4.
ÉVFOLYAM,
JOURNAL
3.
OF
SZÁM
–
2008.
JÚNIUS
CLINICAL ONCOLOGY
E R E D E T I
K Ö Z L E M É N Y
Reproduktív tényezôk, hormonkezelés, ösztrogénreceptorexpresszió és a nem kissejtes tüdôrák kockázata nôk körében Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar és Fulvio Lonardo Population Studies and Prevention Program, Breast Cancer Program, and Developmental Therapeutics Program, Karmanos Cancer Institute; Departments of Internal Medicine, Biochemistry and Molecular Biology, Physiology, and Pathology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI. Közlésre benyújtva: 2007. július 9-én; elfogadva 2007. szeptember 18-án. A közlemény megjelenéséhez a National Institutes of Health R01-CA87895 számú ösztöndíja, valamint N01-PC35145 és P30CA22453 számú szerzôdése nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: Annual Meeting of the North American Association of Central Cancer Registries, Detroit, MI (2007. június 5–7). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Ann G. Schwartz, PhD, MPH, Karmanos Cancer Institute, 110 E Warren Ave, Detroit, MI 48201; e-mail:
[email protected]. © 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2536-5785/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.13.3975
Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés Az ösztrogénreceptor (ER, estrogen receptor) tüdôtumorokban észlelt expressziója arra utal, hogy az ösztrogén kulcsszerepet játszhat a tüdô malignus elváltozásaiban. A nôk nem kissejtes tüdôrákjának (NSCLC, non-small-cell lung cancer) kockázatfelmérése céljából különbözô hormonkezeléssel kapcsolatos tényezôk szerepét mértük fel. Emellett megállapítottuk, hogy a vizsgált kockázati tényezôk milyen összefüggésben állnak a menopauzán átesett nôknél fennálló citoplazmatikus ER-a-t és/vagy a nukleáris ER-b-t expresszáló NSCLC esetében. Betegek és módszerek A populációszintû vizsgálati csoportot olyan 18 és 74 év közötti nôk alkották, akiknél 2001. november 1. és 2005. október 31. között NSCLC kórisméjét állították fel Detroit nagyvárosi régiójában. A populációszintû kontrollcsoport résztvevôit véletlenszerû telefonos tárcsázás útján keresték fel, a kontrollcsoport összetételét tekintve az etnikai hovatartozás tekintetében és legfeljebb 5 éves életkorbeli eltéréssel megfelelôen illeszkedett a betegcsoporthoz. Összesen 488 beteg (241 ER-lelettel rendelkezô személy) és 498 kontrollszemély interjúadatait elemeztük. Eredmények A hormonpótló kezelés kvartilisekbe sorolt idôtartama az NSCLC csökkent rizikójával állt összefüggésben a menopauzán átesett nôknél (esélyhányados = 0,88; 95% CI, 0,78–1,00; p = 0,04) az életkor, az etnikai hovatartozás, a csomag-évek, az iskolai végzettség, a családi anamnézisben elôforduló tüdôcarcinoma, az aktuális testtömegindex, a passzív dohányzás munkahelyi expozíciójának években számolt idôtartama és a kórelôzményben szereplô obstruktív tüdôbetegség igazítása alapján. A menopauzán átesett, valaha hormonpótló kezelésben részesült nôknél a kezelés kvartilisekbe sorolt idôtartamának emelkedése és az ösztrogénkezelés kvartilisének emelkedése az ER-a- és/vagy az ER-b-pozitív NSCLC kockázatcsökkenése szempontjából szignifikáns prediktív tényezônek bizonyult. A hormonkezeléssel kapcsolatos változók és az ER-a-, illetve ER-b-negatív NSCLC között nem találtunk összefüggést. Következtetés Eredményeink arra utalnak, hogy a menopauza után bekövetkezô hormonexpozíció az ERa-t, illetve ER-b-t expresszáló NSCLC csökkent rizikójával áll összefüggésben. A tumor karakterisztikumának megismerése a kórkép célzott terápiájának kialakítását segítheti elô. J Clin Oncol 25:5785-5792. © 2007 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS
A nôk körében elôforduló tüdôdaganatok számos, a férfiak malignitásaitól eltérô sajátosságot mutatnak. A nôknél gyakoribb az adenocarcinoma, nagyobb kockázat terheli a korábban nem dohányzókat,1 magasabb a policiklusos aromás szénhidrogén-DNS
adduktumok szintje bármilyen dohányzási státus mellett,2 fokozott a CYP1A1-et kódoló gén expressziója,2,3 nagyobb a p53 gén G:C→T:A transzverzióinak elôfordulási aránya,4 valamint gyakoribb az epidermalis növekedésifaktor-receptor mutációja is5 a férfiakhoz képest. A felsorolt eltérések az ösztrogén tüdôtumorok rizikóját befolyá-
109
Schwartz és mtsai
1. táblázat. Az NSCLC sújtotta betegek és a kontrollszemélyek adatai NSCLC sújtotta betegek (n = 488) Jellemzô Etnikai csoport Fehér bôrû Afroamerikai Életkor, év Átlagérték SD Aktuális BMI* Átlagérték SD Dohányzási státus Soha Leszokott† Dohányzik Nem ismert/nem válaszolt Dohányzás csomag-éveinek száma§ Átlagérték SD Iskolai végzettség Nem érettségizett Érettségizett Felsôfokú Nem ismert/nem válaszolt Gyermekkori ETS-expozíció Nem volt Volt Expozíció idôtartama, év Átlagérték SD Lakóhelyi ETS-expozíció felnôttként Nem volt Volt Nem ismert Expozíció idôtartama, év Átlagérték SD Munkahelyi ETS Nem volt Volt Nem ismert Expozíció idôtartama, év Átlagérték SD Krónikus obstruktív tüdôbetegség a kórelôzményben§ Nem volt Volt Nem ismert/nem válaszolt Tüdôtumor az elsôfokú rokonok között Nem volt Volt Nem ismert
Kontrollszemélyek (n = 498)
Betegek száma
%
Betegek száma
%
378 110
77 23
378 120
76 24
p-érték 0,56
0,005 60,1 9,0
58,4 9,4
26,1 5,8
29,5 7,3
< 0,0001
< 0,0001 39 158 290 1
8 32 60 0
247 151 96 4
50 30 19 1 < 0,0001
46,9 28,9
24,6 22,9 < 0,0001
96 197 194 1
20 40 40 0
42 154 302 0
8 31 61 0
110 378
23 77
135 363
27 73
0,10
0,002 16,6 3,6
15,7 4,3 < 0,0001
95 392 1
20 80 0
171 326 1
34 66 0 < 0,0001
26,8 14,4
19,6 13,6 < 0,0001
103 384 1
21 79 0
171 325 2
34 66 0 < 0,0001
16,3 10,7
12,4 9,7 < 0,0001
326 157 5
67 32 1
425 69 4
86 13 1
364 123 1
75 25 0
440 58 0
88 12 0
< 0,0001
Rövidítések: NSCLC, (non-small-cell lung cancer) nem kissejtes tüdôrák; SD (standard deviation), standard szórás; BMI (body mass index), testtömegindex; ETS (environmental tobacco smoke), környezeti dohányfüstártalom. *Két betegrôl és három kontrollszemélyrôl nincs adat. †A diagnózis (betegcsoport) vagy az interjú (kontrollcsoport) elôtt 2 évvel leszokott a dohányzásról. ‡Két betegrôl és öt kontrollszemélyrôl nincs adat. §Krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdôbetegség vagy emphysema.
