RŮSTOVÝ HORMON A KOSTNÍ TKÁŇ

endokrinologie

RŮSTOVÝ HORMON A KOSTNÍ TKÁŇ GROWTH HORMONE AND BONE HÁNA V., ŠTÌPÁN J., KRŠEK M., WEISS V. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, Praha 2 SOUHRN Rùstový hormon (GH) a inzulinu podobný rùstový faktor –1 (IGF-1) mají významný vliv na metabolizmus kostní tkánì. Zásadním zpùsobem ovlivòují postnatální rùst a výraznì se uplatòují i v období po ukonèení rùstu, a to zejména ve fázi dozrávání kostní tkánì a vytvoøení maxima kostní hmoty, tzv. „peak bone mass“. Toto období trvá pøibližnì 10 let po ukonèení rùstu. I v dospìlém vìku se uplatòuje pøíznivý osteoanabolický úèinek GH. Pacienti s deficitem GH, zejména ti s deficitem od dìtství, mají sníženou BMD a zvýšený výskyt fraktur. Substituèní léèba GH pùsobí nejprve vzestup kostního obratu s úvodním poklesem BMD v prvním pùl roce a následnì pak rùst BMD – u AO-GHD asi 1 % za rok, u CO-GHD je rùst BMD vìtší. Z osteologického hlediska má osteoanabolický úèinek GH velký význam zvláštì v období tvorby maxima kostní hmoty, a je proto nezbytné pokraèovat v substituèní léèbì GH i po ukonèení rùstu. Jako výhodnìjší se ukázaly nižší dávky GH s titrací dle koncentrace IGF-1 ve srovnání s vyššími dávkami obvyklými v „pediatrickém dávkování“. K celému spektru pozitivních úèinkù substituce GH v dospìlosti patøí i pøíznivý efekt GH na remodelaci kosti s pozitivní bilancí i v dlouhodobých studiích. Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé studie, které by ukázaly, zda substituce GH snižuje též výskyt fraktur. Stimulaèní vliv substituce GH na rùst BMD mùže být potencován kombinací s bisfosfonáty. U pacientù s akromegalií je pozorován pøíznivý osteoanabolický efekt a snížené riziko fraktur, ale nìkteré studie nacházejí i zvýšené riziko fraktur u nìkterých podskupin pacientù. Situace je èasto komplikovaná vlivem deficitu sexagenù. Klíèová slova: rùstový hormon, inzulinu podobný rùstový faktor - 1, kost, peak bone mass, deficit rùstového hormonu, substituce rùstovým hormonem, akromegalie

SUMMARY Growth hormone (GH) and insulin-like growth factor – 1 (IGF-1) have a significant influence on the bone metabolism. They are essential for the postnatal growth and after the completion of growth substantially influence maturation of the skeleton and formation of the „peak bone mass“. This period lasts approximately ten years after attainment of final height. GH exerts its favourable osteoanabolic effect in adulthood as well. GH deficient (GHD) patients, especially those with childhood-onset (CO)-GHD, have a reduced bone mineral density and higher incidence of fractures. GH replacement increases bone turnover with initial BMD decrease during the first 6 months and this is followed by an increase of BMD – approximately 1% increase per year in adult-onset (AO)-GHD and even greater in CO-GHD. An osteoanabolic effect of GH is important in particular during the peak bone mass formation and underlines the importance of continuing GH treatment after the completion of growth in GHD patients. Lower doses of GH replacement titrated against the physiological IGF-1 concentrations proved to be more effective in this period than higher pediatric dosing. A favourable osteoanabolic effect of GH replacement belongs to a wide range of positive effects of GH treatment even in the long-term studies. Long-term studies evaluating the influence of GH replacement on fracture rate are still missing. The stimulatory effect of GH replacement on BMD is potentiated by combination with bisphosphonate. A positive osteoanabolic effect and a decreased fracture rate is observed in acromegalic patients in some studies, however some other studies describe an increased fracture risk in some subgroups of acromegalic patients. A situation is often complicated by hypogonadism. Key words: growth hormone, insulin-like growth factor – 1, bone, peak bone mass, GH deficiency, GH replacement, acromegaly

Význam rùstového hormonu (GH) pro postnatální rùst byl popsán již pøed 100 lety a od toho byl odvozen i jeho název. Dnes ve svìtle poznání širokého spektra metabolických úèinkù GH s pùsobením ve všech tkáních organizmu se jeví název „rùstový hormon“ pøíliš zjednodušující. I ve vztahu ke kostní tkáni není úèinek GH omezen jen na stimulaci rùstu kostí, ale uplatòuje se jeho širší metabolické pùsobení na kost i po ukonèení rùstu.

