Richtlijn voor internisten voor behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Inleiding De behandeling van patiënten met een chronische nierinsufficiëntie omvat vele aspecten en vereist specifieke deskundigheid. Indien de nieren door een ziekte worden beschadigd, blijkt bij veel patiënten de achteruitgang van de nierfunctie door te gaan ook al is de oorspronkelijke oorzaak verdwenen. Momenteel wordt van chronische nierziekte gesproken indien er gedurende meer dan drie maanden sprake is van nierschade (= persisterende albuminurie) al dan niet gepaard gaande met een verminderde glomerulaire filtratie (= GFR <60 ml/min/1,73 m2) of indien er sprake is van een verminderde GFR met of zonder aanwijzingen voor nierschade [1]. Daarbij kan sprake zijn van nierschade met een normale GFR (≥90 ml/min/1,73 m2; Stadium 1), licht gedaalde GFR (89-60 ml/min/1,73 m2; Stadium 2), matig gedaalde GFR (59-30 ml/min/1,73 m2; Stadium 3), ernstig gedaalde GFR (29-15 ml/min/1,73 m2; Stadium 4) of nierfalen (<15 ml/min/1,73 m2; Stadium 5). Het komt nog vaak voor dat patiënten met chronische nierinsufficiëntie te laat voor behandeling worden verwezen naar een nefroloog. Een vroegtijdige optimalisering van de behandeling van dergelijke patiënten kan tot vermindering van morbiditeit en mortaliteit leiden, hetgeen ook na starten van de dialysebehandeling aantoonbaar blijft [2-13]. De doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de behandeling van chronische nierinsufficiëntie en voor het tijdstip van verwijzen van deze patiënten naar een nefroloog.
Het beoordelen van de nierfunctie Wanneer alleen gelet wordt op het serumkreatinine als indicator voor de nierfunctie, wordt in een belangrijk percentage van de gevallen de ernst van de nierinsufficiëntie onderschat. Dit geldt met name bij oudere patiënten, vooral vrouwen, en bij personen met een gering lichaamsgewicht. Bij iedere patiënt met een serumkreatinine boven de normaalwaarde dient de kreatinineklaring te worden gemeten of berekend (Tabel 1). De kreatinineklaring wordt gemeten met behulp van het serumkreatinine en de hoeveelheid kreatinine uit de 24-uurs urine. Een indicatie van de kreatinineklaring kan worden verkregen met de Cockcroft-Gault formule (zie appendix) [14]. Een nauwkeurigere benadering van de GFR kan worden verkregen met de formule afgeleid uit de ‘Modification of Diet in Renal Disease’ trial (MDRD, zie appendix [15]). Wanneer de kreatinineklaring gestoord is, dient onderzoek naar de
1
oorzaak van de nierfunctiestoornis plaats te vinden. Het beloop van de nierfunctie kan vervolgd worden met het serumkreatinine, de kreatinineklaring m.b.v. 24-uurs urine en/of door de reciproke waarde van het serumkreatinine (1000/serumkreatinine) over de tijd te vervolgen, wat in ±70% van de gevallen een constante achteruitgang van de nierfunctie laat zien (Figuur 1). De eerste verschijnselen van late complicaties van chronische nierinsufficiëntie kunnen al worden waargenomen bij een kreatinineklaring <60 ml/min, in de zin van een gestegen PTH als uiting van een verstoorde calcium- en fosfaathuishouding (Tabel 2). Bij verdere verslechtering van de nierfunctie kunnen anemie en stoornissen in het zuur-base evenwicht ontstaan. Algemene verschijnselen als moeheid, een beperkt uithoudingsvermogen en verminderd algemeen welbevinden kunnen zich eventueel al voordoen bij een minder ernstige nierfunctiestoornis. Bij een kreatinineklaring <15 ml/min kunnen gastro-intestinale klachten op gaan treden en kunnen tekenen van ondervoeding aanwezig zijn. Bij een kreatinineklaring <10 ml/min bij een langzaam ontwikkelde chronische nierinsufficiëntie kunnen verschijnselen van overvulling voorkomen maar ook pericarditis, polyneuropathie, slaapstoornissen en mentale veranderingen. De behandeling van chronische nierinsufficiëntie [16,17] Bij de behandeling van patiënten met een chronische nierinsufficiëntie worden de volgende doelen nagestreefd: 1. Het vertragen van verdere verslechtering van de nierfunctie. 2. Het voorkómen van extra nierschade door andere factoren 3. Het verminderen van de symptomen van chronische nierinsufficiëntie. 4. Preventie van late complicaties van nierinsufficiëntie. 5. Het behandelen van cardiovasculaire risicofactoren. Om deze doelen goed te kunnen bereiken is tijdige consultering van een nefroloog noodzakelijk, waarbij deze bij verdere verslechtering van de nierfunctie tevens kan zorgdragen voor: −
de voorbereiding op nierfunctievervangende behandeling.
−
het tijdig starten van dialyse.