110
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében
soló szerepének kivizsgálásához vezettek. A kórelôzményben szereplô reproduktív hormonterápia, illetve ösztrogénkezelés tüdôrák kialakulásában betöltött szerepét alátámasztó epidemiológiai adatok nem biztosítanak egybehangzó eredményeket, míg néhány tanulmányban az ösztrogénpótló kezelés kapcsán az adenocarcinoma fokozott rizikójáról számoltak be,6,7 miközben az orális fogamzásgátlók (OC, oral contraceptives) alkalmazását és a hormonpótló kezelést (HRT, hormone replacement therapy) csökkent kockázattal hozták összefüggésbe.8–10 Az ösztrogén szerepére és a tüdôcarcinomára irányuló vizsgálatok az ösztrogénreceptorok (ER) kutatásában bontakoztak ki. A receptornak két altípusát írták le, az ER-a és az ER-b egyaránt nagy affinitást mutat az ösztradiolhoz. Emellett számos vizsgálat utal az ER gyakori expressziójára tüdôtumorokban.11–15 A sejtmagban található ER-b kimutatható az egészséges tüdôszövetben,16–18 ugyanakkor tüdôdaganatokban számottevô mennyiségben lehet jelen.15,19 Az ER-a tüdôszövetbeli elôfordulása ennél kevésbé egyértelmû, noha úgy tûnik, hogy az ER-a a tüdôben fragmentált, nem nukleáris formában jelenik meg.15 Tekintettel az ösztrogén és a tüdô ösztrogénreceptorai között fellépô kölcsönhatásra, valamint az ebbôl adódó sejtproliferációra kifejtett hatás lehetôségére, a reproduktív tényezôk és a hormonhasználat nem kissejtes tüdôrák rizikóját befolyásoló szerepét nôk körében végzett nagy esetszámú populációszintû vizsgálat keretében mértük fel. Megvizsgáltuk továbbá az említett rizikótényezôk és az ER-a-, illetve az ER-b-pozitív NSCLC közötti kapcsolatot annak elôfeltevése mellett, hogy az ösztrogénkezelés eltérô módon befolyásolhatja az ER-pozitív és az ER-negatív tumorok kockázatát. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Vizsgált betegcsoport
A betegeket a detroiti lakosságot célzó Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System adatbázisának felhasználásával toboroztuk, illetve egy beteget a National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results programból vettünk át. Vizsgálatunkba a 18 és 74 év közötti, 2001. november 1-jétôl 2005. október 31-ig bezárólag primer nem kissejtes tüdôcarcinomával kórismézett betegeket vontuk be. Eredetileg csak az adenocarcinoma szövettani leletével igazolt eseteket vettük számba, 2004. november 1. után azonban az NSCLC csoportjába tartozó valamennyi szövettani típust beemeltük a vizsgálatba, mivel a jelöltek gyors kórismézése során számos szövettani típusnál nem adódott lehetôség specifikus diagnózis felállítására. A betegek 71%-ánál adenocarcinomát állapítottak meg, 8%-uknál laphámsejtes rák, 3%-ban nagysejtes tüdôrák és a hátralevô 17% esetében be nem sorolt NSCLC volt a szövettani lelet, a mintavételi módszernek megfelelô arányokkal. Ötszáznyolcvanöt beteggel (54%) készült személyes interjú. A tüdôrákra jellemzô nagy arányú fatális kimenetel és a kései
www.jco.org
diagnózis viszonylagos gyakorisága miatt számos nô (n = 135) túlságosan rossz állapotú volt a vizsgálatba való belépéshez. További 89 személy munkahelyi telefonszámához nem fértünk hozzá, 270 felkeresett beteg pedig elutasította a vizsgálati részvételt. Azokat, akik etnikai hovatartozások egyéni megállapításakor egyéb kategóriát jelöltek meg – mint fehér bôrû vagy afroamerikai (n = 16) –, továbbá az ismeretlen menstruációs státusú nôk (n = 16) sem kerülhettek be a vizsgálatba. Ötvenöt személyt az anamnézisében szereplô emlôrák miatt zártunk ki az emlôdaganat és a reproduktív tényezôk esetleges kapcsolata miatt, ezzel biztosítva, hogy a megállapított összefüggések nem a beteg- és a kontrollcsoport rizikótényezôinek különbségeire vezethetôk vissza. Összesen 488 nôt találtunk alkalmasnak a tanulmányban szereplô elemzésre. A populációszintû kontrollcsoport tagjait véletlenszerû tárcsázással, telefonon keresztül kerestük fel. A kontrollcsoport etnikai hovatartozás és 5 éves korcsoportok szerinti eloszlása az esetcsoportéval egyezett. A rövidített alkalmassági kérdôívet kitöltôk 70,6%-át (n = 538) vontuk be a vizsgálatba. Huszonkét kontrollszemélyt korábban megállapított emlôdaganat, 11 nôt afroamerikai, illetve kaukázusitól eltérô etnikum megjelölése, hetet pedig ismeretlen menstruációs státus miatt zártunk ki, az analízisre alkalmas kontrollcsoportban ennek megfelelôen 498 résztvevô maradt. Adatok és mintagyûjtés
Valamennyi helyi illetékes bírálóbizottság jóváhagyta a vizsgálati protokollt. A tájékoztatási és beleegyezési nyilatkozatot a belépést megelôzôen minden résztvevô aláírta. A demográfiai adatokról, a valaha folytatott dohányzási szokásokról, a kórtörténetrôl, a reproduktív élet eseményeirôl és a környezeti dohányfüst-expozícióról személyes interjú segítségével tájékozódtunk. A kórelôzmény a résztvevô állítása alapján orvosilag megállapított asthma, emphysema, allergiás megbetegedések, pneumonia, bronchitis, krónikus obstruktív tüdôbetegség, tuberculosis és tumor diagnózisait tartalmazta. Az emphysemát, a krónikus obstruktív tüdôbetegséget és a krónikus bronchitist a krónikus obstruktív légúti kórképek csoportjába foglalva egyetlen közös változóként kezeltük. A tüdôrák diagnosztizálását (a betegcsoportban) vagy az interjú készítését (a kontrollcsoport tagjainál) megelôzô egy éven belül diagnosztizált betegségeket nem vettük figyelembe. A reproduktív élet tekintetében az elsô és utolsó menstruáció idôpontjára, a menstruációs ciklus hosszára, a terhességek és a szülések számára vonatkozó adatokat gyûjtöttük össze. Ezenkívül az OC-használat és HRT idôtartamáról és dózisáról tájékozódtunk. Az analízisben csak ösztrogént, ösztrogén és progeszteron kombinációját, valamint progeszteront tartalmazó és ismeretlen hatóanyag-tartalmú HRT-formákat különítettünk el. Az OC és HRT alkalmazásának idôtartamát a kontrollcsoport alapján kvartilisekbe soroltuk. A hormonpótló kezelésben részesülô nôk részletes dózisadatai a betegcsoport 51,1%-ánál, míg a kontrollszemé-