18

FYZIOLOGICKÉ ÚÈINKY RÙSTOVÉHO HORMONU V KOSTNÍ TKÁNI V prùbìhu vývoje jedince v období od narození do dospìlosti dochází k výraznému zmnožení kostní tkánì a jejímu vyzrání. Po dosažení maxima – „peak bone mass“ – zaèíná kostní hmota postupnì ubývat. Bìhem celého tohoto procesu je kostní tkáò vystavena trvalému procesu pøestavby – odbourávání a novotvorby. Komunikace mezi buòkami úèastnícími se tìchto

DMEV SUPPLEMENTUM 1/2006

endokrinologie dìjù – kmenovými buòkami, prekurzory osteoblastù a osteoklastù, osteoblasty, osteoklasty, osteocyty a dalšími typy bunìk, a tím i propojení procesù resorpce a formace kosti – je zajištìna prostøednictvím celé øady lokálnì produkovaných látek, zejména rùstových faktorù, cytokinù, prostaglandinù a dalších. Jejich tvorba je regulována jak na lokální úrovni, tak hormony v systémové cirkulaci, mezi nìž patøí parathormon, kalcitonin, 1,25-dihydroxyvitamin D, GH, tyreoidální hormony, kortikoidy, inzulin a další. Úèinek GH na kost se uplatòuje na nìkolika úrovních. GH má jednak pøímé pùsobení prostøednictvím receptorù exprimovaných chondrocyty a osteoblasty a jednak úèinky zprostøedkované inzulinu podobným rùstovým faktorem – 1 (IGF-1). Ten je pod vlivem GH zvýšenì tvoøen pøedevším v játrech, ale i v celé øadì dalších tkání vèetnì osteoblastù a chondrocytù. IGF-1 tak pùsobí jak endokrinním mechanizmem na systémové úrovni, tak lokálním auto/parakrinním úèinkem. Úèinek GH na rùst je významnou mìrou zprostøedkován lokální produkcí IGF-1 v prechondrocytech a diferencujících se chondrocytech, kde stimuluje dìlení chondrocytù a syntézu proteoglykanù (Vetter 1986). Syntéza je vìtší v buòkách, které se diferencují, a když dosáhnou chondrocyty hypertrofického stavu, tvorba IGF-1 klesá. V kostní tkáni jsou zdrojem syntézy IGF-1 osteoblasty a IGF-1 a IGF-2 zde dosahují nejvyšších koncentrací (1–10 nmol/l) ve srovnání s ostatními rùstovými faktory. Tvorba IGF-1 v kosti je potencována GH a koreluje se syntézou DNA, osteokalcinu, kolagenu typu I a dalších složek extracelulární matrix (Hock 1988). Syntéza IGF-1 je potencována též estrogeny, parathormonem, prostaglandiny (pøehled Clemmons 2001). Naproti tomu je exprese IGF-1 tlumena glukokortikoidy a faktory jako FGF, PDGF a TGF-β. IGF-1 má v kosti pleiotropní úèinky. Pùsobí mitogennì, prostøednictvím Wnt stimuluje diferenciaci chondrocytù a osteoblastù (pøehled Clemmons 2001), zvyšuje aktivitu osteoblastù (zvyšuje tvorbu kolagenu, snižuje aktivitu kolagenázy, zvyšuje apozici matrix) a tlumí apoptózu osteoblastù (Obr. 1). Bìhem léèby GH se zvyšuje obsah IGF-1 v kosti trabekulární i kompaktní a souèasnì stoupá i osteoprotegerin, úèinný inhibitor kostní resorpce (Ueland et al. 2002). Nìkteré skupiny navíc prokazují, že IGF-1 podporuje i diferenciaci osteoklastù, èímž se IGF-1 øadí mezi faktory regulující remodelaci (Rubin 2002). Pùsobení IGF-1 ve tkáních je modifikováno vazebnými proteiny pro IGF, které mohou úèinek IGF-1 jak zeslabit, tak potencovat. V chrupavce jsou tvoøeny IGFBP-3, -4 a -5. Osteoblasty tvoøí IGFBP-4 a –5. V in vitro experimentech IGFBP-4 inhibuje úèinky IGF-1 na chrupavku a rùst kosti (Mohan 1989). IGFBP-5 potencuje stimulující úèinky IGF-1 na syntézu proteinù a DNA v osteoblastech a chondrocytech (Clemmons 1997), a to zøejmì i mechanizmem nezávislým na IGF. Kombinace výše uvedených mechanizmù se uplatòuje v osteoanabolickém úèinku GH na kostní tkáò.


