He vivőgáz alkalmazása mellett) és Agilent 5973 tömegspekrométer (Ion forrás: EI+, 70eV, 230°C; interface: 300°C) kombinált készülék segítségével végeztük. Olvadáspontokat egy Büchi 501 készülékkel határoztunk meg.
30
3.1.2 Reakcióoptimalizálás 3.1.2.1
Az aminok vizsgálata A reakcióedény egy 4ml-es, csavaros, szeptummal lezárható üvegedény volt, ebbe
mértünk 7mg PdCl2(PPh3)2 katalizátort, lezártuk, és argonnal öblítettük, 0,5ml amint és 0,5ml vizet tettünk az edénybe a szeptumon keresztül. Eztán 0,5mmol jódbenzolt, és 0,75mmol fenilacetilént injektáltunk be, és mágnesen keverőn, szobahőmérsékleten kevertettük az elegyet.
3.1.2.2
Ligandumok vizsgálata 4ml-es csavaros üvegben 0,01mmol Pd-ot és 0,02mmol ligandumot inertizáltunk, majd
fél milliliter szek-butil-amint és ugyanennyi vizet tettünk bele. Ezután hozzáadtunk 0,5mmol jódbenolt, és másfélszer ennyi fenilacetilént, 25°C-on kevertettük és a megfelelő időközönként GC mintát vettünk belőle. A megfelelő időben mért konverziókat a 36. ábra mutatja. Sor
Palládium kat.
Ligandum
15 min
30min
45 min
60 min
90 min
1
PdCl2
-
0
0
0
3
10
2
PdCl2
3
PdCl2
4 5
t
Bu-XPhos
0
0
0
0
0
Cy3P
0
0
0
0
0
PdCl2(PCy3)2
-
0
0
0
0
0
PdCl2
(1-Naftil)3P
0
0
0
0
0
6
PdCl2
(o-Tolil)3P
0
0
0
0
0
7
PdCl2(o-Me-PPh3)2
-
0
0
0
0
0
8
PdCl2
(Mesitil)3P
0
0
0
0
6
9
PdCl2
(2-Furil)3P
27
54
75
86
97
10
PdCl2
(4-Fluorofenil)3P
43
58
68
74
88
11
PdCl2
(4-Metoxifenil)3P
41
56
65
73
84
12
PdCl2
(3,5-Bisz-trifluorometil)3P
0
4
20
39
61
13
PdCl2
PPh3
35
58
79
90
100
14
PdCl2(PPh3)2
-
43
69
86
96
100
15
1 mol % PdCl2(PPh3)2
-
25
45
62
75
87
16
0.5 mol% PdCl2(PPh3)2
-
13
23
32
44
59
17
PdCl2(PPh3)2
-
37
61
71
84
95
18
PdCl2
BINAP
0
0
2
12
51
19
PdCl2
Xanthphos
4
8
12
20
30
20
PdCl2
dppe
4
10
15
20
26
21
PdCl2
dppp
8
17
23
32
43
22
PdCl2
dppb
7
17
22
32
40
23
Pd(OAc)2
PPh3
11
37
70
83
99
24
Pd2(dba)3
PPh3
0
0
3
5
12
36. ábra Ligandumok vizsgálata
31
3.1.2.3
A víz hatásának vizsgálata Egy 4ml-es csavaros üvegbe mg PdCl2(PPh3)2-t tettünk, argonnal öblítettük, 250µl
s
BuNH2-t tettünk, ehhez hozzátéve a feltüntetett vízmennyiséget. 0,5mmol jódbenzol és
0,75mmol fenilacetilén hozzáadagolása után 25°C-on kevertettük, a megadott időközönként mintát vettünk belőle, és GC-MS-sel analizáltuk.
32
3.1.3 Az előállított anyagok jellemzése 3.1.3.1
Difenilacetilén24
Fehér, szilárd anyag, 89 mg (0,49 mmol, 99% kitermelés), op.: 54-55oC. Rf (hexán) = 0,68; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7.55−7.51 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 6H);
13
C NMR
(CDCl3, 62,5 MHz): δ 131,1, 127.8, 127,7, 122,7, 88,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 178(100, [M+]), 152(10), 76(10).
