Respons Metabolik Terhadap Stres

TINJAUAN PUSTAKA

Respons Metabolik Terhadap Stres

Samsirun Halim

PENDAHULUAN

Pada keadaan normal bila tubuh menghadapi stres berat, trauma atau sepsis akan timbul mekanisme pertahanan melalui tiga mekanisme yaitu respons kardiovaskular, respons imunologi, dan respons metabolik. Ketiga mekanisme ini bekerja secara simultan untuk menjaga homeostasis tubuh sehingga bila stres ini dapat dilewati maka pasien akan dapat bertahan hidup.1 Pada pasien sakit kritis yang ditandai dengan fungsi organ yang labil atau organ mudah mengalami perubahan yang akan mempengaruhi fungsi organ lain sehingga timbul sindrom gangguan organ multipel yang bisa menjadi gagal organ multipel dengan mortalitas yang sangat tinggi. Pada pasien ini respons terhadap obat ataupun peralatan sulit diduga dan berbeda untuk tiap individu serta tergantung respons pasien dan perjalanan penyakit. Oleh karena itu prinsip penanganan pasien sakit kritis di unit perawatan intensif dikenal istilah terapi berdasarkan respons dan titrasi. Tinjauan pustaka ini akan membahas manifestasi klinis stres, respons imunologik, neurohumoral, dan metabolik. MANIFESTASI KLINIS STRES2

Manifestasi klinis respons tubuh terhadap stres melalui tiga fase. Fase flow yang dikenal dengan nama fase ebb dan fase flow yang dibagi menjadi 2 fase, respons akut dan respons adaptif. Fase ebb terjadi segera setelah terjadi stress baik itu trauma, infeksi atau sepsis yang berlangsung (2–48) jam yang ditandai dengan periode syok berupa hipovolemia Intensive Care Unit RSD Raden Mattaher Jl. Jend. Suprapto No. 61, Jambi 36113 Korespondensi: [email protected] Volume 2 Nomor 4 Oktober 2012

Gambar 1. Skema respons klinis terhadap injury.( dikutip dari Neims MN, et al2 )

dan penurunan oksigen jaringan, penurunan volume darah yang menyebabkan penurunan curah jantung dan produksi urin, bila pasien dapat melewati fase ini maka akan memasuki awal fase flow yang ditandai dengan respons metabolik berupa hipermetabolisme, katabolisme dan perubahan respons imun serta hormonal. Bila pasien dapat melewati fase ini, selanjutnya memasuki fase flow berupa fase anabolik yang ditandai dengan pemulihan respons terhadap stres dan timbul proses anabolik serta laju metabolisme kembali normal.(Gambar 1) RESPONs IMUNOLOGIK

Banyak kemajuan dalam pengetahuan mengenai peran imunologi dalam menghadapi stres. Banyak mediator atau sitokin yang dilepas sebagai respons badan terhadap stres tapi yang akan dibahas adalah sitokin yang berperan besar dalam menghadapi stres dan berinteraksi dengan sistem neuroendokrin4. 191

Respons Metabolik terhadap Stres

Tabel 1. Respons fase terhadap stres3 Fase Flow Respons fase Ebb Respons akut Respons adaptasi Syok hipovolemik Katabolisme dominan Anabolisme dominan perfusi jaringan hGlukokortikoid Respon hormonal turun perlahan iLaju metabolisme hGlukagon iLaju hipermetabolik turun berhubungan iKonsumsi O2 hKatekolamin dengan penyembuhan restorasi protein iTekanan darah Lepas sitokin iSuhu badan Produksi protein fase akut Penyembuhan luka tergantung nutrisi hEkskresi nitrogen hLaju metabolisme hKonsumsi O2 Gangguan penggunaan energi

Gambar 2. Beberapa efek dari IL -1.( dikutip dari Weissmann C4 )