POZNATKY Z EXPERIMENTÙ S TRANSGENNÍMI ZVÍØATY U GH deficientní myši s overexpresí IGF-1 ve tkáních dochází k rùstu, který je ale mírnì menší než u kontrol. To ukazuje, že vìtšina rùstového úèinku GH je zprostøedkována pøes IGF-1 auto/parakrinním a endokrinním mechanizmem (Behringer 1990). V experimentech na myších s knockoutovaným (vyøazeným) genem pro IGF-1 se rodí plody, které mají 60 % délky a hmotnosti kontrol a mají vysokou mortalitu v èasném vìku. Zvíøata, která pøežívají do dospìlosti, jsou mimoøádnì malá a pomalu rostou, dosahují 30 % normální dospìlé velikosti (Baker 1993). Delece receptoru pro IGF-1 vede k ještì tìžšímu fenotypickému postižení – zvíøata mají pøi narození 45 % velikosti zdravých kontrol a žádné nepøežije narození (hypoplastická bránice, nejsou schopny se nadechnout), mají rùzné defekty vèetnì defektù skeletu (Surmacz 1995). Delece IGF-2 genu vede k odlišnému fenotypu. Plody mají 60 % normální velikosti pøi narození, ale na rozdíl od myší deficitních v IGF-1 rostou po narození normálnì a nemají excesivní úmrtnost (DeChiara 1990). Delece IGF-1 i IGF-2 souèasnì vede k extrémnì malému fenotypu (30 % normálních zvíøat) a umírají (fenotypem podobné defektu IGF-1 receptoru). O klíèovém významu auto/parakrinních úèinkù IGF-1 pro rùst svìdèí následující experimenty. Delece exprese IGF-1 selektivnì v játrech (a pokles IGF-1 koncentrace v krvi na 20 % normálu) pøi zachování exprese v jiných tkáních nevede k poruše rùstu – je normální velikost pøi narození a normální postnatální rùst. Normální velikost plodu nemusí pøekvapovat, protože za hlavní rùstový faktor u plodu je považován IGF-2, ale je neoèekávané, že nebyl postižen juvenilní postnatální rùst pøi nízkých koncentracích IGF-1 (Yakar 1999). Delece IGFBP-4 genu vede k mírnému zvìtšení fetálního rùstu (o 15 % pøi narození). Toto pozorování je èásteènì pøekvapující, protože z in vitro experimentù se zdá, že IGFBP-4 spíše blokuje úèinek IGF-1. VZTAH MEZI IGF-1 A BMD U LIDÍ – GENETICKÉ VLIVY Nìkteré práce prokázaly relativnì silnou korelaci mezi sérovým IGF-1 a BMD na rùzných místech skeletu a významnì vyšší riziko fraktur kyèle u starších postmenopauzálních žen s nízkým IGF-1 (Langlois 1998, Gamero 2000, Patel 2005). Jiné práce naproti tomu k takovým závìrùm nedošly. Studium vztahù mezi polymorfizmem genu pro IGF-1 a remodelací kosti a BMD je pøedmìtem øady genetických studií (pøehled Niu 2005). KOSTNÍ TKÁÒ PØI DEFICITU RÙSTOVÉHO HORMONU (GHD) A VLIV SUBSTITUÈNÍ LÉÈBY GH Klíèový význam GH pro postnatální rùst je znám dnes již celé století. Dnes je též známo, že i po ukonèení rùstu