3.1.3.2
4-feniletinil-toluol24
Fehér, szilárd anyag, 87 mg (0.45 mmol, 90% kitermelés). op.: 70-72oC. Rf (hexán) = 0,60; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,44-7.40 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 138,0, 132,2, 131,5, 129,1, 128,6, 128,3, 123,3, 123,0, 89,5, 89.0, 21,2. MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 192(100, [M+]), 165(25), 115 (20).
3.1.3.3
3- feniletinil-toluol24.
Fehér, szilárd anyag, 91 mg (0,47 mmol, 94% kitermelés). op.: 71-73oC. Rf (hexán) = 0,70; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,44-7,40 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 5H), 7,02 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 2.21 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ137,9, 132,1, 131,5, 129,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 123,3, 123,0, 89,6, 89,0, 21,2; MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 192(100, [M+]), 165(25), 115 (20).
33
3.1.3.4
(2-izopropilfenil-etinil)benzol
Színtelen olaj, 102 mg (0.46 mmol, 93% kitermelés). Rf (hexán) = 0.53.
1
H NMR
(CDCl3; 250MHz): δ 7,46-7,40 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 5H), 7,12-7,05 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 150,4, 132,3, 131,4, 128,6, 128,3, 128,1, 125,5, 124,9, 123,6, 122,0, 93,0, 88,2, 77,5, 77,0. 31,7 IR: ν [cm-1] 2959, 1597, 1491, 1442, 1080, 1068, 1049, 751, 688. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 220(60, [M+]), 205(100), 190(25), 128(25). HRMS (ESI): Számított C17H16 [M.+] 220,1252 kapott 220.1249.
3.1.3.5
1-metoxi-4-feniletinil-benzol24
OMe
Halványsárga szilárd anyag, 87 mg (0.42 mmol, 84% kitermelés). mp.: 59-60oC. Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,23; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,57-7,49 (m, 4H), 7,37-7,35 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,6, 133,0, 131,4, 128,3, 127,8, 123,5, 115,3, 113,9, 89,3, 88,0, 55,2. MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 208(100, [M+]), 193(70), 165(60), 139(20).
3.1.3.6
1-Acetil-4-feniletinil-benzol24 O
Halványsárga szilárd annyag, 96 mg (0,44 mmol, 87% kitermelés). op.: 98-99oC. Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,25;
1
H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
7,62-7,54 (m, 4H), 7,38-7,35 (m, 3H), 2,60 (s, 3H);
13
C NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 197,7,
136,6, 132,1, 132,0, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 123,0, 93,1, 89,0, 27,0. MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 220(70, [M+]), 205(100), 176(75), 151(20), 102(15), 88(20).
34
2-feniletinil-fluorbenzol25
3.1.3.7
F
Halványsárga szilárd anyag, 94 mg (0,48 mmol, 96% kitermelés). op.: 45-46oC. Rf (hexán) = 0,34; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,64-7,53 (m, 3H) 7,42-7,29 (m, 4H), 7,18-7,1 (m, 2H);
13
C NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 164,6, 160,6, 133,4, 133,4, 131,6, 130,0, 129,9,
128,5, 128,3, 123,9, 123,9, 122,8, 115,6, 115,3, 112,0, 111,7, 94,4, 94,4, 82,7 . MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 196(100, [M+]), 170(10), 98(10).
3.1.3.8
3-feniletinil-piridin26
N
Sárga olaj, 84 mg (0,47 mmol, 94% kitermelés). Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,25;. 1
H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,68 (m, 1H), 8,44 (dd, 1H, J = 4.9, 1,7 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H)
7,48-7,44 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H);
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz):
δ152,1, 148,4, 138,3, 131,6, 128,7, 128,4, 122,9, 122,4, 120,4, 92,6, 85,8. MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 179(100, [M+]), 151 (20), 126 (20), 76 (25).