111
Schwartz és mtsai
lyek 50,6%-ánál voltak hozzáférhetôk. Az ösztrogén kumulatív élethossz-expozícióját, amit az alkalmazott dózismennyiség és a kezelés hónapjainak számával megszorozva számoltunk ki az élettartamra vonatkoztatva, a kontrollcsoport alapján alkotott kvartilisekbe soroltuk (mg 3 hónapok száma). Immunhisztokémia
A mûtéten átesettek közül 241 beteg tumormintája volt elérhetô. A nukleáris ER-b-expresszió detektálási módszereit a szerzôk egy másik közleményükben fejtik ki.19 Az 5 mikronos tumormetszeteket ER-b-MCA1974S antitesttel (Serotec, Oxford, Egyesült Királyság) jelöltük, ami az ER-b b1 izoformájának C terminálisához kötôdik. Az ER-b pozitív kontrollja céljából benignus hyperplasiás prosztataszövetet, emlôszövetet, valamint az ovarium granulosa-sejtes carcinomáját alkalmaztuk. A fragmentált, citoplazmatikus ER-a-t C-terminálisa elleni antitestekkel (Santa Cruz sc-543; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) jelöltük. Az ER-a pozitív kontrollját emlôrákos szövet biztosította. Az ER-a és az ER-b jelenlétérôl az intenzitás és a pozitivitás kiterjedése alapján tájékozódtunk. Az intenzitást háromfokozatú növekvô skála segítségével állapítottuk meg, míg a pozitivitás kiterjedését a mintában található receptorpozitív sejtek százalékos arányával fejeztük ki az alábbi, ugyancsak hárompontos osztályozás segítségével: 10%-nál kisebb arány mellett 1, 11% és 49% között 2, míg 50%-os kiterjedés esetén 3 pontot ítéltünk meg. A pozitív eredményeket konzervatívan mértük fel. A pozitív – legalább gyengén festôdô (1+), 10%-nál nagyobb tumorsejtarányt mutató – mintákat konzervatívan értékeltük. A felmérést végzô patológusok a betegek adatairól nem szerezhettek tudomást. Statisztikai elemzés
A dichotom kockázati tényezôk betegek és a kontrollok közötti összehasonlítását x2-teszt segítségével végeztük; az átlagértékek összehasonlításához Student-féle t-próbát alkalmaztunk. Az esélyhányadosokat (OR, odds ratio) és a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományt (CI, confidence interval) többváltozós független logisztikus regressziómodell alapján becsültük meg. Kezdeti modellünket a nem reproduktív, illetve nem hormonkezeléssel kapcsolatos tényezôk alapján állítottuk fel, amelyek révén a további modellek független, szignifikáns (p < 0,05) rizikófaktorait határoztuk meg. A kockázati tényezôk között szerepelt az életkor (folytonos változó), az etnikai hovatartozás, a iskolai végzettség, a dohányzás csomag-éveinek száma (folytonos változó), a krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte, a felméréskor érvényes testtömegindex (folytonos változó), a munkahelyi dohányfüst-expozíció években számított idôtartama (folytonos változó), valamint a családi anamnézisben szereplô tüdôtumor. A statisztikai modellel valamennyi reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos változó szignifikanciáját a többitôl függetlenül állapítottuk meg. Ezután a
112
fent leírtaknak megfelelôen p < 0,1 mellett szignifikánsnak bizonyuló reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos változókat egyenként felállított logisztikus modellekkel értékeltük. A modellekben valamennyi, 10%-nál kisebb szignifikanciájú tényezôt megôriztük. Ezeket a modelleket használtuk fel a kockázati tényezôk és az NSCLC ER-a-, illetve ER-bexpressziója szerinti kialakulása közötti kapcsolat vizsgálatára is. Alcsoportelemzéssel mértük fel az etnikai csoport, a diagnózis felállításakor betöltött életévek száma, a szövettani típus, a HRT formája és a dohányzási státus hatását. Valamennyi statisztikai elemzést 9.1 verziójú SAS programmal (SAS Institute, Cary, NC) végeztük. EREDMÉNYEK
A betegcsoport és a kontrollcsoport közötti különbségek az életkorban (1,7 év), a valaha folytatott dohányzásban, a dohányosoknál számított átlagos csomag-években, a környezeti dohányfüstártalom tekintetében, az iskolai végzettségben, az interjú készítésekor mért testtömegindexben, az anamnesztikus krónikus obstruktív tüdôbetegségben és a tüdôrák elsô fokú rokonok közti elôfordulásában mutatkoztak meg (1. táblázat). A reproduktív faktorokat és a hormonkezeléssel kapcsolatos tényezôket a 2. táblázatban soroltuk fel. A nôk többsége túl volt a menopauzán. A betegcsoport körében a menopauza jelentôsen (1,8 évvel) korábban jelentkezett, és a menstruációs évek száma is szignifikánsan (2 évvel) rövidebb volt körükben a kontrollcsoporthoz képest. Az elsô élveszületés is szignifikánsan fiatalabb korban következett be a pre-, peri-, illetve posztmenopauza fázisában lévô betegeknél a