1. Het vertragen van verdere verslechtering van de nierfunctie Het is een aangetoond en bekend gegeven dat in de meeste gevallen nierinsufficiëntie progressief is, ook in die gevallen dat de initiërende factoren niet meer aanwezig zijn. Een aantal factoren die een rol spelen bij progressie van nierinsufficiëntie,
2
kunnen wel worden beïnvloed met de bedoeling de snelheid van achteruitgang van de nierfunctie te vertragen (Tabel 3). - Bloeddruk en Proteïnurie Hypertensie leidt tot snellere verslechtering van de nierfunctie [18,19]. Behandeling van hypertensie vertraagt de progressie van nierinsufficiëntie. Resultaten van recente studies tonen aan dat zelfs binnen normotensieve waarden een lagere bloeddruk gepaard gaat met een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie dan een hogere [20-22]. Het beleid moet er dan ook op gericht zijn om een zo laag mogelijke bloeddruk te bereiken zonder dat de patiënt last heeft van bijwerkingen zoals orthostatische hypotensie. De streefwaarde is ≤130/85 mmHg bij patiënten die nauwelijks proteïnurie hebben [20]. Proteïnurie is een onafhankelijke risicofactor voor de progressie van nierinsufficiëntie [23]. De combinatie van hypertensie en proteïnurie is de belangrijkste prognostische factor voor snelle progressie naar ESRD (End Stage Renal Disease). Hoe meer proteïnurie, des te groter is het gunstige effect van goede bloeddrukregulatie met een ACE-remmer op de progressie van de nierinsufficiëntie [19]. Voor patiënten met een proteïnurie van >1 gr/dag moet gestreefd worden naar een bloeddruk van ≤125/75 mmHg [20]. Juist voor patiënten met proteïnurie is het van belang de hypertensie te behandelen met een ACE-remmer [19,24,25]. ACE-remmers (en A II-antagonisten) hebben het grootste vermogen proteïneexcretie in urine te verminderen [26]. Niet-farmacologische behandeling van hypertensie bestaat uit natriumbeperking van 2000 mg (= 5 gr zout) per dag. Daarnaast dient aandacht te worden besteed aan eventueel overgewicht, eventueel overmatig alcoholgebruik. Deze maatregelen zijn doorgaans bij patiënten met een nierinsufficiëntie ontoereikend om de beoogde bloeddruk te bereiken. Farmacologische behandeling. Omdat een geactiveerd renine-angiotensine systeem één van de factoren is die bijdraagt aan hypertensie bij patiënten met chronisch nierfalen, nemen ACE-remmers een centrale plaats in bij de behandeling van hoge bloeddruk bij deze patiënten. Vanwege hun superieure antiproteïnurische werking, geldt dit zeker voor patiënten met een proteïnurie van >1 gr/dag [22,27-29]. De eerste keuze behandeling is dan ook een ACE-remmer, in het algemeen gecombineerd met een diureticum, omdat daardoor de natriumretentie t.g.v. een nierziekte wordt tegengegaan en aangetoond is dat combinatie van een ACE-remmer met een diureticum het antiproteïnurisch effect versterkt. Hierbij dient overigens opgemerkt te worden dat na starten van een ACE-remmer meestal een lichte daling van de kreatinineklaring dan wel stijging van het serumkreatinine kan worden waargenomen [30], wat berust op een fysiologische intrarenale hemodynamische aanpassing. Deze initiële daling van de nierfunctie gaat daarna gepaard met een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie [30] Het hierop staken van de behandeling met een
3
ACE-remmer vanwege verdenking op de aanwezigheid van een nierarteriestenose is dan onterecht. Bij onvoldoende bloeddrukverlaging dienen antihypertensiva van een andere klasse te worden toegevoegd, waarbij bij proteïnurische patiënten met name gedacht kan worden aan non-dihydropyridine calciumantagonisten vanwege hun antiproteïnurisch effect. In geval van bijwerking van ACE-remmers (m.n. kriebelhoest) dienen A II-antagonisten te worden gebruikt. In geval van matig tot ernstig gestoorde nierfunctie kunnen ACE-remmers en A II-antagonisten tot hyperkaliëmie aanleiding geven, zodat bij deze patiënten enkele dagen na starten van deze medicamenten het serumkalium dient te worden gecontroleerd. - Eiwitbeperkt dieet In verschillende gerandomiseerde studies is aangetoond dat eiwitbeperking een beperkt gunstig effect heeft op de progressie van nierinsufficiëntie [31-34], hoewel dit mogelijk niet voor alle nierziektes geldt zoals bijvoorbeeld cystennieren. Wel is een gunstig effect aangetoond bij patiënten met diabetische nefropathie, hoewel het slechts studies met kleine patiëntenaantallen betreft [35]. In een tweetal meta-analyses is het gunstige effect van eiwitbeperking bij chronische nierinsufficiëntie, inclusief diabetische nefropathie, aangetoond [36,37] Om m.b.v. eiwitbeperking te trachten progressie te vertragen dient een dieet met een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaal lichaamsgewicht te worden voorgeschreven. Het dieet dient onder begeleiding van een diëtist(e) te worden gehouden, die zorg draagt voor een dieet met voldoende energie-intake. Dit om te voorkomen dat patiënten ondervoed raken, wat in verband wordt gebracht met een hogere mortaliteit bij ESRD [38-41]. In de praktijk blijkt ondervoeding bij een goede dieetbegeleiding mee te vallen. Een bijkomend belangrijk voordeel van eiwitbeperking is een afname van de fosfaatbelasting, wat belangrijk is voor goede controle van de calciumfosfaathuishouding bij ernstige nierinsufficiëntie. - Roken Uit een aantal studies blijkt dat roken de progressie van nierinsufficiëntie versnelt [42,43], zodat in voorkomende gevallen het roken gestaakt dient te worden. - Hyperlipidemie In een recente meta-analyse kon worden aangetoond dat behandeling van lipidenstoornissen bij deze patiënten de progressie van nierfalen kan vertragen [44]. Recent is ook in een prospectief gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie aangetoond dat behandeling met een statine tot afname van de proteïnurie en een minder snelle achteruitgang van de kreatinineklaring leidt [45]. Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient
4
dan ook behandeling met een statine te worden gestart, waarbij wordt aanbevolen een LDL <2,6 mmol/L na te streven [46].
