Conceptrichtlijn melanoom Landelijke richtlijn, revisie 2015, versie 2.1

Conceptrichtlijn melanoom Landelijke richtlijn, revisie 2015, versie 2.1

Datum goedkeuring: volgt Methodiek: versie 2.1 evidence based 2015-07-15 versie 2.0 consensus based 2013-01-01 versie 1.0 evidence based 2005-07-01 Type: Landelijke richtlijn

1

[IKNL/Richtlijn revisie melanoom – conceptversie 2.1,

d.d. 2015-07-15

INHOUDSOPGAVE 1.

ROL PET/CT IN DE DIAGNOSTIEK ........................................................................................... 3

2.

KOSTENEFFECTIVITEIT PET/CT IN STADIUM III/IV PATIËNTEN ........................................ 17

3.

ROL PET/CT SCAN IN DE FOLLOW-UP ................................................................................. 28

4.

BRAF GEN MUTATIE ............................................................................................................... 35

5.

SYSTEMISCHE THERAPIE (IPILIMUMAB) ............................................................................. 43

6.

SCHILDWACHTKLIER PROCEDURE ...................................................................................... 50

BIJLAGEN ............................................................................................................................................. 59 Bijlage 1 Autoriserende en betrokken partijen....................................................................................... 59 Bijlage 2 Financiering ............................................................................................................................ 60 Bijlage 3 Procesbegeleiding en verantwoording ................................................................................... 61 Bijlage 4 Werkgroepleden ..................................................................................................................... 62 Bijlage 5 Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep ..................................................................... 63 Bijlage 6 Methodieken ........................................................................................................................... 64 Bijlage 7 Juridische betekenis van de richtlijnen ................................................................................... 73

IKNL/Richtlijn revisie melanoom – conceptversie 2.1 d.d. 2015-07-15

Pag. 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53

1.

ROL PET/CT IN DE DIAGNOSTIEK

Uitgangsvraag 2015 Bij patiënten met melanoom stadium III en IV (primair dan wel recidief) die in aanmerking komen voor 18 in opzet curatieve/lokale behandeling, welke diagnostische test – F-FDG PET/ldCT (ld: lowdose), ceCT (ce: contrast enhanced) of WB-MRI (WB: whole body) - resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen? Uitgangsvraag 2012 Wat is het verschil in diagnostische accuratesse en therapeutische impact voor de vaststelling van metastasen tussen PET en CT bij patiënten met een bewezen melanoom van de huid? Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om bij stadium I, II en IIIA geen routinematig aanvullend afbeeldend onderzoek uit te voeren. Bij pathologisch vergrote lymfeklieren dient bij voorkeur een echografie met (zo nodig) echogeleide punctie uitgevoerd te worden. Er wordt geadviseerd om bij stadium IIIB, IIIC voor een goede stadiering een volledig afbeeldend 18 onderzoek van borst, buik en bekken ( F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met ceCT ) uit te voeren. Er wordt geadviseerd om bij stadium IV voor een goede stadiering een volledig afbeeldend onderzoek 18 van borst, buik en bekken ( F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met ceCT) uit te voeren. De werkgroep is van mening dat het bij hoger stadium (IIIB-IV) melanoom te vroeg is voor routinematig stadiëringsonderzoek met whole body MRI. Samenvatting literatuur Inleiding Afbeeldend onderzoek Bij veel vormen van kanker vindt, na het stellen van de diagnose, een stadiëring plaats op grond waarvan het therapeutisch beleid wordt vastgesteld. De vraag is of het voor de prognose en therapie van melanomen ook zinvol is om aanvullend afbeeldend onderzoek te doen naar (subklinische) metastasen. Bij beantwoording van deze vraag is het van belang onderscheid te maken tussen stadium I/II en stadium III/IV patiënten. Vormen van afbeeldend onderzoek die momenteel ter 18 beschikking staan zijn echografie, MRI, CT en F-FDG PET. Tegenwoordig zijn er geen PET only camera’s meer in gebruik in Nederland. Er wordt bij iedere PET scan tenminste een CT scan gemaakt nodig voor verzwakkingscorrectie van de PET beelen. Daarnaast kunnen er aanvullende diagnostische CT scans gemaakt worden. Melanoom stadium I en II 18 18 Over de waarde en de diagnostische accuratesse van de F-FDG PET of F-FDG PET/ low dose (ld)CT scan zijn twee systematische reviews verschenen die de gegevens van respectievelijk tien en tweeëntwintig studies samenvatten [Krug 2010; Xing 2011. In het eerste review wordt een gepoolde sensitiviteit gerapporteerd van 60% (95% CI 54-60), gegevens over specificiteit en likelihood ratio’s (LR) worden niet vermeld. Het tweede recentere review berekent respectievelijk een sensitiviteit van 18 30% (CI 12-55) en een specificiteit van 96% (CI 87-99) voor F-FDG PET en een sensitiviteit van 11% 18 18 (CI 1-50%) en specificiteit van 97% (CI 78-100) voor F-FDG PET of F-FDG PET/ldCT. Voor de 3


d.d. 2015-07-15

54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106

18

18

berekening voor F-FDG PET of F-FDG PET/ldCT is echter maar één studie beschikbaar. Als de analyses beperkt worden tot studies waarbij de sentinelnode biopsie als referentiestandaard wordt gebruikt om regionale lymfogene metastasering op te sporen is de positieve LR 1,33 (CI 0,66-2,68) en de negatieve LR 1,00 (CI 0,83-1,19). De Likelihood ratio is een maat voor de informatie, die een test toevoegt aan de al beschikbare informatie over de prevalentie van een ziekte. Hoe dichter de likelihood ratio bij 1.00 ligt, hoe minder de uitslag van de diagnostische test iets zegt over de aanwezigheid van de ziekte. Ook een aantal andere kleine studies die niet in bovengenoemde reviews 18 18 zijn opgenomen, bevestigen het beeld van de beperkte waarde van F-FDG PET of F-FDG PET/ldCT bij stadium I en II patiënten. Ze melden een lage sensitiviteit (6-22%), hoge specificiteit (87100), en niet significante likelihood ratio’s (LR + 1,5-2,7 en LR- 0,87-0,92) [Cordova 2006, Kell 2007, Klode 2010, Singh 2008]. De rol van de echografie bij de beoordeling van locoregionale lymfeklierstations in stadium I en II patiënten is onderzocht in vijf studies en één review. Eén daarvan [Kahle 2003] rapporteert enkel het aantal klieren dat door echografie geïdentificeerd kan worden in vergelijking met scintigrafie, namelijk 85,4%. De overige artikelen onderzochten de diagnostische nauwkeurigheid van echografie voor het herkennen van positieve lymfklieren in vergelijking met de schildwachtklierprocedure [Hocevar 2004, Sanki 2009, van Rijk 2006, Voit 2010, Xing 2011]. De sensitiviteit wisselt sterk ((23-71,% de waardes van specificiteit en positieve likelihood ratio zijn meer consistent (80-97% en LR 2,3-8,6). In het systematische review van Xing et al. wordt een gepoolde sensitiviteit van 60% (95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI) 33-83) en een gepoolde specificiteit van 97% (BI 88-99) gemeld. Wat opvalt, zijn de verschillen in definitie van een abnormale klierstructuur op echo die in de verschillende studies zijn gehanteerd. Dit vormt waarschijnlijk de verklaring voor de grote verschillen in sensitiviteit. Wat betreft de betekenis van andere afbeeldende modaliteiten (MRI, CT scan en SPECT/ldCT) voor stadium I en II patiënten zijn slechts zeer beperkte gegevens voorhanden. Er werd één studie over MRI geïdentificeerd, die de diagnostische waarde voor hersenmetastasen onderzocht [Fogarty 2006]. Van de 100 patiënten die in deze studie werden geïncludeerd, waren er vijftien met stadium I-II. Er werden hersenmetastasen gevonden bij elf patiënten, allen stadium IV. Bij patiënten met stadium I-II werden geen hersenmetastasen gevonden, ook niet bij die patiënten met klachten suggestief voor mogelijke hersenmetastasen. In het review van Xing et al. wordt voor het gebruik van de CT scan bij het opsporen van regionale en afstandsmetastasen een gepoolde sensitiviteit van 9% (95%BI 1-52) respectievelijk 51% (95%BI 24-76) en een gepoolde specificiteit van 92% (95%BI 50-99) respectievelijk 69% (95%BI 30-92) beschreven. Melanoom stadium III en IV Over de waarde en diagnostische accuratesse van FDG PET/low dose (ld)CT, contrast enhanced (ce)CT en whole body (WB)-MRI zijn tussen 2009 en juni 2014 twee overzichtsartikelen verschenen van Xing et al 2011 en Ciliberto et al 2013. Ook zijn er vier losse artikelen gevonden die voldeden aan de zoekcriteria [Bastiaannet 2009, Pfluger 2011, Laurent 2010, Jouvet 2014]. PET vs CT 18 Xing et al. includeerden in hun review 8 studies die CT vergeleken met F-FDG PET en de 18 combinatie F-FDG PET/CT [Brady 2006; Finkelstein 2004, Iagaru 2007, Pfannenberg 2007, Reinhard 2006, Romer 2006, Swetter 2002, Veit-Haibach 2009]. Er zijn een aantal beperkingen aan de onderliggende studies. Slechts 4 studies binnen deze meta-analyse hebben gebruik gemaakt van de modernere PET/CT systemen (Iagaru 2007, Pfannenberg 2007, Reinhard 2006, Veit-Haibach 2009]. Alleen deze studies zijn daarom aan een nadere analyse onderworpen. Deze studies verschilden onder meer ten aanzien van de gebruikte CT protocollen bij de PET/CT, variërend van non-enhanced CT (neCT) zonder ademinstructies [Iagaru 2007, Pfannenberg 2007] naar CT met oraal contrast met alleen ademinstructies rondom het diafragma (Reinhardt) en i.v. contrast-enhanced (ce) CT zonder ademinstructies [Veit-Haibach 2009]. Verder heeft slechts 1 van deze 4 studies alleen hogere stadia melanoom patienten geïncludeerd: Pfannenberg includeerde in totaal 64 patienten, allen met stadium III/IV. In de studie van Iagaru met 106 patiënten hadden 30 patiënten stadium III/IV


Pag. 4

107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159

en werd het onderzoek gedaan voor restadiëring (zie tabel 1). De studie van Veit-Haibach bekeek alleen de situatie bij primaire stadiëring (alle tumorstadia), waarbij er slechts 12 van de 56 patienten waren met stadium III/IV. En Reinhardt bestudeerde bij alle tumorstadia zowel de waarde van de beeldvorming bij primaire stadiëring als ook bij re-stadiëring, follow-up en therapie controle. In de separate studies komen er meestal geen significante verschillen uit, waarschijnliik vanwege kleine patiëntseries en geringe verschillen tussen de beeldvormende technieken. Gezien de heterogeniteit tav de uitvoering onderzoekstest, inclusie van ziekte stadium, etc, etc, is statische pooling niet goed mogelijk. Een overzicht van de beschreven studies staat in Tabel 1. In een prospectieve, in Nederland uitgevoerde studie (n=251) van Bastiaannet et al. werden geen significante verschillen gevonden tussen de sensitiviteit (86% (95%CI 78%-94%) vs. 78% (95%CI 18 69%-87%)) en specificiteit (beide 94%) van F-FDG PET en ceCT bij herstadiëringen van patiënten 18 die zich presenteerden met palpabele lymfklieren (stadium IIIB en IIIC) [Bastiaannet 2009].. Met FFDG PET werden wel meer metastasen op afstand gevonden dan met ceCT (133 vs. 120; p=0.03). 18 Het aantal gedetecteerde botmetastasen en subcutane metastasen lag bij F-FDG PET significant hoger dan bij ceCT (27 vs. 10, p< 0.0001; 11 vs. 5, p=0.03, respectievelijk). Er waren geen significante verschillen tussen beide modaliteiten in de detectie van metastasen in lever, abdomen en long. Zie ook tabel 1. De retrospectieve studie van Pfluger et al. vergeleek de diagnostische accuratesse van neCT, ceCT, 18 18 F-FDG PET/neCT en F-FDG PET/ceCT in een cohort van 50 patiënten met stadium III melanoom 18 [Pfluger 2011]. De overall op laesie gebaseerde sensitiviteit en specificiteit waren het hoogst voor F18 FDG PET/ceCT en F-FDG PET/neCT. Deze waarden waren het laagst voor ceCT en neCT, zie tabel 1. Betrouwbaarheidsintervallen en significantie niveau’s werden niet gerapporteerd. PET vs MRI vs CT 18 Het review van Ciliberto richt zich op de vergelijking tussen F-FDG PET-CT en whole-body MRI voor een heel aantal verschillende tumortypen. Zij includeerden onder meer 3 prospectieve studies [Laurent 2010, Pfannenberg 2007, Dellestable 2011] voor de stadiëring van melanoom (stadium niet vermeld). De studie van Dellestable is Franstalig en voldeed daarom niet aan de inclusie van het huidige literatuur onderzoek. De studies van Laurent en Pfannenberg zijn ook apart met het literatuur onderzoek geïdentificeerd. Het review van Ciliberto is vooral beschrijvend en vermeldt een 18 vergelijkbare op laesie gebaseerde accuratesse, sensitiviteit en specificiteit voor F-FDG PET-CT in vergelijking met WB-MRI, zonder onderscheid tussen klier- of afstandsmetastasen. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. Laurent et al. vond bij 35 patiënten met een kans op aanwezigheid van metastasen (tumor stadium en verdere indicatie voor deelname aan onderzoek wordt niet gegeven) een hogere overall sensitiviteit (83%) en specificiteit (98%) voor whole body MRI (multi contrast protocol inclusief diffusie gewogen 18 opname) dan voor F-FDG PET/ldCT (sensitiviteit: 73%; specificiteit: 93%) voor het aantonen van metastasen, het significantieniveau is onbekend. Voor het aantonen van lymfekliermetastasen en 18 metastasen op afstand in bot, lever en long was WB-MRI sensitiever dan FDG PET/ldCT, de significantieniveau’s zijn onbekend [Laurent 2010], zie ook tabel 1. In de prospectieve studie van Jouvet et al. werden de diagnostische accuratesse van de volgende 18 technieken met elkaar vergeleken: F-FDG PET/ldCT (met iv contrast), ceCT, diffusie gewogen whole body -MRI (DWWB-MRI oftewel: whole body diffusion weighted imaging) en WB-MRI met een VIBE techniek (Volumetric interpolated breath-hold examination) in een cohort van 37 patiënten met een cutaan melanoom, stadium IV [Jouvet 2013]. Er werden geen statistisch significante (P < 0.05) 18 verschillen gevonden tussen F-FDG PET/CT en diffusie gewogen WB MRI +/- VIBE voor het opsporen van metastasen in het algemeen of op specifieke plaatsen. WB MRI VIBE presteerde overall wel significant beter dan ceCT, behoudens longmetastasen: hier was ceCT beter. Zie verder ook tabel 1.


Pag. 5

160 161 162 163 164 165 166 167 168 169

Concluderend, zijn de gevonden studies lastig direct te vergelijken vanwege diverse verschillen in 18 patiëntinclusie, methodologie en kwaliteit. De meeste studies vergelijken F-FDG PET/ldCT en ceCT. 18 Wanneer deze studies bekeken worden is de trend dat de combinatie van F-FDG PET en een diagnostische ceCT de beste accuratesse toont. Er zijn slechts enkele vergelijkende MRI studies beschikbaar, met relatief kleine patiënt aantallen, waarvan de resultaten elkaar tegenspreken. Zie tabel 1: overzicht van de accuratesse-gegevens van de hierboven afzonderlijk beschreven studies. Conclusies 2012 Niveau 1

Niveau 1

Niveau 3

Niveau 3

18

18

Het is aangetoond dat F-FDG PET of F-FDG PET/ldCT een matige tot hoge specificiteit, maar een zeer lage sensitiviteit heeft voor het aantonen van regionale metastasen bij stadium I-II patiënten. Hierdoor is zowel de 18 18 aantonende als uitsluitende kracht van F-FDG PET of F-FDG PET/ldCT voor deze indicatie zeer beperkt. Krug 2008, Cordova 2006, Kell 2007, Klode 2010, Singh 2008 Het is aangetoond dat echografie een hoge specificiteit heeft voor positieve regionale lymfeklieren. A2: Xing 2011, Van Rijk 2006, Voit 2010, B; Hocevar 2004, Kahle 2003, Sanki 2009 Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit van echografie voor positieve regionale lymfeklieren afhankelijk is van de echografische kenmerken die gehanteerd worden om een abnormale test te definiëren, en dat perifere perfusie en/of verlies van centrale echogeniciteit (oftewel vetcentrum) en/of ballonvorm (ronde vorm itt de normale ovale vorm) de hoogste sensitiviteit heeft. A2: Voit 2010 Er zijn aanwijzingen dat de kans dat MRI hersenmetastasen aantoont bij patiënten met stadium I-II klein B: Fogarty 2006

170 171 172

Conclusies 2015 Niveau 2

Niveau 3

18

Het is aannemelijk dat bij (her)stadiëring van stadium IIIb-IV patiënten FFDG PET/ldCT en ceCT elkaar weinig ontlopen in overall sensitiviteit en specificiteit. De hoogste accuratesse (combinatie van sensitiviteit en 18 specificiteit) wordt bereikt met F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met 18 diagnostische ceCT. Op laesie-niveau presteert F-FDG PET/ldCT beter in het opsporen van subcutane en botmetastasen en diagnostische ceCT beter in het opsporen van (kleine) longmetastasen. B Xing 2011, Bastiaannet 2009, Pfluger 2011, Jouvet 2013 Momenteel is er nog te weinig literatuur beschikbaar om een goede 18 plaatsbepaling van F-FDG-PET/ldCT ten opzichte whole body (diffusie gewogen) MRI te doen bij stadium IIIb-IV melanoom patiënten. De resultaten van drie kleine studies komen niet overeen. B Pfannenberg 2007, Laurent 2010, Jouvet 2013

173


Pag. 6

174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226

Overwegingen Klinische relevantie Hoewel een verandering van klinisch beleid op basis van de verschillende beeldvormingstechnieken geen aparte uitgangsvraag was met dito literatuur onderzoek, zijn er tijdens het huidige literatuur onderzoek twee additionele artikelen gevonden die hierop ingingen [Subesinghe 2013, Aukema 2010]. Subesinghe et al onderzocht retrospectief een cohort van 45 patiënten waarbij 51 (stadium III n=8, 18 stadium IV n=42) F-FDG PET scans zijn gehevalueerd. Zij maakten een verschil tussen een grotere en geringere verandering in het beleid. Een grote verandering was gedefinieerd als een verandering in het therapeutische beleid of verdere karakterisatie van een eerdere inconclusieve laesie. Onder een geringere verandering werd verstaan de bevestiging van bekende laesies die op een eerdere ceCT gevonden waren. Er was sprake van een grote verandering in beleid in 21 casus (41%) en een geringe verandering in beleid in 23 casus (45%). 18

Aukema et al bestudeerden de rol van F-FDG PET/ldCT en MRI hersenen pre-operatief in 70 patiënten met palpabele lymfeklieren, zonder aanwijzing voor metastasen op afstand na lichamelijk 18 onderzoek. F-FDG positieve laesies werden zo mogelijk middels PA of additionele beeldvorming bevestigd. Indien dit niet mogelijk was, diende het klinische beloop van de ziekte als goud standaard. 18 Voor deze in Nederland uitgevoerde studie was voor F-FDG PET/ldCT de gerapporteerde 18 sensitiviteit 87% en specificiteit 98% (accuratesse 93% en PPV 96%). De F-FDG PET/ldCT leidde tot een verandering van de geplande regionale lymfeklierdissectie bij 26 patiënten (37%; n=23 patiënten wissel naar palliatieve chemotherapie, n=3 patiënten uitbreiding van de locoregionale behandeling). MRI toonde in 5 patiënten (7%) hersenmetastasen. Vier van de vijf patiënten hadden 18 ook extra-craniële afstandsmetastasen bij F-FDG PET/ldCT. Daarnaast is over de verandering van het klinische beleid gerapporteerd in de al eerder beschreven studies van Reinhardt et al [2006], Pfannenberg et al [2007] en Bastiaannet et al [2009]. Bastiaannet et al rapporteerde een verandering van beleid bij 17% van de 251 patiënten alleen op 18 basis van F-FDG PET versus bij 4% alleen op basis van ceCT. In de eveneens prospectief uitgevoerde studie van Pfannenberg is bij 41 van de 64 patiënten ook gekeken naar de verandering op het klinisch beleid. De grootste impact op het beleid was door de 18 combinatie F-FDG PET/ldCT + ceCT (90%), gevolgd door WB-MRI (88%, hersenmetastasen niet 18 meegerekend), alleen F-FDG PET/ldCT (76%) en alleen ceCT (73%). Ook Reinhardt et al [2006] rapporteerden de grootste verandering in klinisch beleid op basis van 18 FDG PET/CT (met oraal contrast), tov alleen F-FDG PET of alleen CT. De gerapporteerde 18 verandering in beleid obv F-FDG PET/CT in deze studie bedroeg 121/250 patiënten (48%).