Interleukin-1 (IL-1)4,5

Sitokin ini dilepaskan oleh monosit atau makrofag yang teraktivasi oleh berbagai antigen stimuli. Sitokin ini juga disebut sebagai pirogen endogen atau faktor endogen lekosit yang berperan besar dalam inflamasi jaringan. Sitokin ini merangsang sel hati untuk mensintesis dan melepaskan protein fase akut ( seperti makroglobulin, komplemen, immunoglobulin, C reaktif protein), membuat endotel mudah menangkap monosit, merangsang pertumbuhan fibroblas, menyebabkan demam dan terlibat dalam pemecahan otot. Interleukin-1 juga mengaktifkan granulocyte macrophage colony stimulating (G-CSF) dan IL-6 di sel endotel, T cell helper, fibroblas dan sumsum tulang untuk menghasilkan lekosit. (Gambar 2) Tumor Necrosis Factor (TNF)4 Protein ini disekresi sebagai respons makrofag terhadap paparan endotoksin dan Candida albicans. 192

Pemberian TNF pada binatang menyebabkan timbulnya manifestasi syok septik seperti hipotensi, asidosis metabolik, hemokonsentrasi, hiperglikemia, hiperkalemia, lesi hemoragik pada saluran cerna dan nekrosis tubular akut. Penelitian menunjukkan ada korelasi antara kadar TNF dan derajat syok serta mortalitas pada pasien dengan meninggosemia. Tumor necrosis factor menyebabkan demam melalui aksi langsung pada hipotalamus dan sekresi IL-1. Interleukin 6 (IL-6)4,5

Sitokin ini kadarnya rendah di dalam darah dan berhubungan dengan beratnya trauma jaringan, makin berat trauma jaringan semakin banyak sitokin ini beredar. Sitokin ini bertanggung jawab terhadap produksi protein fase akut.

Majalah Kedokteran Terapi Intensif

Samsirun Halim

RESPONS NEUROHUMORAL4,6

Aksis hipotalamus–hifofisis–adrenal (HPA) ikut berperan dalam mekanisme timbulnya respons metabolik.(Gambar 3) Mekanisme yang memulai, mengatur dan mempertahankan respons ini belum sepenuhnya dipahami. Sudah sejak lama diketahui bahwa pasien yang mengalami trauma akan ditemukan hormon kontra insulin seperti kortisol, glukagon dan katekolamin yang meningkat. Kadar insulin juga meningkat tapi tidak mampu mengatasi hiperglikemia yang terjadi, selain hormon kontra insulin yang ada hormon pertumbuhan, aldosteron dan vasopresin juga meningkat. Mekanisme peningkatan hormon ini diduga sebagian melalui impuls saraf. Impuls dari saraf aferen akan merangsang sekresi corticotropin releasing factor (CRF) dan vasoactive intestinal peptide (VIP) yang akan merangsang hipofisis mengeluarkan prolaktin, vasopressin, hormon pertumbuhan dan propoiomelanocortin yang akan diubah menjadi adrenocorticotropic hormone (ACTH). Kadar vasopresin akan meningkat pada berbagai kondisi stres seperti tindakan pembedahan, pneumonia, infark miokard dengan atau tanpa gagal jantung dan terapi elektrokonversi. Setelah tindakan pembedahan vasopresin akan meningkat dan menetap sampai beberapa hari kemudian, lama dan kadar dalam darah sesuai dengan beratnya tindakan pembedahan. Corticotropin releasing factor bekerja sinergistik dengan vasopresin merangsang sekresi propiomelanocortin kelenjar hipofisis. Propiomelanocortin kemudian dimetabolisme menjadi ACTH dan b-endorphin, yang menandakan

ada hubungan antara opiod endogen dengan HPA aksis. Selain itu ACTH juga merangsang kelenjar adrenal mengeluarkan katekolamin dan enkefalin. Peran prolaktin dalam stres tidaklah begitu jelas. Sekresinya diduga melalui rangsangan VIP. Hormon lain seperti thyroid stimulating hormon (TSH), follicle stimulating hormon (FSH) dan luteinizing hormone (LH) tidaklah terpengaruh akan tetapi LH dan FSH biasanya menurun pada hari pertama operasi. Katekolamin4,6