2. Het voorkómen van extra nierschade door andere factoren Er zijn een aantal omstandigheden waarbij risico bestaat op een acute verslechtering van een reeds bestaande chronische nierfunctiestoornis. Belangrijk zijn in deze: dehydratie en ondervulling, gebruik van bepaalde medicamenten of toxische stoffen zoals röntgencontrastmiddelen. Wanneer de ernst van de nierfunctiestoornis tijdig wordt onderkend en men zich rekenschap geeft van de aanwezigheid van een potentiële schadelijke factor, kunnen voorzorgsmaatregelen worden genomen dan wel kan door adequate behandeling additionele nierschade worden voorkomen/geminimaliseerd. Bij dehydratie moet het circulerend volume vlot worden gecorrigeerd. Medicamenten die nierschade kunnen veroorzaken, moeten zo veel mogelijk worden vermeden. Van andere dient de dosis te worden aangepast aan de mate van nierfunctiestoornis. Wanneer invasieve diagnostiek met röntgencontrasttoediening nodig is, moet een beperkte dosis contrast worden gebruikt van zo laag mogelijke osmolaliteit. Risico van nierschade door röntgencontrast bestaat vooral indien de kreatinineklaring < 60 ml/min is, bij diabeten met vaatlijden, bij patiënten met M. Kahler, bij volumedepletie en gebruik van NSAID`s of ACEremmers. Bijtijds staken van diuretica, NSAID`s en ACE remmers (zomogelijk 24-48 uur tevoren) en extra hydratie met NaCl 0,9%, 1 ml/kg/uur, gedurende 12 uur vóór tot 12 uur na het onderzoek zijn beschermende maatregelen [47]. Toedienen van mannitol, furosemide of dopamine hebben geen voordelige werking [48], terwijl acute hemodialyse ter preventie van verder nierfalen zelfs schadelijk kan zijn [49]. In een aantal studies [50,51], maar niet alle [52,53] werd beschreven dat na behandeling met acetylcysteïne per os het ontstaan van contrastnefropathie duidelijk verminderde. Hoewel in geen van deze studies patiënten vanwege contrastnefropathie moesten worden behandeld met hemodialyse, lijkt het zinvol om patiënten met een matig-ernstig gestoorde nierfunctie die een röntgencontrast onderzoek moeten ondergaan op de dag van en de dag na het onderzoek te behandelen met 2 x 600 mg acetylcysteïne. De recente waarneming dat hemofiltratie voor en na het geven van radiocontrast minder stijging van serumkreatinine veroorzaakte en minder acute hemodialyses vergde [54], vergt bevestiging in andere studies alvorens toe te passen.
5
3. Het verminderen van de symptomen / verschijnselen van chronische nierinsufficiëntie De volgende symptomen van chronische nierinsufficiëntie kunnen aan de orde zijn wanneer de kreatinineklaring < 30 ml/min bedraagt. In dat stadium dient behandeling door een nefroloog plaats te vinden [17,55]. - Natriumretentie. Bij veel patiënten met een chronische nierziekte bestaat de neiging tot oedeemvorming ten gevolge van natriumretentie. Indien dit optreedt, moet de Na+-intake worden beperkt tot 2000 mg/dag of 86 mmol NaCl (= 5 gr zout/dag), de vochtintake worden gematigd en moeten zonodig diuretica worden voorgeschreven. In geval van een nefrotisch syndroom en bij patiënten met hartfalen treedt in het algemeen meer uitgesproken natriumretentie op met oedeemvorming en overvulling tot gevolg. Behandeling met (hoge doseringen) lisdiuretica is dan geïndiceerd. Natrium- en volumedepletie kunnen voorkomen m.n. bij tubulo-interstitiële aandoeningen en als gevolg van extrarenaal verlies. In dat geval zullen extra natrium en water moeten worden toegediend. Ook overmatig gebruik van diuretica kan leiden tot volumedepletie. - Stoornissen calcium- en fosfaathuishouding. Al bij een GFR <60 ml/min kan een stijging van het parathormoon (PTH) worden gevonden. Bij GFR ≤30% stijgt het serumfosfaatgehalte, daalt het serumcalciumgehalte, is de synthese van actief vitamine D verminderd en neemt de parathormoonproduktie verder toe. Doel is het fosfaat en calcium binnen normale grenzen te houden met het oog op het voorkómen van renale osteodystrofie: calcium 2,4-2,6 mmol/L, fosfaat <1,8 mmol/l en PTH 13 x de normaalwaarde. Behandeling bestaat uit het beperken van de fosfaatintake (d.w.z. eiwitbeperking in het dieet), het toedienen van fosfaatbinders met de maaltijden en het geven van een actieve vit D metaboliet op het moment dat de calcium- en fosfaat spiegels binnen de norm liggen [56]. Indien het serum calcium laag is, dienen bij voorkeur calciumhoudende fosfaatbinders te worden gegeven (bv. Calciumcarbonaat 3 dd 500 mg voor de maaltijden of Calciumacetaat 3 dd 250 mg bij de maaltijden). Indien er hoognormaal serum calcium is, hebben niet calciumhoudende fosfaatbinders de voorkeur gezien het veronderstelde risico op ontstaan van vasculaire calciumfosfaatneerslagen (zie verder). Omdat negatieve effecten op de bothuishouding al vroeg optreden voor stoornissen in calcium en fosfaat meetbaar worden, kan actief vit D op een vroeg moment worden gestart. Vanwege het vroeg optreden van secundaire hyperparathyreoïdie, is het nodig bij patiënten al in een vroeg stadium het PTH te controleren.