18

F-

Tot slot werden nog de studies van Etchebeere et al [2010] en Bronstein et al [2012] geïdentificeerd over verandering op het voorgenomen klinische beleid. 18

Etchebeere et al. analyseerde de impact van F-FDG PET/ldCT (met oraal contrast) op het klinische beleid bij patiënten (n=78) die al middels conventionele beeldvorming (ceCT thorax/abdomen/bekken en MRI hersenen) geherstadieerd waren op drie niveau’s: voor locaal recidief, locoregionaal recidief en afstandsmetastasen. In de patiëntengroep met locoregionaal recidief was de klinische impact het grootst en vond er bij 5/23 (22%) patiënten up-staging plaats. De prospectieve studie van Bronstein et al had een vergelijkbare benadering. Zij bestudeerden bij 18 hoeveel patiënten er middels F-FDG PET/ldCT nog onverwachte bevindingen werden gevonden voorafgaande aan chirurgie. Patiënten met klinisch stadium III en stadium IV die op basis van


Pag. 7

227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279

conventionele beeldvorming (ceCT thorax/abdomen/bekken en MRI brein) operabel werden geacht, werden geïncludeerd. Bij 4/33 scans (12%) werden onverwachte metastasen aangetoond die op eerdere beeldvorming gemist was of niet afgebeeld (extremiteiten). Dit resulteerde bij 2 patiënten in afzien van de geplande chirurgische ingreep en bij 2 patiënten werd het chirurgische plan aangepast. Samenvattend geldt ook hier dat de diverse studies onderling verschillen in opzet, definitie van klinische impact, uitvoering van onderzoekstest etc, etc, waardoor pooling niet goed mogelijk is. De trend lijkt hier dat de grootste verandering voor het klinisch beleid gevonden wordt in de groep patiënten die initieel in opzet curatief chirurgisch kunnen worden behandeld, maar waarbij door FDGPET/ldCT additionele afstandsmetastasen worden opgespoord. Naarmate er voorafgaand aan de FDG-PET/CT meer andere beeldvormende diagnostiek (bv volledig stadiëringsonderzoek middels ceCT en MRI brein) heeft plaatsgevonden, daalt de klinische impact van de FDG-PET/ldCT. Hersenmetastasen Ook niet meegenomen in de onderzoeksvraag is het nut of de opbrengst van MRI brein bij stadium III - IV patiënten. In de lagere stadia is de opbrengst verwaarloosbaar laag [Fogarty 2006]. Zelfs bij stadium III patiënten in de studies van Bastiaannet en Aukema waren er slechts enkele patiënten geïdentificeerd met alleen afstandsmetastasen intra-cranieel. Hierom wordt in de gangbare klinische praktijk bij deze stadia niet standaard een MRI brein uitgevoerd. Echter, bij stadium IV patiënten wordt dit onderzoek meer en meer uitgevoerd vanwege ontwikkelingen op het gebied van de verschillende nieuwe systeemtherapieën, waarbij het hebben van hersenmetastasen soms een contra-indicatie voor therapie is. Ook wordt dit onderzoek vaker verricht vanwege nieuwe ontwikkelingen van de behandeling van hersenmetastasen binnen de radiotherapie. Bijvoorbeeld voor de indicatiestelling van stereotactische bestraling, die onder andere afhangt van het aantal en grootte van de gevonden hersenmetastasen. In de praktijk wordt MRI brein onderzoek dan ook additioneel aangevraagd wanneer hier behandelconsequenties aan worden verbonden bij (verdenking op) stadium IV patiënten. 18 Immers F-FDG PET/ldCT is niet geschikt voor evaluatie van het brein vanwege de intrinsieke hoge 18 achtergrondsopname van F-FDG in het cerebrum. Verder beslaat conventioneel diagnostisch ceCT onderzoek alleen de romp. Voor een betrouwbare ceCT evaluatie van de hersenen moet een additioneel CT protocol worden gevolgd ten opzichte van een CT protocol voor ceCT thorax/abdomen/bekken. Zie verder ook de richtlijn ‘Hersenmetastasen’. Patientenperspectief Met de komst van de nieuwere generatie PET/CT camera’s bestaat er de mogelijkheid om twee typen onderzoek, FDG PET/ldCT en diagnostische ceCT, tijdens één sessie te combineren. Voor de patiënt heeft dit het voordeel dat er slechts één ziekenhuisbezoek nodig is ipv twee. Ook kan dit een positief effect hebben in de doorlooptijd tav het diagnostische traject. Professioneel perspectief Echografie van de locoregionale klierstations kan behulpzaam zijn bij het identificeren van lymfekliermetastasen. De precieze diagnostische waarde kan nog niet goed worden gedefinieerd door het ontbreken van eenstemmigheid over de sluitende karakteristieken die bepalen welke lymfeklieren pathologisch zijn. Een beperking van de echografie is dat de interpretatie van het onderzoek erg afhankelijk is van de uitvoerder als ook diens ervaring. Na vaststelling van duidelijke criteria zou echografie een rol kunnen gaan spelen bij het selecteren van patiënten voor een schildwachtklierprocedure als de betrouwbaarheid in combinatie met cytologie voldoende blijkt. Kosteneffectiviteit Bij de lagere stadia melanomen (stadium I, II en IIIA) is de prevalentie van afstandsmetastasen laag; dit is van belang voor het beoordelen van de noodzaak tot het uitvoeren van afbeeldend onderzoek. Bij de hogere stadia (IIIb/IIIC en IV) moet voor het maken van een keuze de meerkosten van PET/ldCT tov ceCT in ogenschouw worden genomen in relatie met de mate van invloed op


18

F-FDG

Pag. 8

280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332

(verandering van) het beleid voortvloeiend uit de diagnostische accuratesse: zie hiervoor de paragraaf over kosteneffectiviteit. Het screenen op hersenmetastasen door middel van een MRI bij stadium I, II en III patiënten is waarschijnlijk niet kosteneffectief omdat de kans op aanwezigheid van intracerebrale metastasen bij patiënten zonder klachten minimaal is. Bij patiënten met een hoger stadium kan dit wel gerechtvaardigd zijn, indien hier behandel consequenties aan zijn verbonden. Organisatie 18 Tegenwoordig (anno 2015) is er geen beperking meer in de beschikbaarheid van F-FDG PET/ldCT in Nederland. Wat betreft de whole body diffusie gewogen MRI techniek geldt dat dit slechts in een paar centra in Nederland, voornamelijk in studieverband wordt toegepast. En wordt deze techniek niet als gangbare routine gezien. Ook een gecombineerde PET/MRI systeem is slechts zeer beperkt beschikbaar in Nederland. Referenties Aukema TS, Valdés Olmos RA, et al. Utility of preoperative 18F-FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients with palpable lymph node metastases. Ann Surg Oncol. 2010 Oct;17(10):2773-8. Bastiaannet E, Wobbes, T., Hoekstra, O.S., et al. Prospective Comparison of [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography in patients with palpable lymph node metastases: Diangnostic accuracy and impact on treatment. Jounal of Clinical Oncology. 2009:27(28): 4774-80. Brady MS, Akhurst T, Spankneber K, et al.Utility of preoperative [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography scanning in high-riks melanoma patients. Annals of Surgical Oncology. 2006;13 (4): 525-532. Bronstein Y, Ng CS, Rohren E, et al. PET/CT in the management of patients with stage IIIC and IV metastatic melanoma considered candidates for surgery: evaluation of the additive value after conventional imaging. AJR Am J Roentgenol. 2012 Apr;198(4):902-8. Cordova A et al., 18 Fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography (FDG-PET) imaging versus sentinel lymph node biopsy (SLNB) in the staging of cutaneous melanoma in AJCC stage I and II. Chirurgia. 2006 (of Publication: Jun 2006): p. 19 (3) (pp 189-191). Dellestable P, Granel-Brocard F, Rat AC, et al. [Impact of whole body magnetic resonance imaging (MRI) in the management of melanoma patients, in comparison with positron emission tomography/computed tomography (TEP/CT) and CT]. Ann Dermatol Venereol. 2011 May;138(5):37783. Etchebehere EC, Romanato JS, Santos AO, et al. Impact of [F-18] FDG-PET/CT in the restaging and management of patients with malignant melanoma. Nucl Med Commun. 2010 Nov;31(11):925-30. Finkelstein SE, Carrasquillo JA, Hoffman JM et al. A prospective analysis of positron emission tomography and conventional imaging for detection of stage IV metastatic melanoma in patients undergoing metastasectomy. Ann Surg Oncol. 2004;11(8):731-8. Fogarty GB, TartagliaC. The Utility of Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Brain Metastases in the Staging of Cutaneous Melanoma. Clinical Oncology, 2006(of Publication: May 2006): p. 18 (4) (pp 360-362


Pag. 9

333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385

Hocevar M et al. The role of preoperative ultrasonography in reducing the number of sentinel lymph node procedures in melanoma. Melanoma Research. 2004(of Publication: Dec 2004): p. 14 (6) (pp 533-6), 2004. Iagaru A, Quon A, Johnson D, et al. 2-Deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography/computed tomography in the management of melanoma. Mol Imaging Biol. 2007 JanFeb;9(1):50-7. Jouvet JC, Thomas L, Thomson V, et al. Whole-body MRI with diffusion-weighted sequences compared with 18 FDG PET-CT, CT and superficial lymph node ultrasonography in the staging of advanced cutaneous melanoma: a prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Feb;28(2):176-85. Kahle B, Hoffend J, Wacker J, Hartschuh W. Preoperative ultrasonographic identification of the sentinel lymph node in patients with malignant melanoma. Cancer. 2003 Apr 15;97(8):1947-54. Kell M.R et al. PET CT imaging in patients undergoing sentinel node biopsy for melanoma. European Journal of Surgical Oncology, 2007(of Publication: Sep 2007): p. 33 (7) (pp 911-913), 2007. Klode J et al. Sentinel lymph node excision and PET-CT in the initial stage of malignant melanoma: A retrospective analysis of 61 patients with malignant melanoma in American joint committee on cancer stages i and II. Dermatologic Surgery, 2010(of Publication: April 2010): p. 36 (4) (pp 439-45), 2010. Krug B et al. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology, 2008(of Publication: Dec 2008): p. 249 (3) (pp 836-844), 2008. Krug B, Pirson AS, Crott R, et al. The diagnostic accuracy of 18F-FDG PET in cutaneous malignant melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Jul;37(7):1434-5. Laurent V, Trausch G, Bruot O, et al. Comparative study of two whole-body imaging techniques in the case of melanoma metastases: advantages of multi-contrast MRI examination including a diffusionweighted sequence in comparison with PET-CT. Eur J Radiol. 2010 Sep;75(3):376-83. Pfannenberg C, Aschoff P, Schanz S et al. Prospective comparison of [18F]Fluorode-oxyglucose Positron Emission Tomography. Computed Tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced malignant melanoma. European Journal of Cancer 2007;43: 557-64. Pfluger T, Melzer HI, Schneider V, et al. PET/CT in malignant melanoma: contrast-enhanced CT versus plain low-dose CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 May;38(5):822-31. Reinhardt MJ, Joe AY, Jaeger U et al. Diagnostic performance of whole body dual modality 18F-FDG PET/CT imaging for N- and M-staging of malignant melanoma: experience with 250 consectutive patients. Journal of Clinical Onology. 2006; 24 (7): 1178-86. Römer W, Nörmayr A, Fiedler E et al . Retrospective interactive rigid fusion of 18F-FDG PET and CT. Nuklearmedzin. 2006;45: 88-95. Sanki A et al., Targeted high-resolution ultrasound is not an effective substitute for sentinel lymph node biopsy in patients with primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2009(Nov) 27(33):5614-9. Subesinghe M, Marples M, Searsbrook A.F., et al. Clinical impact of 18F-FDG PET-CT in recurrent stage III/IV melanoma: a tertiary centre Specialist Skin Cancer Multidisciplinary Team (SSMDT) experience. Insight Imaging. 2013, 4:701-709.


Pag. 10

386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404

Swetter S, Carroll LA., Johnson DL et al. Positron Emission Tomography is luperior to Computd Tomography for metastatic detection in melanoma patientsl. Annals of Surgical Oncology. 2002;9 (7): 646-53. Van Rijk MC et al., Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology in the preoperative evaluation of melanoma patients eligible for sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol, 2006 Nov13;(11):1511-6. Veit-Haibach P, Vogt FM, Jablonka R et al. Diagnostic accuracy op contraxt-enhanced FDG-ET/CT in primary staging of cutaneous malignant melanoma." Eur J Nucl Med Mol. 2009; Imaging 36: 1910-8. Voit C et al. Ultrasound morphology criteria predict metastatic disease of the sentinel nodes in patients with melanoma. Journal of clinical oncology. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):847-52. Epub 2010 Jan 11. Xing Y et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natnl Canc Inst 2011;103(2):129-42.


Pag. 11

405

Tabel 1: overzicht van de accuratessegegevens van de hierboven afzonderlijk beschreven studies. Study Method Reference standard Intervention Tot N A Reinhardt

Retrospective

2006

N=250 patients,

Histopathology or follow-up > 1 year

Stage III and IV

Pfannenberg

Prospective

2007

N=64 patients, Stage III and /IV

Histopathology or other imaging followup or clinical follow-up > 99 days

A

Se

Sp

FDG PET

93

95

90

ldCT (with oral contrast)

84

88

74

FDG PET/ldCT

98

98

95

FDG PET/ldCT

Lever: 65

Lever: 63

Lever: 100

Long: 43

Long: 26

Long: 94

Bot: 72

Bot: 71

Bot: 73

Subcutaneous: 79

Subcutaneous: 83

Subcutaneous: 65

Remaining viscera: 84



Lever: 78

Lever: 80

Lever: 50

Long: 80

Long: 96

Long: 24

Bot: 68

Bot: 63

Bot: 52

Subcutaneous: 73

Subcutaneous: 74

Subcutaneous: 71

Remaining

Remaining

Remaining

74

Test interval: 1-3 days

Se

70

Sp A

84

Order of tests: not mentioned ceCT

75

77

70

Se

Sp

M

12


d.d. 2015-07-15

FDG PET/ceCT

87

91

77

WB-MRI

79

Iagaru et al

Retrospective

2007

N= 106 patients; n=30

Pathology results and clinical follow-up (time period not given)

90

82

ldCT

69

94

89

88

86

94

FDG PET/ldCT

Prospective

Histology/cytology or 6 months follow-up

76

FDG PET

Stage III and IV Bastiaannet et al 2009

80

FDG PET (n=203)


Pag. 13

viscera: 88

viscera: 92

viscera: 83

Lever: 95

Lever: 94

Lever: 100

Long: 81

Long: 96

Long: 35

Bot: 88

Bot: 91

Bot: 80

Subcutaneous: 84

Subcutaneous: 89

Subcutaneous: 71




Lever: 100

Lever: 100

Lever: 100

Long: 84

Long: 87

Long: 77

Bot: 100

Bot: 100

Bot: 73

Subcutaneous: 75

Subcutaneous: 76

Subcutaneous: 71




FDG PET/ldCT(n=48)

N=251; Stage III

ceCT

Test interval: 5 days median

78

94

Order of tests: random Veit-Haibach et al 2009

Prospective N= 56 patients; N=12 Stage III and IV

Laurent et al

Prospective

2010

N= 35 patients: Stage unknown

Histopathological examination (if suspected metastases) or clinical follow-up (> 3 mo) (imaging, tumour markers, physical examination)

FDG PET

39

100

33

91

ceCT

23

100

25

93

39

100

42

93

Histology, imaging, or follow-up including tumour markers (S100, sLDH) (6 months)

FDG PET/ldCT

Bot: 71

Bot: 100,

Lever: 50

Lever: 100

Long: 31

Long: 100

Bot: 83

Bot: 100

Lever: 100

Lever: 100

Long: 62

Long: 100

Test interval: unclear

FDG PET/ceCT

73

93

83

100

DW WB-MRI 83

98

90

-

Order of tests: unclear Pfluger et al

Retrospective

2011

N= 50 patients,

Histology and/or PET/CT, CT or US during follow-up (>6

FDG PET

90

88

neCT

62

52


Pag. 14

Stage III and IV

months)

Test interval: unclear

ceCT

85

63

FDG PET/neCT

97

93

100

93

FDG PET/ceCT Order of tests: unclear

Jouvet et al

Prospective

2013

N= 37 patients, Stage IV

Histopathology or sequential imaging during clinical followup (> 9 months)

FDG PET/ldCT

86

80

93 96

96

97

Test interval: 7 days mean Order of tests: not mentioned ceCT

81

90

70 77

96

#

63

WB-MRI 70


68

73 85

96

Lever: 100

Lever: 100

Lever: 100

Long: 64

Long: 48*

Long: 100

Bot:91

Bot:88

Bot:95**

Brain:-

Brain:-

Brain:-

Subcutaneous:8 0

Subcutaneous:1 00

Subcutaneous:6 3

Lever: 85

Lever: 83

Lever: 86

Long: 76

Long: 94*

Long:36

Bot:85

Bot:67

Bot:100

Brain:96

Brain:95

Brain: 100

Subcutaneous:6 7

Subcutaneous:1 00

Subcutaneous:6 2

Lever: 78

Lever: 92

Lever: 67

Long: 45

Long: 26*

Long:93

80

Pag. 15

WB-MRI + VIBE

85

84

87 94

87

#

100

Bot:71

Bot:100

Bot:47**

Brain:70

Brain: 100

Brain: 100

Subcutaneous:7 3

Subcutaneous:9 0

Subcutaneous:7 5

Lever:96

Lever: 100

Lever: 93

Long:60

Long: 52*

Long:79

Bot:86

Bot:100

Bot:76**

Brain:100

Brain: 100

Brain: 100

Subcutaneous:8 2

Subcutaneous:9 0

Subcutaneous:7 5

406 407 408 409 410

Afkortingen: A: accuratesse, Se: sensitivity, Sp: specificity, PET: positron emission tomography, PET-CT: PET/computed tomography, FDG: Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose, WB-MRI: whole-body magnetic resonance imaging, CECT: contrast-enhanced full-dose CT, NECT: non-enhanced low-dose CT, VIBE: Volumetric interpolated breath-hold examination, US: ultrasound, *significant verschillend van elkaar (significantieniveau niet vermeld), **significant verschillend van elkaar (p<0,05), #significant verschillend van elkaar (p<0,01)


Pag. 16

Concept tekst richtlijn – 15 juli 2015

411 412

2.

KOSTENEFFECTIVITEIT PET/CT IN STADIUM III/IV PATIËNTEN

413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459

Uitgangsvraag

(met behulp van scenario analyses)

Is het kosteneffectief om voor patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom een diagnostische PET-dxCT in te zetten, berekend met behulp van scenario-analyses, met betrekking tot het percentage (true-positive) upstaging (stadium III naar IV) en het percentage correcte verandering in behandeling ten opzichte van de kosten? Aanbeveling De werkgroep is van mening dat bij patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom in het diagnostische traject het toevoegen van PET-dxCT tot optimale correcte upstaging leidt, tegen een beperkte stijging in kosten per patiënt die terecht wordt ge-upstaged. Als alternatief kan wordt gekozen voor scenario 2 waar eerst een dxCT wordt gemaakt, gevolgd door een PET-ldCT bij M0, of scenario 3, waarbij eerst een PET-ldCT wordt gemaakt, gevolgd door een dxCT bij M0. Analyse De analyses zijn uitgevoerd met behulp van data uit de OMSPECT studie waarin PET+/-ldCT en dxCT met elkaar werden vergeleken (n=252). Data zijn gevalideerd aan de hand van een literatuursearch. In de analyse zijn 5 scenario’s uitgewerkt met betrekking tot diagnostiek, behandeling en kosten en vergeleken met de uitgangssituatie waar geen aanvullende diagnostiek wordt uitgevoerd (bijlage 1). De scenario’s waren: (1) alle patiënten een PET en gelijktijdig een dxCT, (2) eerst een dxCT gevolgd door een PET-ldCT bij M0, (3) eerst een PET-ldCT gevolgd door een dxCT in geval van M0, (4) alleen een dxCT en (5) alleen een PET-ldCT. Voor scenario 2, 3 en 5 is meegenomen dat patiënten met gemetastaseerde ziekte een dxCT krijgen als uitgangsituatie voor start systemische therapie. Indien als eerste gestart werd met een dxCT die negatief was (met een positieve PET-ldCT), is in de scenario’s niet nogmaals de dxCT herhaald. Samengevat is het percentage juist positieve scans die leiden tot upstaging en een correcte verandering in behandeling 31.0% voor scenario 1 en scenario 3, 30.6% voor scenario 2, 27.0% voor scenario 5 en 24.2% voor scenario 4 (zie tabel 1). De kosten voor diagnostiek en behandeling ten opzichte van de uitgangssituatie stijgen met 435% voor scenario 3, 427% voor scenario 2, 407% voor scenario 1, 376% voor scenario 5 en 364% voor scenario 4 (zie tabel 1). Conclusies analyse Correct upstaging en verandering behandeling (zie tabel 1) Het hoogste percentage juist upstaging (gouden standaard histologie/pathologie, MRI, botscan, of minimaal 6 maanden follow-up) van stadium III naar IV en verandering in behandeling wordt gezien in het scenario’s 1 en 3 waar alle patiënten een PET en gelijktijdig een dxCT ondergaan en de scenario waar de patiënten eerst een PET-ldCT ondergaan en bij M0 gevolgd door een dxCT voor patiënten waar geen metastasen worden gedetecteerd (beide 31.0%). Het scenario waar alle patiënten een dxCT ondergaan en bij M0 gevolgd door een PET-ldCT leidt tot correct upstaging van 1 patiënt minder (30.6%). Aantal Fout-Positieve en Fout-Negatieve scans Het aantal fout-negatieve scans is gelijk in scenario’s 1, 2 en 3 (1 patiënt). Het aantal fout-positieve scans is het laagst bij scenario 1 waar alle patiënten een PET en gelijktijdig een dxCT ondergaan (1.6%) en scenario 5 (1.6%) waar patiënten een PET-ldCT ondergaan maar die gevolgd wordt door een dxCT voor patiënten met


