Revisie Richtlijn Niercelcarcinoom Prof. Dr. S. Osanto, Leids Universitair Medisch Centrum Namens de gehele richtlijnwerkgroep niercelcarcinoom Inleiding In december 2010 is de revisie van de multidisciplinaire evidence based richtlijn niercelcarcinoom verschenen. Deze richtlijn werd ondersteund door het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en is mogelijk gemaakt met financiering door ZonMw. Het beschikbaar komen van nieuwe literatuur over onder andere de targeted therapie was voor de Landelijke Werkgroep Urologische Tumoren van het IKNL de aanleiding om de multidisciplinaire evidence-based richtlijn niercelcarinoom uit 2006 te reviseren. De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met niercelcarcinoom. Naar aanleiding van een knelpunteninventarisatie in het veld bij professionals en patiënten(vertegenwoordigers) zijn de volgende knelpunten in de revisie uitgewerkt: 1. Diagnostiek en behandeling van kleine tumoren 2. Adjuvante behandeling bij patiënten met niet gemetastaseerd primair niercelcarcinoom 3. Eisen met betrekking tot biopsie 4. Systemische behandeling voor patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom 5. Behandeling van patiënten met hersen- of wervelmetastasen van niercelcarcinoom 6. Vast aanspreekpunt/psychosociale steun De richtlijn is zoveel mogelijk ontwikkeld volgens de principes van evidence based medicine en de criteria van het AGREE instrument. Dit waarborgt de kwaliteit. Deze aanpak is tevens de huidige internationale standaard die, samen met het vertalen van de richtlijn in het Engels, zorgt voor de internationale positionering van de richtlijn. Overheid, ziektekostenverzekeraars en de farmaceutische industrie hebben belangstelling voor richtlijnen en hun ontwikkeling. Transparantie is een vereiste. Voor het ontwikkelen van de richtlijn is een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun wetenschappelijke- of beroepsvereniging. Tevens is de patiëntenvereniging (Vereniging Waterloop) betrokken. Alle werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld om banden met de farmaceutische industrie uit te sluiten. De volledige richtlijn is te vinden op www.oncoline.nl. Daarnaast zal een samenvattingskaart worden uitgegeven. Niercarcinoom Niercarcinoom is één van de minder vaak voorkomende vormen van kanker. In Nederland zijn er thans ongeveer 2000 nieuwe patiënten per jaar en maakt het niercelcarcinoom ruim 2% van alle oncologische tumoren uit (http://nkr.ikcnet.nl). Er is een geleidelijke toename van de incidentie die deels toegeschreven kan worden aan de vaker per toeval gediagnosticeerde tumoren (zogenaamde incidentalomen) door het toenemend gebruikt van o.a. CT scans. Ongeveer 95% van alle maligne tumoren zijn adenocarcinomen en daarvan is ongeveer 80% een heldercellig (“clear cell”) carcinoom. De meeste tumoren zijn zeer vaatrijk. Ongeveer een derde van alle patiënten heeft reeds metastasen bij presentatie en nog eens een derde zal na nefrectomie alsnog metastasen ontwikkelen.