6
- Anemie. Hoewel bij de meerderheid van patiënten met chronisch nierfalen anemie optreedt als gevolg van erytropoëtinedeficiëntie, moeten andere oorzaken van anemie worden uitgesloten. Anemie leidt tot een geringere kwaliteit van leven, linkerventrikelhypertrofie en een grotere kans op hartfalen. Behandeling van renale anemie vindt plaats met subcutane toediening van erytropoëtine (epoëtine-β of darbepoëtine). Daarbij moet zorg worden gedragen voor een goede ijzersuppletie (transferrinesaturatie >0,20 en serumferritine 100500 µg/l). Om late complicaties van anemie te voorkomen, is een Hb van 6,8-7,4 mmol/l c.q. Hct 33-36% het doel. - Uremie. Vaak ontstaan pas bij een kreatinineklaring <10 ml/min uremische klachten zoals misselijkheid, anorexie, braken, acidose. Bij het bestaan van deze klachten is er een indicatie voor starten van nierfunctievervangende therapie. In de fase van preterminale nierfunctie (kreatinineklaring 10-20 ml/min) kan het ontstaan van deze klachten verminderd worden door een eiwitbeperkt dieet van 0,8 g/kg/dag. Overigens blijken veel patiënten bij progressie van hun nierinsufficiëntie spontaan hun eiwitintake te verminderen [57]. - Waterretentie. Tot in een laat stadium van nierinsufficiëntie blijft de diurese adequaat. De concentratiecapaciteit van de urine is echter verminderd, waarbij bij ernstige nierinsufficiëntie de urineosmolaliteit wordt gefixeerd op ±300 mosm/kg H2O. Doordat tegelijkertijd de GFR en de gefilterde “solute load” zijn afgenomen, is het maximale urine volume dan ± 4 l/24 uur. - Kaliumretentie. Het serumkaliumgehalte blijft doorgaans binnen normale grenzen tot de GFR <5 ml/min daalt of oligurie optreedt. Hyperkaliëmie treedt eerder op bij metabole acidose, bij patiënten met diabetes mellitus en tubulo-interstitiële aandoeningen, en bij gebruik van bepaalde medicamenten (o.a. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, NSAID`s, ßblokkers, Trimethoprim). In geval van hyperkaliëmie dient de kaliuminname beperkt te worden tot 2000-2400 mg/dag of 52-62 mmol K+. Bij K+ ≥6 mmol/l dienen zonodig oraal kationenwisselaars (bij oedeem calciumhoudende!) te worden gegeven. - Metabole acidose. De generatie van H+ is afhankelijk van het eiwitgehalte in het dieet. Voor iemand in stikstofbalans is in feite het eiwit in het dieet de enige bron van zuur. Eiwitbeperking
7
vermindert acidose. Een ernstige acidose is zeldzaam, omdat het excess H+ vooral intracellulair zit en door het bot wordt gebufferd. Correctie van acidose is in het bijzonder van belang omdat acidose eiwitkatabolisme bevordert en een nadelig effect heeft op mineralisatie van het bot. De streefwaarde voor het serumbicarbonaatgehalte is ≥22 mmol/L [58,59]. Indien het bicarbonaat onder deze waarde daalt, is behandeling met Natriumbicarbonaat geïndiceerd. Te beginnen met een dosis van 3 dd 500 mg, afhankelijk van het serumbicarbonaatgehalte tot een dosis van 3 dd 2 gram. Daarbij dient opgemerkt te worden dat de natriumbelasting de beperkende factor kan zijn vanwege de kans op toename van oedeemvorming en/of overvulling door de toegenomen natriumretentie. Overigens zullen diuretica, welke door de meeste patiënten met nierinsufficiëntie worden gebruikt en die de K+- en H+-uitscheiding vergroten, de acidose en kaliumretentie ook al enigszins tegengegaan.
4. Preventie van late complicaties van nierinsufficiëntie De maatregelen genoemd onder 3. dragen bij aan het voorkomen van late complicaties van chronische nierinsufficiëntie. Cardiovasculaire complicaties: -
Linkerventrikelhypertrofie. Dit is een onafhankelijke risicofactor voor cardiale morbiditeit en mortaliteit [60,61]. De bij nierinsufficiëntie vaak optredende anemie en hypertensie, op basis van volumeretentie en een geactiveerd R.A.A.S., zijn beide factoren die bijdragen aan het ontstaan van linkerventrikelhypertrofie [62,63].