Pag. 17


460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476

477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491

gemetastaseerde ziekte, gevolgd door scenario 3 (eerst PET-ldCT: 4.0%) en scenario 2 (eerst dxCT: 4.4%) en scenario 4 (4.4%). Kosten voor de scenario’s De toename in kosten is het laagst bij de scenario’s 4 en 5 waar alleen een dxCT of een PET-ldCT wordt uitgevoerd. De toename in kosten is het hoogst voor scenario 3, waar alle patiënten een PET-ldCT ondergaan, gevolgd door dxCT bij M0. In scenario 2 zijn de kosten daarnaast iets hoger dan in scenario 1 (door een hoger percentage FP scans met de dxCT die in eerste instantie wordt gemaakt, wat leidt tot een hoger percentage patiënten met systemische therapie). Samengevat leidt het toevoegen van PET en gelijktijdig dxCT tot correct upstaging en verandering in behandeling in 31% van de patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom, met de hoogste accuratesse indien alle patiënten een PET en gelijktijdig dxCT ondergaan, met een verhoging in kosten per patiënt terecht upstaging van 244 Euro (prijspeil 2014). Tabel 1: Scenario, proportie upstaging (true-positive), gemiddelde kosten per patiënt en verschil ten opzichte van de uitgangsituatie. Scenario Aantal Aantal Kosten Verschil ten Verhoging terechte onterecht per opzichte van kosten per Upstaging Upstaging patiënt uitgangssituatie patiënt # (TP*) FP (€) (totaal (€) en %) terecht upstaging (€)** Uitgangssituatie (zonder MRI 0% 4.674 stadium III) 1. Alle patiënten PET-dxCT

78 (31.0%)

4 (1.6%)

23.712

19.038 (407%)

244

2. Eerst dxCT, dan PET-ldCT bij M0 3. Eerst een PET-ldCT, dan dxCT bij M0 4. Alleen een dxCT

77 (30.6%)

11 (4.4%)

24.654

19.980 (427%)

259

78 (31.0%)

10 (4.0%)

25.000

20.326 (435%)

261

61 (24.2%)

11 (4.4%)

21.703

17.029 (364%)

279

5. Alleen een PET-ldCT

68 (27.0%)

4 (1.6%)

22.262

17.588 (376%)

259

#

*Alleen TP op PET-dxCT, dxCT en PET-ldCT, PET-ldCT en dxCT, dxCT of PET-ldCT; Prijspeil 2014; **Verschil kosten ten opzichte van uitgangssituatie gedeeld door het aantal patiënten terechte upstaging. Overwegingen Scenario’s 2 en 3 liggen dicht bij elkaar: het aantal correct upstaging verschilt met 1 patiënt, ten voordele van eerst een PET-ldCT gevolgd door een dxCT bij M0 (scenario 3). Het aantal fout-negatieve scans is gelijk; het aantal fout-positieve scans ligt 1 lager bij dit scenario, echter de kosten zijn hoger voor dit scenario. Met betrekking tot de patiënt-vriendelijkheid heeft scenario 1 de voorkeur aangezien de patiënten maar 1 keer naar het ziekenhuis komen voor de diagnostiek (“one-stop shop”) en de mogelijke diagnostische tijdwinst. Referenties Zie module PET/CT diagnostiek


Pag. 18


492 493

Bijlage: Kosten PET-dxCT Voor Patiënten Met Stadium III Melanoom; Berekening Met Behulp Van ScenarioAnalyses

494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537

Bijlage 1 Kosten PET-dxCT Voor Patiënten Met Stadium III Melanoom; Berekening Met Behulp Van Scenario-Analyses Achtergrond Uitgangsvraag: Is het kosteneffectief om voor patiënten met stadium IIIB of IIIC melanoom een diagnostische PET/dxCT in te zetten, berekend met behulp van scenario-analyses, met betrekking tot het percentage correcte upstaging (stadium III naar IV) en het percentage correcte verandering in behandeling ten opzichte van de kosten. P: patiënten met melanoom stadium III, specifiek patiënten met palpabele kliermetastasen (stadium IIIB en IIIC) I: Whole-body FDG-PET met diagnostische CT thorax en abdomen (verder aangeduid als PET-dxCT) C: reguliere diagnostiek (géén PET-dxCT) O: percentage upstaging naar stadium IV en percentage wijziging behandeling (van lymfeklierdissectie naar systemische therapie) met daarmee gepaard gaande verschillen in kosten. Methode Met behulp van scenario’s op het gebied van diagnostiek, behandeling en kosten wordt een kosten-benefit analyse uitgevoerd. Specifieke punten en aannames bij de analyse zijn: Uitkomstmaten: percentage upstaging van stadium III naar IV, percentage verandering in behandeling klierdissectie naar systemische therapie en kosten vanuit een ziekenhuis perspectief. Inclusie: patiënten met palpabele kliermetastasen van het melanoom (stadium IIIB/IIIC); in het geval van een negatieve uitslag van de diagnostiek blijven deze patiënten gestadieerd als stadium III, in het geval van een positieve uitslag voor metastasen op afstand worden de patiënten gestadieerd als stadium IV. De behandeling van patiënten zonder metastasen op afstand (“true stage III”) is een klierdissectie, bij patiënten stadium IV systemische therapie volgens het model voor systemische therapie in bijlage 1. Naast de eerste behandeling zijn ook de behandelingen in de follow-up meegenomen indien binnen 3 maanden na de scan, bijvoorbeeld bij een fout-negatieve scan systemische therapie binnen 3 maanden. Voor scenario 2, 3 en 5 is meegenomen dat patiënten met gemetastaseerde ziekte een dxCT krijgen als uitgangsituatie voor start systemische therapie. Indien als eerste gestart werd met een dxCT die negatief was (met een positieve PETldCT), is in de scenario’s niet nogmaals de DxCT herhaald. Scenario’s zijn gemaakt met het uitgangspunt dat er wordt gehandeld naar de uitslag van de scan met toevoeging van de nieuwe systemische therapieën. Als de uitslag later fout-positief bleek te zijn, zijn de patienten in het scenario meegenomen als positief voor metastasen. Onder CT wordt verstaan een CT van de thorax en abdomen, dxCT is een diagnostische CT, ldCT is een low-dose CT bij 18 de F-FDG-PET. Er is geen onderscheid gemaakt tussen beperkte metastasering op afstand of multiple metastasen. Alle patiënten met een metastase op afstand (stadium IV) met PET/dxCT krijgen in de scenario’s aanvullend een MRI Brein om metastasen te detecteren wat tevens van belang is voor het bepalen van systemische therapie. In de scenario’s is niet standaard een MRI Brein voor stadium III patiënten meegenomen, gezien de lage incidentie van hersenmetastasen voor stadium III melanoom patiënten in de literatuur. Diagnostische onzekerheden in OMSPECT: in geval van twijfel hebben we het volgende gecodeerd: indien het meer waarschijnlijk was dat de uptake het gevolg was van inflammatie of als een niet-specifieke opname was gerapporteerd hebben we het gecodeerd als “negatief”, indien een verdenking, dan positief.


Pag. 19


538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553

Resultaten Nieuwe scenario’s uit de OMSPECT studie, stadium III, melanoom patiënten met palpabele kliermetastasen (IIIB/IIIC), N=252 Diagnostiek / uitslag: uitslag van de diagnostiek In de scenario’s: True / False: met betrekking tot de scans in relatie met pathologie of follow-up Upstaging: het percentage upstaging van stadium III naar IV (alleen het percentage TP) Beleid: de behandeling van patiënten met die specifieke uitslag van de diagnostiek en eventueel aanvullende diagnostiek Verandering in behandeling: het totale percentage verandering ten opzichte van het totale aantal patiënten als gevolg van de PET-dxCT Kosten totaal: de totale kosten voor een specifieke groep patiënten Kosten per patiënt: de gemiddelde kosten per patiënt in de groep (per rij) Laatste rij: totaal aantal patiënten upstaging van stadium III naar IV, percentage verandering in behandeling en gemiddelde kosten voor een patiënt in het complete scenario

Uitgangssituatie: Geen aanvullende diagnostiek met PET-dxCT

554 Diagnostiek / uitslag N=252 Geen PET-dxCT

555 556

Upstaging (%) 0%

Beleid* Klierdissectie: n=252

Verandering behandeling 0%

Kosten totaal

Kosten / patiënt

Klierdissectie: 876x252=220.752 Ziekenhuis verblijf: 3798x252=957.096

€ 4.674

€ 4.674

Totaal 0% *Alle patiënten krijgen in deze situatie een klierdissectie (met aantal dagen ziekenhuis verblijf).


Pag. 20


557

Scenario 1: Alle patiënten PET-dxCT, met behandeling klierdissectie voor stadium III en systemische therapie voor stadium IV

Uitslag

True/False

Geen metastasen op afstand

TN^ 169

#

Upstaging* (%) 0%

FN 1

Metastasen op afstand

78 TP^

FP scan (zowel PET als CT)

FP 4

Klierdissectie: 169

Verandering Behandeling* 0%

Klierdissectie: 1**

0%

Ipilimumab: 47.6 Vemurafenib: 18.0 Chemotherapie: 1.6 Geen therapie: 14.8 BRAF bepaling: 82 MRI Brein: 82

82 (32.5%)

Kosten totaal PET–dxCT: 1503x170=255.510 Klierdissectie: 876x170=148.920 Ziekenhuis verblijf: 798x170=645.660

PET-dxCT: 1503x82=123.246 Ipilimumab: 84000x47.6=3.995.040 Vemurafenib: 42355x18.0=764.084 Chemotherapie: 1200x1.6=1968 BRAF bepaling: 300x82=24.600 MRI Brein: 199x82=16.318

Kosten / patiënt € 6.177

€ 60.064

32.5% € 23.712 TP: 78 (31.0%) # *Als gevolg van de PET-dxCT, Binnen 3 maanden bekend en andere therapie, **Niet binnen 3 maanden systemische therapie, ^Op beide of 1 van beide modaliteiten. TOTAAL

558 559 560 561 562

TP: 78

Beleid

31.0


Pag. 21


563

Scenario 2: Eerst alleen diagnostische CT, dan een PET-ldCT bij M0

564 Uitslag

Aantal

Metastasen op afstand

72

True / False 61 TP 11 FP**

Upstaging* (TP) 61 (24.2%)

Beleid

Verandering Behandeling* 72 (28.6%)

Kosten totaal

16 (6.3%)

BRAF bepaling: 16 Ipilimumab: 9.3 Vemurafenib:3.5 Chemotherapie: 0.3 Geen therapie: 2.9

16 (6.3%)

PET-ldCT: 1149x180=206.820 BRAF bepaling: 300x16=4.800 Ipilimumab: 84000x9.3=779.520 Vemurafenib: 42355x3.5=149.090 Chemotherapie: 1200x0.3=384

0%

Klierdissectie: n=164

0%


BRAF bepaling: 72 Ipilimumab: 42.0 Vemurafenib: 15.8 Chemotherapie: 1.4 Geen therapie: 13.0 MRI: 72

dxCT: 354x252=89.208 BRAF bepaling: 300x72= 21.600 Ipilimumab: 84000x42=3.507.840 Vemurafenib: 42355x15.8= 670.903 Chemotherapie: 1200x1.4= 1.728 MRI: 199x72=14.328

Kosten / patiënt (Gemiddeld) € 58.915

M0 n=180

565 566 567 568 569 570 571 572

PET-ldCT: M1

16

16 TP

PET M1, ldCT TN Maar op dxCT negatief

(7)

(7 FP ) 7 TN

PET-ldCT negatief

164

163 TN 1 FN

Totaal

252

€ 10.595

$

30.55%

35.7%

$

€ 24.654

*Upstaging als gevolg van de dxCT en PET-ldCT bij M0, TN op de CT, deze patiënten hebben in de OMSPECT studie een klierdissectie gehad; in het scenario maak je dxCT aanvullend voor therapie evaluatie, die uitslag volgen we, **6 TN op PET, maar in dit scenario alleen dxCT


Pag. 22


573

Scenario 3: Eerst alleen PET-ldCT, dan een dxCT bij M0

Uitslag

Aantal

True/ False 68 TP # (11 FP )

Upstaging (TP) 68 (27.0%)

Metastasen op afstand PET-ldCT

(79)

dxCT als uitgangsituatie voor start systemische therapie

Beleid, theoretisch op basis van diagnostiek MRI Brein: 79 BRAF bepaling: 72 Ipilimumab: 41.8 Vemurafenib: 15.8 Chemotherapie: 1.4 Geen therapie: 13.0 dxCT: 79

Verandering Behandeling 72 (28.6%)

Kosten totaal

79 (72+)

68 TP 4 FP 7 TN^

Extra 0%

Aanvullende dxCT M1

16

10 TP 6 FP*

10 (4.0%)

MRI Brein: 16 BRAF bepaling: 16 Ipilimumab: 9.3 Vemurafenib: 3.5 Chemotherapie: 0.3 Geen therapie: 2.9

16 (6.3%)

dxCT: 354x173^^=61.242 BRAF bepaling: 300x16=4.800 MRI Brein: 199x16=3.184 Ipilimumab: 84000x9.3=779.520 Vemurafenib: 42355x3.5=149.089 Chemotherapie: 1200x0.3=384

dxCT negatief

164

163 TN $ 1 FN

0%

Klierdissectie: 164

0%


PET-ldCT: 1149x252=289.548 MRI Brein: 199x79=15.721 BRAF bepaling: 300x72=21.600 Ipilimumab: 84000x41.8=3.507.840 Vemurafenib: 42355x15.8=670.903 Chemotherapie: 1200x1.4=1.728 dxCT: 354x79=27.966


M0 n=180 (173 dxCT)

574 575 576 577 578 579 580 581 582 583

€ 9.804

Totaal 252 31.0% 34.9% € 25.000 $ **patiënten met solitaire hersenmetastasen, *meegenomen in de groep positief, omdat er alleen een dxCT wordt gemaakt (zonder FDG-PET), Niet binnen 3 maanden # een andere behandeling, 7 TN op CT, 4 ook FP op CT, ^TN op dxCT, dus door naar de dxCT bij M0, ^^Bij 7 patiënten reeds gedaan i.v.m. verdenking M+


Pag. 23


584

Scenario 4: Alleen een dxCT, geen aanvullende PET-ldCT

585 Uitslag

Aantal

Metastasen op afstand (TP)

61

False-Positive

11

Geen metastasen op afstand TN FN*

163 17*

Upstaging # (TP) 24.2%

True/ False TP

FP

0% 0%

TN FN

FN, behandeling metastasen <3 maanden (6 patiënten)*

Totaal

586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597

252

24.2%

Beleid MRI Brein: 72 BRAF bepaling: 72 Ipilimumab: 41.8 Vemurafenib: 15.8 Chemotherapie: 1.4 Geen therapie: 13.0

Verandering # Behandeling 61 (24.2%)

11 (4.4%)

Kosten totaal dxCT: 354x252=89.208 MRI Brein: 199x72=14.328 BRAF bepaling: 300x72=21.600 Ipilimumab: 84000x41.8=3.507.840 Vemurafenib: 42355x15.8=670.903 Chemotherapie: 1200x1.4=1.728

Klierdissectie: 174

0 (0%)


BRAF bepaling: 6 Ipilimumab: 3.5 Vemurafenib: 1.3 Chemotherapie: 0.1 Geen therapie: 1.1

6 (2.4%)

BRAF bepaling: 300x6=1.800 Ipilimumab: 84000x3.5=292.320 Vemurafenib: 42355x1.3=55.909 Chemotherapie: 1200x0.1=144

#

Pag. 24

€ 6.464

€ 21.703

31.0%

*Twee patiënten behandeling metastasen op afstand binnen 3 maanden, 4 patiënten geen klierdissectie, Op basis van de resultaten van de dxCT




598

Scenario 5 – Alleen een PET-ldCT, geen standaard aanvullende dxCT

Uitslag

Aantal

Metastasen op afstand (TP) False-Positive dxCT als uitgangsituatie voor start systemische therapie

Geen metastasen op afstand TN FN*

True/ False 68 TP (11 FP)

72

(68 TP) 4 FP 7 TN

169 11

TN FN

Upstaging # (TP) 27.0%

0% 0%

FN, behandeling metastasen <3 maanden (4 patiënten)*

Totaal

599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610

252

27.0%

Beleid MRI Brein: 79 BRAF bepaling: 72 Ipilimumab: 41.8 Vemurafenib: 15.8 Chemotherapie: 1.4 Geen therapie: 13.0 dxCT: 79

Verandering # Behandeling 68 (27.0%)

4 (1.6%)

Kosten totaal PET-ldCT: 1149x252=289.548 dxCT: 354x79=27.966 MRI Brein: 199x79=15.721 BRAF bepaling: 300x72=21.600 Ipilimumab: 84000x41.8=3.507.840 Vemurafenib: 42355x15.8= 670.903 Chemotherapie: 1200x1.4=1.728

Klierdissectie: 180

0 (0%)


BRAF bepaling: 4 Ipilimumab: 2.3 Vemurafenib: 0.9 Chemotherapie: 0.1 Geen therapie: 0.7

4 (1.6%)

BRAF bepaling: 300x4=1200 Ipilimumab: 84000x2.3=194.880 Vemurafenib: 42355x0.9=37.272 Chemotherapie: 1200x0.1=96

30.2%

#

Op basis van de PET-ldCT, *Twee patiënten geen klierdissectie, 2 patiënten binnen 3 maanden metastasen en systemische therapie


Pag. 25


€ 5.971

€ 22.262


611

Definitief model

Scenario

612 613

Onterechte upstaging (FP)

Kosten per patiënt (€) 4.674

Verschil ten opzichte van uitgangssituatie

Uitgangssituatie (zonder MRI stadium III)

Correcte Upstaging (TP*) 0%

1. Alle patiënten PET-dxCT

78 (31.0%)

4 / 252 (1.6%)

23.712

19038 (407%)

2. Eerst dxCT, dan PET-ldCT bij M0

77 (30.6%)

11 / 252 (4.4%)

24.654

19980 (427%)

3. Eerst een PET-ldCT, dan dxCT bij M0

78 (31.0%)

10 / 252 (4.0%)

25.000

20326 (435%)

4. Alleen een dxCT

61 (24.2%)

11 / 252 (4.4%)

21.703

17029 (364%)

5. Alleen een PET-ldCT

68 (27.0%)

4 / 252 (1.6%)

22.262

17588 (376%)

*Alleen TP op PET-dxCT, dxCT en PET-ldCT, PET-ldCT en dxCT, dxCT of PET-ldCT. Prijspeil 2014.


Pag. 26

614 615 616

Bijlage 2 Model systemische therapie voor stadium IV melanoom patiënten BRAF Positief

Therapie Ipilimumab BRAF remmer: Vemurafenib Geen behandeling

MODEL – percentage patiënten 25% 22% 3%

Negatief

Ipilimumab Chemotherapie DTIC Geen behandeling

33% 2% 15%

617 618

27


d.d. 2015-07-15


619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669

3.

ROL PET/CT SCAN IN DE FOLLOW-UP

Uitgangsvraag Bij patiënten met melanoom stadium II-IV die in opzet curatief behandeld zijn, welke diagnostische test –18F-FDG-PET-CT, contrast enhanced CT, whole body MRI of S100B bepaling - resulteert in de meest accurate opsporing van metastasen in de follow-up?

Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat, indien men in geval van aangetoond recidief een behandeling met immunotherapie overweegt, detectie van recidieven bij stadium III en in opzet curatief gereseceerde stadium IV patiënten met S100B bepalingen (eventueel aangevuld met LDH bepaling) dient te worden 18 overwogen, gevolgd door (niveau 3) F-FDG PET en CT scans indien deze bepalingen aanleiding geven tot verdenking op een aldus behandelbaar recidief.