1
Nefrectomie is de standaardbehandeling voor gelocaliseerde ziekte. Het natuurlijke beloop van gemetastaseerd niercelcarcinoom kan bij een klein deel van de patiënten zeer indolent verlopen, ook zonder dat er systemische behandeling wordt gegeven. Pathogenese van het heldercellige niercelcarcinoom Onderzoek aan de tumoren voorkomend in het kader van een aantal hereditaire vormen van nierkanker, zoals het Von Hippel-Lindau syndroom, erfelijke papillaire niertumoren (hereditary renal carcinoma (HRC), het syndroom van Birt-Hogg-Dubé (BHD), en erfelijke leiomyomatosis met nierkanker (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC) heeft geleid tot de identificatie van een aantal pathobiologisch belangrijke genen die belangrijk zijn bij de niet-erfelijke, sporadische vormen van nierkanker. Eén van deze hereditaire vormen van nierkanker, het syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL), wordt gekenmerkt door een mutatie in het (tumorsuppressor) VHL-gen. Nadat de genetische basis van deze familiaire vorm van niercarcinoom opgehelderd was, werd ontdekt dat ook bij de meest voorkomende vorm van nierkanker, de zogenaamde “sporadische vorm” van het heldercellige niercelcarcinoom, vaak een mutatie is opgetreden in ditzelfde gen. Niercelcarcinoom is bij uitstek een voorbeeld van een type kanker waarbij kennis over de histologische en genetische basis zich uit in nieuwe therapieën, de zogenaamde targeted therapie. Vrijwel alle klinische trials hebben zich in eerste instantie gericht op de meest frequente vorm van nierkanker het heldercellige niercelcarcinoom. Het belang van verrichten van klinisch onderzoek bij patiënten met minder frequente vormen van nierkanker dan wel de hereditaire vormen van niercelcarcinoom wordt onderkend. Klinische studies bij deze nog veel zeldzamere vormen van nierkanker zijn ten dele gaande. Belangrijkste wijzigingen t.o.v. de richtlijn uit 2006: 1. Systemische behandeling voor patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom. In verband met de nieuwe targeted therapieën is het hoofdstuk „Systemische therapie‟ drastisch gewijzigd t.o.v. 2006. In de richtlijn is ook extra aandacht besteed aan het bijwerkingenprofiel van de nieuwe middelen. 2. Eisen m.b.t. biopsie Hoewel in de richtlijn uit 2006 werd geadviseerd om cytologische of histologische diagnostiek uit te voeren om alleen de aard van het tumoreuze proces in de nier vast te stellen, wordt in de revisie geadviseerd om histologische naaldbiopten te verrichten om ook het histologische subtype te bepalen en daarmee de keuze van de systemische therapie te onderbouwen. 3. Diagnostiek en behandeling van kleine tumoren Verder worden steeds meer patiënten met kleinere tumoren ontdekt. Hierdoor worden minder ingrijpende therapieën aanbevolen waarbij zoveel mogelijk nierweefsel wordt gespaard. De partiële nefrectomie krijgt hierbij steeds meer concurrentie van de ablatieve therapieën. 1. Systemische behandeling voor patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom. Indeling in prognostische groepen Wereldwijd wordt gebruik gemaakt van een prognostische index de zogenaamde Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York, ook wel Motzer criteria genoemd, welke patiënten indeelt naar a prior levensverwachting op basis van 5 klinische criteria. Ook bij de studies die in de afgelopen jaren zijn gedaan met nieuwe middelen werd gebruik gemaakt van deze vijf, soms licht gemodificeerde, Motzer criteria (Karnofsky Score <80%, een verhoogd LDH, anemie, hypercalciaemie en een „interval tussen nefrectomie en het optreden van metastasen van 1 jaar of korter‟ in plaats van „geen nefrectomie‟).
2
Nieuwe geneesmiddelen Belangrijk feit is dat er in de afgelopen jaren in korte tijd klinische studies zijn uitgevoerd met de nieuwe middelen waarbij er voor het eerst in de geschiedenis van de behandeling van nierkanker grote fase III-studies werden gedaan die een omvang hadden van ruim 600 tot 900 patiënten. Kennis van de dysregulatie van genen betrokken bij celgroei en angiogenese in heldercellige niercarcinoom heeft geleid tot ontwikkeling van een geheel nieuw arsenaal aan geneesmiddelen dat thans wordt ingezet bij patiënten met een gemetastaseerde vorm van (heldercellig) niercelcarcinoom. Deze nieuwe generatie geneesmiddelen heeft als kenmerk dat zij de angiogenese inhiberen door het blokkeren van de functie van VEGF-receptoren en/of de VEGF-ligand die in de bloedbaan circuleert. Deze nieuwe geneesmiddelen behoren tot de groep van kinaseremmers. Inmiddels zijn een aantal geneesmiddelen getest in klinische setting en nadat effectiviteit was aangetoond inmiddels ook geregistreerd voor deze indicatie. Het betreft sorafenib en sunitinib, twee orale multi-receptor kinase remmers van VEGF-receptoren, en bevacuzimab, een monoklonale antistof gericht tegen de VEGF-ligand. Een geheel andere target voor een groep nieuwe geneesmiddelen is mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), een kinaseeiwit dat een belangrijke rol speelt bij de intracellulaire signaaltransductie en o.a. celgroei en angiogenese stimuleert. Temsirolimus remt de activiteit van mTOR en heeft ook gunstige resultaten laten zien bij de behandeling van gemetastaseerde patiënten. In de afgelopen jaren zijn deze nieuwe middelen getest en succesvol gebleken bij de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC). Deze zogenaamde „targeted therapy‟ heeft zich nu een plaats verworven in het behandelingsarsenaal van het heldercellige niercelcarcinoom. Heel opvallend is dat al deze nieuwe middelen in feite zelden een complete remissie (volledig verdwijnen van alle metastasen) induceren. Dit in tegenstelling tot de complete remissies die optreden na hoge dosis IL-2. Dit is compatibel met een meer angiogeneseremmend effect en minder met een cytotoxisch effect op de tumorcellen en vormt een argument voor langdurige toediening van deze nieuwe middelen. In Tabel 1 staan de conclusies omtrent de systeemtherapie bij mRCC. De patiënten zijn ingedeeld conform the prognostische risicogroepen volgens de “”Motzer”” criteria.