3.1.3.9
2-feniletinil-piridin24
N
Színtelen olaj, 82 mg (0,46 mmol, 92% kitermelés). Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,19; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,55 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,50 (d, 1H,
J = 7,7 Hz), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 1H);
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 149,8,
143,2, 136,0, 131,8, 128,8, 128,2, 127,0, 122,6, 122,0, 89,0, 88,5. MS (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 179(100, [M+]), 151 (20), 126 (20), 76 (25).
35
3.1.3.10
2-feniletinil-tiofén24
S
Színtelen olaj, 81 mg (0,44 mmol, 88% kitermelés). Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,82; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,56- 7,52 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 3,6 Hz);
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 131,8, 131,4,
128,4, 128,3, 127,2, 127,0, 123,3, 122,9, 93,0, 82,6. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 184(100, [M+]), 152(22), 139 (30).
3.1.3.11
1-metoxi-4-(3’-toliletinil)benzol26
H3CO
Halványsárga szilárd anyag, 100 mg (0,45 mmol, 89% kitermelés). op.: 43-44oC. Rf 1
H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,37 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
(hexán – etil-acetát 10:1) = 0,28;
7,23 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,02 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 160,0, 138,4, 133,4, 132,5, 129,3, 128,9, 128,6, 123,8, 115,9, 114,4, 88,7, 89,5, 55,7, 21,7. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 222(100, [M+]), 207(60), 178(30).
3.1.3.12
1-acetil-4-(3’-toliletinil)benzol O
Halványsárga szilárd anyag, 112 mg (0,48 mmol, 96% kitermelés). op.: 60-62 oC. Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,32; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,96 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,41-7,19 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,39 (s, 3H);
13
C NMR (CDCl3, 62,5
MHz): δ 197,2, 138,1, 136,0, 132,2, 131,6, 129,6, 128,7, 128,3, 128,2, 122,3, 92,9, 88,2, 26,5, 21,1 IR: ν [cm-1] 1679, 1599, 1400, 1261, 1177, 956, 830, 784, 692, 589. MS (EI, 70eV) m/z
36
(%relatív intenzitás, ion): 234(700, [M+]), 219(100), 189(30). HRMS (ESI): számított C17H14O [M.+] 234,1045 kapott 234,1047.
3.1.3.13
1-metoxi-4-(2’-piridiletinil)benzol27 H3CO N
Sárga olaj, 92 mg (0,44 mmol, 88% kitermelés). Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,23; 1
H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,56 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,62 (dt, 1H, J = 7,7, 1,7 Hz) 7,49-
7,44 (m, 3H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,78 (s, 3H);
13
C NMR (CDCl3,
62,5 MHz): δ 160,0, 149,8, 143,6, 136,0, 133,5, 126,8, 122,3, 113,9, 89,4, 87,5, 55,2. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 209 (100, [M+]), 194(50), 166(25), 140(40).
3.1.3.14
1-Acetil-4-(2-piridiletinil)benzol
O N
Halványbarna szilárd anyag, 101 mg (0,42 mmol, 84% kitermelés), op.: 110-112 oC. Rf (hexán – etil-acetát 10:1) = 0,44; 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,56 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,86 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,66-7,58 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 2,53 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 197,1, 150,1, 142,8, 136,6, 136,2, 132,0, 128,1, 127,3, 126,9, 123,1, 91,4, 87,9, 26,5. IR: ν [cm-1] 1672, 1599, 1459, 1401, 1356, 1266, 829, 775. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 221(60, [M+]), 206(100), 178(50), 151(30). HRMS (ESI): számított C15H11NO [M.+] 221,0841 kapott 221,0840.
37
3.1.3.15
4-(4-metoxifenil)-2-metilbut-3-in-2-ol) 24 H3CO
OH
Halványsárga szilárd anyag, 80 mg (0,42 mmol, 83% kitermelés). op.: 50-51oC. Rf (hexán – etil-acetát 5:1) = 0,30;. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,33 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,81 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,43 (bs, 1H), 1,6 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,4, 133,0, 114,8, 113,8, 92,4, 81,9, 65,5, 55,2, 31,5. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 190(40, [M+]), 175(100), 133(10).