Literatuurbespreking Inleiding Er zijn sinds kort potentieel effectieve systemische behandelingen voor patiënten met gemetastaseerd melanoom. Studies met immunotherapeutica, zoals de checkpoint inhibitors, suggereren dat patiënten vooral langdurige remissie bereiken als bij aanvang van de behandeling sprake is van een geringe tumor load, geen hersenmetastasen en een laag serum LDH. Men zou daar uit kunnen afleiden dat vroegdetectie van metastasen gunstig kan zijn voor patiënten. Na een eerste oriëntatie op mogelijk bruikbare testen werd literatuuronderzoek gedaan naar studies waarin zowel de serum marker S100B als het beeldvormend tomografisch onderzoek dat voor andere klinische situaties bij melanoom patiënten voor whole body stadiëring in aanmerking komt, onderwerp van onderzoek was. Samenvatting literatuur Voor patiënten met melanoom stadium II-IV zijn er geen gerandomiseerde studies gevonden die diagnostische testen om metastasen tijdens de follow up van te detecteren hebben vergeleken. In een eerdere meta-analyse rapporteerden Xing et al [2009] voor detectie van lymfkliermetastasen in de follow-up voor echografie een gepoolde sensitiviteit van 96% (95% CI 85-99) bij een specificiteit van 99% (95% CI 95-100). Voor CT vond men een gepoolde sensitiviteit van 61% (95% CI 15-93; 18 18 specificiteit 97% (95% CI 70-100); voor F-FDG PET en F-FDG PET-CT resp. een sensitiviteit van 87% (95% CI 67-96) en 65% (95% CI 20-93), bij specificiteiten van resp. 98% (95% CI 93-100) en 99% (95% CI 92-100). Voor detectie van afstandsmetastasen tijdens follow-up vonden zij voor PET-CT de hoogste accuratesse (gepoolde sensitiviteit 86% [95% CI 76-93], specificiteit 91% [95% CI 79-97), in 18 vergelijking met F-FDG PET (sensitiviteit 82%, 95% CI 72-88), specificiteit 83% (95% CI 70- 91) en CT resp. 63% (95% CI 46-77) en 78% (95% CI 58-90). Net als bij primaire stadiëring waren de verschillen statistisch niet significant en was er aanzienlijke heterogeniteit in methoden. Het huidige literatuur onderzoek richtte zich dus op studies waarin beeldvormend onderzoek in combinatie met S100B bepalingen werden onderzocht. Sinds 2009 werden daarvan drie observationele studies [Aukema 2011, Peric 2011, Wieder 2013] gepubliceerd die een idee geven 18 over de accuratesse van de F-FDG-PET-CT en S100B bepaling om metastasen te detecteren in de follow-up van patiënten met melanoom stadium II-IV, die in opzet curatief behandeld zijn. Studies die de accuratesse van contrast enhanced CT of whole body MRI om metastasen te detecteren in de follow up onderzochten zijn niet gevonden. Naast de opbrengst van het literatuuronderzoek is er een


Pag. 28


670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715

18

retrospectieve studie van Strobel et al die de opbrengst beschrijft van F-FDG PET-CT bij 47 patiënten met een verhoogd S-100B in de follow-up. In dat onderzoek had PET-CT (op patiënten niveau geanalyseerd) een sensitiviteit van 97% en een specificiteit van 100% [Strobel 2007]. In de retrospectieve analyse van Aukema et al. werden 46 hoog risico melanoom patiënten (stadium niet gerapporteerd) geïncludeerd [Aukema 2010]. De patiënten hadden een hoog risico door bepaalde kenmerken van het primaire melanoom (meestal lokaal/regionaal recidief, primair melanoom met simultane lymfkliermetastasen). Zij hadden geen symptomen en tekenen van lymfklier- of afstandsmetastasen, maar wel een verhoogde serum S100B waarde en ze werden verwezen om een PET-CT scan te laten maken. De klinische relevantie van een verhoogd gehalte aan serum S100B tijdens de follow up van deze patiënten werd onderzocht samen met de uitslag van de daaropvolgende whole body PET-CT en hersen MRI scan. De voorspellende waarde voor een recidief (klier- of afstandsmetastasen) bij een verhoogd serum S100B gehalte was 50%. PET-CT toonde tijdens de follow up in 27 van de 46 patiënten voor metastasen verdachte afwijkingen. De sensitiviteit en specificiteit van PET/ CT was respectievelijk 100% en 83%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. Ook in de studie van Peric et al. werd de serum S100B waarde bepaald om te onderzoeken of deze een marker kon zijn om metastasen te voorspellen tijdens de follow-up van melanoom patiënten (alle stadia) [Peric 2011] 115 patiënten die verdacht werden van ziekteprogressie op basis van verhoogd serum S100B (asymptomatische patiënten; n=33) of op basis van klinische tekenen (symptomatische 18 patiënten; n=82) ondergingen F-FDG PET-CT. Ziekteprogressie werd bevestigd in 87% van de symptomatische patiënten en in 70% van de asymptomatische. Bij de symptomatische patiënten was de sensitiviteit en specificiteit van de serum S100B waarde 34% en 91%. Bij asymptomatische was de sensitiviteit en specificiteit van de serum S100B waarde 100% en 70%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. De sensitiviteit en specificiteit van PET-CT bij symptomatische patiënten was respectievelijk 99% en 91%. De sensitiviteit en specificiteit van PET-CT bij asymptomatische patiënten was respectievelijk 100% en 90%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. In de retrospectieve studie van Wieder et al werd de diagnostische accuratesse van de PET-CT en serum S100B geëvalueerd [Wieder 2013]. Negentig opeenvolgende patiënten met melanoom stadium I-IV (40 stadium III/IV) ondergingen een PET-CT scan en serum S100B bepaling bij klinische verdenking van recidief en/of verhoogd S100B; 21 bleken een lokaal recidief te hebben (waarvan 9 met ook metastasen); 9 anderen hadden uitsluitend metastasen. De sensitiviteit en specificiteit van PET-CT om een recidief op te sporen was respectievelijk 87% en 93%; de sensitiviteit en specificiteit van serum S100B om een recidief op te sporen was respectievelijk 65% en 52%. Betrouwbaarheidsintervallen werden niet gerapporteerd. In al deze studies gebruikte men verschillende S100B bepalingsmethoden met verschillende afkapwaarden. De gepoolde sensitiviteit van PET-CT in de 3 gevonden studies uit het literatuuronderzoek was 95% (95%CI 87-99%; met aanwijzingen voor heterogeniteit), de gepoolde specificiteit 90% (95%CI 82-95%; zonder aanwijzingen voor heterogeniteit). De gepoolde diagnostische odds ratio was 124 (95%CI 37419). Conclusies Niveau 2

Bij patiënten met hoog risico melanoom met een stijgend en/of herhaaldelijk verhoogd serum S100B is het aannemelijk dat S100B bepalingen tijdens follow-up gebruikt kunnen worden om ziekteprogressie te voorspellen. B Aukema 2010, Peric 2011


Pag. 29


Niveau 3

Bij de follow-up van melanoom patiënten zijn er aanwijzingen dat FDG PET in combinatie met diagnostische CT een betere diagnostische accuratesse heeft dan CT alleen.

18

F-

B Xing 2009

716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762

Overwegingen Klinische relevantie Screening van dergelijke asymptomatische patiënten (verder in de tekst aangeduid als “screening”) is vooral zinvol indien aangetoond of tenminste aannemelijk is dat vroeg-detectie van een recidief ook leidt tot een betere prognose na behandeling (zie ook Oncoline onder: Melanoom; Nazorg en Controle; Detectie nieuwe Kankermanifestaties; Vroegdetectie en Module Detectie nieuwe manifestaties, uit de richtlijn Herstel na Kanker (bijlage 1). Bij het maligne cutaan melanoom is er geen gerandomiseerde trial waarbij patiënten intensief gescreend worden vs. een controle arm met voornamelijk anamnese/lichamelijk onderzoek. Het is ook niet erg waarschijnlijk dat dergelijke studies er op afzienbare termijn zullen komen. Anderzijds gaan de ontwikkelingen rond immunotherapie momenteel erg snel, en het lijkt er op dat het effect van die behandelingen sterker is indien sprake is van een kleinere hoeveelheid tumorweefsel bij aanvang van die behandeling. Een advies/richtlijn berust dan op een afweging van plausibiliteit (“vroeg-detectie, dat wil zeggen geringere tumorload bij diagnose recidief, leidt tot beter behandelresultaat”) en opbrengst enerzijds, en nadelige effecten van screening anderzijds. Op het laagste niveau van complexiteit is “opbrengst” van screening: het aantal potentieel behandelbare tumor-recidieven (in diagnostiek termen: sensitiviteit). Nadelen van screening omvatten de mate en gevolgen van test fout-positiviteit, psychologische effecten (van fout-positiviteit en langduriger besef van ziek-zijn) en kosten. Bij een lage voorafkans op tumor-recidief zal het aantal fout positieve screeningstest-uitslagen hoog zijn. Indien er getest wordt, moet het aantal terecht-positieve testuitslagen de nadelen van de foutpositieve bevindingen op zijn minst neutraliseren. De indicatiestelling, timing en frequentie van eventuele screening moet dus rekening houden met voorafkans op recidief als functie van de individuele voorgeschiedenis (bv. het tumorstadium) en van de tijd verstreken sinds de laatste behandeling. De kans op een recidief is afhankelijk van het stadium bij presentatie en van de tijd die sindsdien verstreken is. In de MSLT-trial [Morton 2014] was de recidief-vrije overleving 5 jaar na presentatie 73-78% en 44-56% bij patiënten met een melanoomdikte van resp. 1.2-3.5mm en >3.5mm, met de grootste kans op recidief in de eerste paar jaar na presentatie. Bij patiënten met een radicaal, in opzet curatief gereseceerd recidief stadium III is de kans op recidief het grootst in het 1e jaar na de operatie (1 jr recidief-vrije overleving 56%, 2 jrs - : 44%, 3 jrs - 35%; na adjuvant ipilumumab resp. 64%, 52% en 47% [Eggermont 2015]. Waarschijnlijk kan de voorafkans op recidief dus verhoogd worden door toepassing van de serum marker S100B, al dan niet in combinatie met bepaling van serum LDH. Als de kans op tumor-recidief bij een positieve S100B test (zoals toegepast door Aukema en Peric) in asymptomatische patiënten varieert tussen 50 en 70% [Aukema 2010, Peric 2011], dan zou op basis 18 van de gepoolde PET-CT accuratesse (van de studies die S100B en F-FDG PET-CT omvatten) de post-test kans op recidief in geval van een positieve PET-CT uitslag variëren van 90 tot 96%. Omgekeerd zou bij een negatieve PET-CT uitslag na een positieve S100B test de post-test kans op recidief liggen tussen 5-11%. Een Nederlandse studie (N=211) van Bouwhuis et al beschrijft het serieel bepalen van de S100B, in stadium IIB en III patiënten als een sterke onafhankelijke prognostische marker, zelfs sterker dan stadium en aantal positieve lymfklieren [Bouwhuis 2011]. Egberts en al vergeleken S100B met LDH bepalingen en concludeerde dat beide markers niet in staat waren locoregionale metastasen met een lage tumorload aan te duiden. Daarnaast vonden zij dat


Pag. 30


763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814

S100B superieur is ten opzichte van LDH voor het bepalen van vroege afstandsmetastasen (53.8 vs. 23.1%; p=0.008) [Egberts 2009]. Patiënten perspectief Vroege opsporing door screening op eventuele metastasen met bloed- of beeldvormend onderzoek, met als uitkomst een beter behandelingsresultaat kent een prijs: hoe kleiner de voorafkans op uitzaaiingen, des te groter de kans op fout-positieve testuitslagen. Om vast te stellen of een positieve test uitslag onjuist is, is vaak aanvullend onderzoek nodig (scans, biopten). Dit kan dus leiden tot (achteraf) onterechte onzekerheid en onrust bij patiënten. Professioneel perspectief Zoals bij elke diagnostische test zijn ook S100B en LDH bloedbepalingen niet perfect betrouwbaar. Vooral S100B kan aspecifiek verhoogd zijn (bv. bij gebruik van protonpomp inhibitors ‘traumatische’ bloedafname, hersenschade, neurologische aandoeningen). De specificiteit van de bepaling kan verhoogd worden door de bepaling na enkele weken te herhalen. Afkapwaarden zijn vaak testspecifiek. Standaardisatie van procedures rond de bepaling (inclusief die van bloedafname), en kennis van omstandigheden die ook kunnen leiden tot S100B verhoging, zijn essentieel om de fout-positiviteit ervan te beperken. Bevestiging en lokalisatie van recidief geschiedt het meest nauwkeurig met scans.

18

F-FDG PET en CT

Kosten effectiviteit Er zijn geen gegevens over de kosteneffectiviteit van screening op metastasen bij patiënten met een in opzet curatief behandeld melanoom. Organisatie S100B procedures dienen gestandaardiseerd te worden uitgevoerd, in overleg met de klinisch chemici 18 van de melanoom expertise centra. F-FDG PET-CT is beschikbaar in deze centra. Referenties Aukema TS, Valdes Olmos RA, Korse CM, et al. Kroon BB, Wouters MW, Vogel WV, et al. Utility of FDG PET-CT and brain MRI in melanoma patients with increased serum S-100B level during followup. Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1657-61. Bouwhuis MG(1), Suciu S, Kruit W, Salès F, Stoitchkov K, Patel P, Cocquyt V, Thomas J, Liénard D, Eggermont AM, Ghanem G; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group. Prognostic value of serial blood S100B determinations in stage IIB-III melanoma patients: a corollary study to EORTC trial 18952. Eur J Cancer. 2011 Feb;47(3):361-8. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.005. Epub 2010 Nov 17. Egberts F(1), Hitschler WN, Weichenthal M, Hauschild A. Prospective monitoring of adjuvant treatment in high-risk melanoma patients: lactate dehydrogenase and protein S-100B as indicators of relapse. Melanoma Res. 2009 Feb;19(1):31-5. doi: 10.1097/CMR.0b013e32831993cc. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, Hamid O, Robert C, Ascierto PA, J Richards JM, Lebbé C, Ferraresi V, Smylie M, Weber JS, Maio M, Konto C, Hoos A, de Pril V, Gurunath RK, de Schaetzen G, Suciu S, Testori A. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:522–30


Pag. 31


815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834

Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ, Karakousis CP, Puleo CA, Coventry BJ, Kashani-Sabet M, Smithers BM, Paul E, Kraybill WG, McKinnon JG, Wang HJ, Elashoff R, Faries MB; MSLT Group. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2014;370(7):599-609. Peric B, Zagar I, Novakovic S, Zgajnar J, Hocevar M. Role of serum S100B and PET-CT in follow-up of patients with cutaneous melanoma. BMC Cancer. 2011;11:328. Strobel K, Skalsky J, Kalff V, Baumann K, Seifert B, Joller-Jemelka H, Dummer R, Steinert HC. Tumour assessment in advanced melanoma: value of FDG-PET-CT in patients with elevated serum S-100B. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(9):1366-75. Wieder HA, Tekin G, Rosenbaum-Krumme S, Klode J, Altenbernd J, Bockisch A, et al. 18FDG-PET to assess recurrence and long term survival in patients with malignant melanoma. Nuklearmedizin. 2013;52(5):198-203. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, Askew RL, Lee JE, Gershenwald JE, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: A meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2011;103:129-42.


Pag. 32


835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867

Bijlage 1: Module Detectie nieuwe manifestaties, uit de richtlijn Herstel na Kanker.

• • • •

• • • • • •

Uitgangsvragen De volgende uitgangsvragen dienen per tumorsoort beantwoord te worden: Op welke termijn kunnen nieuwe kankermanifestaties (locale of regionale recidieven, afstandsmetastasen dan wel tweede primaire tumoren) optreden? Bestaat er voor deze kankermanifestaties effectieve behandeling, en is de behandeleffectiviteit hoger naarmate de kanker eerder wordt gedetecteerd? Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren? Welk scenario voor vroege detectie is op grond van deze overwegingen aangewezen? Zoekstrategieën Het oordeel over de onderbouwing van de onderscheiden doelen van nacontrole wordt geleverd op basis van wetenschappelijke evidentie en aanvullende overwegingen. Medische wetenschappelijke evidentie wordt gezocht via de daarvoor beschikbare internet zoekmachines, zoals PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/). Uit het oogpunt van doelmatigheid en accuratesse wordt gebruik gemaakt van een systematisch opgebouwde zoektekst. Die zoektekst bevat, afhankelijk van het te onderbouwen aspect, combinaties van 2 of meer van de volgende zes elementen: het type kanker de nacontrole het gezochte (bijvoorbeeld recidieven en metastasen) de gebruikte diagnostiek (zowel routinematige diagnostiek als de verificatiediagnostiek die daar eventueel op volgt) de behandeling (van de gevonden afwijkingen, hetzij somatisch, psychisch of sociaal) de beoogde (of te vermijden) uitkomst Niveaus van bewijs (levels of evidence) De hieronder weergegeven schaal gebaseerd op die van Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) is aangepast voor de Richtlijn Nacontrole bij kanker en dient gehanteerd te worden voor het beoordelen van de bewijskracht [Gezondheidsraad] Categorie

Type onderzoek

Bevinding

1 2

Niet-vergelijkend onderzoek (of onderzoek waarbij de vergelijking niet betrekking heeft op verschillende vormen van nacontrole)

Bewezen lead time effect Idem als 1, in combinatie met bewijs dat behandeling in eerder stadium leidt tot betere overleving na behandeling Idem als 2, met betere overleving Level C berekend vanaf initiële diagnose Idem als 3 Level B

3 4

5 6

7

Vergelijkend onderzoek: RCT van matige kwaliteit of nietgerandomiseerde vergelijking tussen verschillende vormen van nacontrole Vergelijkend onderzoek: RCT Idem als 3 van goede kwaliteit en omvang Vergelijkend onderzoek: SR Idem als 3 van tenminste 2 RCT's van goede kwaliteit en omvang Vergelijkend onderzoek: SR Idem als 3, in combinatie met


CBOequivalent Level C Level C

Level A2 Level A1

-

Pag. 33


van tenminste 2 RCT's van goede kwaliteit en omvang

868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886

aangetoonde acceptabele kosteneffectiviteitsverhouding

Het structureren van bewijs Per uitgangsvraag wordt nagegaan welke wetenschappelijke onderbouwing voorhanden is en wat de kwaliteit daarvan is. Vervolgens wordt per onderdeel een concrete aanbeveling gedaan voor de praktische vormgeving van het betreffende aspect van nacontrole. De combinatie van al deze deelaanbevelingen leidt tot het totale programma van nacontrole. Het programma van nacontrole wordt per tumorsoort opgenomen in de desbetreffende landelijke richtlijn. Dit programma van nacontrole wordt tevens ingevuld in het nazorgplan, zoals opgenomen in bijlage 14. Op de vraag, hoe hoog het bewijs moet zijn dat deze detectie tot winst in duur of kwaliteit van leven leidt om vroege detectie van nieuwe manifestaties uit te voeren, kan geen eenduidig antwoord worden gegeven. De landelijke richtlijnwerkgroep moet bepalen met welke mate van bewijs men genoegen neemt. De werkgroep zoekt naar de hoogste vorm van bewijs en als deze er niet is, bepaalt de werkgroep of ze met minder bewijs het belang hoog genoeg acht om vroege detectie van nieuwe manifestaties programmatisch uit te voeren. Hierbij dient stralingsrisico, kans op complicaties, kosten en tijd/capaciteit in overweging genomen te worden. Het verdient wel aanbeveling dat de landelijke richtlijnwerkgroepen hierbij een en ander met elkaar afstemmen, zodat de uitspraken naar aanleiding van de literatuur en de interpretatie daarvan enigszins met elkaar overeenkomen


Pag. 34


887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939

4.

BRAF GEN MUTATIE

Uitgangsvraag Wat is het juiste moment en wijze waarop mutatieanalyse ten behoeve van gerichte systeemtherapie bij patiënten met inoperabel stadium III melanoom en melanoom stadium IV dient te worden verricht? Aanbevelingen De werkgroep adviseert dat BRAF-mutatieanalyse (hierna te noemen: BRAF-test) alleen wordt uitgevoerd wanneer op basis van de klinische situatie BRAF-remmers een behandeloptie zijn. Dit betreft in de praktijk alleen stadium 4 en niet of moeilijk te opereren stadium 3 melanoom. De BRAF-test dient bij voorkeur op een recente dan wel nog aanwezige melanoommetastase te worden bepaald. (In verband met tumorheterogeniteit; er kan een discrepantie in mutatiestatus tussen het primaire melanoom en de metastasen zijn. Tevens is de diagnose melanoommetastase op die manier ook altijd histologisch of cytologisch bevestigd). Het verrichten van een BRAF-test wordt alleen aanbevolen bij metastasen van primaire melanomen van de huid en in beperkte mate bij metastasen van primaire slijmvliesmelanomen. Indien geen mutatie wordt gevonden op grond van locatie van het primaire melanoom en de vooraf-kans op een BRAF mutatie op grond van locatie van het primaire melanoom wel hoog is, kan overwogen worden een ander extra melanoom sample van dezelfde patiënt te testen. BRAF-testen bij metastasen van primair uvea- of centraal zenuwstelselmelanoom zijn niet zinvol en worden niet aanbevolen. De BRAF-test die gebruikt wordt, dient alle nu bekende en BRAF-remmer responderende BRAFV600 mutaties en ook niet-responderende BRAFD594 mutaties te detecteren, en dient daarnaast het specifieke type mutatie te identificeren. (BRAF-mutaties andere dan BRAFV600E komen tot in circa 30% van melanomen met BRAF-mutaties voor) Het verrichten van aanvullende bepalingen waaronder de NRAS- en KIT-mutatie status wordt aanbevolen bij melanomen van de huid zonder BRAF-mutatie, en bij acrolentigineuze - en slijmvliesmelanomen, indien er een behandelconsequentie is. De gebruikte BRAF-test dient gevalideerd te zijn en uitgevoerd te worden door een moleculair diagnostisch laboratorium dat hiertoe is uitgerust, deelneemt aan kwaliteitsrondzendingen en daarbij goed scoort, en bij voorkeur verbonden is aan een melanoomcentrum. Ten behoeve van de nationale registratie dient de uitslag van de moleculaire test de aangetoonde BRAF mutatie te specificeren volgens de vigerende HGVS (Human Genome Variation Society) nomenclatuur. Het is wenselijk dat de uitslag van de BRAF-test binnen vijf dagen na binnenkomst van het tumormateriaal bij het uitvoerend lab bekend is.