-
Atherosclerotische afwijkingen. Allereerst kunnen de algemeen bekende risicofactoren aanwezig zijn zoals: overgewicht, hypertensie, hyperlipidemie, roken en diabetes mellitus. Daarnaast zijn nog een aantal specifiekere risicofactoren aanwezig bij patiënten met nierfalen. Zo leidt een gestoorde nierfunctie tot stijging van het serum homocysteïnegehalte. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor toegenomen vasculaire calcificaties t.g.v. de gestoorde calcium-fosfaathuishouding, en draagt een verhoogd PTH bij aan de toegenomen cardiovasculaire pathologie en de cardiovasculaire oversterfte van dialysepatiënten [64]. Zie ook 5. Het behandelen van cardiovasculaire risicofactoren.
-
Congestief hartfalen. Algemene risicofactoren hiervoor zijn: hypertensie en ischemische hartziekte door coronairsclerose. Meer specifiek voor de nefrologische patiënt bijdragende factoren zijn: anemie, natrium- en vochtretentie en myocardiale calciumfosfaat deposities.
-
Pericarditis. Risicofactor: uremie.
8
Renale botziekte [65,66]: door stoornis in calcium-fosfaat huishouding, vit D deficiëntie en hyperparathyreoïdie.
5. Het behandelen van cardiovasculaire risicofactoren Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben een verhoogde kans op cardiovasculaire pathologie. Aan cardiovasculaire risicofactoren dient specifiek aandacht te worden geschonken. Allereerst aan de algemeen bekende risicofactoren. Daarom moet de hypertensie optimaal worden behandeld, het roken worden gestaakt en een optimaal gewicht worden nagestreefd. Meer specifiek dient de calciumfosfaathuishouding geoptimaliseerd te worden om hyperparathyreoïdie en vaatcalcificaties te voorkomen. Voor dit laatste dient meer gebruik gemaakt te worden van niet calciumhoudende fosfaatbinders. De anemie moet tijdig behandeld worden m.b.v. subcutane erytropoëtine toediening en ijzersuppletie. Volgens de homocysteïneconsensus dienen patiënten met nierfalen en verhoogde homocysteïnespiegels met foliumzuur te worden behandeld, zonodig in combinatie met vitamine B6. Ook dient de hyperlipidemie behandeld te worden. Chronische nierinsufficiëntie per se neigt naar het verhogen van de spiegels van triglyceriden en lipoproteïne-a, niet die van cholesterol. Verhoogde cholesterol- en triglyceridenspiegels komen voor bij ernstige proteïnurie. Bij veel andere patiënten zijn verhoogde lipidenspiegels gevolg van genetische factoren en dieetfactoren. Er zijn geen gerandomiseerde studies naar het effect van lipidenverlagende therapie op cardiovasculaire of renale eindpunten bij patiënten met nierinsufficiëntie [67]. Adviezen voor behandeling van lipidenstoornissen zijn gebaseerd op extrapolatie van resultaten bij andere populaties: dieet, voldoende lichaamsbeweging en eventueel lipidenverlagende middelen (statines of fibraten). In het bijzonder bij nierinsufficiënte patiënten dient voorzichtigheid te worden betracht bij dosisvermeerdering en dient gecontroleerd te worden op eventuele lever- of spiertoxiciteit.
Het tijdig verwijzen naar een nefroloog c.q. nefrologisch centrum Het verdient aanbeveling om bij een dalende kreatinineklaring (<50 ml/min), een nefroloog in ieder geval eenmalig te consulteren om te overleggen over het te volgen beleid. Momenteel wordt geschat dat in de V.S. de prevalentie van stadium 3 chronische nierziekte 4,3% is [68]. Indien dit ook in Nederland het geval zou zijn, betekent dit bij een populatie van 12 miljoen volwassen een aantal van ± 516.000 patiënten met matige nierinsufficiëntie. Waarschijnlijk is de prevalentie van stadium 3 nierfalen in Europa lager [69]. Desalniettemin zal, ook indien de prevalentie de helft van die in de V.S. is, de behoefte aan adequate zorg voor patiënten met chronisch nierfalen aanzienlijk toenemen. Patiënten met stadium 3
9
nierfalen dienen 2-3 maal per jaar gecontroleerd te worden, waarbij aandacht moet worden geschonken aan de bloeddruk, oedemen en het gewicht, en bij laboratoriumonderzoek aan het Hb, Hct, kreatinine, ureum, kalium, calcium, fosfaat, pH, en bicarbonaat. Het beloop van de nierfunctie kan vervolgd worden met de kreatinineklaring (gemeten met 24-uurs urineverzameling of geschat volgens Cockcroft-Gault dan wel MDRD-formule [15]). Ook dient aandacht te worden gegeven aan parameters van de vetstofwisseling zoals verwoord in de cholesterol consensus, waarbij het hebben van nierfalen als een onafhankelijke risicofactor kan worden beschouwd. Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat van patiënten, bij wie kort (<90 dagen) na verwijzing naar een dialysecentrum gestart moet worden met nierfunctievervangende therapie, de morbiditeit en sterfte hoger zijn dan van patiënten die in een vroeger stadium worden verwezen [9-13]. Late verwijzing is geassocieerd met meerdere problemen. Vaak hebben de patiënten meer uremische klachten [2,3]. De mate van anemie is doorgaans groter en de bloeddruk slechter gereguleerd [70], waardoor meer linkerventrikelhypertrofie is ontstaan, wat een onafhankelijke risicofactor voor cardiale morbiditeit en sterfte is. Omdat de calciumfosfaathuishouding minder goed is gereguleerd, is het parathormoon (PTH) hoger. Een verhoogd PTH leidt tot toegenomen cardiovasculaire pathologie en draagt bij aan de cardiovasculaire oversterfte van dialysepatiënten [71]. Voorts is bij patiënten die laat verwezen worden de metabole acidose ernstiger [70], wat een bijdragende factor is voor de ondervoeding die bij deze patiënten ook vaak aanwezig is. Ondervoeding is geassocieerd met verhoogde morbiditeit en sterfte. Op grond van bovengenoemde gegevens is het dan ook niet verwonderlijk dat aangetoond is dat in vergelijking met vroegtijdig verwezen patiënten, patiënten die in een laat stadium worden verwezen vaker en langer in het ziekenhuis moeten worden opgenomen [7,10] en vaker via een tijdelijke toegang tot de bloedbaan moeten worden