kontrollokhoz viszonyítva. Az OC-használat szempontjából sem a valaha/sohasem kategóriában, sem a kezelés kvartilisében nem jelentkezett eltérés egyik, menstruációs státus szerint felosztott alcsoportban sem. A valaha folytatott HRT a menopauzán átesettek körében különbözött a betegek és a kontrollcsoport tagjai között, de hormonpótló kezelésben részesülôknél a terápiás idôtartam, a kezelési forma, valamint az alkalmazott ösztrogéndózis egyváltozós analízise sem igazolt eltérést. A fertilizációs kezelés, a születést szabályozó injekciós beavatkozás, illetve a hormonpótló kezeléstôl eltérô hormonális terápia egyik csoportban sem állt összefüggésben az NSCLC kockázatával (az adatokat nem tüntettük fel). Egyetlen reproduktív vagy hormonkezeléssel kapcsolatos tényezô sem jelezte elôre az NSCLC kockázatát egyik vizsgálati csoportban sem a többváltozós modellek alapján (3. táblázat). Ugyanakkor a pre-, illetve perimenopauza fázisában lévôk körében mind a terhességek száma (OR = 1,36; 95% CI, 1,07–1,74), mind a gyermekek száma (OR = 1,64; 95% CI, 1,14–2,36) enyhe kockázatemelkedéssel függött össze. Az anamnézisben szereplô OC-kezelés nagy esélyhányadossal társult, noha ez nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét (p = 0,06), és a résztvevôk csekély hányadánál fordult elô. A HRT idôtartama (OR = 0,88; 95% CI, 0,78–1,00; p = 0,04)
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében
2. táblázat. Reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos adatok a betegcsoportban és a kontrollcsoportban a menstruációs státus alapján csoportosítva Pre- vagy perimenopauzális nôk
Jellemzô Menarche, év† Átlagérték SD Mindig vagy általában rendszeres havi vérzés? Nem Igen Menstruációs ciklus hossza, nap‡ Átlagérték SD Menopauza, év§ Átlagérték SD Menstruációs évek || Átlagérték SD Menopauza oka Természetes Sebészeti Elsô élveszületés ideje, év¶ Átlagérték SD Terhességek száma 0 1–2 3+ Gyermekek száma 0 1–2 3+ Korábbi vagy jelenlegi OC-használat Nem Igen Nem ismert/nem válaszolt OC-használat idôtartama, kvartilis 1–11 hónap 12–39 hónap 40–87 hónap > 88 hónap Nem ismert Korábbi vagy jelenlegi HRT Nem Igen Nem ismert/nem válaszolt HRT típusa Csak ösztrogén Ösztrogén és progeszteron Csak progeszteron Nem ismert HRT idôtartama, kvartilis 1–25 hónap 26–88 hónap 89–165 hónap > 165 hónap Nem ismert
Betegek száma
Posztmenopauzális nôk
Kontrollcsoport (n = 97)
Betegcsoport (n = 44) %
Személyek száma
%
Betegcsoport (n = 444) p-érték*
Betegek száma
%
Kontrollcsoport (n = 401) Személyek száma
%
0,87 12,6 1,7
0,51
12,6 1,6
12,6 1,8
12,5 1,7
0,36 8 36
18 82
12 85
12 88
0,10 107 337
24 76
78 323
20 80
0,53 26,9 2,8
p-érték*
0,02
27,3 2,7
27,4 2,6
27,9 2,4
43,9 8,3
45,7 7,4
31,2 8,3
33,1 7,6
0,0007
0,0005
0,34 248 196
56 44
237 164
59 41
0,008 22,0 5,2
25,5 5,4
0,003 21,7 4,5
22,7 4,6
0,10 2 15 27
5 34 61
16 35 46
17 36 47
2 24 18
4 55 41
23 48 26
24 49 27
6 38 0
14 86 0
20 77 0
21 79 0
6 7 12 13 0
16 18 32 34 0
14 14 19 29 1
18 18 25 38 1
38 6 0
86 14 0
87 10 0
90 10 0
0 3 0 3
0 50 0 50
3 5 0 2
30 50 0 20
4 0 1 0 1
67 0 17 0 16
6 3 1 0 0
60 30 10 0 0
0,05 35 120 289
8 27 65
38 135 228
9 34 57
52 157 235
12 35 53
56 163 182
14 41 45
131 312 1
30 70 0
111 290 0
28 72 0
85 85 68 72 2
27 27 22 23 1
74 79 71 64 2
26 27 24 22 1
216 227 1
49 51 0
158 243 1
39 61 0
101 79 3 44
45 35 1 19
100 111 4 28
41 46 1 12
64 50 48 57 8
28 22 21 25 4
57 59 62 63 2
23 24 26 26 1
0,02
0,09
0,32
0,54
0,89
0,87
0,56
0,006
0,23
NA
NA
0,54
folytatás a következô oldalon
www.jco.org
113
Schwartz és mtsai
2. táblázat. Reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos adatok a betegcsoportban és a kontrollcsoportban a menstruációs státus alapján csoportosítva (folytatás) Pre- vagy perimenopauzális nôk Betegcsoport (n = 44) Jellemzô HRT ösztrogén élettartamdózisa, kvartilis, mg 3 hónap# 0 > 0 és < 22,5 > 22,5 és < 66,25 > 66,25 és < 127,5 > 127,5
Posztmenopauzális nôk
Kontrollcsoport (n = 97)
Betegek száma
%
Személyek száma
%
0 1 0 0 1
0 50 0 0 50
0 3 2 0 0
0 60 40 0 0
Betegcsoport (n = 444) p-érték*
Betegek száma
%
Kontrollcsoport (n = 401) Személyek száma
%
NA
p-érték*
0,96 3 29 30 29 26
2 25 26 25 22
4 30 27 32 30
4 24 22 26 24
Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; SD, standard szórás; OC (oral contraceptive), orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés. *A p-érték számításakor az ismeretlen adatokat nem vettük figyelembe. †Egy posztmenopauzális betegrôl nincs adat. ‡A menstruációs ciklus hosszáról csak az általában vagy mindig rendszeres havi vérzés esetén tájékozódtunk, ezért erre vonatkozólag 10 pre- vagy perimenopauzális betegrôl, 12 pre- vagy perimenopauzális kontrollszemélyrôl, 115 posztmenopauzális betegrôl és 80 posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. §Két posztmenopauzális betegrôl és három posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. ||Három posztmenopauzális betegrôl és három posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. ¶Egy posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. #A HRT ösztrogén élettartamdózisát tekintve 4 pre- vagy perimenopauzális betegrôl, 5 pre- vagy perimenopauzális kontrollszemélyrôl, 110 posztmenopauzális betegrôl és 120 posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat.