Kadar katekolamin baik itu norepinefrin, epinefrin maupun dopamin meningkat pada berbagai keadaan stres antara lain kecemasan, hipotensi, hipotermia, hiperkarbia dan trauma. Katekolamin yang beredar bisa berupa kadar bebas atau terikat dalam bentuk konjugasi sulfat yang mencapai 60-90% dari total katekolamin. Pada sakit kritis proporsi antara kadar bebas terhadap kadar total tetap. Epinefrin dilepas ke dalam sirkulasi dari kelenjar adrenal akibat rangsangan saraf simpatis sedangkan norepinefrin masuk ke dalam plasma setelah lepas dari ujung saraf simpatis. Sistem saraf simpatis diatur oleh hipotalamus yang juga mengatur aksis HPA sehingga terjadi juga pelepasan CRF yang mengatur pelepasan hormon. Kenaikan kadar epinefrin dan norepinefrin tidaklah selalu sebanding. Pada trauma berat kadar epinefrin plasma meningkat hanya sampai 48 jam pertama sedangkan norepinefrin bertahan sampai 8–10 hari. Tergantung juga pada lokasi pembedahan, pada operasi abdomen dan jantung kedua katekolamin meningkat sebanding tetapi operasi pelvis yang meningkat hanya epinefrin. Kadar plasma epinefrin mencerminkan intensitas

Gambar 3. Aksis HPA bisa dirangsang melalui impuls saraf atau secara humoral melalui pelepasan mediator makrofag dan limfosit.( dikutip dari Weissmann C 4 )

Volume 2 Nomor 4 Oktober 2012

193


rangsangan pada korteks adrenal sedangkan kadar plasma norepinefrin mencerminkan aktivitas rangsangan simpatis. Pada dosis fisiologis epinefrin menyebabkan glikogenolisis, meningkatnya glukoneogenesis di hati, penghambatan pelepasan insulin, resistensi insulin di perifer, dan lipolisis. Epinefrin merupakan stimulator glukoneogenesis yang poten. Glukokortikoid dan Steroid Lainnya4,6

Beberapa peran kortisol antara lain merangsang glukoneogenesis, meningkatkan proteolisis dan sintesis alanin, meningkatkan sensitivitas jaringan lemak terhadap rangsangan hormon lipolitik (GH dan katekolamin) dan anti-inflamasi. Selain itu juga menyebabkan resistensi insulin dengan menurunkan laju uptake glucose di jaringan melalui aktivitas penghambatan reseptor post-insulin. Sekresi ACTH meningkatkan kortisol dalam darah yang berdampak umpan balik negatif terhadap sekresi ACTH. Pada keadaan stres sekresi kortisol meningkat, pada pasien dengan pemberian etomidate yang menghambat sekresi adrenal menunjukkan angka kematian yang tinggi demikian pula pada hewan coba yang dibuang kelenjar adrenalnya atau pada pasien dengan penyakit Addison menunjukkan angka mortalitas yang tinggi. Hal ini menunjukkan kortisol merupakan hormon vital karena mampu mensuplai penggunaan glukosa dari otot ke otak, memudahkan aktivitas katekolamin dan mencegah reaksi imun yang berlebihan saat terjadi trauma. Konsentrasi kortisol berbanding lurus dengan lama dan beratnya operasi. Hormon androgen juga terpengaruh saat terjadinya trauma. Penelitian menunjukkan hormon ini menurun saat pembedahan dan serangan jantung. Pada penelitian menunjukkan hormon androgen dan estradiol menurun pada pasien sakit kritis. Glukagon dan Insulin4,6