gedialyseerd [72,73], wat tot meer infectieuze complicaties leidt. Hierdoor zijn de totale kosten van de behandeling van laat verwezen patiënten hoger. Tenslotte blijken laat verwezen patiënten vaker werkeloos te worden [74]. Vanwege deze waarnemingen kan dan ook geadviseerd worden om patiënten met een kreatinineklaring ≤30 ml/min (Stadium 4 nierinsufficiëntie) voor verdere behandeling door te verwijzen naar een nefroloog. Op grond van Amerikaanse en IJslandse gegevens kan de prevalentie van patiënten met een dergelijke gestoorde nierfunctie op 0,2% worden geschat (±24.000 patiënten in Nederland). Behalve de behandeling van bovengenoemde aspecten van een nierinsufficiëntie is een belangrijk argument voor verwijzing in deze fase de verwachting dat een geleidelijk verslechterende nierfunctie op termijn terminaal zal worden, waarvoor nierfunctievervangende therapie nodig zal zijn. Patiënten dienen minimaal eens per drie maanden te worden gecontroleerd, waarbij naast de eerder genoemde zaken tevens
10
gelet dient te worden op de voedingstoestand van de patiënt en eens per 6 maanden het PTH dient te worden bepaald. Tijdige verwijzing naar een nefroloog biedt gelegenheid om de patiënt, die daarvoor in aanmerking komt, goed voor te bereiden om de methode van nierfunctievervangende therapie te kiezen en om bijtijds te kunnen starten. Het begeleiden van deze patiënten kan plaatsvinden op een gespecialiseerd predialyse spreekuur, waar alle betrokkenen (nefroloog, verpleegkundige, maatschappelijk werker, diëtist) vertegenwoordigd zijn.
11
Literatuur 1. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 2002 (Suppl 1);39:(S1-S266) S46-S75. 2. Innes A, Rowe PA, Burden RP, Morgan AG. Early deaths on renal replacement therapy: the need for early renal referral. Nephrol Dial Transplant 1992;7:467-471. 3. Jungers P, Zingraff J, Albouze G et al. Late referral to maintenance dialysis: detrimental consequences. Nephrol Dial Transplant 1993;8:1089-1093. 4. Sesso R, Belasco AG. Late diagnosis of chronic renal failure and mortality on maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2417-2420. 5. Ifudu O, Dawood M, Homel P, Friedman EA. Excess morbidity in patients starting uremia therapy without prior care by a nephrologist. Am J Kidney Dis 1996;28:841-845. 6. Ellis PA, Reddy V, Bari N, Cairns HS. Late referral of end-stage renal failure. QJM 1998;91:727-732. 7. Arora P, Obrador GT, Ruthazer R et al. Prevalence, predictors, and consequences of late nephrology referral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol 1999;10:1281-1286. 8. Churchill DN. An evidence-based approach to earlier initiation of dialysis. Am J Kidney Dis 1997;30:899-906. 9. Levin A. Consequences of late referral on patient outcomes. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 3):8-13. 10. Cass A, Cunningham J, Arnold PC, Snelling P, Wang Z, Hoy W. Delayed referral to a nephrologist: outcomes among patients who survive at least one year on dialysis. Med J Aust 2002;177:135-138. 11. Roderick P, Jones C, Drey N, et al. Late referral for end-stage renal disease: a region-wide survey in the south west of England. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1252-1259. 12. Stoves J, Bartlett CN, Newstead CG. Specialist follow up of patients before end stage renal failure and its relationship to survival on dialysis. Postgrad Med J 2001; 77:586-588. 13. Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briançon S. Impact of nephrology referral on early and midterm outcomes in ESRD: EPidémiologie de l’Insuffisance REnale chronique terminale en Loraine(EPIREL): results of a 2-year, prospective, community-based study. Am J Kidney Dis 2003; 42:474-485. 14. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41. 15. Levey AS, Bosch JP, Breyer Lewis J et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-470.
12
16. Cassidy MJD, Ter Wee PM. The assessment and initial management of the patient with failing renal function. In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG (eds.). Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford University press 1997; 1789-1819. 17. DOQI. Clinical Practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Part 9. Approach to chronic kidney disease using these guidelines. Am. J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):S215-S222. 18. Whelton PK, Jiang H, Perneger TV, Klag MJ. Kidney damage in “benign” essential hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997;6:177-183. 19. Peterson JC, Adler S, Burkart JM et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 1995;123:754-762. 20. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560-2571. 21. Bilous R. Blood pressure control in type 2 diabetes: what does the United Kingdom Prospective Diabetes Study tell us? Nephrol Dial Transplant 1999;14:2562-2564. 22. Klahr S, Levey AS, Beck GS et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994;330:877884. 23. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L et al. Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. Kidney Int 1998;53:1209-1216. 24. The Gisen Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:1857-1863. 25. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. and the Gisen Group. Renal function and requirement of dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN followup trial. Lancet 1998;352:1252-1256. 26. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH et al. Anti-proteinuric effect of blood-pressurelowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1963-1974. 27. Giatras I, Lau J, Levey AS for the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of non-diabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Ann Intern Med 1997;127:337-345. 28. Navis G, Faber HJ, De Zeeuw D, De Jong PJ. ACE inhibitors and the kidney: a risk benefit assessment. Drug Safety 1996;15:200-211.