Tabel 1 Samenvatting conclusies systemische therapie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom Type RCC MSKCC1e lijns 2e lijns 3e lijns therapie risico therapie* therapie* groep Heldercellig Good of -sunitinib -everolimus -everolimus na intermediate -bevacizumab na eerdere eerdere TKI(s) + IFNTKI -pazopanib** -sorafenib na eerdere
3
cytokine therapie -pazopanib na eerdere cytokine therapie Nietheldercellig
Poor
temsirolimus
Good
***
Intermediate
***
Poor
***
Overige *** nietheldercellig *Doseringen: IFN- 9 MU 3 maal per week subcutaan, bevacizumab 10mg/kg tweewekelijks intraveneus; sunitinib 50 mg dagelijks oraal gedurende 4 weken, waarna 2 weken rust (overwogen kan worden 37.5 mg continu indien het klassieke schema minder goed wordt verdragen); sorafenib 2 maal daags 400 mg oraal; temsirolimus 25 mg wekelijks intraveneus; pazopanib 800 mg dagelijks oraal. **Fase III studie betrof aanzienlijk minder patiënten dan in fase III studies van andere targeted agents, derhalve de huidige aanbeveling van pazopanib als tweede optie op het moment dat dit beschikbaar komt. ***Geen standaard behandeling voorhanden. Patiënten dienen in onderzoeksverband behandeld te worden. Indien geen onderzoek beschikbaar is kan in overleg met patiënt gekozen worden voor behandeling conform heldercellig niercelcarcinoom. Voor de systemische behandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom de volgende aanbevelingen geformuleerd: Aanbevelingen eerstelijns therapie Patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom good of intermediate prognose na nefrectomie dienen te worden behandeld met sunitinib of bevacizumab en IFN-α. Aangezien er een verschil is in bijwerkingen en toediening moet deze keuze op basis van de individuele patiënt worden gemaakt. Bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom poor prognose volgens MSKCC-criteria dient behandeling gestart te worden met een eerstelijns mTOR remmer in de vorm van temsirolimus. Er kan geen aanbeveling worden gegeven over de behandeling van patiënten met nietheldercellig niercelcarcinoom. Aanbevelingen tweedelijns therapie Bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom good of intermediate prognose volgens MSKCC-criteria die tevoren eerstelijns systemische therapie kregen met een TKI (sunitinib of sorafenib) dient behandeling gestart te worden met de tweedelijns systemische therapie met de mTOR remmer everolimus. Bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom good of intermediate prognose volgens MSKCC-criteria die tevoren cytokine therapie hebben ondergaan, dient behandeling gestart te worden met systemische therapie in de vorm van de TKI sorafenib. Een alternatief kan pazopanib zijn op het moment dat dit beschikbaar komt. De werkgroep is van mening dat patiënten met een gemetastaseerd niet-heldercellig niercelcarcinoom in studieverband moeten worden behandeld.