3.1.3.16
(Oktin-1-il)benzol 28
C6H13
Színtelen olaj, 73 mg (0,39 mmol, 78% kitermelés). Rf (hexán) = 0,22. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 3H), 2,41 (t, 2H, J = 6,79 Hz), 1,671,24 (m, 8H), 0,86 (t, 3H, J = 6,95 Hz); 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 131,8, 128,4, 127,6, 124,4, 90,4, 80,6, 31,3, 28,6, 28,2, 22,6, 19,4, 14,0. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 186(28, [M+]), 143 (57), 129 (60), 115 (100), 102 (22), 91 (20).
38
3.2 Xanthopappinok totálszintézise Az alkalmazott méréstechnikákat lásd a 3.1.1 fejezetben.
3.2.1 Brómtiofének előállítása 3.2.1.1
2-(5-brómtiofén-2-il)etanol előállítása20 S
HO
Br
8 ml lehűtött etanolba 600µl (5mmol) brómtiofén karbaldehidet és 190 mg NaBH4-et adva, 5 percet 0°Con tartva végeztük a reakciót. Ezután telített NH4Cl oldatot adtunk a reakcióhoz, majd etil-acetáttal extraháltuk a szerves fázist NaCl oldattal mostuk, MgSO4-on szárítottuk, rotán bepároltuk. A nyers terméket szilikán diklór-metánnal átszívattuk, a bepárlás után 753 mg 2-(5-brómtiofén-2-il)etanolt kaptuk(78%).
1
H NMR (CDCL3, 250MHz):
δ 6,88 (d, 1H, J=5Hz), 6,67 (d, 1H, J=2,5), 4,59 (s, 2H), 3,66 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 146,05, 130,00, 126,10, 112,49, 60,08; GC-MS: Rt=4,21min, MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 207 (M+), 194(20), 192(20), 113(100), 96(10), 85(65), 69(10), 57(10)
3.2.1.2
1-(5-brómtiofén-2-il)-2-klóretanon 21 O Br
S Cl
Kétnyakú, hűtővel ellátott lombikba 62cm3 széndiszulfidot, 5,48cm3 (7,97g) klóracetilkloridot és 9,20g vízmentes alumínium-kloridot tettünk. Ezután kb. 10 perc alatt oldalszáras csepegtetőtölcsérből 6,3 ml (10g) 2-brómtiofént csepegtettünk. Az elegy 3 órán keresztül refluxált, majd a fűtés leállítás után jégbe hűtöttük. A 0°C-os reakcióelegyhez 300ml 3M-os HCl oldatot öntöttük, majd a szerves fázist CH2Cl2vel higítottuk. A két fázist elválasztottuk, a szerves fázist leszűrtük, és MgSO4-on szárítottuk. A szárítószert kiszűrtük, és az oldatot bepároltuk. Etanolból átkristályosítva 50,85%os kitermelés adódott (7,47g narancssárga anyag), de az anyalúgból további kb. 1g-ot lehetett kinyerni, kevésbé tisztán. %). 1H NMR (CDCL3, 250MHz): δ 7,55 (d, 1H, J=5Hz), 7,16 (d, 1H, J=5Hz);
13
C NMR (CDCl3, 62.5
MHz): δ 183,21, 142,15, 133,33, 131,49, 124,36, 44,86 39
3.2.1.3
1-(5-brómtiofén-2-il)-2-klóretanol OH Br
S Cl
4,1ml jégbe hűtött metanolhoz 500 mg 1-(5-bromothiophen-2-yl)-2-chloroethanone-t és 79,4 mg NaBH4-et adtunk. Az elegyet 7 perc múlva 5cm3 telített ammónium-kloriddal kezeltük. Ezután EtOAc-al extraháltuk, és a szerves fázist tel. NaCl oldattal mostuk. Szilikán 5:1 hexán-etilacetát keverékkel oszlopoztuk, berotálva 0,455g anyagot kaptunk (90,27%) 1H NMR (CDCL3, 250MHz): δ 6,95 (d, 1H, J=5Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,5Hz), 5,09-5,03 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 2,89 (d, 1H, J=2,5Hz) 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 145,25, 130,05, 125,45, 112,81, 70,71, 50,38
3.2.1.4
2-(5- brómtiofén -2-il)-2-oxoetil acetát 20 O Br
S
O
O