Glukagon dihasilkan oleh sel alfa pankreas dan insulin dihasilkan oleh sel beta pankreas kemudian masuk ke vena portal sehingga sel hati sangat terpapar oleh kedua hormon ini dengan konsentrasi tinggi. Glukagon meningkatkan siklik AMP sel hati dan meningkatkan glukoneogenesis, pada keadaan kelaparan dan ketoasidosis diabetik glukagon juga meningkatkan glikogenolisis, lipolisis dan pembentukan benda keton. Pelepasan glukagon dirangsang oleh hipoglikemia, asupan protein, pemberian infus asam amino, endorfin, olahraga, GH, epinefrin dan glukokortikoid. Sedangkan 194

penghambatan sekresi glukagon melalui intake dan infus glukosa, somatostatin dan insulin. Insulin mempunyai efek sebaliknya dari glukagon yaitu menurunkan siklik AMP dan mencegah glukoneogenesis. Insulin mempunyai efek anabolik, meningkatkan transpor glukosa melalui membran ke sel otot dan sel lemak, merangsang pembentukan glikogen, menghambat liposisis di jaringan lemak, menghambat ketogenesis di hati, meningkatkan laju transport asam amino dan sintesis protein di otot, hati dan jaringan lemak. Rasio glukagon dengan insulin inilah yang menentukan laju glukoneogenis. Pada keadaan kelaparan rasio ini meningkat (glukagon>insulin) dan glukoneogenesis meningkat dan sebaliknya pada keadaan maka rasio ini terbalik. Pada kebanyakan tindakan pembedahan, glukagon pasien meningkat 18–48 jam setelah pembedahan walaupun kadar puncaknya lebih lambat dibanding kortisol, rasio glukagon : insulin juga meningkat. Kadar insulin menurun karena meningkatnya katekolamin dan hilangnya lewat urin, keadaan dengan meningkatnya hormon kontra insulin dan rendahnya kadar insulin merangsang glukoneogenesis. Pada keadaan sepsis kondisi ini tidak terjadi sehingga timbul hipoglikemia. Pascaoperasi biasanya insulin meningkat baik akibat peningkatan kadar glukosa maupun rangsangan epinefrin walaupun kadarnya tetap lebih rendah dibandingkan kadar glikemia saat itu. Growth Hormon4,6

Growth Hormon disekresi di kelenjar hipofisis anterior. Hormon ini mempunyai kerja yang unik, 2–3 jam pertama setelah sekresi bekerja seperti insulin tapi setelah 3 jam bekerja seperti kontra insulin dan efek anabolik. Hormon ini menyebabkan intoleransi glukosa, resistensi insulin melalui efek post reseptor, menurunkan uptake glukosa di hati atau meningkatkan absorbsi di usus. Pada keadaan trauma, luka bakar atau pembedahan kadar GH meningkat. Interaksi antara Sistem Endokrin dan Imunologi4

Sudah lama diketahui bahwa kortikosteroid dalam dosis farmakologik akan menekan imunitas seluler. Glukokortikoid menyebabkan lepasnya netrofil dari sumsum tulang, menurunkan sirkulasi monosit dan makrofag dan penghancuran sel T di sumsum tulang, membuat lisis sel T imatur, menghambat produksi g-interferon, IL-1 dan IL-2, memblokir fosfolipase A2 yang bertanggung jawab Majalah Kedokteran Terapi Intensif

Samsirun Halim

untuk produksi prostaglandin dan leukotrien dan menghambat aksi sejumlah protease yang terlibat dalam proses inflamasi. Di lekosit sendiri ditemukan reseptor glukokortikoid. Juga ditemukan sel lekosit perifer akan melepas ACTH ketika terinfeksi virus atau terpapar endotoksin. Sejumlah penelitian menunjukkan kemampuan IL-1 untuk merangsang pelepasan ACTH dan CRP. Penyebab IL-1 melepaskanACTH masih kontroversial yaitu melalui sel hifofisis atau melalui pelepasan CRF dari hipotalamus. Ditemukan pula pelepasan substansi seperti ACTH dan endorfin dari sel lekosit perifer setelah terpapar IL-1 dan g-interferon. Selain itu IL-1 juga mampu merangsang pengeluaran insulin dan glukagon sehingga tampaknya IL-1 yang paling berperan mengaktifkan respons endoktrin terhadap stres. Penelitian menunjukkan g-interferon meningkatkan serum kortisol setelah diberi infus interferon selama 20 menit pada pasien kanker yang menetap sampai 24 jam. RESPONS METABOLIK TERHADAP STRES METABOLISME ENERGI4,6