kisebb rizikót jelentett a menopauzán átesettek számára. A hormonpótló kezelésben, illetve a csak ösztrogénkomponensû terápiában részesültek és a nem kezeltek közötti összesített összehasonlítás nem fedett fel szignifikáns különbséget. Az elemzéseket a diagnózis megállapításakor betöltött életévek, az etnikai csoport, valamint a valaha folytatott dohányzás szerinti csoportosítás után megismételtük a menopauzán átesett résztvevôk körében (4. táblázat). Az OC-kezelés idôtartamának növekedésével arányosan, az 1–20 csomag-év dohányzási ártalomnak kitett, már klimaktériumba lépett nôknél kockázatcsökkenést igazoltunk (OR = 0,64; 95% CI, 0,46–0,88). Bár a HRT idôtartama a kockázati szint süllyedésével társult a menopauzán átesettek körében, az összefüggés kizárólag az 55. életév elôtt felállított kórisme eseteiben bizonyult statisztikailag szignifikánsnak (OR = 0,70; 95% CI, 0,49–0,99). A diagnóziskor betöltött életévek növekedésével a HRT NSCLC rizikóját befolyásoló szerepe elhanyagolhatóvá vált. Szignifikáns tendenciaként csökkent a kockázat a HRT hónapjainak számának emelkedésével a legfiatalabb betegcsoportban (p = 0,05), és hasonló, bár nem szignifikáns összefüggést az 55–64 éves betegek körében is észleltünk (p = 0,08; 5. táblázat). Az ER-a-t és ER-b-t expresszáló NSCLC-t is többváltozós logisztikus regressziómodell segítségével vizsgáltuk (6. táblázat). A tüdôtumoros esetek 66%-ában találtunk citoplazmatikus ER-a-pozitivitást, és 48,6%-os pozitivitást észleltünk a nukleáris ER-b expressziójának felmérésekor. Az esetek 39%ában mindkét ösztrogénreceptort, míg az esetek 12%-ában egyiket sem detektáltuk. A hormonkezelés számos paraméte-
114
re jelezte elôre az ER-a- és/vagy az ER-b-pozitív NSCLC kockázatát a menopauzán átesettek csoportjában. A HRT az ERa-pozitív NSCLC kockázatának 43%-os csökkenésével (95% CI, 0,36–0,90), az ER-b-pozitív NSCLC kockázatának 56%os csökkenésével (95% CI, 0,26–0,75) függött össze, míg a kettôs pozitivitás 58%-os rizikócsökkenéssel járt (95% CI, 0,24–0,74). A HRT idôtartamának, valamint az ösztrogén dózisának emelkedése mellett a receptorok külön-külön, illetve együttes kifejezôdésének rizikója is kisebb volt. Az ERa-pozitív/ER-b-pozitív NSCLC kialakulásának valószínûsége a 88 hónapnál hosszabb HRT esetén volt a legkisebb. A HRT az ER-a-pozitív/ER-b-negatív NSCLC kialakulására nem volt hatással. A hormonkezeléssel kapcsolatos reproduktív paraméterek egyike sem mutatott szignifikáns kapcsolatot az ER-a- vagy ER-b-negatív tumorokkal. MEGBESZÉLÉS
Jelen vizsgálatban demonstráltuk, hogy az NSCLC rizikója a korábbi terhességek és gyermekek számával állt összefüggésben a pre-, illete perimenopauza fázisában lévô nôk körében, valamint a malignitás kockázata és a külsô ösztrogénexpozíció között fordított arányosság áll fenn a menopauzán átesett nôk körében. A HRT idôtartamának növekedése mellett csökkent kockázatot észleltünk a menopauzán átesett, az orális fogamzásgátlót szedô és az 1–20 csomag-év dohányzásról beszámoló, menopauzán átesett nôk körében. A terhességek száma és a tüdôrák kockázata közötti kapcsolatról szóló beszámolók nem egybehangzóak. Vizsgálatunkban a
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében
3. táblázat. Az NSCLC kialakulásának kockázatbecslése a menstruációs státus alapján csoportosítva Pre- vagy perimenopauzális nôk
Összes résztvevô OR*
Tényezô Betegek száma Kontrollszemélyek száma Menarche kora Menopauza kora Menstruációs évek Általában vagy mindig rendszeres ciklusok Elsô élveszületés kora Terhességek száma Gyermekek száma Korábbi vagy jelenlegi OC-használat OC-használat idôtartama, kvartilis: 0, 1–11, 12–39, 40–87 vagy > 88 hónap p-trend Korábbi vagy jelenlegi HRT HRT idôtartama, kvartilis: 0, 1–25, 26–88, 89–165, > 165 hónap p-trend HRT ösztrogéndózisának kvartilise p-trend Korábbi vagy jelenlegi ösztrogén-HRT Korábbi vagy jelenlegi kombinált ösztrogén + progeszteron HRT
95% CI
OR*
478 482 1,01 1,00 1,00 0,78 0,99 1,04 1,05 0,83 0,94
1,14
0,84–1,53
1,24 0,95 1,36 1,64 4,82
0,32–4,85 0,84–1,06 1,07–1,74 1,14–2,36 0,95–24,57
1,01 1,00 1,00 0,79 1,00 1,01 1,01 0,72
0,84–1,05
1,31
0,91–1,90
0,91
0,15 0,67 0,64
0,09
0,91–1,11 0,98–1,02 0,98–1,02 0,52–1,20 0,95–1,04 0,94–1,10 0,91–1,12 0,49–1,07 0,81–1,03 0,13
0,14–3,16 0,18–2,27
0,74 0,88
0,49
0,51–1,06 0,78–1,00 0,04
0,79–1,07
0,90
0,27 0,89 0,82
95% CI 434 392
0,92–1,11 0,98–1,02 0,98–1,02 0,53–1,15 0,95–1,03 0,97–1,13 0,95–1,16 0,57–1,21
0,58–1,13 0,81–1,02
0,92
OR*
44 90
0,28 0,81 0,90
95% CI
Posztmenopauzális nôk
0,77–1,05 0,17
0,58–1,36 0,65–1,02
0,84 0,99
0,54–1,29 0,92–1,07
Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; OR, esélyhányados; OC, orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva.
4. táblázat. A hormonpótló kezelés idôtartama kvartilisének és az OC-használat idôtartama kvartilisének hatása az NSCLC kockázatára posztmenopauzális nôk körében HRT idôtartama Csoport Etnikai csoport Fehér bôrû Afroamerikai Dohányzási szokások Sosem dohányzott Leszokott† Dohányzik Dohányzás csomag-éveinek száma 1–20 > 20 Életkor a kórisme felállításakor/interjú készítésekor < 55 55–64 > 65
OC idôtartama
OR*
95% CI
p-trend
OR*
95% CI
p-trend
0,88 0,93
0,77–1,01 0,69–1,26
0,07 0,64
0,89 1,03
0,77–1,02 0,80–1,33
0,10 0,83
0,87 0,91 0,99
0,65–1,16 0,75–1,09 0,80–1,24
0,33 0,30 0,96
0,94 0,96 0,88
0,71–1,25 0,78–1,19 0,72–1,07
0,68 0,73 0,21
1,00 0,88
0,76–1,31 0,75–1,05
0,99 0,16
0,64 0,93
0,46–0,88 0,79–1,10
0,006 0,41
0,70 0,84 0,97
0,49–0,99 0,69–1,02 0,81–1,17
0,05 0,08 0,76
0,89 0,89 0,96
0,67–1,17 0,73–1,09 0,79–1,17
0,38 0,26 0,69
Rövidítések: OC, orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés; NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; OR, esélyhányados. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva. †A diagnózis (betegcsoport) vagy az interjú (kontrollcsoport) elôtt két évvel leszokott a dohányzásról.