18ml DMSO-ba 1g 1-(5-brómtiofén-2-il)-2-klóretanolt és 0,906g Kálium-acetátot tettünk. 85°Cos olajfürdőn kevertetve a kiindulási anyag a VRK-n már nem látszott, ezért a fűtést lekapcsoltuk, az elegyet 3dl vízre öntöttük. A vizes fázist 3x1dl EtOAc-tal extraháltuk. A szerves fázist tel. NaCl oldattal, majd vízzel extraháltuk, tisztítottuk, MgSO4-en szárítottam. A bepárlás után 0,96g barna folyadékot kaptunk, ami szilikán oszlopozva (hexán etil-acetát 5:1) 0,596g barna, kristályos anyagot adott (57,3%). Ugyanez a művelet, 2g 1-(5brómtiofén-2-il)-2-klóretanolból kiindulva, 90percen át 50°C-on kevertetve 1,78g (81%) kristályos anyagot eredményez. 1H NMR (CDCL3, 250MHz): δ 7,43 (d, 1H, J=5Hz), 7,06 (d, 1H, J=2,5Hz), 5,06 (s, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,14 (s, 3H);
13
C NMR (CDCl3, 62.5 MHz):
δ 184,86, 170,59, 142,22, 132,67, 131,77, 124,08, 65,75, 20,86; GC-MS: Rt = 5,89min, MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 264(M+), 262(M+), 191(100), 189(100), 82(20)
40
3.2.1.5
1-(5- brómtiofén -2-il)etán-1,2-diol OH S
Br
OH
300mg(1,14mmol) 2-(5- brómtiofén -2-il)-2-oxoetil acetátot 2,5mlmetanolban 45,6mg NaBH4-del kezeltünk 5 percen keresztül, majd 1 cm3 vizet és további 6 cm3metanolt adtunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1,5 órát kevertettük. 1 dl vizet adtam hozzá, háromszor fél deciliter DCM-al kiráztam. MgSO4en szárítottuk. A bepárlás után 138mg (55%) barna, kristályos anyagot kaptunk. 1H NMR (CDCL3, 250MHz): δ 6,85 (d, 1H, J=2,5Hz), 6,66 (d, 1H, J=5Hz), 4,86-4,82 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,01-2,96 (1H), 1,88 (s, 1H).
13
C NMR
(CDCl3, 62.5 MHz): δ 145,91, 129,97, 125,15, 112,36, 71,14, 67,69.
3.2.1.6
1-(5- brómtiofén -2-il)etán-1,2-diil diacetát: CH3 O Br
S
O O
CH3 O
80mg(0,36mmol) diolt 1ml vízmentes THF-ben oldottuk, az oldatot 0°Cra hűtöttük, és 100µl(0,072g) trietil-amint és 60µl(0,062g) acetil-klorid 200µl THF-es oldatát adtuk. Mivel a reakció 4 óra elteltével sem haladt nagyon előre, további 50µl amint és 30µl savkloridot adtunk, minek hatására egy óra alatt megtörtént az átalakulás. Az elegyhez 50ml vizet adtunk, és DCM-mel extraháltuk. A szerves fázist NaCl oldattal mostuk, MgSO4en szárítottuk, vákuum alatt bepároltuk. 80 mg nyersterméket kaptunk (73%). MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 248(15), 246(15), 206(100), 204(100), 193(80), 191(85), 84(12)
41
3.2.2 Jódtiofének előállítása 3.2.2.1
2-hidroximetiltiofén S
OH
5g 2-tiofénaldehidet feloldottunk 75ml metil-alkoholban. A kapott oldatot jégben való hűtés közben 15g NaBH4-del kezeljük. A redukálószert kis adagokban lassan adagoltuk, a hűtésre is nagyon odafigyelve. 4 óra múltán a reakcióelegyet 3M kénsavval kezeltük, és éterrel többször extraháltuk. 3,50g olaj keletkezett (69%). 1H NMR (250MHz, CDCl3)
δ 3,30 (s, 1H), 4,59 (d, J = 4,3Hz, 2H), 6,84 (d, J = 3,5, 2H), 7,13 (t, j=3,159, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 59,35, 125,27, 125,26, 126,65, 143,81. MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 114(100), 97(65), 85(70), 69(10), 58(40).