Pag. 35


940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992

Literatuurbespreking Inleiding Ongeveer de helft van de huidmelanomen heeft een BRAF-mutatie. Specifieke remmers van het kinase, gecodeerd door het gemuteerde V600-BRAF, worden gebruikt in de behandeling van volwassen melanoompatiënten met een BRAF-V600 mutatie die inoperabel zijn of metastasen hebben. Deze BRAF remmers verlengen significant de mediane overleving in melanoompatiënten met BRAF-V600 mutaties [McArthur 2014, Luke 2012, Chapman 2011]. Circa 50% van de BRAF V600 mutante melanomen reageren, vaak snel, op therapie met BRAF remmers [Sosman 2012, Flaherty 2014]. Een mutatie in het BRAF-gen leidt tot een overactief BRAF-eiwit met constitutieve activering van de MAP-kinase signaaltransductieroute, die een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van melanocytaire tumoren waaronder melanoom. Naast BRAF komen bij melanomen ook andere mutaties voor in genen van de MAP-kinase signaaltransductieroute zoals NRAS, GNAQ, GNA11 en KIT. Ook voor deze genen worden steeds vaker -nu deels nog in preklinische trials - remmers toegepast bij chirurgisch incurabele melanoompatiënten. Op dit moment ontbreken richtlijnen over het moment en de wijze waarop moleculaire testen voor specifieke mutaties ten behoeve van gerichte therapie, ook BRAF-testen, bij melanoom dienen te gebeuren. Deze richtlijn voorziet in dit hiaat. Samenvatting literatuur Gen-mutaties in melanoom Melanomen hebben vaak hot-spot mutaties in genen die coderen voor eiwitten van de MAP-kinase signaaltransductieroute. De meest voorkomende mutatie in melanoom van de huid is een mutatie in het BRAF-gen. Diverse subtypen van melanoom hebben, mede afhankelijk van de lokalisatie van het primaire melanoom, een bepaalde mutatiefrequentie in verschillende genen uit deze MAP-kinase signaaltransductieroute [Whiteman 2011]. De meeste afwijkende eiwitten die het gevolg zijn van deze gen-mutaties, kunnen inmiddels gericht geremd worden. BRAF-mutaties zien we vooral in primaire melanomen van intermitterend aan zonlicht blootgestelde huid. Daarentegen komen bij melanomen van het oog en het centraal zenuwstelsel juist GNAQ- en GNA11-mutaties frequent voor. In lentigo maligna melanoom, acrolentigineus melanoom en slijmvliesmelanoom zijn BRAF-mutaties zeldzaam en zijn KIT en NRAS mutaties frequenter aanwezig [Whiteman 2011, Greaves 2013, Lovly 2012, Bastian 2014]. Typen BRAF-mutaties in melanoom en gevoeligheid voor BRAF-remmers De meest frequente mutatie in het BRAF gen in melanoom is de mononucleotide puntmutatie in exon 15 ter plaatse van codon 600 (CTG), c.1799T>A, die er toe leidt dat valine (V) wordt vervangen door glutaminezuur (Glu, E), de zogenaamde c.1799T>A (p.Val600Glu)) mutatie, die vaak als de V600E mutatie wordt beschreven. Tot voor kort werd aangenomen dat deze V600E mutatie in circa 85% van de melanomen met BRAF-mutaties aanwezig is. Een aantal recente studies laat echter zien, dat andere mutaties van codon 600 van het BRAF gen meer voorkomen dan aanvankelijk gedacht en dat ook deze melanomen gevoelig zijn voor vemurafenib of andere BRAF-remmers [McArthur 2014, Chapman 2011, Greaves 2013, Rubinstein 2010, Ascierto 2012]. Naast deze gevoeligheid van andere BRAF-mutaties voor BRAF-remmers zijn er ook BRAF-mutaties gerapporteerd die ongevoelig blijken voor behandeling met BRAF-remmers, bijvoorbeeld de D594 zogenaamde kinase dead mutatie BRAF [Stones 2013, Heidom 2010]. Recentelijk verscheen een onderzoeksrapport, uitgevoerd door de European Medicines Agency, over de effectiviteit van vemurafenib in volwassen melanoompatiënten. Op basis van de bevindingen van


Pag. 36


993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028

deze studie wordt geadviseerd om alle melanoompatiënten met een V600-mutatie te behandelen met V600E vemurafenib en behandeling niet te beperken tot de patiënten met een BRAF –mutatie [Ascierto 2012, da Rocha 2013].

1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045

a. Technologieën waarbij volledige genen of exonen van genen worden geanalyseerd en waarbij identificatie van de exacte mutatie mogelijk is: voorbeelden hiervan zijn Sanger of Next Generation Sequencing technieken (NGS). Klassieke Sanger sequentie-analyse is voor een laboratorium een universele technologie die toepasbaar is voor mutatiedetectie van meerdere genen, niet alleen het BRAF gen. Met behulp van Sanger sequencing kunnen zowel hot-spot mutaties, als ook andere mutaties (substituties, deleties, inserties) buiten de mutatie hot-spot worden gedetecteerd. Het nadeel van Sanger sequencing is de beperkte sensitiviteit (allel-detectie van ongeveer 20%) en dat er voor elke sequentieanalyse een verhoudingsgewijs grote hoeveelheid DNA nodig is. Pyrosequencing is sensitiever, kan ook mutante allelen kwantificeren en kan alle mutaties in een interessegebied detecteren. Ook de Next Generation Sequencing technologie wordt toegepast binnen de moleculaire diagnostiek. Met name de “relatief simpele” NGS instrumenten, zijn bij uitstek geschikt voor sequentieanalyse van panels van genen, waardoor dus niet alleen de sequentie analyse van BRAF kan worden bepaald maar tegelijkertijd, en met gebruik van dezelfde hoeveelheid uitgangsmateriaal, kunnen ook regio’s van andere genen die van belang zijn voor de diagnostiek van melanomen, worden geanalyseerd. De twee belangrijkste “NGS-tafelmodellen” zijn de Illumina MiSeq en de Ion Torrent-Personalised Genome Machine (IT-PGM) . Met de IT-PGM kan met een minimale hoeveelheid DNA (10 ng per test, hetgeen ook nodig is voor de analyse van een bepaald exon met

Ontwikkelingen in behandeling van melanoom gaan snel. Er zijn inmiddels ook trials met combinaties van BRAF remmers en MEK remmers gaande, welke minder toxiciteit vertonen [Kwong 2013, Kudchadkar 2013]. Concluderend komt in tot circa 30% van de BRAF gemuteerde melanomen een niet-V600E mutatie voor, dit betreft ca. 10-15% van alle melanoompatiënten. Detectie van deze andere subtypen is relevant omdat ook hier in het merendeel gevoeligheid voor BRAF remmers is aangetoond. In de komende jaren zal moeten blijken hoe de gevoeligheid van de diverse andere BRAF mutaties is voor diverse BRAF remmers. Centralisatie van melanoomzorg in Nederland Er is een multidisciplinair normeringsdocument opgesteld door de Stichting Oncologische Samenwerking (SONCOS), waarin kwaliteitsnormen zijn opgesteld voor de behandeling van diverse tumortypen, waaronder het melanoom (www.soncos.org). Voor het melanoom geldt onder andere, dat systeemtherapie voor patiënten met op afstand gemetastaseerd melanoom gecentreerd wordt in een van de daarvoor specifiek aangewezen melanoomcentra en partners daarvan. Een voorwaarde is, dat de melanoomcentra een register bijhouden van alle patiënten met gemetastaseerd melanoom, waarbij gegevens over kliniek, pathologie, moleculaire afwijkingen en therapie systematisch worden geregistreerd. Naar verwachting zal dit een belangrijke bijdrage leveren aan een beter inzicht, welke BRAF-mutatie predictief is voor een respons op welke BRAF remmende therapie. De recent opgerichte DICA (Dutch Institute for Clinical Auditing) uitkomstregistratie melanomen (www.clinicalaudit.nl) vervult hier een belangrijke functie. Voorwaarde is wel, dat het pathologieonderzoek, waarvan de BRAF-mutatieanalyse deel kan uitmaken, gedegen en volledig gebeurt. In het normeringsdocument wordt dan ook gesteld dat de afdeling pathologie van een centrum beschikt over specifieke expertise op het gebied van melanoom en over alle benodigde diagnostische technieken. Technologieën voor detectie van BRAF mutaties Er zijn diverse testen beschikbaar voor het aantonen van BRAF mutaties. Tot op heden is er wereldwijd en ook in Nederland geen standaardprocedure. In de Verenigde Staten heeft de FDA de V600 cobas ® 4800 BRAF mutatietest goedgekeurd om BRAF-mutaties te detecteren. Grofweg zijn een drietal verschillende strategieën voor mutatiedetectie te onderscheiden.


Pag. 37


1046 behulp van Sanger sequencing) van een groot aantal genen tegelijkertijd de sequentie worden 1047 bepaald, waarbij er een hogere detectie-gevoeligheid dan traditionele Sanger sequencing wordt 1048 bereikt, namelijk ca. 5% . De technologie werkt uitstekend, ook voor DNA geëxtraheerd uit formaline1049 gefixeerd en in paraffine-ingebed weefsel. Voorts kunnen korte doorlooptijden worden gerealiseerd. 1050 1051 b. Technologieën die specifieke hot-spotmutaties detecteren en een exacte identificatie van de 1052 mutatie geven. Voorbeelden van een dergelijke technologie zijn de BRAF Taqman® Mutation 1053 Detection Assays en de OncoCarta panels Sequenom. 1054 1055 De technologie van de BRAF TaqMan®Mutation Detection kan specifiek en gevoelig een bepaalde 1056 mutatie zoals de V600E detecteren. Additionele Taqman assays zijn nodig voor de detectie van niet1057 V600E-mutaties. Elke assay gebruikt een minimale hoeveelheid DNA (circa 100 pg per assay), 1058 hetgeen een nadeel is wanneer alleen kleine biopten met slechts geringe DNA-opbrengst beschikbaar 1059 zijn. 1060 1061 Met de eerste OncoCarta Panel vs. 1.0 kunnen 238 verschillende mutaties van 19 genen worden 1062 geïdentificeerd, waaronder meer dan 20 verschillende BRAF mutaties: zowel de BRAF V600E en de 1063 V600K, V600R en V600D mutaties, als ook BRAF exon 11 mutaties. Inmiddels is er ook een 1064 OncoCarta v1.0, MelaCarta beschikbaar waarbij 15 verschillende BRAF mutaties gelegen in exon 15 1065 en 11 kunnen worden gedetecteerd. De detectiegevoeligheid ligt rondom de 10% en de technologie 1066 werkt op formaline gefixeerd en in paraffine ingebed weefsel. Het nadeel, met name in vergelijk met 1067 de Ion-Torrent PGM technologie, is dat er relatief veel DNA nodig is voor een complete analyse (ca. 1068 500 ng). 1069 1070 c. Technologieën die geen exacte identificatie van de mutatie geven: voorbeelden hiervan zijn High1071 Resolution Melting Analysis (HRMA) en de COBAS 4800 BRAF V600 ® test . HRMA detecteert kleine 1072 verschillen in smelttemperaturen van amplificatieprodukten, hetgeen een indicatie is voor de 1073 aanwezigheid van een mutatie. HRM is een gevoelige techniek, echter het identificeren van een 1074 mutatie vraagt een aanvullende analyse, door bijvoorbeeld -Sanger sequencing, wat alleen mogelijk is 1075 bij een voldoende hoog percentage van tumorcellen (40%). De COBAS 4800 BRAF V600 ® test V600E 1076 detecteert BRAF mutaties zeer gevoelig, namelijk bij aanwezigheid van 5% gemuteerde allelen in 1077 het weefsel [Gonzalez 2013]. Belangrijke beperkingen van de test zijn de hoeveelheid benodigd DNA 1078 (125 ng) en de beperkte detectie mogelijkheid van de V600K en V600D mutaties, waardoor potentieel 1079 behandelbare BRAF V600-gemuteerde melanoom patiënten gemist zullen worden bij uitsluitend 1080 gebruik van deze test [Halait 2012]. Bovendien geeft deze test geen informatie betreffende de 1081 specifieke mutatie die is gedetecteerd. 1082 1083 Analyse van de BRAF mutatiestatus in de juiste context 1084 Bij het analyseren van de BRAF mutatiestatus is een goede interactie tussen aanvrager, patholoog, 1085 en klinisch moleculair bioloog noodzakelijk. Daarnaast is belangrijk dat de test wordt uitgevoerd 1086 binnen een CCKL-geaccrediteerd laboratorium voor moleculaire pathologie dat voldoet aan de 1087 kwaliteitseisen van de beroepsvereniging. Uiteraard dient het moleculair diagnostisch laboratorium te 1088 participeren in externe kwaliteitsrondzendingen en daarbij goede resultaten te behalen. 1089 1090 Enkele specifieke zaken worden hierbij nog nader uitgewerkt: 1091 • De moleculaire test vindt plaats binnen een setting waarbij de betrokken patholoog ervaren is in 1092 melanoomdiagnostiek en voldoende zicht heeft op de mogelijkheden en valkuilen van de moleculaire 1093 diagnostiek. De patholoog bevestigt door de weefselcontrole vooraf aan de moleculaire test de 1094 diagnose melanoommetastase, tekent het tumorweefsel af voor de analist ten behoeve van 1095 tumordissectie, en bepaalt het tumorcelpercentage. Daarnaast kan de patholoog op basis van de 1096 voorgeschiedenis en primaire lokalisatie van het melanoom mede bepalen welke genen zinvol zijn om 1097 te testen.


Pag. 38


1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150

• In het moleculaire- pathologie-laboratorium zijn klinisch moleculair biologen in de pathologie (KMBPer) en goed opgeleide moleculair diagnostisch analisten verantwoordelijk voor de uitvoering, analyse, interpretatie en vastlegging van de moleculaire testresultaten. Een goede interactie tussen patholoog en KMBP-er is noodzakelijk. • Een moleculair verslag voldoet aan de aanbevelingen zoals gedaan in Groot-Brittannië en aan de richtlijnen opgesteld door de Nederlandse werkgroep voor moleculaire pathologie [Gonzalez 2013, richtlijnen moleculaire pathologie]. De volgende items worden vastgelegd in het verslag: het weefselblokje dat is getest, het percentage tumorcellen en de beoordelaar daarvan, de gebruikte moleculaire test-methode en, de detectiegevoeligheid van de test, de genen welke zijn getest en welke exonen of mutaties zijn getest, de beschrijving van de eventueel aanwezige mutatie volgens de Human Genome Variation Society nomenclatuur (HGVS), en de interpretatie van de moleculaire data. • Een BRAF-test wordt uitgevoerd wanneer op basis van de klinische situatie BRAF-remmers een therapeutische optie zijn. Dit betreft momenteel de groep van patiënten met niet-operabele, gemetastaseerde en snel progressieve melanomen. De internist-oncoloog is in het algemeen degene die de BRAF-test aanvraagt, aangezien deze de klinische situatie kent. • De moleculaire analyse wordt bij voorkeur gedaan op een op dat moment aanwezige en te behandelen metastase. Hiervoor zijn er twee belangrijke argumenten. Ten eerste wordt zo de diagnose melanoommetastase histologisch bevestigd. Ten tweede is er aanzienlijke tumorheterogeniteit, met een gerapporteerde discrepantie van 7.5-29% in de BRAF en NRAS mutatiestatus van de melanoommetastase in vergelijking tot de primaire tumor [Colombino 2012, 2013, Yancovitz 2012]. Concordantie blijkt het hoogst voor viscerale metastasen (92.5%) en kliermetastasen (91%), maar is laag voor brein- (79%) en huidmetastasen (71%). Vooral bij de laatste twee is verkrijgen van metastatisch tumorweefsel voor de moleculaire test extra belangrijk. Hierbij kan het zijn dat er geen BRAF of NRAS mutatie in het primaire melanoom wordt gedetecteerd, terwijl deze wel aanwezig is in de metastase; ook kan de primaire tumor een mutatie bevatten, maar de metastase niet, of heeft het primaire melanoom een andere mutatie dan de metastase. Het testen van meerdere samples van een patiënt verdient aanbeveling als in de eerste test geen BRAF-mutatie wordt aangetoond en de a priori kans op een BRAF mutatie wel hoog is [Saint-Jean 2014]. • De moleculaire diagnostische test is gevalideerd. Gedegen validatie dient vooraf te gaan aan implementatie in het moleculair diagnostisch pathologielaboratorium. Tot aan de succesvolle afronding van de validatie dient de test uitbesteed te worden aan een laboratorium dat de test wel heeft gevalideerd. Tevens dient de mutatie analyse te worden uitgevoerd in een moleculair diagnostisch laboratorium dat hiertoe is uitgerust en dat aantoonbaar deelneemt aan kwaliteitsrondzendingen voor de bepaalde mutatie analyse. • De moleculaire test dient alle relevante BRAF exon 15 mutaties te identificeren. Aanbevolen wordt om in de moleculaire uitslag te benoemen of de mutatie aan- of afwezig is, of gedetecteerd dan wel nietgedetecteerd is (in plaats van mutatie positief of negatief). Bepaalde moleculaire testen voldoen om deze reden niet, aangezien deze niet alle relevante behandelbare BRAF mutaties kunnen detecteren. Immuunhistochemie heeft soortgelijke beperkingen: ook middels immuunhistochemie worden alleen patiënten met een V600E mutatie gedetecteerd [Long 2013]. Een korte doorlooptijd van de moleculaire test is essentieel. Gezien de vaak snelle progressie van de tumor is een doorlooptijd van maximaal 5 werkdagen vanaf het moment van ontvangst van het materiaal tot aan het autoriseren en versturen van de uitslag, een gewenst en haalbaar tijdspad. Het verslag van de mutatieanalyse wordt in Nederland opgenomen in het pathologie verslag, zodat de testuitslag landelijk inzichtelijk is via het Uniforme Decentrale PALGA Systeem (UDPS), de verslagen communicatiemodule voor pathologie laboratoria van de Stichting PALGA in Nederland.


Pag. 39


1151

Conclusie Concluderend kunnen we stellen dat een test op de aanwezigheid van een BRAF-mutatie in gemetastaseerd melanoom met verstand van zaken op het juiste moment en op het meest ge-eigende materiaal moet worden ingezet, om patiënten optimaal te kunnen selecteren voor behandeling met BRAF-remmers. In deze “consensus- based” -richtlijn geeft de werkgroep aan, dat er melanomen zijn waarin BRAF-mutaties niet voorkomen en waarin derhalve het testen van BRAF genmutaties niet zinvol is, dat er meer dan één type BRAF mutatie relevant is voor therapie met BRAF remmers, dat er heterogeniteit is met betrekking tot de mutatiestatus in diverse melanoomsamples van een patiënt, dat er meerdere BRAF-remmers zijn, en dat er een scala aan BRAF-testen is, elk met specifieke voor- en nadelen. Het is van belang dat alle spelers betrokken in de melanoomzorg goed op de hoogte zijn van de mogelijkheden en beperkingen van de diverse testen. In het kader van centralisatie en registratie van zorg voor gemetastaseerde melanoompatiënten zoals die nu plaats vindt in Nederland, is het van belang, dat de voor BRAF-remmers relevante BRAF-mutaties getest worden en goed geregistreerd worden, zodat in de toekomst therapie-effecten het best kunnen worden geëvalueerd en behandelingen kunnen worden geoptimaliseerd.

1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179

Referenties Amanuel B, Grieu F, Kular J, Millward M, Iacopetta B. Incidence of BRAF p.Val600Glu and p.Val600Lys mutations in a consecutive series of 183 metastatic melanoma patients from a high incidence region. Pathology. 2012;44:357-9. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, Simeone E, Grimaldi AM, Maio M, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. Journal of translational medicine. 2012;10:85. Bastian BC. The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Annu Rev Pathol. 2014;9:239-71. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507-16. Colombino M, Capone M, Lissia A, Cossu A, Rubino C, De Giorgi V, et al. BRAF/NRAS mutation frequencies among primary tumors and metastases in patients with melanoma. J Clin Oncol. 2012;30:2522-9. Colombino M, Lissia A, Capone M, De Giorgi V, Massi D, Stanganelli I, et al. Heterogeneous distribution of BRAF/NRAS mutations among Italian patients with advanced melanoma. Journal of translational medicine. J Transl Med. 2013 Aug 29;11:202. da Rocha Dias S, Salmonson T, van Zwieten-Boot B, Jonsson B, Marchetti S, Schellens JH, et al. The European Medicines Agency review of vemurafenib (Zelboraf(R)) for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma: Summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer. 2013;49:1654-61.


Pag. 40


1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230

Flaherty L, Hamid O, Linette G, Schuchter L, Hallmeyer S, Gonzalez R, et al. A single-arm, openlabel, expanded access study of vemurafenib in patients with metastatic melanoma in the United States. Cancer journal. 2014;20:18-24. Gonzalez D, Fearfield L, Nathan P, Taniere P, Wallace A, Brown E, et al. BRAF mutation testing algorithm for vemurafenib treatment in melanoma: recommendations from an expert panel. Br J Dermatol. 2013 Apr;168(4):700-7 Greaves WO, Verma S, Patel KP, Davies MA, Barkoh BA, Galbincea JM, et al. Frequency and Spectrum of BRAF Mutations in a Retrospective, Single-Institution Study of 1112 Cases of Melanoma. J Mol Diagn. 2013;15:220-6. Halait H, Demartin K, Shah S, Soviero S, Langland R, Cheng S, et al. Analytical performance of a real-time PCR-based assay for V600 mutations in the BRAF gene, used as the companion diagnostic test for the novel BRAF inhibitor vemurafenib in metastatic melanoma. Diagn Mol Pathol. 2012;21:1-8. Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, Nourry A, Niculescu-Duvas I, Dhomen N, et al. Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell. 2010;140:20921. Klein O, Clements A, Menzies AM, O'Toole S, Kefford RF, Long GV. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2013 Mar;49(5):1073-9 Kudchadkar RR, Smalley KS, Glass LF, Trimble JS, Sondak VK. Targeted therapy in melanoma. Clin Dermatol. 2013;31:200-8. Kwong LN, Davies MA. Targeted therapy for melanoma: rational combinatorial approaches. Oncogene. 2014 Jan 2;33(1):1-9 Long GV, Wilmott JS, Capper D, Preusser M, Zhang YE, Thompson JF, et al. Immunohistochemistry is highly sensitive and specific for the detection of V600E BRAF mutation in melanoma. Am J Surg Pathol. 2013;37:61-5. Lovly CM, Dahlman KB, Fohn LE, Su Z, Dias-Santagata D, Hicks DJ, et al. Routine multiplex mutational profiling of melanomas enables enrollment in genotype-driven therapeutic trials. PLoS One. 2012;7:e35309. Luke JJ, Hodi FS. Vemurafenib and BRAF inhibition: a new class of treatment for metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18:9-14. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;15:323-32. Menzies AM, Long GV, Murali R. Dabrafenib and its potential for the treatment of metastatic melanoma. Drug design, development and therapy. 2012;6:391-405. Rubinstein JC, Sznol M, Pavlick AC, Ariyan S, Cheng E, Bacchiocchi A, et al. Incidence of the V600K mutation among melanoma patients with BRAF mutations, and potential therapeutic response to the specific BRAF inhibitor PLX4032. Journal of translational medicine. 2010;8:67.