13
29. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999;354:359-364. 30. Apperloo A J, de Zeeuw D, de Jong PE. A short-term antihypertensive treatment-induced fall in glomerular filtration rate predicts long-term stability of renal function. Kidney Int 1997; 51: 793-97. 31. Rosman JB, Langer K, Brandl M et al. Protein-restricted diets in chronic renal failure: a four year`s follow-up shows limited indications. Kidney Int 1989;36:S96-S102. 32. Klahr S. Is there still a role for a diet very low in protein, with or without supplements, in the management of patients with end-stage renal failure? Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:384-387. 33. Levey AS, Greene T, Beck GJ et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease: what have all of the results of the MDRD study shown? MDRD Study Group. J Am Soc Nephrol 1999;10:2426-2439. 34. Ihle BU, Becker GJ, Whitworth JA et al. The effect of protein restriction on the progression of renal failure. N Engl J Med 1989;321:1773-1777. Avram MM, Mittman N, Bonomini L et al. Markers for survival in dialysis: a seven year prospective study. Am J Kidney Dis 1995;26:209-219. 35. Zeller K, Whittaker E, Sullivan L et al. Effect of restricting dietary protein on the progression of renal failure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:78-84. 36. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH: The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and non-diabetic renal disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:627-632. 37. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J of Kidney Dis 1998;31:954-961. 38. Avram MM, Mittman N, Bonomini L et al. Markers for survival in dialysis: a seven year prospective study. Am J Kidney Dis 1995;26:209-219. 39. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990;15:458-482. 40. Avram MM, Goldwasser P, Erroa M, Fein PA. Predictors of survival in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients: The importance of prealbumin and other nutritional and metabolic markers. Am J Kidney Dis 1994;23:91-98. 41. Goldwasser P, Mittman M, Antignani A et al. Predictors of mortality on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1993;3:1613-1622. 42. Orth SR, Ritz E, Schrier RW. The renal risk of smoking. Kidney Int 1997;51:1669-1677.
14
43. Biesenbach G, Grafinger P, Janko O, Zazgornik J. Influence of cigarette-smoking on the progression of clinical diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Clin Nephrol 1997;48:146-150. 44. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 2001;59, 260-269. 45. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM.A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41:565-70. 46. Kessler M, Canaud B, Pedrini LA et al. European Best Practice Guidelines for Haemodialysis. Section VII. Vascular disease and risk factors. Nephrol Dial Transplant 2002;17 (Suppl 7): 88-109. 47. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy. Arch Intern Med 2002;162:329-336. 48. Solomon R, Werner C, Mann D et al. Effects of saline, mannitol, and furosemide on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994;331:14161420. 49. Vogt B, Ferrari P, Schonholzer C et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med 2001;111:692-698. 50. Tepel M, Van der Giet M, Schwarzfeld C et al. Prevention of radiographic-contrast-agentinduced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000;343:180-184. 51. Kay J, Chow WH, Chan TM et al. Acetylcysteïne for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289 (5):553-558. 52. Allaqaband S, Tumuluri R, Malik AM, et al. Prospective randomized study of Nacetylcysteine, fenoldopam, and saline for prevention of radiocontrast-induced nephropathy. Catheter Cardiovasc Interv 2002;57:279-283. 53. Durham JD, Caputo C, Dokko J et al. A randomized controlled trial of N-acetylcysteine to prevent contrast nephropathy in cardiac angiography. Kidney Int 2002;62(6):2202-2207. 54. Marenzi G, Marana I, Lauri G et al. The prevention of radiocontrast-agent–induced nephropathy by hemofiltration. N Eng J Med 2003; 349:1333-1340. 55. Kessler M, Canaud B, Pedrini LA et al. European Best Practice Guidelines for Haemodialysis. Section I. Measurement of renal function, when to refer and when to start dialysis. Nephrol Dial Transplant 2002;17 (Suppl 7):7-15. 56. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 1995;310:358-363. 57. Ikizler TA, Greene JH, Wingard RL et al. Spontaneous dietary protein intake during progression of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1995;6:1386-1391.