3.2.2.2
Jódtenil-alkohol I
S OH
0,5g tenil-alkoholt 3,2g toluolban oldottunk, és fel és 1,2g jódot, valamint 1g sárga higanyoxidot adtunk hozzá felváltott apró adagokban, kb. 15 percen keresztül. Ezután 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd leszűrtük, az oldatot bepároltuk. MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 240(M+), 223(10), 207(10), 127(15), 113(100), 85(70).
3.2.3 Én-butadiin rész szintézise TMS
TMS
Inert körülmények között 90ml acetonhoz 5g réz(I)-kloridot, majd 2,5ml N,N,N’,N’tetrametil-etiléndiamint(TMEDA) adtunk. Fél óra múlva mély zöldes-kék oldatot kaptunk, aminek az alján szilárd üledék volt. A kapott oldatot 32-37°C-on 50g trimetilszilil-acetilén 300ml acetonos oldatához, oxigén átbuborékoltatása közben csepegtettük. 3 óra múlva az oldószert lerotáltuk, és a kapott 42
anyagot hexánban oldva 3M HCl-val mostuk. A kapott szerves fázist vákuumban bepároltuk, a keletkező szilárd anyagot metanolból átkristályosítottuk. 5,96g (12%) halványbarna anyag keletkezett. A terméket 40-50°C-on 20mbar-on rövidutas desztillációval tisztítottuk (az anyag szublimált, fehér négyzetes kristályokat adott).
TMS
2g bisz(TMS-acetilén)-t 20ml éterben oldottunk, majd 8ml metil-lítium/lítium-bromid 2,5M-os éteres oldatát csepegtettük hozzá, inert körülmények között, lehetőleg fénytől elzárva. 6 óra múlva a reakciót vízre öntöttük, éterrel extraháltuk, a terméket rövidutas desztillációval 25 mbar-on 23 és 35°C között desztilláltuk. 646mg halványsárga olajat kaptunk (52%). MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 122(M+), 107(100), 91(5), 77(10). TMS
500µl DIPA-ba 3 mg CuI-t és 5,7mg Pd(PPh3)2Cl2-t tettünk és inertizáltuk. A diin és a brómpropén beadagolása után az elegy sötétbarna lett. A reakciót fénytől védve kevertettük éjszakán át. A GC-MS vizsgálatokkal kimutattuk a két izomer jelenlétét, amelyeknek megegyezett a tömegspektruma. MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 162(M+, 15), 147(100). S
3mg
réz(I)-jodid
és
5,7mg
Pd(PPH3)2
keverékét
inertizáltuk,
és
500µl
diizopropilamint, majd 25,7µl brompropént adtunk hozzá. 72µl TMS-butadiint csepegtettünk hozzá 40°Con, fénytől elzárva. 4 óra után a GC-MS minta teljes konverziót mutatott, ekkor 126mg TBAF-ot adtunk hozzá, majd 48µl 2-jódtiofént szintén 40°C-on. Preparatív VRK lapon tiszta izohexánnal tisztítottuk, majd bepároltuk. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 1,7581,900 (m, 3H), 5,515-5,582 (m,1H), 6,046-6,369 (m, 1H), 6,883-3,929 (m, 1H), 7,189-7,244 (m, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 62.5 MHz): δ 18,984, 72,007, 73,381, 77,507, 78,130, 82,866,
109,02, 109,76, 127,07, 128,36, 133,95, 143,22, 144,06. MS (EI) m/z (% relatív intenzitás, ion): 172(M+), 132(27), 98(50), 58(33).