Pag. 41


1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251

Saint-Jean M, Quereux G, Nguyen JM, Peuvrel L, Brocard A, Vallee A, et al. Is a single BRAF wildtype test sufficient to exclude melanoma patients from vemurafenib therapy? J Invest Dermatol. 2014;134:1468-70. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, et al. Survival in BRAF V600mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366:707-14. Stones CJ, Kim JE, Joseph WR, Leung E, Marshall ES, Finlay GJ, et al. Comparison of responses of human melanoma cell lines to MEK and BRAF inhibitors. Frontiers in genetics. 2013;4:66. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC. The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24:879-97. Yancovitz M, Litterman A, Yoon J, Ng E, Shapiro RL, Berman RS, et al. Intra- and inter-tumor heterogeneity of BRAF(V600E))mutations in primary and metastatic melanoma. PLoS One. 2012;7:e29336. Yang H, Higgins B, Kolinsky K, Packman K, Go Z, Iyer R, et al. RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displays potent antitumor activity in preclinical melanoma models. Cancer Res. 2010;70:5518-27.


Pag. 42


1252 5. SYSTEMISCHE THERAPIE (IPILIMUMAB) 1253 1254 Aanbevelingen 2015 1255 1256 De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een inoperabel of op afstand gemetastaseerd 1257 melanoom met een activerende BRAF mutatie behandeling met een BRAF remmer moet worden 1258 overwogen. 1259 1260 De werkgroep is van mening dat voor patiënten met een op afstand gemetastaseerd melanoom, in 1261 goede conditie, LDH < 2x normaal, zonder snel progressief ziektebeloop en een levensverwachting 1262 van minimaal 3-4 maanden, het de voorkeur heeft om als eerstelijns behandeling ipilimumab te geven. 1263 1264 De werkgroep is van mening dat na falen op een eerstelijns behandeling die niet bestond uit 1265 ipilimumab toepassing van ipilimumab als tweedelijns behandeling moet worden overwogen. 1266 1267 De werkgroep is van mening dat indien men therapie met ipilimumab wenst te geven deze 1268 behandeling uitgevoerd dient te worden in een melanoomcentrum. 1269 1270 De werkgroep is van mening dat er nog maar zelden plaats is voor gebruik van dacarbazine in de 1271 behandeling van op afstand gemetastaseerd melanoom. 1272 1273 1274 Literatuurbespreking 1275 1276 Patiënten met een op afstand uitgezaaid (gemetastaseerd) melanoom zijn onder te verdelen in drie 1277 verschillende categorieën, patiënten met: 1278  niet-viscerale metastasen 1279  longmetastasen 1280  overige viscerale metastasen en/of verhoogd serum-LDH [Balch 2001]. 1281 1282 De prognose ten aanzien van overleving is voor deze subgroepen verschillend, dit kan van invloed zijn 1283 op de selectie van patiënten voor behandeling in onderzoeksverband. 1284 Tot voor kort was het chemotherapeuticum dacarbazine (DTIC) het meest gebruikte middel bij 1285 hematogeen gemetastaseerd melanoom. Behandeling met dacarbazine geeft een remissiepercentage 1286 van rond de 5-20, waarvan minder dan 1-5% complete remissie [Huncharek 2001; Eggermont 2004, 1287 Agarwala 2009, Robert 2011]. Bij een zeer beperkt deel van de patiënten in complete remissie wordt 1288 een meerjarige overleving bereikt. Er zijn geen gegevens uit onderzoeken waarin behandeling met 1289 dacarbazine is vergeleken met observatie, waardoor de invloed van behandeling met dacarbazine op 1290 de overleving niet bekend is. Omdat veelal toch een systemische therapie aan deze patiënten werd 1291 aangeboden, had dacarbazine om pragmatische overwegingen de voorkeur, aangezien dit de meest 1292 eenvoudige en minst belastende therapie betrof [Cochrane Database Syst Rev 2000]. Andere 1293 chemotherapeutica met ten opzichte van dacarbazine vergelijkbare effectiviteit zijn cisplatinum, 1294 nitrosurea-derivaten, vinca-alkaloïden en taxanen. Onderzoeken met combinatiechemotherapie tonen 1295 hogere remissiepercentages, maar een verbetering van de overleving is niet aangetoond [Huncharek 1296 2001, Cochrane Database Syst Rev 2000, Chapman 1999].De toevoeging van tamoxifen aan 1297 chemotherapie heeft geen aanvullende waarde [Falkson 1998; Creagan 1999]. 1298 Immunotherapie met de cytokines interferon-alfa (IFN-α) of interleukine-2 (IL-2) geeft vergelijkbare 1299 remissiepercentages als dacarbazine [Middleton 2000].Hoewel een retrospectieve analyse van 1300 behandeling met hoge dosis IL-2 een betere overleving van de subgroep patiënten met een complete 1301 remissie suggereert, [Chapman 1998] is dit mogelijk te verklaren uit een selectiebias. Behandeling 1302 met cytokinen gaat vaak gepaard met een aanzienlijke toxiciteit. IFN-α noch IL-2 zijn met dacarbazine 1303 vergeleken in prospectief gerandomiseerd onderzoek. 1304 De combinatiechemo-immunotherapie heeft vooralsnog geen winst in overleving getoond ten opzichte


Pag. 43


1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357

van chemotherapie of immunotherapie [Huncharek 2001, Chapman 1999; Keilholz 1997, Rosenberg 1999, Eton 2002]. Wel neemt de toxiciteit van de behandeling hiermee toe. Een voor behandeling van gemetastaseerd melanoom geregistreerd middel is ipilimumab [Yervoy]. Het is een monoclonaal antilichaam gericht tegen het CTLA-4 eiwit en heeft een immunologisch werkingsmechanisme. Met dit middel zijn vijf grote prospectieve fase III studies uitgevoerd [Robert 2011, Maio 2015, McDermott 2013, Robert 2015, Eggermont 2015, Larkin 2015, Hodi 2010]. In een fase III studie met patiënten met gemetastaseerd melanoom die nog niet behandeld waren, werd de combinatie ipilimumab en dacarbazine vergeleken met dacarbazine en een placebo [Robert 2011, Maio 2015]. De dosis ipilimumab in deze studie bedroeg 10 milligram/kg. De combinatie ipilimumab en dacarbazine resulteerde in een significant betere overleving (mediane overleving 11.0 maand versus 8.9 maand. Het overlevingspercentage in de groep ipilimumab en dacarbazine was hoger dan in de groep dacarbazine met placebo (1 jaar: 47,3% versus 36,3%; twee jaar: 28,5% versus 17,9%; drie jaar: 20,8% versus 12,2%; vier jaar: 19.1% versus 9.7%; vijf jaar: 18.2% versus 8.8%). In een andere fase III studie met voorbehandelde patiënten, die HLA-A2 positief waren, liet behandeling met ipilimumab (dosis 3 milligram/kg) na falen van dacarbazine een remissiepercentage (complete and partial reponse) van 11%, ziektestabilisatie van 17,5% en een overleving langer dan twee jaar van 23.5%. Vergeleken met de controle-arm (alleen gp-100) van de studie resulteerde behandeling met ipilimumab nagenoeg in een verdubbeling van de overleving (overall survival 10.1 maanden versus 6.4 maanden). [Hodi 2010]. Bij een recente update van de studie met een langere follow-up bleek na 3 jaar nog 25% van de met ipilimumab behandelde patiënten in leven te zijn [McDermott 2013]. Een beperking van de studie was dat de controlearm niet bestond uit best-supportive care maar uit experimentele immunisatie met gp100. Een derde fase III studie met niet voorbehandelde patiënten laat zien dat nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab resulteert in een langere progressievrije overleving dan ipilimumab alleen (mediane overleving 6,9 maanden (95% CI 4,3-9,5) , 11,5 maanden (95% CI 8,9-16,7) en 2,9 maanden (95% CI 2.8-3.4), respectievelijk [Larkin 2015]. Een fase III studie bij patiënten met melanoom hoog risico stadium III adjuvante toediening van ipilimumab (10 mg) leidde tot een significant verhoogde recidief vrije overleving (26,1 maanden (95% CI 19,3-39,3) vergeleken met de placebo groep 17,1 maanden (95% CI 13,4-21,6) [Eggermont 2015]. Een andere fase III studie bij patiënten met vergevorderd melanoom vergeleek pembrolizumab (10 mg per 2 of 3 weken) met ipilimumab (3 mg per 3 weken). De overlevingspercentages na 12 maanden in de pembrolizumab groepen (2 en 3 weken) waren hoger dan in de ipilimumab groep (74,1% vs 68,4% vs 58,2%) [Robert 2015]. Er zijn twee fase II studies uitgevoerd [Wolchok 2010, Hamid 2011]. In de eerste studie was het overlevingspercentage in de groep met ipilimumab 10 milligram/kg was hoger dan in de groep ipilimumab 3 milligram/kg en hoger dan in de groep ipilimumab 0.3 milligram/kg (11.4 maanden (95% CI 6.9-16.1) versus 8.7 maanden (95% CI 6.9-12.1) versus 8.6 maanden (95% CI 7.7-12.7 respectievelijk) [Wolchok 2010]. In de tweede studie was het overlevingspercentage in groep met 10 milligram/kg lager dan in de groep ipilimumab 3 milligram/kg. (11.8 versus 12.9 maanden) [Hamid 2011]. Een systematische review met netwerk meta-analyse includeerde twee van de hierboven besproken studies, maar liet geen aanvullende resultaten zien [Dequen 2012]. Uitgaande van de huidige beschikbare data kan niet geconcludeerd worden dat er een relevant verschil bestaat tussen de beide doseringen. Het is inmiddels duidelijk geworden dat het enige tijd (verscheidene maanden) kan duren voordat de antitumorwerking van ipilimumab merkbaar kan worden. Regelmatig blijkt het melanoom in eerste instantie na start van de behandeling nog progressief te zijn alvorens er afname van afwijkingen optreedt. Vanwege dit trage effect lijkt het niet zinvol om patiënten met een snel progressief beloop van het gemetastaseerde melanoom met ipilimumab te behandelen. Ook andere subgroepen blijken weinig tot geen baat te mogen verwachten van een behandeling met ipilimumab. In een retrospectief cohort onderzoek met 166 patiënten bleek het LDH gehalte gemeten bij start van de therapie de sterkste predictieve factor voor overleving te zijn. Geen enkele patiënt met > 2x verhoogd LDH gehalte t.o.v. de normaalwaarde bleek een gunstige reactie te hebben gehad op ipilimumab [Kelderman 2014]. In een Amerikaans onderzoek werden een tweetal groepen patiënten met hersenmetastasen, die ipilimumab kregen onderzocht; neurologisch asymptomatische patiënten


Pag. 44


1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410

zonder corticosteroïden (groep A) en symptomatische patiënten die ook corticosteroïden kregen (groep B) [Margolin 2012]. In de asymptomatische groep werd bij 24% van de patiënten ziektecontrole bereikt in de hersenen en bij 27% buiten de hersenen. Voor de symptomatische groep bedroegen deze percentages 10%, respectievelijk 5%. De auteurs concludeerden dat ipilimumab een beperkte werkzaamheid heeft bij patienten met hersenmetastasen als ze klein en symptomatisch zijn. Op grond van de immunogeniciteit van het melanoom wordt veel klinisch onderzoek verricht met behulp van diverse andere vormen van immunotherapie. Het meest belovend zijn nieuw ontwikkelde monoclonale antilichamen gericht tegen anti-PD-1 en anti-PD-1L. Deze antilichamen blokkeren selectief de interactie tussen de PD-1 receptor en zijn ligand waardoor een remmend signaal wat de T-cel activatie en proliferatie reguleert, wordt opgeheven. De meest uitgebreid onderzochte middelen zijn de anti-PD-1 antilichamen nivolumab en pembrolizumab. De initieel gunstige ervaringen opgedaan in fase I en II studies werden recent bevestigd door de resultaten van grote fase III studies zowel bij voorbehandelde als niet voorbehandelde patienten. Behandeling met Nivolumab resulteerde in een response percentage van 32%, in vergelijking met slechts 11% met chemotherapie in patiënten met een ipilimumab refractair melanoom [Weber 2015]. In een studie met nog niet behandelde melanoom patiënten leidde behandeling met nivolumab in vergelijking met Dacarbazine tot een significant betere PFS (mediaan 5,1 maand versus 2,2 maand; HR:0.42). Na 1 jaar was nog 72,9% van de patiënten die nivolumab kregen in leven en in de dacarbazine groep 42,1% [Robert 2015]. Met pembrolizumab zijn vergelijkbare resultaten bereikt. Dit middel gaf in patiënten die ipilimumab refractair waren een responsepercentage van 24% en verdubbeling van het aantal patiënten wat na 6 maanden nog progressievrij was [Ribas 2015]. De anti-PD-1 antilichaam is nog niet geregistreerd. Andere behandelingen zoals verschillende vaccins, adoptieve lymfocyten infusies, dentritische celtherapie, allogene stamceltransplantaties en dergelijke zijn zeer interessant maar de werkelijke waarde moet blijken uit aanvullende studies. Mutaties in het BRAF-gen leidend tot ongecontroleerde signaaltransductie komen bij ongeveer 50 van de huidmelanomen voor [Curtin 2009, Viros 2008]. Fase I, en II studies met selectieve BRAF-remmers (vemurafenib, , dabrafenib) bij patiënten met gemetastaseerd melanoom met een BRAF600E- mutatie lieten remissie percentages zien van 50-70% en een progressievrije overleving van 6,5 (fase I) en 6,8 (fase II) maanden [Flaherty 2010, Sosman 2012, Kefford ASCO 2010, abstr 8503]. Deze gunstige resultaten zijn recent bevestigd in fase III studies [Chapman 2011, Hauschild 2012, MacArthur 2014]. In een studie met vemurafenib met niet eerder behandelde patiënten met een gemetastaseerd melanoom met activerende BRAF mutatie werd deze BRAF-remmer vergeleken met dacarbazine. Respons percentages waren 48% voor vemurafenib en 5% voor dacarbazine. De mediane overleving voor de vemurafenib groep was 13,3 maanden en voor de dacarbazine groep 10,0 maanden De hazardratio voor sterfte in de vemurafenib groep was 075 in vergelijking met de dacarbazine groep (p < 0,001). . Voor de progressievrije-overleving was de hazardratio 0,38 (p < 0.001) voor de vemurafenib groep 6,9 maanden in vergelijking met 1,6 maanden in de dacarbazine groep. In een tweede grote fase III studie werd de BRAF remmer dabrafenib vergeleken met dacarbazine. De response percentages waren 50% voor dabrafenib en 6% voor dacarbazine. De mediane progressievrije overleving bedroeg respectievelijk 5,1 en 2,7 maanden met een hazard ratio van 0,30. Algemene overlevingsdata van deze studie zijn nog niet beschikbaar. Om de werkzaamheid van BRAF remmers verder te versterken wordt momenteel uitgebreid de combinatie van BRAF en MEK remmers onderzocht. Initiele resultaten in fase I-II studies waren veelbelovend met response percentages tot 75% en verdubbeling van de progressievrije overleving (9,5 maanden) [Flaherty 2012]. . Zeer recent zijn de resultaten gepubliceerd van de eerste fase III studies waarin de combinatie van een BRAF en een MEK remmer werd vergeleken met monotherapie met een BRAF remmer. In een fase III studie werden patienten gerandomiseerd tussen behandeling met de combinatie dabrafenib en trametinib en monotherapie dabrafenib. De gecombineerde behandeling gaf een significante verbetering van 0.5 maand in progressievrije overleving (8.8 naar 9.3 maand; HR 0.75). Overall survival op tijdstip 6 maanden verbeterde van 85% naar 93% met de combinatie dabrafenib en trametinib [Robert 2015] In een andere fase III studie werd de combinatie vemurafenib en cobimetinib vegeleken met enkelvoudige behandeling met vemurafenib. De PFS van de combinatie


Pag. 45


1411 1412 1413 1414 1415 1416

was significant beter dan met vemurafenib alleen (9.9 maand versus 6.2 maand; HR 0.51). Overleving op tijdstip 9 maanden was 81% voor de combinatie en 73% voor de enkelvoudige therapie met vemurafenib. Conclusies Niveau 1

Niveau 2

Niveau 3

Niveau 1

Het is aangetoond dat behandeling met een BRAF-remmer een significante verbetering geeft in de progressievrije en algehele overleving van patiënten met een gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600 mutatie. A2: Flaherty NEJM 2010, Chapman 2011, Hauschild 2012, MacArthur 2014 Het is aannemelijk dat behandeling met ipilimumab de progressievrije en algehele overleving verbetert in zowel voorbehandelde als niet-voorbehandelde patiënten met een gemetastaseerd melanoom. A2: Hodi 2010, A2:Robert NEJM 2011, McDermott 2013, Wolchok Ann Oncol 2013 Er zijn aanwijzingen dat behandeling met ipilimumab van patienten met slechte prognostische kenmerken (zoals > 2x verhoogd LDH gehalte tov de normaalwaarde, symptomatische hersenmetastasen, slechte performance status) niet zinvol is. Kelderman 2014, Margolin 2012 Het is aangetoond dat behandeling met chemotherapie met dacarbazine een remissiepercentage geeft van minder dan 20%, waarvan minder dan 5% complete remissie. Bij een beperkt deel van de patiënten in complete remissie wordt een meerjarige overleving bereikt. A1: Eggermont 2004, Agarwala Exp Rev Anticancer Ther 2009

1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442

Overwegingen Met de ontwikkeling van nieuwe klassen van medicijnen (monoclonale antilichamen, BRAF-remmers, MEK-remmers, PI3K/AKT/mTOR remmers) is de situatie ten aanzien van de systemische behandeling van gemetastaseerd melanoom drastisch veranderd. De veelbelovende resultaten van de studies met ipilimumab en BRAF remmers hebben geleid tot snelle registratie van deze middelen. In Europa e was ipilimumab aanvankelijk alleen geregistreerd als 2 lijns behandeling voor patiënten die al eerder behandeld waren voor gemetastaseerde ziekte. Eind 2013 heeft de EMEA de registratie van ste ipilimumab uitgebreid en kan ipilimumab ook als 1 lijns behandeling worden toegepast (EMEA rapport; 19 september 2013). Op basis van de literatuur zijn de melanoom behandelaars uit de 14 Nederlandse Melanoom Centra tot een consensus standpunt gekomen over het gebruik van ipilimumab: De aanbevelingen uit deze consensus zijn integraal door de werkgroep overgenomen. Als de resultaten van combinatiebehandeling met BRAF en MEK remmers bij langere follow-up bevestigd worden valt te verwachten dat op korte termijn de combinatie van een BRAF en een MEK remmer standaardtherapie wordt voor patiënten met een gemetastaseerd BRAF gemuteerd melanoom. Momenteel is nog geen van de combinatiebehandelingen in Nederland geregistreerd. Gezien de positieve uitslagen van de studies met anti-PD-1 antilichamen zullen ook deze middelen een plaats gaan krijgen bij de behandeling van gemetastaseerd melanoom zodra ze geregistreerd zijn. Om de positie van nieuwe middelen nader te bepalen, de patiënten te identificeren die werkelijk baat bij de behandeling hebben en om nog effectievere (combinatie) behandelschema's te ontwikkelen zijn verdere studies noodzakelijk. Het verdient daarom blijvende aandacht om patiënten met een op afstand gemetastaseerd melanoom in onderzoeksverband te behandelen. De hoge kosten die aan een behandeling met ipilimumab of BRAF remmers zijn verbonden zijn een bron van zorg. Met het beschikbaar komen van nog meer nieuwe middelen zal dit probleem verder toenemen. Bij toepassing van ipilimumab en BRAF remmers en in de toekomst ook andere therapieen


Pag. 46


1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489

(MEK remmers, anti-PD-1 antilichamen) moet ook het bijwerkingenprofiel worden betrokken. Ipilimumab kan ernstige, soms levensbedreigende, toxiciteit geven (mortaliteit 2%). Meest frequent voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, pruritis, dermatitis, colitis, hepatitis, hypofysitis, adrenalitis. Ook BRAF remmers kunnen ongebruikelijke bijwerkingen hebben als bijvoorbeeld het induceren van plaveiselcarcinomen van de huid. Het gebruik van deze middelen moet geschieden in centra met een goede infrastructuur en met uitgebreide ervaring in het behandelen van patiënten met melanoom. Daarnaast vereist de moleculaire analyse van het melanoom, indicatiestelling en timing van behandeling speciale expertise. Daarom zijn er landelijk geldende afspraken gemaakt over de centralisatie van melanoomzorg. De behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom is geconcenteerd in 14 zogenaamde melanoomcentra.Als melanoomcentrum fungeren: Erasmus Medisch Centrum, Leids Universitair Medisch Centrum, NKI/AVL, Universitair Medisch Centrum Groningen, Universitair Medisch Centrum Nijmegen, Universitair Medisch Centrum Maastricht, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amphia Ziekenhuis (Breda), Isala Klinieken (Zwolle), Medisch Centrum Leeuwarden, Maxima Medisch Centrum (Veldhoven), Medisch Spectrum Twente en Orbis Medisch Centrum (Heerlen). De gegevens van alle melanoom patienten, behandelresultaten, waargenomen bijwerkingen ect worden vastgelegd in een centrale database, het Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR).

1490 1491 1492

Dequen, P., et al., Systematic review and network meta-analysis of overall survival comparing 3 mg/kg ipilimumab with alternative therapies in the management of pretreated patients with unresectable stage III or IV melanoma. Oncologist, 2012. 17(11): p. 1376-1385.

1493 1494

Eggermont AM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 years? Eur J Cancer. 2004 Aug;40(12):1825-36. Review

Referenties Agarwala S.S. (2009) Current systemic therapy for metastatic melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 9: 587–95. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17.600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001 ;19:3622-34. Chapman PB, Parkinson DR, Kirkwood JM. Biologic therapy. In: Cutaneous melanoma. 3rd ed. Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ (eds). QMP Inc, 1998:419-36. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter randomized trial of the dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;17:2745-51. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16. Epub 2011 Jun 5. Cochrane DB. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001215. Creagan ET, Suman VJ, Dalton RJ, et al. Phase III clinical trial of the combination of cisplatin, dacarbazine, and carmustine with or without tamoxifen in patients with advanced malignant melanoma. J Clin Oncol 1999;17:1884-90. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, et al.Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2135-47.