19

endokrinologie hraje GH dùležitou roli v dozrání skeletu a v tvorbì maxima kostní hmoty (peak bone mass) (Saggese et al. 1996). V prùøezových studiích u dospìlých pacientù s GHD prokazují Wüster a spol. i další autoøi snížený obsah nebo denzitu kostního minerálu (BMC nebo BMD) (Wüster 1991). Tento nález není konstantní ve všech studiích s GHD u dospìlých jedincù (GHDA), což je vysvìtlitelné rozdíly v dobì vzniku GHD. U GHDA vzniklého v dìtství (CO-GHDA) je nižší BMD dùsledkem menší mineralizace kosti bìhem dìtství a dospívání a následnì ve fázi dozrávání skeletu po ukonèení rùstu. BMD mìøená volumetricky u pacientù s CO-GHD nebývá významnìji nižší. Vzhledem k vyššímu riziku fraktur u CO-GHD se ukazuje, že plošnì stanovená BMD je lepším prediktorem mechanické rezistence. Pøi GHD vzniklém v dospìlosti (AO-GHD) se mùže obdobný mechanizmus v urèitém období vývoje též uplatnit. Nárùst BMD pokraèuje u zdravého dospìlého jedince ještì asi 10 let po ukonèení rùstu. Vznik GHD v tomto období má vìtší vliv na BMD než v období pozdìjším, kdy je již vývoj skeletu ukonèen. Snížená kostní denzita je pozorována u pacientù s izolovaným deficitem GHD stejnì jako u mnohoèetných deficitù hypofyzárních hormonù a svìdèí o tom, že se na ní GHD podílí (Kaufman 1992). Deficit kostní hmoty je prokazován pøedevším u mladých dospìlých s GHD, kdy pøibližnì 20–30 % pacientù mladších tøiceti let má Z-skóre BMD pod minus 2 v bederní páteøi, kyèli i radiu (Murray 2004). Naproti tomu práce hodnotící kostní denzitu u pacientù s GHD starších 60 let neprokazují vìtší redukci kostní masy ve srovnání s vìkovì srovnatelnými kontrolami (Toogood 1997). O klinickém významu redukce BMD u GHDA svìdèí práce prokazující 2,66x vyšší výskyt fraktur u tìchto pacientù ve srovnání se zdravými kontrolami (Rosén 1997, Wüster 2001). Pacienti s izolovaným GHD mají podobné riziko jako ti s mnohoèetným deficitem hypofyzárních hormonù. Kostní obrat je u pacientù s GHD snížený (Amato 1993). Pøi substituèní léèbì GH je pozorováno již v prvých 6 mìsících léèby významné zvýšení kostního obratu jak ve složce rezorpce, tak formace a zvýšení obratu pøetrvává

Obr. 1: Vliv GH a IGF-1 na diferenciaci a apoptózu osteoblastù

20

i v dalším prùbìhu léèby. Kostní obrat má v dlouhodobém horizontu pozitivní efekt. V kostní denzitì je pozorován v prvém pùl roce pokles, který je následován plynulým nárùstem BMD v rùzných místech mìøení. Vzestup BMD je zachycován vesmìs až pøi kontrolách za minimálnì 12 mìsícù od zahájení léèby a je pozorován nárùst i v dalším prùbìhu léèby (Johansson 1996, Kann 1998). Úvodní pokles denzity v prvém pùl roce substituèní léèby GH lze vysvìtlit aktivací remodelace v dosud klidových místech kosti a zvýšeným ukládáním organické kostní matrix, která postupnì mineralizuje. Výsledkem je úvodní stagnace nebo mírný pokles a následovný vzestup BMD. Studie dále prokazují, že léèbou GH není nepøíznivì ovlivnìna kostní elasticita (Kann 1998). Nìkolikaletá pozorování efektu GH na skelet vìtšinou prokazují pozvolný signifikantní nárùst BMD od 12–18 mìsícù dále v oblasti bederní páteøe, krèku femoru i celotìlové BMD u AO-GHD i u CO-GHD (Kann 1998, Ter Maaten 1999). Ve studii Biller a spol. je popsán pøetrvávající efekt na rùst BMD v denzitì bederní páteøe a proximálního femuru ještì 18 mìsícù po pøerušení substituèní léèby GH (Biller 2000). Autoøi to vysvìtlují tak, že substituèní léèbou GH navozená pøevaha formace nad resorpcí se uplatòuje i po pøerušení léèby. V jiné dlouhodobé studii pozorovali Biermasz a spol. stoupající BMD pøibližnì o 1 % každý rok po dobu prvých 4 let (pacienti pøevážnì s AO-GHD s prùm. vìkem 60 let), po nichž již kostní denzita BMD bederní páteøe dále nestoupala. Skupinì pacientù s osteoporózou byl k GH následnì pøidán alendronát, který útlumem aktivaèní frekvence vedl k signifikantnímu vzestupu obsahu minerálu v bederní páteøi o 8,7 % a krèku femoru o 3,5 %, zatímco u skupiny bez osteoporózy dále léèené jen GH k signifikantnímu vzestupu již nedošlo (Biermasz 2004). Výraznìjší efekt GH na skelet je pozorován u pacientù s CO-GHD. V pìtileté studii na pacientech s CO-GHD pozorovali Bravenboer a spol. (2005) vzestup celotìlového BMC o 18 % a BMD v rùzných místech – v bederní páteøi o 9 %, v krèku femoru o 11 %, trochanteru o 16 %. Autoøi porovnali i histomorfometrická data po 1 a 5 letech léèby GH s parametry pøed zahájením léèby. Po 1 roce došlo k signifikantnímu vzestupu povrchu osteoidu, tloušśky a objemu osteoidu. Po 5 letech se tloušśka a objem osteoidu vrátil k pùvodním hodnotám, ale povrch osteoidu zùstal signifikantnì zvýšený. V kortikální kosti se zvýšila endostální i periostální formace kosti. Nedošlo ke zvýšení objemu trabekulární kosti. Z výsledkù mìøení BMD a histomorfometrických dat autoøi poukazují na vìtší úèinek substituèní léèby GH na kortikální kost než na trámèitou. Kostní obrat byl nejvyšší po 1 roce s následným postupným poklesem parametrù resorpce i formace (Bravenboer 2005). Významný vliv na dozrávání skeletu a utváøení tzv. „peak bone mass“ po ukonèení rùstu u CO-GHD potvrdila i multicentrická dvouletá studie Shaleta a spol. Pokraèování v terapii GH vedlo k výraznìjšímu zvýšení BMC. Souèasnì se ukázalo, že titrování GH v nižších dávkách (12,5 µg/kg/den) mìlo dokonce lepší výsledky než vyšší dávkování obvyklé v dìtském vìku (25 µg/kg/den). BMC se nejvýraznìji zvýšil v bederní páteøi – bez léèby GH