www.jco.org
115
Schwartz és mtsai
5. táblázat. Az NSCLC kockázatfelmérése a diagnóziskor fennálló életkor és a HRT idôtartama alapján posztmenopauzális nôk körében Életkor a diagnózis felállításakor < 55 év Tényezô Betegek száma Kontrollszemélyek Menopauza kora Átlagérték SD HRT idôtartama Nem volt 1–25 hónap 26–88 hónap 89–165 hónap > 165 hónap p-érték
OR*
95% CI
Életkor a diagnózis felállításakor 55–64 év OR*
95% CI
89 86
166 160
42,5 7,9
45,1 8.2
1,00 1,03 1,18 0,21 0,07
0,31–3,42 0,39–3,55 0,04–1,25 0,006–0,81 0,05
1,00 0,58 0,75 0,44 0,53
OR*
95% CI 179 146 45,5 7,4
0,24–1,42 0,32–1,79 0,19–1,01 0,22–1,29 0,08
Életkor a diagnózis felállításakor > 65 év
1,00 0,87 0,90 0,62 1,00
0,38–2,02 0,33–2,49 0,22–1,71 0,45–2,21 0,76
Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; HRT, hormonpótló kezelés; OR, esélyhányados; SD, standard szórás. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva.
pre- és perimenopauza fázisában lévô nôk csekély számban voltak jelen, így a róluk szerzett megfigyelések interpretálása fokozott óvatosságot igényel. Schabath és munkatársai9 a hormonpótló kezelésben részesülôk körében a tüdôrák csökkent kockázatát állapították meg (OR = 0,66; 95% CI, 0,51–0,89), a kezelés idôtartamára vonatkozó adatok azonban nem álltak rendelkezésükre. Kreuzer és munkatársai8 szerint nem szignifikáns összefüggés állapítható meg a tüdô malignitásának rizikója és a HRT között (OR = 0,83; 95% CI, 0,64–1,09), valamint a legalább 7 éves HRT és a kockázatcsökkenés között is (OR = 0,59; 95% CI, 0,37–0,93), amely megfigyelések a jelen vizsgálat eredményeivel összhangban állnak. Az említett kutatócsoport eredményei alapján az OCkezelés szignifikáns kockázatcsökkenéssel áll kapcsolatban (OR = 0,69; 95% CI, 0,51–0,92), de a legtöbb reproduktív tényezô esetében nem igazolódott összefüggés. Wu és munkacsoportja10 legalább 2 éves OC-kezelésnél számolt be az adenocarcinoma csökkent kockázatáról (OR = 0,6; 95% CI, 0,2–0,8). Ezzel szemben Taioli és Wynder6 eredményei a HRT és a dohányzás kölcsönhatását támasztották alá az alapján, hogy a dohányzó és ösztrogénpótló kezelésben részesült nôknél harmincháromszoros volt az adenocarcinoma kialakulásának veszélye a dohányzástól tartózkodó, ösztrogénpótló kezelésben nem részesült nôkhöz képest. A HRT tüdôrák kialakulására hajlamosító hatásáról egy soha nem dohányzó japán nôpopulációval végzett tanulmány keretében számoltak be (OR = 2,4; 95% CI, 1,07–5,40).7 Az eddig közzétett vizsgálatok egyike sem nyújt információt a tumorszövet ERstátusáról. A jelen vizsgálatban a legfiatalabb és leghosszabb ideig hormonpótló kezelésben részesülô résztvevôk vizsgálata vezetett a legjelentôsebb eredményekhez. Ennek az alcso-
116
portnak a tagjainál fennálló hormonkezeléssel kapcsolatos elváltozások ugyanis potenciálisan összefügghetnek a hormonpótló kezeléssel és a tüdôrák kockázatával. Felmérésünk szerint a HRT alanyai körében szignifikánsan csökkent az NSCLC kockázata a kezelés bizonyított idôtartamfüggô hatása mellett a citoplazmatikus ER-a- és/vagy a nukleáris ER-b-pozitív szövettani típusok esetében. A citoplazmatikus ER-a- és a nukleáris ER-b-receptorok az általunk vizsgált minták 66%-ában, illetve 49%-ában adtak pozitív festési reakciót, mely összhangban áll a korábbi tanulmányokban megadott arányokkal.19–22 Számos vizsgálatban mindkét receptor fokozott expresszióját észlelték a tumoros tüdôszövetben a környezô egészséges állományhoz képest,19–21,23 az eredményeinkkel azonos megoszlási minta mellett.15 Ismereteink szerint vizsgálatunkban elôször került sor kellô számú résztvevô és reproduktív, illetve hormonpótló kezelésrôl szóló adat birtokában a tüdôrák kockázata és az ösztrogénreceptor-pozitivitás, valamint az exogén ösztrogénhatás kapcsolatának felmérésére. Mind az ER-a, mind az ER-b esetében beszámoltak citoplazmatikus és nukleáris lokalizációról is.24 Az ösztrogének és receptoraik egyaránt fontos szerepet játszanak a különféle szövetek növekedésében és differenciálódásában legalább két különbözô ligandum aktiválta mechanizmus révén. Az egyik a ligandum sejtmagban található receptorokhoz való kötôdésén keresztül módosítja a transzkripciót, az ösztrogénválaszért felelôs szabályozó egység vagy a célgén promoter régiójában található transzkripciós faktorok megkötése révén.25,26 A nukleáris ER-a ösztrogén jelenlétében aktiválja az AP-1 szakaszok transzkripcióját, míg az ösztrogénnel kapcsolt nukleáris ER-b a transzkripció gátlását idézi elô.27 A HRT
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében
6. táblázat. Az NSCLC kialakulásának kockázatfelmérése az ER-a és az ER-b tumorszövetben való expressziója által posztmenopauzális nôk körében
ER-a-pozitív tumorok Tényezô Betegek száma Kontrollszemélyek száma Korábbi vagy jelenlegi OC-használat OC-használat idôtartama, kvartilis p-trend Korábbi vagy jelenlegi HRT HRT idôtartama, kvartilis Nem volt 1–25 hónap 26–88 hónap 89–165 hónap > 165 hónap HRT idôtartama, kvartilis p-trend HRT ösztrogéndózisának kvartilise p-trend Korábbi vagy jelenlegi ösztrogén-HRT Korábbi vagy jelenlegi ösztrogén + progeszteron HRT
OR*
95% CI
ER-b-pozitív tumorok
ER-a- és ER-b-pozitív tumorok
ER-a- és ER-b-negatív tumorok
OR*
OR*
OR*
159 392 0,71 0,91
117 392 0,43–1,19 0,77–1,06
0,66 0,94
0,57
0,36–0,90
1,00 0,93 0,56 0,37 0,41 0,77
0,65 0,95
0,44
0,26–0,75
0,49–1,77 0,26–1,21 0,17–0,79 0,20–0,85 0,66–0,90
1,00 0,67 0,38 0,29 0,37 0,74
0,62–0,94
0,67
28 392 1,16 1,20
0,42
0,24–0,74
0,95
0,41–2,22
0,31–1,43 0,15–0,97 0,12–0,73 0,16–0,84 0,61–0,89
1,00 0,64 0,39 0,25 0,34 0,72
0,29–1,44 0,14–1,06 0,09–0,73 0,14–0,83 0,59–0,88
1,00 0,99 0,50 1,05 0,88 0,97
0,30–3,31 0,10–2,51 0,33–3,41 0,25–3,14 0,73–1,29
0,52–0,88
0,71
0,53–0,93
0,97
0,56
0,001
0,01
95% CI
0,35–1,20 0,78–1,15
0,46
0,001
95% CI 94 392
0,37–1,17 0,78–1,12
0,22
0,76
95% CI
0,23
0,001
0,004
0,42–3,22 0,89–1,61
0,84
0,01
0,68–1,38 0,85
0,67
0,38–1,19
0,59
0,31–1,13
0,55
0,27–1,11
1,00
0,37–2,73
0,67
0,49–0,92
0,58
0,39–0,85
0,54
0,35–0,83
0,86
0,49–1,50
Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; ER, ösztrogénreceptor; OR, esélyhányados; OC, orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva.