Pag. 47


1495 1496 1497

Eggermont, A.M., et al., Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16(5): p. 522-30.

1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511

Eton O, Legha SS, Bedikian AY, Lee JJ, Buzaid AC, Hodges C, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20:2045-52.

1512 1513 1514

Hamid, O., et al., A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma. Journal of Translational Medicine, 2011. 9(1).

1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541

Hauschild A1, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X. Epub 2012 Jun 25.

1542 1543

Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med, 2015.

Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:1743-51. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. NEJM 2010; 363:809-19. Flaherty KT1, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov;367(18):1694-703.

Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010; 363:711-23 Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials.Melanoma Res 2001;11:75-81 Kefford et al. Phase I/II study of GSK2118436, a selective inhibitor of oncogenic mutant BRAF kinase, in patients with metastatic melanoma and other solid tumors. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; 2010 ASCO Annual Meeting abstr 8503 Keilholz U, Goey SH, Punt CJ, Proebstle TM, Salzmann R, Scheibenbogen C, et al. Interferon alfa-2a and interleukin-2 with or without cisplatin in metastatic melanoma: a randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1997;15:2579-88. Kelderman S1, Heemskerk B, van Tinteren H et al. Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2014 May;63(5):449-58. doi: 10.1007/s00262-014-1528-9. Epub 2014 Mar 8. Larkin J1, Ascierto PA, Dréno B et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76. doi: 10.1056/NEJMoa1408868. Epub 2014 Sep 29.


Pag. 48


1544 1545 1546 1547

McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323-32. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70012-9. Epub 2014 Feb 7.

1548 1549

Maio, M., et al., Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol, 2015. 33(10): p. 1191-6.

1550 1551

Margolin K1, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Margolin et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):459-65.

1552 1553 1554

McDermott, D., et al., Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol, 2013. 24(10): p. 2694-8.

1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582

Middleton M, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-66. Erratum in: J Clin Oncol 2000;18:2351.

1583 1584 1585

Weber, J.S., et al., Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16(4): p. 375-84.

1586 1587 1588

Wolchok, J.D., et al., Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology, 2010. 11(2): p. 155-164.

1589 1590

Wolchok, J.D., et al., Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med, 2013. 369(2): p. 122-33.

Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun 23. pii: S1470-2045(15)00083-2. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00083-2. [Epub ahead of print] Robert C, Thomas L, Bondarenko, O'Day S, Weber J, Garbe K, et al. (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):251726 Robert C1, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9. doi: 10.1056/NEJMoa1412690. Epub 2014 Nov 16. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Marincola FM, Topalian SL, et al. Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 1999;17:968-75. Sosman, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Lynn Schuchter, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Anna C. Pavlick, et al. Survival in BRAF V600–Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib.N Engl J Med 2012; 366:707-714, February 23, 2012 Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C, et al. Improving Melanoma Classification by Integrating Genetic and Morphologic Features. PLoS Med. 2008 Jun 3;5(6):e120.


Pag. 49


1591 1592 1593

6.

SCHILDWACHTKLIER PROCEDURE

1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611

Uitgangsvraag

1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621

Samenvatting literatuur

1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633

Morton en Cochran - vormgevers van het moderne sentinel node concept - definiëren een schildwachtklier als een lymfeklier waar het primaire melanoom rechtstreeks op draineert: de eersteechelonklier [Morton 1992]. Diverse onderzoekers hebben variaties op deze definitie ontwikkeld, vaak ingegeven door de techniek die men hanteert en het specialisme waaruit men afkomstig is [Nieweg 2001, Morton 1999, Balch 1999, Thompson 2000]. De werkgroep prefereert het aanhouden van Morton's definitie omdat die het concept van de sequentiële disseminatie fraai weergeeft [Nieweg 2001].

1634 1635 1636 1637 1638 1639

Techniek De techniek van de schildwachtklierprocedure bij patiënten met melanoom heeft een snelle ontwikkeling doorgemaakt [Nieweg 1998, Nieweg 2001, Cochran 2000]. Meestal vindt de biopsie plaats na de diagnostische excisie van de primaire tumor. Preoperatieve lymfoscintigrafie verschaft inzicht in het patroon van de lymfedrainage. Een radioactief gemerkt colloïdaal eiwit wordt toegediend op de plaats waar het melanoom zich bevond. Scintigrafie toont de lymfebaan die de huidzone van het

Wat is het effect van de schildwachtklierprocedure, indien positief gevolgd door complementerende lymfklierdissectie, bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerd melanoom (dun, gemiddeld en/of dik) op de overleving (5- en/of 10-jaars, algehele, (locoregionale) ziektevrije overleving) in vergelijking met ‘nodale observatie’? Aanbeveling Er wordt geadviseerd om de schildwachtklierprocedure te verrichten bij patiënten met een melanoom stadium IB en hoger om patiënten optimaal te stadiëren en te informeren over de prognose. Er wordt geadviseerd om geen schildwachtklierprocedure te verrichten bij patiënten met een melanoom stadium IA. Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een positieve schildwachtklier de potentiële voor- en nadelen van een eventuele aanvullende lymfklierdissectie te bespreken.

Het concept van de sequentiële progressie van metastasen in het lymfekliersysteem is voor melanoom aangetoond [Reintgen1994]. Kennis van de tumorstatus van dit systeem wordt bereikt door met een minimaal invasieve chirurgische ingreep de lymfeklier (sentinel node, schildwachtklier, eerste-echelonklier, poortwachterklier, voorstopperklier) te verwijderen. Metastasen kunnen zo worden aangetoond voordat de klier palpabel wordt. Op deze basis kan belangrijke prognostische informatie worden verkregen. Echter, er bestaat ook een concept dat er onafhankelijk hematogene metastasering optreedt, waarbij de schildwachtklier een indicator of biomarker is voor de kans op het hebben van systemische (non-lymfogene) viscerale micrometastasen [Van Akkooi 2010, 2014].

In de praktijk wordt de eerste klier die zichtbaar wordt op het scintigram als schildwachtklier beschouwd en dat geldt tevens voor de eventuele andere klieren waar rechtstreeks een lymfebaan naar toe loopt. Er kunnen dus meerdere schildwachtklieren in verschillende lymfeklierregio's worden gevonden.


Pag. 50


1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692

melanoom verbindt met de klier(en) waar deze op draineert. Drainage blijkt nogal variabel te zijn en lymfoscintigrafie kan schildwachtklieren tonen die zich in onverwachte klierregio's bevinden of zelfs buiten klierregio's [Uren 2000, Roozendaal 2001, Sumner 2002].De schildwachtklierprocedure wordt meestal gecombineerd met de therapeutische excisie van de primaire tumor. Bij de operatie wordt gebruikgemaakt van een blauwe kleurstof en een gammastralendetector waarmee de schildwachtklier(en) kunnen worden gevonden. In vrijwel alle gevallen wordt de klier gevonden [Pijpers 1997, Morton 1999, Morton 2006, Harlow 2001]. Aanvankelijk leek het een gevoelige methode om lymfeklierdisseminatie aan te tonen. Met een langere follow-up, worden percentages foutnegatieve schildwachtklierprocedure beschreven van 9-27% [Vuylsteke 2003, Estourgie 2003, Clary 2001, Harlow 2001, Cascinelli 2000, Nieweg 2001, van Akkooi 2006, Yee 2006, Nowecki 2006, Cascinelli 2006, Morton 2006, Koskivuo 2007, Guggenheim 2008]. Echter, met toenemende ervaring blijkt het percentage fout-negatieve bevindingen af te nemen (Veenstra 2011). Fout-negatieve bevindingen kunnen worden veroorzaakt door variabiliteit in de lymfestroom, [Kapteijn 1996] door een onjuiste techniek en door gebrek aan ervaring op gebied van nucleaire geneeskunde, chirurgie en/of pathologie (Karim 2008). Hoe lang de leerfase moet zijn voordat men adequaat een schildwachtklierbiopsie kan verrichten is onduidelijk [Tanis 2002]. Hoewel de schildwachtklierprocedure een minimaal invasieve techniek is, dient men rekening te houden met mogelijk nadelige gevolgen van de schildwachtklierprocedure. Zo nu en dan treden er complicaties op, zoals (mild) lymfoedeem (ongeveer 10%), lymfefisteling (<2%) of een allergische reactie op de gebruikte kleurstof (<0,5%) [Estourgie 2003]. Indicatie De schildwachtklierprocedure vergroot de nauwkeurigheid van stadiëren [Essner 1999, Dessureault 2001].Recente onderzoeken hebben duidelijk gemaakt dat de tumorstatus van de schildwachtklier een belangrijke prognostische factor is bij patiënten met melanoom die zich presenteren zonder klinisch evidente metastasen [Gershenwald 1999, Morton 2006, Vuylsteke 2003, Estourgie 2003, Nowecki 2006, Cascinelli 2006, van Akkooi 2006, Wagner 2000, van der Ploeg 2010, Speijers 2015].Nederlandse onderzoeken wezen uit dat de overleving na vijf jaar ongeveer 90% bedraagt indien de schildwachtklier tumorvrij is en ongeveer 65% indien er sprake is van metastasering. [Vuylsteke 2003, Estourgie 2003, van Akkooi 2006, van der Ploeg 2010]. Het belang van de schildwachtklier voor stadiëring is groot en in het huidige stadiëringssysteem is hiermee rekening gehouden (zie AJCC). Er werd aangenomen dat door middel van de schildwachtklierprocedure vroeg behandelde micrometastasen een potentiele overlevingswinst zouden kunnen geven in vergelijking met het verrichten van een lymfklierdissectie na nodale observatie. Een aantal retrospectieve (nietgerandomiseerde) observationele cohort studies heeft wisselende resultaten getoond m.b.t. een potentiele overlevingswinst (Starz 2004, van Poll 2005, Gutzmer 2005, Koskivuo 2007, Starz 2007, Leiter 2010, Satzer 2011, McClain 2012, Calista 2013, van der Ploeg 2014). Studies van Satzger en Gutzmer toonden bijvoorbeeld in 673 patiënten een 5-jaars overleving van 84.8% voor schildwachtklierprocedure patienten vs. 80.3% in de groep zonder schildwachtklierprocedure (P=0.049)(Gutzmer 2005, Satzger 2011). Starz toonde in 598 patiënten een overlevingsvoordeel met een hazard ratio van 0.65 (gecorrigeerd voor andere prognostische variabelen (leeftijd, geslacht, tumor dikte en locatie))(P=0.049)(Starz 2004). Echter, een aantal andere studies van wisselende grootte (n = 65 tot 5408 patiënten) toonde helemaal geen verschillen in totale overleving of ziektevrije overleving, ook niet na correctie voor andere bekende prognostische factoren. (McClain, Calista, v.d. Ploeg, Koskivuo, Leiter, van Poll). In de enige RCT, de Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT-I), is getracht om het antwoord hierop te geven. In deze multicenter gerandomiseerde studie is ruime excisie alleen vergeleken met ruime excisie en een schildwachtklierprocedure. Deze schildwachtklierprocedure werd direct gevolgd door een lymfeklierdissectie als micrometastasering werd aangetroffen, terwijl in de observatiearm een lymfeklierdissectie werd verricht als zich een regionaal lymfeklierrecidief voordeed


Pag. 51


1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745

[Morton 2005180; Morton 2006181, Morton 2014]. Patiënten met een melanoom dikker dan 1 mm werden geïncludeerd in deze studie. Patiënten met dunnere melanomen werden niet onderzocht gezien de geringe kans op lymfekliermetastasen.[Balch 198012]. In de eindresultaten, die in 2014 zijn beschreven, werden de 1269 patiënten beschreven met een primair melanoom van 1.2-3.5 mm. De melanoom-specifieke 5-jaars overleving was gelijk voor beide groepen (87.1% (95% BI 85.8-88.4%) vs. 86.6% (95% BI 85.0-88.2%))(Morton 2006). De melanoom-specifieke 10-jaars overleving was ook gelijk voor beide groepen 81.4% (+/- 1.5%) vs. 78.3% (+/- 2.0%)(Morton 2014). In een subgroep analyse werd een betere 5-jaarsoverleving gevonden voor patiënten met een positieve schildwachtklier, in vergelijking met patiënten die na observatie een lymfeklierrecidief kregen (72.3% (95%BI 67.7-76.9%) vs. 52.4% (95%BI 46.5-58.3%))(Morton 2006). Idem voor de 10-jaarsoverleving met 62.1% (+/- 4.8%) vs. 41.5% (+/- 5.6%)(Morton 2014). Dit grote verschil in overleving is onverwacht, aangezien er in de totale studiepopulatie geen verschil in overleving werd gevonden. Er zijn een aantal potentiele oorzaken die dit kunnen verklaren. Bijvoorbeeld dat de fout-negatieve patiënten in de subgroep analyse niet meegerekend zijn. Alsmede dat patiënten met benigne nevi in de schildwachtklier foutief als schildwachtklier positief zijn aangemerkt. Of dat er patiënten met submicrometastasen (≤ 0.1mm) gevonden zijn, die nooit de potentie hadden om uit te groeien tot klinisch relevante metastasen (van Akkooi 2014). Deze aspecten kunnen een subgroep analyse beïnvloeden, waardoor er een vertekening in overleving ten gunste van de patiënten met een positieve schildwachtklier kan ontstaan. De ziektevrije 5-jaars overleving werd in de MSLT gedefinieerd als overleving zonder recidief, op welke plaats dan ook. Deze ziektevrije overleving was beter voor de groep met schildwachtklierprocedure (78.3% (95%BI 76.7-79.9%)), in vergelijking met de controlegroep (73.1% (95%BI 71.0-75.2%)) [Morton 2006181]. Eveneens is dit zichtbaar in de 10-jaars ziektevrije overleving van 71.3% (+/- 1.8%) vs. 64.7% (+/- 2.3%) (Morton 2014). Gespecificeerde ziektevrije overleving toonde dat het verschil alleen zichtbaar was in het percentage regionale lymfklier recidieven (4.9% vs. 14.6%), maar dat er geen verschillen waren in locale / in-transit recidieven (7% vs. 6.4%) en afstandsmetastasen (13.9% vs. 11,2%)(Morton 2014, van Akkooi 2014). De manier van definiëren van ziektevrije overleving is ook uitgebreid bekritiseerd in de literatuur; omdat met de interventie zelf de belangrijkste plaats van recidief verwijderd is en er daarom sprake is van bias door het ontwerp van de trial. Een klierrecidief zou geëxcludeerd moeten worden uit de definitie van recidief of de uitkomst zou een recidief op afstand moeten zijn [Thomas 2009]. Vier andere studies vergeleken patiënten behandeld vóór introductie van de schildwachtklierprocedure, met patiënten die werden behandeld na de introductie van de schildwachtklierprocedure als standaard behandeling in een bepaald instituut [Starz 2004249; Gutzmer 2005106; Koskivuo 2007149; Leiter 2010157].Eén studie vergeleek een cohort patiënten met schildwachtklierprocedure, met een cohort patiënten zonder schildwachtklierprocedure, waarbij de helft van de patiënten deelnam aan de MSLT [van Poll 2005206]. In drie studies werd geen verschil gevonden in melanoom-specifieke overleving [Gutzmer 2005106; Koskivuo 2007149; Leiter 2010157]. Eén studie vond geen verschil in algemene overleving, wanneer werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, plaats van de tumor en dikte van de tumor [Starz 2004248]. Wat betreft recidieven was er in geen van de studies een verschil tussen de behandelgroepen wat betreft lokale of in-transit recidieven, maar werden er uiteraard in alle studies vaker lymfekliermetastasen gevonden in de groep die geen schildwachtklier-procedure onderging [Gutzmer 2005, van Poll 2005, Koskivuo 2007, Leiter 2010]. Drie studies vonden geen verschil in metastasen op afstand [Gutzmer 2005, Koskivuo 2007, Leiter 2010]. Eén studie vond wel een verschil in metastasen op afstand, met minder metastasen in de schildwachtklierprocedure groep, wanneer werd gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, plaats van de tumor en dikte van de tumor [Starz 2004]. In deze studie was er echter een groot verschil in follow-up: een mediane follow-up van 45.5 maanden in de schildwachtklierprocedure groep vs. 95 maanden in de standaard behandelde groep. Een verschil in follow-up bevoordeelde steeds de schildwachtklierprocedure groep, en zou het verschil in metastasen op afstand, gevonden in deze studie, kunnen verklaren.


Pag. 52


1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775

Het algemeen geaccepteerde beleid is om bij patiënten, die een schildwachtklierprocedure hebben ondergaan en waarbij de schildwachtklier positief is (bij hematoxyline-eosine kleuring of immunohistochemie) een aanvullende lymfeklierdissectie uit te voeren. Omdat er nog geen overlevingswinst is aangetoond in studies die lymfeklierpositieve patiënten randomiseerden (directe dissectie vs. afwachtend beleid) is dit advies niet gebaseerd op solide wetenschappelijk bewijs. De eerder genoemde subgroep analyse, waarbij een betere 5-jaars overleving werd gevonden voor patiënten met een positieve schildwachtklier, in vergelijking met patiënten die na observatie een lymfeklierrecidief kregen, lijkt te zijn vertekend door detectie bias [Morton 2006, Morton 2014]. Momenteel is er een gerandomiseerde trial (MSLT II trial) die de waarde van de aanvullende klierdissectie onderzoekt. Echter, er zijn ook zeker nadelen van de procedure beschreven. Gemiddeld wordt er bij 20% aanvullende metastasen gevonden in de lymfklierdissectie, hetgeen betekent dat er bij 80% geen aanvullende metastasen gevonden worden en dat die patiënten een chirurgische ingreep ondergaan, waarvan zij geen voordeel kunnen hebben, maar wel de potentiele (chronische) complicaties / gevolgen van kunnen ondervinden (Reintgen 1994, Hughes 2000, McMasters 2002, Carlson 2003, Staritt 2004, de Vries 2006, van Akkooi 2006, Morton 2006, van Akkooi 2007, Bilimoria 2008, Torjesen 2013, Thomas 2013). Het verdient daarom de aanbeveling om de voor- en nadelen van een eventuele aanvullende lymfklierdissectie met de individuele patiënt te bespreken. In verschillende studies is aangetoond dat patiënten met zeer minimale metastasering of kleine subcapsulair gelokaliseerde kleine metastasen een zeer geringe kans hebben op additionele kliermetastasen in niet-schildwachtklieren. Vooral bij patiënten met dergelijke losse tumorcellen of zeer kleine micrometastasen lijkt een aanvullende klierdissectie geen voordelen op te leveren. De overleving van dergelijke patiënten is gelijk aan patiënten met tumor-vrije schildwachtklieren in vergelijking met historische controlegroepen [Akkooi 20084, de Wilt 2008284 van der Ploeg 2011]. In de EORTC-1208 (Minitub) registry worden de uitkomsten van patiënten met dergelijke minimale schildwachtklier uitzaaiingen registreerd. Het zal nog een aantal jaren duren voordat duidelijk wordt wat het lokaal recidief percentage is in deze groep patiënten. Conclusies Niveau 2

Het is aangetoond dat patiënten met metastasen in de schildwachtklier(en) een slechtere prognose hebben dan patiënten bij wie geen metastasen worden aangetroffen.

Niveau 2

A2: Gershenwald 199, van Akkooi 2006, Nowecki 2006, Cascinelli 2006, Morton 2006, van der Ploeg 2010 Consensus based toevoeging: Speijers 2015 Het is niet aangetoond dat de schildwachtklierprocedure, direct gevolgd door lymfklierdissectie als metastasering wordt aangetroffen, de ziektespecifieke overleving van patienten met een primair melanoom verbetert, in vergelijking met observatie en lymfklierdissectie als zich een regionaal lymfklierrecidief voordoet.

Niveau 3

A2: Morton 2006, Gutzmer 2005, Koskivuo 2007, Leiter 2010, Satzger 2011, van der Ploeg 2014, Morton 2014 Het is nog niet duidelijk of het verrichten van een aanvullende lymfklierdissectie na een positieve schildwachtklierprocedure een overlevingswinst biedt. Mogelijk dat de MSLT-2 studie hierop een antwoord zal gaan geven. B: Morton 1991, Wong 2006, Morton 2006, I van der Ploeg 2009, Kingham 2010, APT van der Ploeg 2012, Morton 2014, www.clinicaltrials.gov (NCT00297895)

1776 1777 1778 1779


Pag. 53


1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832

Overwegingen Het is aangetoond dat patiënten met metastasen in de schildwachtklier(en) een slechtere prognose hebben dan patiënten bij wie geen metastasen worden aangetroffen. De schildwachtklierprocedure is zeer geschikt voor patiënten die zo goed mogelijk geïnformeerd willen zijn over hun prognose en leidt tot een juiste AJCC stadiëring. Het verrichten van een schildwachtklierprocedure is een stadiërende en geen therapeutische ingreep. De waarde van een aanvullende lymfeklierdissectie bij patiënten met metastasen in de schildwachtklier is tot op heden niet onomstotelijk aangetoond. De MSLT-2 studie zal hier mogelijk in de toekomst nieuwe inzichten over geven. Dit betekent dat tot op heden een completerende lymfklierdissectie niet automatisch hoeft te volgen op een positieve schildwachtklier. Bij patiënten met zeer kleine micrometastasen (≤ 0.1mm) of kleine subcapsulair gelegen metastasen worden zelden metastasen aangetroffen in andere klieren en lijken patiënten zeker geen voordeel te kunnen hebben bij een aanvullende lymfklierdissectie. Samenvattend, dienen bij een positieve schildwachtklier de voor- en nadelen van een lymfklierdissectie met de patiënt besproken te worden. Het verdient de voorkeur, wegens logistieke en patiëntvriendelijke redenen, om de schildwachtklierprocedure tijdens de re-excisie te laten plaatsvinden. De schildwachtklierprocedure in het hoofd-halsgebied kent meer variaties en complicaties dan op andere locaties. Derhalve is het advies om in het hoofd-halsgebied alleen een schilwachtklierprocedure te verrichten indien er voldoende ervaring en kennis is over de potentiële complicaties van de ingreep en anders patiënt te verwijzen naar een (melanoom) centrum met dergelijke expertise. Referenties Balch CM, Ross MI. Sentinel lymphadenectomy for melanoma – is it a substitute for elective lymphadenectomy? Ann Surg Oncol 1999;6:416-7. Calista D, Vitali P, Arcangeli F. Sentinel lymph node biopsy or nodal observation in melanoma: study of an Italian series. Giornale italiano di dermatologia e venereologia : organo ufficiale, Societa italiana di dermatologia e sifilografia. 2013; 148: 299-305. Cameron DA, Cornbleet MC, MacKie RM, et al. Adjuvant interferon alpha in high-risk melanoma: The Scottish study. Br J Cancer 2001;84:1146-9. Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, Coit DG. Sentinel lymph node biopsy in the management of patients with primary cutaneous melanoma: review of a large single-institutional experience with an emphasis on recurrence. Ann Surg 2001;233:250-8. Cochrane DB. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001215. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al. Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 1999;6:442-9. Estourgie SH, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, Kroon BBR. A review and evaluation of sentinelnodebiopsies in 250 patients with cutaneous melanoma with a median follow up of six years. Ann Surg Oncol 2003;10:681-8.