endokrinologie o 4,1±6,7 %, pøi dospìlém dávkování o 10,1±11,2 % a pøi pediatrickém dávkování o 7,6±8,7 % (Shalet 2003). Rozdíly v efektu rùzných dávek jsou v souhlasu s již døívìjším pozorováním, že vyšší dávky GH u mladých s GHD vedou k desynchronizaci kostní pøestavby s pøevahou kostní resorpce (Balducci 1995). Nárùst BMC u kontrol, kde již byla léèba GH pøerušena, lze pøièíst pøetrvávajícímu efektu pøedchozí léèby. Nìkteré studie ukázaly urèité pohlavní rozdíly v reakci skeletu na léèbu GH s vìtším nárùstem BMD u mužù (Drake 2001, Biermasz 2004). Pøíèina pohlavních rozdílù není jasná. Z nìkterých prací se zdálo, že vìtší pøírùstek kostní denzity je u pacientù s nižší poèáteèní denzitou, avšak jiné studie to nepotvrdily. Pøi velmi kritickém metaanalytickém hodnocení výsledkù léèby GH u pacientù s GHD v 10 studiích v trvání do 2 let byl vypoèten jen mírný vzestup BMD (Davidson 2004). Nejdelší pozorování pùsobení substituèní léèby GH na skelet jsou dnes již desetiletá a potvrzují pøíznivý efekt substituèní léèby GH na BMD s nejvýraznìjším efektem v oblasti bederní páteøe (Arwert 2005). Dlouhodobé studie s léèbou GH, které by ukázaly, zda dochází ke snížení výskytu fraktur, zatím nemáme k dispozici. VLIV SUBSTITUCE RÙSTOVÉHO HORMONU NA KOSTNÍ DENZITU NAŠICH PACIENTÙ

Na III. interní klinice 1. LF UK a VFN jsme hodnotili nálezy u skupiny 24 pacientù s prokázaným tìžkým deficitem GH (20 mužù, vìk 38 ±11 let, u 20 pac. GHD vzniklý v dospìlosti, u 4 v dìtství), kteøí dostávají substituèní léèbu rekombinantním GH. Kromì jiných parametrù jsme u nich pomocí DXA zhodnotili metabolické úèinky substituèní léèby GH na skelet a na tìlesné složení po 5 letech ve srovnání s parametry pøed léèbou. Léèba GH normalizovala individuální hladiny IGF-1 bìhem celého sledovaného období. K signifikantnímu úbytku celkového tìlesného tuku a nárùstu netukové hmoty došlo v prvním roce (obojí o 3 % tìlesné hmotnosti) a tento pøíznivý efekt trval v celém prùbìhu léèby (p<0,05). Významný anabolický efekt GH na skelet byl prokázán poprvé po dvou letech od zahájení léèby. V bederní páteøi se zvýšila denzita kostního minerálu (BMD) za 2 roky o 4,9 ± 1,1 % (x±SEM) a za 5 let o 6,1 ± 3,2 %, v proximálním femuru stoupla BMD po 2 letech o 3,4 ± 0,8 % a za 5 let o 6,3 ± 1,1 % (p<0,05 vs bazální mìøení). Celotìlová BMD se signifikantnì zvýšila po 3 letech léèby v prùmìru o 3 % a nárùst trval i po 5 letech (4,2 %) (graf 1). V souhlase s jinými studiemi hodnotíme, že substituèní léèba GH pùsobí signifikantní regresi tuku, nárùst netukové tkánì a má významný anabolický efekt na skelet. Pøíznivé metabolické úèinky pøetrvávají u našich pacientù i po pìti letech substituèní léèby GH.