Ada perbedaan antara body energy expenditure (BEE) pada orang sehat dengan yang mengalami trauma. Pada keadaan sehat, pria dewasa 70 kg total energi yang dibutuhkan adalah 1800 kkal/hari. Laju metabolisme basal 85% untuk kebutuhan enzim dan pompa ion sedangkan 15% untuk kerja jantung dan paru. Sebaliknya 24 jam setelah trauma atau pembedahan sedang kebutuhan energi meningkat 10–30%, aktivitas fisik menurun, produksi panas meningkat dan laju metabolisme basal juga meningkat

baik enzimatik maupun kerja kardiorespirasi. (Gambar 5) METABOLISME KARBOHIDRAT4,6

Pada keadaan normal sumber energi utama adalah glukosa yang masuk ke dalam sirkulasi, bisa dari dalam (glikogenolisis dan glukoneogenesis) atau dari luar (saluran cerna atau intravena). Glukosa akan dimetabolisme menjadi CO2, air dan energi (ATP) atau dikonversi dan disimpan dalam bentuk glikogen atau menjadi lemak. Insulin memudahkan serapan glukosa pada sel, merangsang sintesis glikogen dan menekan glukoneogenesis sebaliknya katekolamin, glukagon dan kortisol merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis hepatik sehingga ketiganya disebut hormon kontra insulin. Hiperglikemia merupakan respons metabolik yang paling menonjol setelah terjadi stres atau trauma. Awalnya hiperglikemia terjadi karena mobilisasi cadangan glikogen hati. Hiperglikemia ini menetap karena terjadi peningkatan produksi glukosa tanpa diimbangi pembersihan glukosa. Produksi meningkat selain dari pemecahan glikogen juga terjadi pembentukan glukosa dari asam amino, laktat, gliserol dan piruvat. Asam amino berasal dari pemecahan protein otot, laktat dan piruvat berasal dari glikogenolisis dan glikolisis di otot sedangkan gliserol berasal dari metabolisme trigliserida. Produksi glukosa hepatik meningkat pada orang normal sekitar 200 g/hari menjadi 320 g/hari pada pasien luka bakar tanpa infeksi dan menjadi 400 g/ hari pada luka bakar dengan infeksi. Insulin sebenarnya juga meningkat akan tetapi

Gambar 4. Respons neuroendokrin selama stres.( dikutip dari Walsh TS8 )


195


Gambar 5. Skema kebutuhan energi pada orang normal dan pasca trauma.(dikutip dari Walsh TS8 )

terjadi resistensi di perifer sehingga kadar glukosa tetap tinggi, selain itu diduga terjadi sekresi hormon kontra insulin yang lebih tinggi daripada sekresi insulin. Jadi sebenarnya mekanisme hiperglikemia yang terjadi pada saat stres adalah produksi yang meningkat disertai timbulnya resistensi insulin. METABOLISME LEMAK4,6

Lemak dapat dipakai sebagai sumber energi atau disimpan. Trigliserida rantai panjang (long chain trygliserde/LCT) yang dimakan akan dicerna menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Asam lemak bebas bisa dipakai sebagai energi atau diesterifikasi