4
Klinische trials voor gemetastaseerde ziekte: Op dit moment worden ook kinaseremmers van de tweede generatie en geneesmiddelen met andere aangrijpingspunten onderzocht in de kliniek. De hoop is nu dat nieuwe middelen in combinatie verbetering van remissiepercentages en van de duur van de remissie zullen opleveren. 2. Diagnostiek: Eisen m.b.t. biopsie Met het beschikbaar komen van de systemische targeted therapie, is de histologische subtypering van het niercelcarcinoom van belang geworden. De betrouwbaarheid van FNA cytologisch onderzoek werd inferieur bevonden aan die van de histologische biopsie. Het percentage niet-conclusieve biopten varieerde van 2-21% en correleerde met het aantal afgenomen biopten en met de tumorgrootte. Een herhaalde biopsie levert in 90% alsnog een diagnose op, waarvan 50% de diagnose maligniteit. Niet-conclusieve biopten kunnen dus niet zondermeer als niet-maligne beschouwd worden. Problemen in de diagnostiek werden vooral gemeld bij de differentiatie tussen oncocytoom en chromofoob niercelcarcinoom. Immuunhistochemisch onderzoek wordt aanbevolen in de diagnostiek en subtypering van het niercelcarcinoom, hoewel geen systematisch onderzoek werd gedaan naar de meerwaarde hiervan in de diagnostische nauwkeurigheid van de biopten. De werkgroep kwam tot de volgende aanbevelingen: Bij twijfel over de indicatie tot uitvoeren van een nefrectomie, omdat de aard van een tumoreus proces in de nier niet zeker is (bijvoorbeeld bij kleine tumoren en/of nietconclusieve beeldvorming), dienen histologische naaldbiopten te worden genomen. Ook dienen histologische naaldbiopten te worden verricht bij patiënten met een gemetastaseerd of irresectabel niercelcarcinoom om het histologisch subtype te bepalen en daarmee de keuze van de systeemtherapie te onderbouwen. Er dienen 2-4 histologische naaldbiopten afgenomen te worden met een bioptnaald op geleide van een introductiecanule. Het naaldbiopt kan zowel CT-geleid als echo-geleid uitgevoerd worden afhankelijk van de locale expertise. Er wordt geadviseerd om geen cytologische naaldaspiraten te gebruiken voor subtypering van een primaire nierceltumor. 3. Diagnostiek en behandeling van kleine tumoren De afgelopen decennia is de frequentie van kleine niertumoren gestegen door het frequent verrichten van echografie en CT-scan van het abdomen. Daarnaast is er een toename van het verrichten van laparoscopische ingrepen in het algemeen bij chirurgie. Het aantal peri- en postoperatieve complicaties is echter groter bij de laparoscopische dan bij de open techniek. Geadviseerd wordt de laparoscopische techniek alleen toe te passen door urologen met uitgebreide laparoscopische ervaring. Daarnaast is er in de algemene oncologische chirurgie een opkomst van specifieke technieken gericht op destructie van kleine tumoreuze haarden, hetzij primaire tumoren dan wel metastasen. Van laparoscopische en percutane cryoablatie en radiofrequency ablatie zijn echter nog geen lange termijn follow-up gegevens bekend, terwijl de resultaten van cryoablatie en radiofrequency ablatie mede afhankelijk zijn van de expertise en ervaring van de operateur. In de richtlijn werden voor de behandeling van kleine niertumoren de volgende aanbevelingen geformuleerd: Bij T1a tumoren (≤4 cm) heeft de nefronsparende (partiële) nefrectomie de voorkeur. De marge gezond weefsel moet bestaan uit een laagje macroscopisch normaal ogend parenchym. Na nefronsparende behandeling wordt geadviseerd poliklinische controle uit te voeren gericht op het detecteren van een eventueel lokaal recidief.
5
In een (functionele) mononier met een niercelcarcinoom wordt geadviseerd een nefronsparende behandeling uit te voeren indien het technisch kan. Hierbij wordt de grens van 4 cm niet gehanteerd. Cryoablatie of radiofrequency ablatie worden geadviseerd bij tumoren < 4 cm waarbij partiële nefrectomie technisch niet mogelijk lijkt, er een noodzaak is voor niersparende behandeling en/of wanneer de co-morbiditeit van de patiënt een risicofactor voor andere chirurgie is. De werkgroep is van mening dat een laparoscopische partiële nefrectomie, cryoablatie en radiofrequency ablatie alleen in centra uitgevoerd dienen te worden met uitgebreide ervaring en expertise met de betreffende behandeling. Evaluatie van de richtlijn De implementatie van de richtlijn zal worden geëvalueerd met als doel inzicht te verkrijgen in de naleving van de richtlijn; het zichtbaar maken van eventuele knelpunten bij het toepassen van de richtlijn in de praktijk en het stimuleren van verdere implementatie door het geven van terugkoppeling. Hiervoor zijn indicatoren opgesteld die met behulp van de Nederlandse Kankerregistratie zullen worden verzameld.
Prof. dr S. Osanto is medisch oncoloog en voorzitter Werkgroep Revisie Richtlijn Niercelcarcinoom. Zij schreef dit artikel namens de gehele richtlijnwerkgroep niercelcarcinoom
6