ní kostní hmoty vìtší množství kostní hmoty, vyšší BMD a rovnìž snížené riziko fraktur. Této pøedstavì èásteènì odpovídaly napøíklad výsledky studie Scillitaniho a spol., kteøí vyšetøovali BMD u pacientù s akromegalií v oblasti bederní páteøe a krèku femuru. V oblasti krèku femuru nalezli u pacientù s aktivní akromegalií vyšší BMD ve srovnání s pacienty po úspìšné léèbì akromegalie a tento rozdíl nebyl ovlivnìn funkcí gonád. V oblasti bederní páteøe zaznamenali rovnìž vyšší BMD u pacientù s aktivní akromegalií, ale pouze u tìch, kteøí byli eugonadální. U hypogonádních jedincù byla zaznamenána nižší BMD nezávisle na aktivitì akromegalie (Scillitani 2003). Rizika fraktur u pacientù s akromegalií se týkala studie Vestergaarda a Mosekildeho, kteøí vyšetøili v letech 1983-1996 206 pacientù s akromegalií a porovnávali je s kontrolní skupinou zdravých jedincù srovnatelných podle vìku a pohlaví. Zjistili, že pacienti s akromegalií mají statisticky významnì nižší riziko fraktur v porovnání se zdravými kontrolami. Snížení rizika fraktur tito autoøi pøièítají s nejvìtší pravdìpodobností anabolickému úèinku GH a IGF-I (Vestergaard a Mosekilde 2004). Recentní studie Biermasze a spol. posuzovala BMD bederní páteøe a krèku femuru u 79 pacientù s akromegalií vyléèených nebo dobøe kontrolovaných léèbou (chirurgickou, radiaèní a/nebo oktreotidem). Celkovì studie svìdèí o anabolickém úèinku GH na kostní tkáò, pøetrvávajícím i po úspìšné léèbì akromegalie. Situace však není zcela jednoznaèná a existují i publikace, ve kterých byla popsána osteoporóza u pacientù s akromegalií, která však byla vìtšinou vysvìtlována souèasným hypogonadismem. Tak tomu bylo napøíklad v turecké studii, která zahrnovala 33 pacientù s akromegalií. Autoøi zjistili, že pacienti s akromegalií a hypogonadismem mají nižší BMD ve srovnání s eugonadálními akromegaliky a zdravými kontrolami. Naopak eugonadální pacientky s akromegalií mìly vyšší BMD v oblasti bederní páteøe, krèku femuru i radia v porovnání se zdravou populací (Tutuncu a Erban 2004). Studie italských autorù prokázala, že u vysokého poètu postmenopauzálních pacientek s akromegalií se vyskytují vertebrální fraktury v závislosti na aktivitì onemocnìní, a to i pøi souèasné normální BMD, zatímco

AKROMEGALIE A KOSTNÍ TKÁÒ U pacientù s akromegalií bychom mohli oèekávat vzhledem k významné roli GH a IGF-1 v tvorbì a udržová-


Graf 1. Zmìny BMD na rùzných místech skeletu v prùbìhu pìtileté léèby GH u GHD pacientù (+ p < 0,05)