15
58. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Nutrition in Chronic Renal Failure, Guideline 14, Treatment of low serum bicarbonate. Am J Kidney Dis 2000;35 Suppl 2:S38-S39. 59. FJ Gennari. Acid-base balance in dialysis patients. Seminars in dialysis 2000;13:235-239. 60. Silberberg JS, Barre PE, Prichard SS, Sniderman AD. Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease. Kidney Int 1989;36:286-290. 61. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. J Am Soc Nephrol 1995;5:2024-2031. 62. Silverberg D, Blum M, Peer G, Iaina A. Anemia during the predialysis period: A key to cardiac damage in renal failure. Nephron 1998;80:1-5. 63. Levin A, Singer J, Thompson CR et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: Identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis 1996;27:347-354. 64. Rostand SG, Drüeke TB. Parathyroid hormone, vitamin D and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:383-392. 65. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P et al. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:10841093. 66. Sanchez CP, Goodman WG, Salusky IB. Prevention of renal osteodystrophy in predialysis patients. Am J Med Sci 1999;317:398-404. 67. Wheeler DC. Statins and the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:579-584. 68. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third national health and nutrition examination survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12. 69. Magnason RL, Indridason OS, Sigvaldason H, Sigfusson N, Palsson R. Prevalence and progression of CRF in Iceland: a population-based study. Am J Kidney Dis 2002;40:955963. 70. Eadington DW. Delayed referral for dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2124-6. 71. Rostand SG, DruekeTB. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:383-92. 72. Avorn J, Winkelmayer WC, Bohn RL, et al. Delayed nephrologist referral and inadequate vascular access in patients with advanced chronic kidney failure. J Clin Epidemiol 2002; 55:711-6. 73. Chesser AM, Baker LR. Temporary vascular access for first dialysis is common, undesirable and usually avoidable. Clin Nephrol 1999;51:228-32. 74. Eadington DW, Craig KJ, Winney RJ. Late referral for RRT: still a common cause of avoidable morbidity (abstract). Nephrol Dial Transplant 1994;9:1686.
16
Leden kwaliteitscommissie dialyse NfN: dr WH Boer, UMC, Utrecht; dr ABM Geers, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; dr A. van Es, Dialysecentrum ’t Gooi, Hilversum; mw drs ATM Jorna en dr HE Sluiter, Deventer Ziekenhuis, Deventer; dr JP Kooman, AZM, Maastricht; dr JJG Offerman, Isala Klinieken, Zwolle; prof dr CH Schröder, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht; dr CEH Siegert, St. Lucas-Andreas Ziekenhuis, Amsterdam; dr LJ Vleming, Rode Kruis Ziekenhuis, Den Haag; prof dr PM ter Wee (voorzitter), VUmc, Amsterdam; dr R. Zietse, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam.
17
Tabel 1. Methoden voor vaststellen en vervolgen van een gestoorde nierfunctie. Indicatoren voor gestoorde nierfunctie − serumkreatinine − kreatinineklaring o 24-uurs urineverzameling o Cockcroft - Gault formule o MDRD formule (zie appendix) Vervolg van een gestoorde nierfunctie − serumkreatinine − kreatinineklaring m.b.v. 24-uurs urine − 1000/serumkreatinine
18
Tabel 2. Gevolgen van chronische nierinsufficiëntie Cardiovasculaire stoornissen • Hypertensie • Linkerventrikelhypertrofie Metabole stoornissen • Hyperlipidemie • Insulineresistentie • Metabole acidose • Hyperhomocysteïnemie Sexuele disfunctie Gestoorde calcium-fosfaathuishouding (kreatinineklaring <60 ml/min) • Renale osteodystrofie • Extra-ossale calcificaties Hematologische stoornissen (kreatinineklaring <25 ml/min) • Anemie • Verhoogde bloedingsneiging • Gestoorde afweer Neurologische stoornissen (kreatinineklaring <15 ml/min) • Concentratiestoornissen • Slaapstoornissen • Perifere neuropathie • Encefalopathie Gastroenterologische stoornissen (kreatinineklaring <15 ml/min) • Verminderde eetlust • Misselijkheid en braken • Ondervoeding Jeuk (kreatinineklaring <10 ml/min)
19
Tabel 3. Behandeldoelen bij patiënten met chronisch nierfalen Behandeling van symptomen zoals oedeem Preventie van progressie van nierfalen − behandeling hoge bloeddruk (RR ≤125/75 mmHg) − eiwitbeperkt dieet − behandeling hyperlipidemie − stoppen met roken Preventie van ontstaan van additionele nierschade − voorkomen van dehydratie − voorkomen van gebruik nefrotoxische medicatie (NSAID’s) − voorzichtig gebruik röntgencontrast Preventie van late complicaties − voorkomen stoornissen calcium- fosfaathuishouding o extraossale calcificaties o secundaire hyperparathyreoïdie o renale osteodystrofie − voorkomen cardiovasculaire complicaties − voorkomen anemie − voorkomen uremische klachten
20
Figuur 1. Voorbeeld van een stabiele patiënt met nierinsufficiëntie bij wie de reciproke serumkreatininewaarde lineair met de tijd daalt. Bij afwijkingen van de lijn, dient gezocht te worden naar oorzaken voor acute verslechtering zoals b.v. dehydratie of nefrotoxische medicatie.
21
Appendix 1. Cockcroft-Gault formule voor schatting van de kreatinineklaring: (140-leeftijd)(gew in kg) x 1,2 Ccr (ml/min) = ——————————————— (voor mannen) (Serum kreatinine µmol/L) (140-leeftijd)(gew in kg) x 1,02 Ccr (ml/min) = ——————————————— (voor vrouwen) (serum kreatinine µmol/L)
2. MDRD formule voor schatting van de GFR GFR = 170 x [plasma kreatinine x 0.0113] –0,999 x [leeftijd] –0,176 x [plasma ureum x 2,8] – 0,170
x [alb x 0,1] +0,318x [0,762 indien vrouw] x [1,18 indien zwart].
(Kreatinine in µmol/L, ureum in mmol/L en albumine in g/l)
22