43
Köszönetnyilvánítás Szeretnék köszönetet mondani a kutatócsoport tagjainak, elsősorban Komáromi
Annának, akinek a munkája nélkül ez a dolgozat nem jöhetett volna létre. Hálával tartozom témavezetőmnek, Dr. Novák Zoltánnak, aki leírhatatlan türelemmel és derűvel tette élvezetessé munkámat.
44
Irodalom 1
Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N.; Tetrahedron Lett. 1975, 4467 – 4470 Sonogashira, K.; J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46. 3 Glaser, C. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422-424 4 Elngovan, A.; Wang, Y.-H.; Ho, T.-I.; Org. Lett. 2003. 5(11); 1841-1844. 2
5
6 7 8 9
Ljungdahl, T.; Pettersson, K.; Albisson, B.; Martensson, J. J. Org. Chem. 2006, 71, 1677-1687.
Soheili, A.; Albaneze-Walker, J.; Murry, J. A.; Dormer, P. G.; Hughes, D. L. Org. Lett. 2003, 5, 4191-4194 Tougerti, A.; Negri, S.; Jutand, A. Chem. Eur. J. 2007, 13, 666-676. Jutand, A.; Negri, S.; Principaud, A. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 631-635. Ljungdahl, T.; Bennur, T.; Dallas, A.; Emtenas, H.; Martensson, J. Organometallics, 2008, 27, 2490-2498.
10
Shi, S.; Zhang, Y. Synlett 2007, 1843-1850. Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org.Chem. 2005, 70, 391-393 12 Guan, J. T.; Weng, T. Q.;Yu, G.-A.; Liu, S. H. Tetrahedron Lett. 2007 7129 13 P. G. de Lima, O. A. C. Antunes, Tetrahedron Lett. 49, 2008, 2506-2509. 14 Mingzhong Cai, Quihua Xu, Junchao Sha J. Mol. Cat. A 2007, 272, 293-297 15 Tian, Y., Wei, X., Xu, H.; J. Nat. Prod. 2006, 69(8), 1241 – 1244. 16 Szendrei, K., Reisch, J., Varga, E. Phytochemistry 1984, 23, 901-902. 17 Berenbaum, M. Science 1978, 201, 532-534. 18 http://www.origo.hu/tudomany/elovilag/20081007-kontinenskozi-invazio-evente-6-uj-idegen-invaziv-fajerkezik.html?pIdx=2 19 http://www.mok.hu/index.php?pg=news_1_16280 20 J. Med. Chem. 2001, vol 44; no 25; 4426 21 J. Med. Chem. 1977, vol 20; no. 7; 972 22 G. E. Jones, G. E.; Kendrick, D. A.; Holmes, A. B. Org. Synth. 1993, Coll. Vol. 8, 63. (1987, Vol. 65, 52). 23 Vito Fiandese, Daniela Bottalico, Giuseppe Marchese, Angela Punzi Tetrahedron 60 (2004), 11421 24 Komáromi, A.; Novák, Z.; Chem. Commun. 2008, 4968-4970 25 Csékei, M.; Novák, Z.; Kotschy, A.; Tetrahedron 2008, 64, 975-982. 26 Novák, Z.; Nemes, P.; Kotschy, A.; Org. Lett. 2004, 6, 4917-4920. 27 Roschangar, F.; Liu, J.;Estanove, E.; Dufour, M.; Rodriguez, S.; Farina, V.; Hickey, E.; Hossain, A.; Jones, PJ.; Lee, H.; Lu, B. Z.; Varsolona, R.; Schröder, J.; Beaulieu, P.; Gillard, J.; Senanyake, C. H.; Tetrahedron Lett. 2008, 49, 363-366. 28 Torres, G. H.; Choppin, S.; Colobert, F.; Eur. J. Org. Chem. 2006, 1450-1454. 11
45