21

endokrinologie u pacientek s kontrolovanou akromegalií vznikají vertebrální fraktury v pøípadì patologické BMD (Bonadonna et al. 2005). Zdá se tedy, že na etiologii patogeneze fraktur u akromegalie se nepodílejí pouze kvantitativní zmìny kostní tkánì, ale rovnìž zmìny kvalitativní. Otázkou kvality kosti se zabývala napøíklad práce polských autorù. U pacientù s aktivní akromegalií v porovnání se skupinou pacientù s neaktivním onemocnìním zjistili sníženou denzitu a elasticitu patní kosti u mužù, ale tento rozdíl nebyl patrný u žen. Protože u studované skupiny mužù s akromegalií nebyl diagnostikován hypogonadismus, je tento rozdíl pøièítán vlivu GH na trabekulární kost a kostní metabolizmus (Bolanowski 2002). Zvýšené koncentrace GH a IGF-1 vedou ke zvýšenému kostnímu obratu. Pøi úspìšné supresi aktivity akromegalie klesají parametry kostní remodelace k normì (Fairfield 2002, Parkinson 2003). Závìrem lze øíci, že údaje o vlivu zvýšených koncentrací GH a IGF-I na kostní tkáò u pacientù s akromegalií jsou rozporuplné a pomìrnì komplikované. Vedle studií poukazujících na pøíznivý anabolický úèinek a snížené riziko fraktur existují studie popisující vznik osteoporózy a zvýšené riziko fraktur u nìkterých podskupin pacientù s akromegalií. Situace je èasto komplikována i souèasnou pøítomností hormonálních deficitù u nìkterých podskupin pacientù. Na etiologii osteoporózy u pacientù s akromegalií se z nich nejvýznamnìji podílí hypogonadismus. LITERATURA: Amato G, Carella C, Fazio S. et al. Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone (GH)-deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses. J. Clin Endocrinol Metab, 1993, 77, 1671–76. Arwert LI, Roos JC, Lips P et al. Effects of 10 years of growth hormone (GH) replacement therapy in adult GH-deficient men. Clin Endocrinol, 2005, 63, 310–316. Baker J, Liu JP, Robertson EJ et al. Role of insulin like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell, 1993, 75, 73–82. Balducci R, Toscano V, Pasquino AM et al. Bone turnover and bone mineral density in young adult patients with panhypopituitarism before and after long-term growth hormone therapy. Europ J Endocrinol, 1995, 132, 42–46. Behringer RR, Lewin TM, Quaife CJ et al. Expression of insulin-like growth factor I stimulates normal somatic growth in growth hormone deficient transgenic mice. Endocrinology, 1990, 127, 1033–1040. Biermasz NR, Hamdy NA, Pereira AM, Romijn JA, Roelfsema F. Long-term maintenance of the anabolic effects of GH on the skeleton in successfully treated patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 2005; 152: 53–60. Biermasz RB, Hamdy NAT, Pereira AM et al. Long-term skeltal effects of recombinant human growth hormone (rhGH) alone and rhGH combined with alendronate in GH-deficient adults: a seven year follow-up study. Clin endocrinol (Oxf.), 2004, 60, 568–575. Biller BMK, Sesmilo G, Baum HBA et al. Withdrawl of long-ter, physiological growth hormone (GH) administration: Differential effects on bone density and bone composition in men with

22

adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 970–976. Bolanowski M, Jedrzejuk D, Milewicz A, Arkowska A. Quantitative ultrasound of the heel and some parameters of bone turnover in patients with acromegaly. Osteoporos Int 2002; 13: 303–308. Bonadonna S, Mazziotti G, Nuzzo M, Bianchi A, Fusco A, DeMarinis L, Giustina A. Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2005; 20: 1837–1844. Bravenboer N, Holzmann P, Ter Maaten JC. et al. Effect of long-term growth hormone treatment on bone mass and bone metabolism in growth hormone-deficient men. J. bone and mineral res, 2005, 20, 1778–84. Clemmons DR. Insulun-like growth factor binding proteins and their role in controling IGF actions. Cyrokine Growth Factor Rev, 1997, 8, 45–62 Clemmons DR. Insulin–like growth factor – 1 and its binding proteins. In: DeGroot LJ, Jameson JL., Eds Endocrinology, WB Saunders, 2001,439–460. Davidson P, Milne R, Chase D, Cooper C.: Growth hormone replacement in adults and bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2004, 60, 92–98. De Chiara RM, Eftratiadis A, Robertson EJ et al. A growth deficiency phenotype in heterozygous mice carrying an insulin-like growth factor II gene disruption. Nature, 1990, 345, 78–80 Drake WM, Rodriguez-Arnao J, Weaver JU. et al. The influence of gender on the short and long term effects of growth hormone replacement on bone metabolism and bone mineral density in hypopituitary adults: a 5-year study. Clin Endocrinol (Oxf), 2001, 54, 525–532. Fairfield WP, Sesmilo G, Katznelson L, Pulaski K, Freda PU, Stavrou S, Kleinberg D, Klibanski A. Effects of a growth hormone receptor antagonist on bone markers in acromegaly. Clin Endocrinol 2002; 57: 385–390. Gamero P, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Low serum IGF-1 and occurence of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Lancet, 2000, 355, 898–899. Gillberg P, Mallmin H, Petren-Mallmin H. et al. Two years of treatment with recombinant human growth hormone increases bone mineral density in men with idiopatic osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 4900–4906. Hock JM, Centrella M, Canalis E. Insulin-like growth factor – I has independent effects on bone matrix formation and cell replication. Endocrinology 1988, 122, 254. Johansson G, Rosen T, Bosaeus I et al. Two years of growth hormone (GH) treatment increases bone mineral content and density in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 2865–2873. Kann P, Piepkorn B, Schewhler B et al. Effect of long-term treatment with GH on bone metabolism, bone mineral density and bone elasticity in GH-deficient adults. Clin Endocrinology, 1998, 48, 561–568. Kaufman JM, Taelman P, Vermeulen A et al. Bone mineral status in growth hormone – deficient males with isolated and multiple pituitary deficiences of childhood onset. J. Clin. Endocrinol Metab, 1992, 74, 118–23.