Pag. 54


1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884

Gutzmer R, Al Ghazal M, Geerlings H, Kapp A. Sentinel node biopsy in melanoma delays recurrence but does not change melanoma-related survival: a retrospective analysis of 673 patients. British Journal of Dermatology 2005;153(6):1137-41. Harlow SP, Krag DN, Ashikaga T, et al. Gamma probe guided biopsy of the sentinel node in malignant melanoma: a multicentre study. Melanoma Res 2001;11:45-55. Kapteijn BAE, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, et al. Reproducibility of lymphoscintigraphy for lymphatic mapping in patients with cutaneous melanoma. J Nucl Med 1996;37:972-5. Koskivuo I, Talve L, Vihinen P, Maki M, Vahlberg T, Suominen E. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: a case-control study. Annals of Surgical Oncology 2007;14(12):3566-74 Leiter U, Buettner PG, Bohnenberger K, Eigentler T, Meier F, Moehrle M, et al. Sentinel lymph node dissection in primary melanoma reduces subsequent regional lymph node metastasis as well as distant metastasis after nodal involvement. Annals of Surgical Oncology 2010;17(1):129-37. McClain SE, Shada AL, Barry M, Patterson JW, Slingluff CL, Jr. Outcome of sentinel lymph node biopsy and prognostic implications of regression in thin malignant melanoma. Melanoma research. 2012; 22: 302-9. Morton DL, Wen D, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392-9. Morton DL, Bostick PJ. Will the true sentinel node please stand? Ann Surg Oncol 1999;6:12-4. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, Elashoff R, Essner R, Glass EC, et al. Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Annals of surgery. 2005; 242: 302-11; discussion 11-3. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N. Engl. J. Med 2006;355(13):1307-17. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. The New England journal of medicine. 2014; 370: 599-609. Nieweg OE, Jansen L, Kroon BBR. Technique of lymphatic mapping and sentinel node biopsy for melanoma. Eur J Surg Oncol 1998;24:520-4. Nieweg OE, Jansen L, Tanis PJ, Vries JDH de, Kroon BBR. Verbeterde prognose van melanoma cutis door schildwachtklierprocedure is nog niet aangetoond. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2001;11:246-8. Pijpers R, Borgstein PJ, Meijer S, Hoekstra OS, Hattum LH van, Teule GJ. Sentinel node biopsy in melanoma patients: dynamic lymphoscintigraphy followed by intraoperative gamma probe and vital dye guidance. World J Surg 1997 Oct;21(8):788-92; discussion 793 Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 1994;220:759-67.


Pag. 55


1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935

Roozendaal GK, Vries JDH de, Poll D van, et al. Sentinel nodes outside lymph node basins in melanoma patients. Br J Surg 2001;88:305-8. Satzger I, Meier A, Hoy L, Volker B, Kapp A, Hauschild A, et al. Sentinel node dissection delays recurrence and prolongs melanoma-related survival: an analysis of 673 patients from a single center with long-term follow-up. Annals of surgical oncology. 2011; 18: 514-20. Speijers MJ, Bastiaannet E, Sloot S, Suurmeijer AJ, Hoekstra HJ. Tumor Mitotic Rate Added to the Equation: Melanoma Prognostic Factors Changed? : A Single-Institution Database Study on the Prognostic Value of Tumor Mitotic Rate for Sentinel Lymph Node Status and Survival of Cutaneous Melanoma Patients. Ann Surg Oncol. 2015 Jan 21. [Epub ahead of print]. Starz H, Siedlecki K, Balda BR. Sentinel lymphonodectomy and s-classification: a successful strategy for better prediction and improvement of outcome of melanoma. Annals of surgical oncology. 2004; 11: 162S-8S. Starz H, Balda BR. Benefit of sentinel lymphadenectomy for patients with nonulcerated cutaneous melanomas in the Breslow range between 0.76 and 1 mm: a follow-up study of 148 patients. International journal of cancer Journal international du cancer. 2007; 121: 689-93. Sumner WE 3rd, Ross MI, Mansfield PF, et al. Implications of lymphatic drainage to unusual sentinel lymph node sites in patients with primary cutaneous melanoma. Cancer 2002;95:354-60. Tanis PJ, Hart AAM, Nieweg OE, Kroon BBR. The illusion of a learning phase for lymphatic mapping.Ann Surg Oncol 2002;9:142-7. Thompson JF, Uren RF. What is a ‘sentinel’ lymph node?Eur J Surg Oncol 2000;26:103-4. Uren RF, Thompson JF, Howman-Giles R. Sentinel nodes. Interval nodes, lymphatic lakes, and accurate sentinel node identification. Clin Nucl Med 2000;25:234-6. Van Akkooi ACJ, De Wilt HW, Verhoef C, Schmitz PIM, Van Geel AN, Eggermont AMM et al. Clinical Relevance of Melanoma Micrometastases (<0.1mm) in Sentinel Nodes: are these nodes to be considered negative? Ann Oncol 2006;17:1578-85. Van der Ploeg AP, Haydu LE, Spillane AJ, Quinn MJ, Saw RP, Shannon KF, et al. Outcome following sentinel node biopsy plus wide local excision versus wide local excision only for primary cutaneous melanoma: analysis of 5840 patients treated at a single institution. Annals of surgery. 2014; 260: 14957. Van Poll D, Thompson JF, Colman MH, McKinnon JG, Saw RPM, Stretch JR, et al. A sentinel node biopsy does not increase the incidence of in-transit metastasis in patients with primary cutaneous melanoma. Annals of Surgical Oncology 2005;12(8):597-608. Vuylsteke RJCLM, Leeuwen PAM van, Statius Muller MG, Gietema HA, Kragt DR, Meijer S. Clinical outcome of stage I/II melanoma patients after selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results. J Clin Oncol 2003;21:1057-65. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Predicting sentinel and residual lymph node basin disease after sentinel lymph node biopsy for melanoma. Cancer 2000;89:453-62.


Pag. 56


1936 Bijlage 1937 Patiënten informatie, aansluitend op en afgestemd met tekst op http://www.kanker.nl 1938 1939 Schildwachtklier (SWK) of Poortwachterklier of Sentinel Node (SN) Procedure 1940 1941 De arts stelt vaak een schildwachtklierprocedure voor als: 1942 • de tumor dikker is dan 1 mm (Breslow dikte), of: 1943 • de tumor dunner is met zweervorming (ulceratie) en/of celdeling (mitosen) 1944 1945 De schildwachtklierprocedure is een onderzoek om te bekijken of er tumorcellen in de schildwachtklier 1946 zitten. De schildwachtklier is de lymfeklier die als eerste het lymfevocht uit de tumor opvangt. Dit is 1947 niet altijd dezelfde lymfeklier, omdat dit verschilt per plek op het lichaam en er verschillen in 1948 lymfklierstelsel bestaan tussen mensen. Deze klier zal als eerste eventuele uitzaaiingen bevatten. Een 1949 ander woord voor schildwachtklier is poortwachterklier. Het onderzoek heet ook wel 1950 poortwachtersklier- of sentinel node onderzoek. Door de schildwachtklier op te sporen en te 1951 onderzoeken, kunnen zeer kleine uitzaaiingen in een vroeg stadium ontdekt worden. Zulke 1952 uitzaaiingen worden micrometastasen genoemd. Aan de hand van deze procedure kan de arts het 1953 stadium bepalen waarin de tumor zich bevindt en de behandeling hieraan aanpassen. 1954 1955 Radioactieve vloeistof, inkt en Geigerteller 1956 Voor het onderzoek krijgt u een klein beetje radioactieve vloeistof toegediend door middel van 1957 injecties rond de tumor. Via de lymfe komt de vloeistof in de dichtstbijzijnde lymfeklier terecht. Na 151958 120 minuten is het gebied te zien waar de schildwachtklier zich moet bevinden. Dat gebeurt via een 1959 lymfescan (lymfoscintigram), meestal gecombineerd met een CT scan. Indien nodig, wordt de scan na 1960 2 uur herhaald. Dit kan gebeuren op dezelfde dag of de dag voor de operatie. 1961 1962 Operatie 1963 Na deze scan volgt een operatie. De arts speurt tijdens de operatie de schildwachtklieren op met 1964 behulp van de scan en een kleine Geigerteller of intra-operatieve scan. Soms wordt ook nog een 1965 blauwe kleurstof gebruikt. Middels een of meer kleine sneetjes worden de klier(en) verwijderd voor 1966 verder onderzoek. 1967 Na de verwijdering 1968 Na de verwijdering onderzoekt een patholoog de verwijderde klier(en) onder de microscoop. Binnen 5 1969 tot 10 dagen is de uitslag meestal bekend. 1970 Bevat de schildwachtklier geen tumorcellen, dan gaat de arts ervan uit dat de andere lymfeklieren ook 1971 schoon zijn en hoeven die niet geopereerd te worden. 1972 Bij aanwezigheid van tumorcellen in de schildwachtklier kunnen de overige lymfklieren in dat gebied 1973 behandeld worden door het verwijderen van alle regionale lymfklieren, dit heet een lymfklierdissectie. 1974 1975 Patiënten adviezen 1976 Bespreek de voor- en nadelen en de eventuele toepassing van deze schildwachtklier procedure met 1977 uw arts, het verdient de aanbeveling dit tenminste tweemaal te doen met een tussenpozen van 1978 tenminste 1 week Bij het eerste gesprek kan een second opinion als mogelijkheid naar voren worden 1979 gebracht. De behandelaar kan desgevraagd een second opinion regelen. Het verdient aanbeveling 1980 om te controleren of de patiënt de informatie goed heeft begrepen en al of niet hulp nodig heeft bij de 1981 verwerking en besluitvorming door de patiënt te informeren over lotgenotencontact via de 1982 patiëntenvereniging of anderszins. 1983 1984 De procedure heeft een kleine kans op complicaties. 1985 1986 1987 1988


Pag. 57


1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Lymfklierdissectie Na het verwijderen van de regionale lymfeklieren uit de lies, oksel of de hals kan het herstel soms wat moeizaam verlopen. Sommige mensen krijgen enige tijd na de operatie last van een opgezette arm of een opgezet been. Dit heet lymfoedeem. Dit wordt veroorzaakt door een verstoorde afvloed van lymfevocht. Afhankelijk van de ernst van het lymfoedeem bekijkt de arts op welke wijze de overlast kan worden verminderd. Bijvoorbeeld met een elastische kous. Huidtherapeuten en sommige fysiotherapeuten zijn gespecialiseerd in de behandeling van lymfoedeem. Bespreek de voor- en nadelen en de eventuele toepassing van deze lymfklierdissectie met uw arts, het verdient de aanbeveling dit tenminste tweemaal te doen met een tussenpozen van tenminste 1 week Bij het eerste gesprek kan een second opinion als mogelijkheid naar voren worden gebracht. De behandelaar kan desgevraagd een second opinion regelen. Het verdient aanbeveling om te controleren of de patiënt de informatie goed heeft begrepen en al of niet hulp nodig heeft bij de verwerking en besluitvorming door de patiënt te informeren over lotgenotencontact via de patiëntenvereniging of anderszins. De procedure heeft een gemiddeld tot grote kans op complicaties.


Pag. 58


2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028

BIJLAGEN Bijlage 1 Autoriserende en betrokken partijen Initiatief Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) Organisatie Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) Betrokken verenigingen Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) Nederlandse Melanoom Werkgroep (NMW) Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie (NVDV) Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Leven met Kanker beweging – Stichting Melanoom


Pag. 59


2029 Bijlage 2 Financiering 2030 2031 2032 Deze modules zijn gefinancierd door de: 2033 2034 • Kwaliteitskoepel Medisch Specialisten (SKMS) 2035 • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) 2036 • Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 2037 2038 De inhoud van de modules is niet beïnvloed door de financierende instanties. 2039


Pag. 60


2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055

Bijlage 3 Procesbegeleiding en verantwoording IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt. IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. Een implementatie- en evaluatieplan wordt gepubliceerd indien de richtlijn geautoriseerd beschikbaar is (naar verwachting april 2014). De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0.


Pag. 61


2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083

Bijlage 4 Werkgroepleden Werkgroepleden Voorzitter mw. dr. A.H. Brouwers, nucleair geneeskundige, UMC groningen Werkgroep dr. A.C.J. van Akkooi, chirurg, Erasmus MC Rotterdam mw. dr. A.H. Brouwers, nucleair geneeskundige, UMC groningen prof. dr. O.S. Hoekstra, nucleair geneeskundige, VUmc Amsterdam mw. dr. W.A.M. Blokx, patholoog, UMC st. Radboud Nijmegen prof. dr. W.J. Mooi, patholoog, VUmc Amsterdam mw. drs. A. Fioole-Bruining, radioloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis Amsterdam prof. dr. H.J. Hoekstra, chirurg, UMC Groningen mw. dr. P. Groenen, moleculair patholoog, UMC st. Radboud Nijmegen mw. dr. N.A. Gruis, senior onderzoeker, UMC Leiden mw. mr. Dr. E.R.M. de Haas, dermatoloog, Erasmus MC Rotterdam dr. W.H.J. Kruit, internist-oncoloog, Erasmus MC Rotterdam Ondersteuning drs. K. Ebben, procesbegeleider, IKNL mw. O. van der Hel, literatuuronderzoek, IKNL mw. dr. L. Veerbeek, literatuuronderzoek, IKNL mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse IKNL


Pag. 62


2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094

Bijlage 5 Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep Deze werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen. Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.


Pag. 63


2095

Bijlage 6 Methodieken De EBRO-methodiek Opbouw Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom diagnostische interventieshanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische interventies de GRADE methodiek. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1. Meta-analyses en systematische reviews; 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's). Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek. Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van bewijs. In de laatste kolom van de evidence tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal (zie bijlage 9 verwijzing naar evidence tabellen). De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht Tabel 1. Diagnostische tests Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische test. A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie. B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1


Pag. 64


C D

en A2 staan genoemd. Niet-vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)

Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau Conclusie gebaseerd op Formulering van bewijs 1 Eén systematische review (A1) of ten minste Het is aangetoond dat… 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 2 Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar Het is aannemelijk dat… uitgevoerde onderzoeken van niveau B 3 Eén onderzoek van niveau A2, B of C Er zijn aanwijzingen dat… 4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de De werkgroep is van mening werkgroepleden) dat… Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden beschreven onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Bij de Overwegingen wordt de conclusie (op basis van de literatuur) door de werkgroep leden geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en maken zij een afweging van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. Vervolgens stellen werkgroepleden door middel van discussie (consensusmethode) gezamenlijk de aanbevelingen op. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Per uitgangsvraag: Samenvatting literatuur

Conclusie(s)

Overwegingen

Aanbeveling

Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overwegingen’ en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ opgesteld. Checklist ‘overwegingen’ Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Vul per aanbeveling één checklist ‘overwegingen’ in. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad ‘overwegingen’ van het betreffende onderwerp.


Pag. 65


Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven. Items

A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de concept aanbeveling?

B) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de concept aanbeveling

1. Klinische relevantie

□ Ja □ Nee

□ □ □ □

Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt, verandert van richting

2. Veiligheid

□ Ja □ Nee

□ □ □ □


3. Patiënten perspectief

□ Ja □ Nee

□ □ □ □


4. Professioneel perspectief

□ Ja □ Nee

□ □ □ □


5. Kosten effectiviteit

□ Ja □ Nee

□ □ □ □


6. Organisatie

□ Ja □ Nee

□ □ □ □


7. Maatschappij

□ Ja □ Nee

□ □ □ □


Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items ‘overwegingen’ van belang zijn en hoe: 1. Klinische relevantie:

…

2. Veiligheid:

…

3. Patiënten perspectief:

etc

4. Professioneel perspectief: 5. Kosteneffectiviteit: 6. Organisatie: 7. Maatschappij: Uitleg items checklist ‘overwegingen’ 1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie - Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies - Generaliseerbaarheid - Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant


Pag. 66


2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn - Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie - Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek - Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven - Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals - Kennis en ervaring met technieken/therapie - Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie - Houding, normen en waarden van de professional - Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert - Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals - De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen - De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie - Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals - Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties - Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. Checklist formuleren van aanbevelingen Niveau van bewijs conclusie

Effect overwegingen op concept aanbeveling

Classificatie aanbeveling

Formulering aanbeveling

1 of 2 Hoge mate van bewijs

Versterkt concept aanbeveling of is neutraal

Sterke aanbeveling

Er dient

1 of 2 Hoge mate van bewijs

Verzwakt concept aanbeveling

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd

3 of 4 Lage mate van bewijs

Versterkt concept aanbeveling of is neutraal

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd


Pag. 67


3 of 4 Lage mate van bewijs

Verzwakt concept aanbeveling

Geen aanbeveling

Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat

Methode voor het formuleren van aanbevelingen In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. De GRADE-methodiek Opbouw Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het evidence based uitwerken van vragen rondom therapeutische interventieshanteren we de GRADE methodiek, voor alle overige uitgangsvragen de EBRO methodiek. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Selectie Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) 2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT’s) Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek. Critical appraisal De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT’s starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosisrespons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1). Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs Quality of evidence

Study design

Lower if *

Higher if *

High (4)

Randomized trial

Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious

Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect

Moderate (3) Low (2)

Observational study


Pag. 68


Very low (1)

-2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely

Algehele kwaliteit van bewijs Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn. Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties: a. De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs; b. De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs. Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat Kwaliteit Interpretatie Formulering van conclusie bewijs Hoog Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect Er is bewijs van dicht in de buurt ligt van de schatting van het hoge kwaliteit dat… effect. (Referenties) Matig Er is matig vertrouwen in de schatting van het Er is bewijs van effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht matige kwaliteit bij de schatting van het effect, maar er is een dat… mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. (Referenties) Laag Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het Er is bewijs van lage effect: het werkelijke effect kan substantieel kwaliteit dat…. verschillend zijn van de schatting van het effect. (Referenties) Zeer laag Er is weinig vertrouwen in de schatting van het Er is bewijs van effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk zeer lage kwaliteit substantieel af van de schatting van het effect. dat…. (Referenties) Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’ Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.


Pag. 69


Per uitgangsvraag: Samenvatting literatuur

Conclusie(s)

Overwegingen

Aanbeveling

Tabel 3. Van bewijs naar aanbeveling Algehele kwaliteit van bewijs

hoog / matig / laag / zeer laag

Beslissing 1. Kwaliteit van het bewijs Is de algehele kwaliteit van bewijs hoog?

2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten Overtreffen de gunstige effecten de ongunstige effecten, of de ongunstige effecten de gunstige effecten aanzienlijk en is de werkgroep hier zeker van?

3. Patiëntenperspectief Hanteren vrijwel alle patiënten hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie?

4. Professioneel perspectief Hanteren vrijwel alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie?

1

☐ ja ☐ nee of onduidelijk


Toelichting …

…


…


…

Onderstaande factoren alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen

5. Middelenbeslag


Pag. 70


Zijn de netto-gunstige effecten de (extra) middelen waard? 6. Organisatie van zorg Zijn voldoende condities van zorgorganisatorische aard aanwezig om de interventie toe te passen?

☐ ja ☐ nee of onduidelijk …

…


…

7. Maatschappelijk perspectief Zijn voldoende condities van maatschappelijke … ☐ ja aard ☐ nee of onduidelijk aanwezig om de interventie toe te passen? 1. Indien een of meerdere factoren worden geëvalueerd met ‘ja’ neemt de waarschijnlijkheid van een sterke aanbeveling toe.

Sterkte van de aanbeveling

sterk / zwak (conditioneel)

Toelichting bij Tabel 3 1. Kwaliteit van het bewijs Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 2. Balans van gewenste en ongewenste effecten Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:  Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.  Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.  Aanwezigheid van comorbiditeit.  Klinisch niet relevantie van het effect. 3. Patiëntenperspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 4. Professioneel perspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Toelichting:  Kennis en ervaring met technieken/therapieën.  Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.  Verwachte tijdbesparing.  Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.


Pag. 71


N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling. 5. Middelenbeslag Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. 6. Organisatie van zorg Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:  De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.  De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.  Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijk perspectief (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties) Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Toelichting:  Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben. Methode voor het formuleren van aanbevelingen GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten. Formulering:  Sterke aanbevelingen: Er dient…. te worden gegeven/gedaan  Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.

2096 2097


Pag. 72


2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105

Bijlage 7 Juridische betekenis van de richtlijnen De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.


Pag. 73

Conceptrichtlijn melanoom Landelijke richtlijn, revisie 2015, versie 2.1

Recommend Documents