menjadi trigliserida kembali. Pada kondisi makan (insulin tinggi) esterifikasi lebih dominan daripada lipolisis sebaliknya pada kondisi kelaparan (rasio insulin : glukagon rendah) lemak dipecah menjadi asam lemak bebas (lipolisis) dan dioksidasi menjadi energi yang diikuti dengan pembentukan benda keton oleh mitokondria hati yang selanjutnya dipakai sebagai sumber energi oleh organ. Oksidasi lemak dari makanan menghambat lipolisis lemak endogen. Mobilisasi lemak yang meningkatkan asam lemak bebas akan menghambat ambilan dan oksidasi glukosa oleh sel otot. Glukagon dan epinefrin akan meningkatkan kecepatan dan beratnya lipolisis yang diperkuat dengan adanya kortisol karena aktivasi hormon sensitif lipase yang mengendalikan lipolisis adipose. Enzim ini dipacu oleh b1 agonis adrenergik dan dihambat oleh a2. Penelitian menunjukan lipolisis pada sepsis/trauma karena meningkatnya aktivitas b1 dan menurunnya a2. Setelah trauma liplolisis meningkat dan lemak dipakai sebagai sumber energi. Lipoprotein lipase yang melekat di endotel kapiler akan merubah trigliserda menjadi gliserol dan asam lemak bebas. Heparin akan melepaskan enzim lipoprotein lipase ini ke dalam sirkulasi sehingga terjadi hidrolisis intravaskular. Pada trauma aktivitas lipoprotein lipase otot meningkat tapi di jaringan adiposa menurun sebaliknya pada sepsis aktivitas lipase ini pada otot menurun. METABOLISME PROTEIN4,6,7

Gambar 6. Metabolisme protein selama trauma.(dikutip dari Weissmann C4 )

196

Majalah Kedokteran Terapi Intensif

Samsirun Halim

Pada stres baik karena pembedahan, trauma atau luka bakar dan sepsis akan terjadi peningkatan pemecahan protein otot yang ditandai dengan peningkatan kehilangan nitrogen lewat urin, pelepasan asam amino dan hambatan serapan asam amino oleh otot. Asam amino berasal dari otot yang sehat atau yang cedera akan dibawa ke hati untuk pembentukan glukosa dan sintesis protein. Keseimbangan protein negatif mencerminkan ada kesetidak seimbangan antara pembentukan dan pemecahan otot dimana pemecahan lebih dominan. Asam amino yang ditransfer ke hati akan digunakan untuk sintesis glukosa dan protein fase akut seperti fibrinogen, komplemen, C reaktif protein, haptoglobin feritin dan lain–lain. Banyaknya sintesis protein fase akut seimbang dengan beratnya kerusakan jaringan. Sintesis protein lain seperti albumin, transferin, retinol dan prealbumin akan menurun. Sintesis fase akut protein dipacu oleh IL-1, IL-6, dan TNF. Glukokortikoid dan lipopolisakarid bakteri.(Gambar 6) KESIMPULAN

Pasien yang mengalami trauma, sepsis atau pembedahan akan berkompensasi untuk mengatasi keadaan tersebut melalui 3 mekanisme yaitu kardiovaskular, imunologik dan metabolik guna mempertahankan homeostasis. Respons metabolik yang timbul merupakan reaksi simultan terhadap


respons imunologik dan neuroendokrin. Manifestasi dari respons metabolik adalah hiperglikemia, katabolisme protein dengan pemecahan otot tubuh sehingga terjadi kesimbangan protein menjadi negatif dan pemecahan lemak yang meningkatkan. DAFTAR PUSTAKA 1. Foex BA. Systemic responses to trauma. Brit Med Bulletin. 1999;55:726-43. 2. Neims MN, Sucher K, Lacey K, etal. Metabolic Stress. Nutrition therapy and Pathophysiology, Thomson Brooks. 2007. 785-9. 3. Winkler MF, Malone AM, Mahan LK, Escoot SS, etal. Medical nutrition therapy for metabolic stress: sepsis, trauma, burns and surgery. In Krause’s Food and Nutrition therapy. Elsevier. 2008; 1021-41. 4. Weissmann C. The metabolic response to stress; an overview and update. Anesthesiology. 1990;73:30827. 5. Desborough JP. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth. 2000;85:109-17. 6. Schmeling DJ, Coran AG. The hormonal and metabolic response to stress in neonate. Pediatr Surg Int. 1990;5:307-21. 7. Griffiths RD, Hinds CJ, Little RA. Manipulating the metabolic response to injury. Brit Med Bull. 1999;55:181-95. 8. Walsh TS. The metabolic response to injury Principles of surgical cares. 2000:1-12.

197

Respons Metabolik Terhadap Stres

Recommend Documents