endokrinologie Landin-Wilhelmsen K, Nilsson A, Bosaeus I et al. Growth hormone increases bone mineral content in postmenopausal osteoporosis: a randomized placebo-controlled trial. J. of Bone and Mineral Research, 2003, 18, 393–405. Langlois A et al. Association between insulin-like growth factor 1 and bone mineral density in older women and men: the Framigham Heart Study. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 4257–4262. Mohan S, Bautista CM, Wergedal J et al. Isolation of inhibitory insulin-like growth factor (IGF) binding protein from bone cell conditioned medium: A potential local regulator of IGF action. Proc Natl Acad Sci USA 1989, 86, 8338–42. Murray RD, Columb B, Adams JE, Shalet SM. Low bone mass is an infrequent feature of the adult GH deficiency syndrome in mid-age and the elderly. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, 1124–30. Niu T, Rosen CJ. The insulin-like growth factor-I gene and osteoporosis: A critical appraisal. Gene, 2005, prelim. e-publ. Parkinson C, Kassem M, Heickendorff L, Flyvbjerg A, Trainer PJ. Pegvisomant-induced serum insulin-like growth factor-I normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5650–5655. Patel MBR, Arden NK, Masterson LM et al. Investigating the role of the growth hormone-insulin-like growth factor (GH-IGF) axis as a determinant of male bone mineral density (BMD). Bone, 2005, prelim. e-publ. Rosén T, Wilhelmsen L, Landin-Wilhelmsen K et al. Increased fracture rate in adults with hypopituitarism and growth hormone deficiency. Europ. J Endocrinol, 1997, 137, 240–5. Rubin J, Ackert-Bicknell CL, Zhu L et al. IGF-1 regulates osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand in vitro and OPG in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 4273–4279. Saggese G, Baroncelli GI, Bertelloni S et al. The effect of long-term growth hormone (GH) treatment on bone mineral density in children with GH deficiency. Dole of GH in the attainment of peak bone mass. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 3077–83. Scillitani A, Battista C, Chiodini I, Carnevale V, Fusilli S, Cicca-


relli E, Terzolo M, Oppizzi G, Arosio M, Gasperi M, Arnaldi G, Colao A, Baldelli R, Ghiggi MR, Gaia D, DiSomma C, Trischitta V, Liuzzi A. Bone mineral density in acromegaly: the effect of gender, disease activity and gonadal status. Clin Endocrinol 2003; 58: 725–731. Shalet MS, Shavrikova E, Cromer M et al. Effect of growth homrone (GH) treatment on bone in postpubertal GH-deficient patients: a 2-year randomized, controlled, dose-ranging study. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, 4124–4129. Surmacz E, Sell C, Swantek J et al. Dissociation of mitogenesis and transforming activity by C-terminal truncation of the insulin-like growth factor – I receptor. Exp Cell Res 1995, 218, 370. Ter Maaten JC, de Boer H, Kamp O. et al. Long-term effects of growth hormone replacement in men with childhood onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 2373–2380. Toogood AA, Adams JE, O´Neil PA. et al. Elderly patients with adult-onset GH deficiency are not osteopenic. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 1462–6. Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk is decreased in acromegaly-a potential beneficial effect of growth hormone. Osteoporos. Int. 2004; 15: 155–159. Vetter U, Zapf J, Heit W. et al. Human fetal and adult chondrocytes. Effect of insulin-like growth factors I and II, insulin and growth hormone on clonal growth. J Clin Invest 1986, 77, 1903. Wüster C, Abs R, Bengtsson BA et al. The influence of growth hormone deficiency, growth hormone replacement therapy, and other aspects of hypopituitarism on fracture rate and bone mineral density. J Bone Miner Res, 2001, 16, 398–405. Yakar S, Liu J, Stannard B et al. Normal growth and development in the absence of insulin-like growth factor I. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 7324–9.

Doc. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika 1. LF UK U nemocnice 1 128 08 Praha 2 e-mail: [email protected]

23

RŮSTOVÝ HORMON A KOSTNÍ TKÁŇ

Recommend Documents