mellett nukleáris ER-b-pozitív tumorok esetén észlelt kisebb kockázat az elôbbi jelátviteli út szerepét erôsíti (a HRT fokozza az ösztrogén szintjét, amely a tüdôben lévô b-receptorokhoz kötôdve elsôdlegesen a transzkripciót, ezen keresztül pedig a sejtek növekedését szorítja vissza). Ugyanakkor az ösztrogén tüdôben kifejtett hatásának magyarázata nagy valószínûség szerint ennél összetettebb. A HRT dózisa és idôtartama csak közvetetten utal a tüdôszövet ösztrogénexpozíciójára. A tüdôszövetben aktuálisan jelen lévô, akár exogén, akár endogén eredetû ösztrogén szintjét azonban nem mértük fel. A citoplazmatikus ER-a szerepe kevésbé tisztázott.24 Hershberger és munkatársai22 valószínûtlennek tartják, hogy e receptor ösztrogén hatására transzkripciós jelátviteli folyamatokat befolyásolna NSCLC esetében. Mindazonáltal Stabile és munkatársai15 kimutatták, hogy az említett hormon a tüdô citoplazmatikus ER-a-t és nukleáris ER-b-t expresszáló rákos sejtvonalainak transzkripcióját 1,5–2-szeresére serkentette. A tüdôben az ösztrogén alternatív hatásmechanizmusairól is beszámoltak. Az NSCLC-sejtvonalakban az ösztrogén az ER-b GRIP1/TIF2 koaktivátorokkal való kölcsönhatását segíti elô, amelyek a génexpresszió módosításában vesznek részt,22 és serkentik a sejtek növekedését.22,28 Az E-kadherin és az Id-2 szintje emelkedett, míg a faslodex (ICI 182780) használata mellett végzett antiösztrogén-kezelésnél csökkent
www.jco.org
e fehérjék expressziója, amikor az ER-b-pozitív sejtvonalakat ösztradiollal kezeltük. Az idézett eredmények arra utalnak, hogy a tüdô sejtjei ösztrogénre reagálnak, és az ösztrogén befolyásolja a sejtproliferációt. Egy esetleges másik hatásmechanizmus az ösztrogénreceptorok és a növekedési faktorok által mediált plazmamembránhoz kapcsolt jelátviteli utak keresztezôdésével állhat összefüggésben.29 Yu és munkatársai30 eredményei alapján az ösztradiol és a tamoxifen-citrát az ER-a és az ER-b közremûködésével genomiális (a c-myc fokozott expresszióján keresztül) és nem genomiális folyamatokat (a p44/42 mitogén-aktivált protein-kináz gyors citoplazmatikus aktivációja nyomán) egyaránt serkent a pulmonális lymphangioleiomyomatosis sejtjeiben. Az epidermalis növekedésifaktorreceptor protein esetében az ösztrogén a receptor fokozott kifejezôdését, míg az antiösztrogén-kezelés a receptorok számának csökkenését idézi elô ezekben a sejtvonalakban.31 Az ösztrogén és az ER-mRNS, valamint a fehérjeexpresszió az egészséges és malignusan elfajult tüdôszövetben befolyásolhatja a dohányfüsttel tüdôbe juttatott karcinogének metabolizmusában szerepet játszó I. és II. fázisú enzimek mRNSexpresszióját. A nem tumoros tüdôszövetben az ER-b expressziója pozitívan korrelált a CYP1B1 fehérje génjének kifejezôdésével (p = 0,024) és az NQO1-expresszióval (p = 0,001) nôknél, valamint a GSTT1 expressziójával (p = 0,025) a férfiak körében.32 A daganatos tüdôszövetben az ER-b-
117
Schwartz és mtsai
expresszió negatív kapcsolatban állt a GSTT1 expressziójával a nôknél (p = 0,005), az ER-a pozitív összefüggést mutatott a NQO1 expressziójával a férfiaknál (p = 0,001). Ugyanebben az esetsorozatban (n = 45) a plazmaösztradiol pozitívan korrelált a GSTT1 expressziójával a férfiak körében (p = 0,015). Tekintve, hogy az ösztrogénhatás több mechanizmussal is kifejlôdhet, számottevô kutatómunkát kell még a jövôben végezni az ösztrogén tüdôbeli hatásmechanizmusainak meghatározása érdekében. A jelenlegi vizsgálat nagy populációszintû minta feldolgozása mellett zajlott, de rendelkezik néhány korlátozó tényezôvel is. Noha a hormonpótló kezelésrôl a résztvevôk egyéni bevallása alapján nyertünk adatokat, a felejtés rovására írható torzítási hiba (felejtési hiba) eshetôségét elhanyagolhatónak tartjuk tekintve, hogy a menopauzán átesettek döntôen az utóbbi idôben vagy jelenleg is ilyen kezelésben részesültek vagy részesülnek. A felejtési hiba aránya az orális fogamzásgátlók esetében nagyobb lehet, de aligha valószínûsíthetô, hogy a gyógyszerhasználatra vonatkozó emlékek felidézésében eltérés mutatkozzon a betegek és kontrollcsoport tagjai között. A felejtési hiba minimális szintre való szorítása érdekében a nôk életének fontos eseményeit rögzítô naptár alkalmazását vezettük be. Vizsgálatunk másik potenciális hátulütôjét az interjúk csekély válaszadási aránya és az onkológiai adatok visszakeresésének korlátai hordozzák, amelyek a tüdôrákos betegek körében végzett populációszintû vizsgálatok többségében a betegcsoportra jellemzô nagy halálozási arány és korlátozott sebészi beavatkozások miatt gyakoriak. Ebbôl kifolyólag a vizsgálati eredmények az NSCLC, legkifejezettebben pedig az adenocarcinoma sújtotta teljes nôpopulációra vonatkoztathatók. Nem utolsósorban megjegyeznénk, hogy ismereteink szerint ez volt az elsô olyan vizsgálat, amelyben a hormonhasználat és a tüdôrák ösztrogénreceptor-expressziójától függô kockázata között összefüggés igazolódott. Eredményeinket összefoglalva, a menopauzán átesett nôk körében mutattunk ki fordított kapcsolatot a hormonpótló kezelés és az NSCLC kockázata között. Az összefüggés az ERpozitív NSCLC eseteiben volt a legnagyobb biztonsággal alá-
HIVATKOZÁSOK 1. Zang EA, Wynder EL: Differences in lung cancer risk between men and women: Examination of the evidence. J Natl Cancer Inst 88:183-192, 1996 2. Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, et al: Different susceptibility to smoking-induced DNA damage among male and female lung cancer patients. Cancer Res 54:5801-5803, 1994 3. Mollerup S, Ryberg D, Hewer A, et al: Sex differences in lung CYP1A1 expression and DNA adduct levels among lung cancer patients. Cancer Res 59:3317-3320, 1999 4. Kure EH, Ryberg D, Hewer A, et al: p53 mutations in lung tumours: Relationship to gender and lung DNA adduct levels. Carcinogenesis 17: 2201-2205, 1996 5. Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al: Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation
118
támasztható. Az ösztrogén többrétû hatásmechanizmusa, a tüdôszövet ER-a és ER-b által közvetített többféle ösztrogénválasza, valamint az ösztrogén, az ER-expresszió, a dohányzás és a tüdôben expresszált metabolikus enzimek egymásra hatása egyaránt az exogén ösztrogén tüdôrák kialakulásában betöltött szerepére irányuló vizsgálatok komplexitását hangsúlyozza, a tumor karakterisztikumának megvilágítása mindazonáltal a kórkép célzott intervenciós és kezelési lehetôségeinek reményével kecsegtet. A SZERZÔK POTENCI3ÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA
A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ
A vizsgálat ötlete és megtervezése: Ann G. Schwartz, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Fulvio Lonardo Anyagi támogatás: Ann G. Schwartz Adminisztratív segítség: Ann G. Schwartz, Geoffrey M. Prysak, Michele L. Cote A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Ann G. Schwartz, Fulvio Lonardo Adatgyûjtés és -rendezés: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Fulvio Lonardo Adatelemzés és az eredmények értékelése: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar, Fulvio Lonardo A kéziratot elkészítette: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar, Fulvio Lonardo A kézirat végsô jóváhagyása: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar, Fulvio Lonardo
patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin Cancer Res 12:1647-1653, 2006 6. Taioli E, Wynder EL: Re: Endocrine factors and adenocarcinoma of the lung in women. J Natl Cancer Inst 86:869-870, 1994 7. Liu Y, Inoue M, Sobue T, et al: Reproductive factors, hormone use and the risk of lung cancer among middle-aged never-smoking Japanese women: A large-scale population-based cohort study. Int J Cancer 117:662-666, 2005 8. Kreuzer M, Gerken M, Heinrich J, et al: Hormonal factors and risk of lung cancer among women? Int J Epidemiol 32:263-271, 2003 9. Schabath MB, Wu X, Vassilopoulou-Sellin R, et al: Hormone replacement therapy and lung cancer risk: A case-control analysis. Clin Cancer Res 10: 113-123, 2004 10. Wu AH, Yu MC, Thomas DC, et al: Personal and family history of lung disease as risk
factors for adenocarcinoma of the lung. Cancer Res 48:7279-7284, 1988 11. Beattie CW, Hansen NW, Thomas PA: Steroid receptors in human lung cancer. Cancer Res 45: 4206-4214, 1985 12. Cagle PT, Mody DR, Schwartz MR: Estrogen and progesterone receptors in bronchogenic carcinoma. Cancer Res 50:6632-6635, 1990 13. Chaudhuri PK, Thomas PA, Walker MJ, et al: Steroid receptors in human lung cancer cytosols. Cancer Lett 16:327-332, 1982 14. Kaiser U, Hofmann J, Schilli M, et al: Steroidhormone receptors in cell lines and tumor biopsies of human lung cancer. Int J Cancer 67:357364, 1996 15. Stabile LP, Davis AL, Gubish CT, et al: Human non-small cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor alpha and beta and show biological responses to estrogen. Cancer Res 62:2141-2150, 2002
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében
16. Brandenberger AW, Tee MK, Lee JY, et al: Tissue distribution of estrogen receptors alpha (ERalpha) and beta (ER-beta) mRNA in the midgestational human fetus. J Clin Endocrinol Metab 82: 3509-3512, 1997 17. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, et al: Human estrogen receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expression pattern. J Clin Endocrinol Metab 82:4258-4265, 1997 18. Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, et al: Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 138:863-870, 1997 19. Schwartz AG, Prysak GM, Murphy V, et al: Nuclear estrogen receptor beta in lung cancer: Expression and survival differences by sex. Clin Cancer Res 11:7280-7287, 2005 20. Omoto Y, Kobayashi Y, Nishida K, et al: Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor beta in human lung cancers. Biochem Biophys Res Commun 285:340-347, 2001 21. Fasco MJ, Hurteau GJ, Spivack SD: Genderdependent expression of alpha and beta
estrogen receptors in human nontumor and tumor lung tissue. Mol Cell Endocrinol 188:125-140, 2002 22. Hershberger PA, Vasquez AC, Kanterewicz B, et al: Regulation of endogenous gene expression in human non-small cell lung cancer cells by estrogen receptor ligands. Cancer Res 65:1598-1605, 2005 23. Mollerup S, Jorgensen K, Berge G, et al: Expression of estrogen receptors alpha and beta in human lung tissue and cell lines. Lung Cancer 37:153-159, 2002 24. Levin ER: Cell localization, physiology, and nongenomic actions of estrogen receptors. J Appl Physiol 91:1860-1867, 2001 25. Kushner PJ, Agard DA, Greene GL, et al: Estrogen receptor pathways to AP-1. J Steroid Biochem Mol Biol 74:311-317, 2000 26. Umayahara Y, Kawamori R, Watada H, et al: Estrogen regulation of the insulin-like growth factor I gene transcription involves an AP-1 enhancer. J Biol Chem 269:16433-16442, 1994 27. Paech K, Webb P, Kuiper GG, et al: Differential ligand activation of estrogen receptors
ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science 277:1508-1510, 1997 28. Siegfried JM: Women and lung cancer: Does oestrogen play a role? Lancet Oncol 2:506513, 2001 29. Atanaskova N, Keshamouni VG, Krueger JS, et al: MAP kinase/estrogen receptor cross-talk enhances estrogen-mediated signaling and tumor growth but does not confer tamoxifen resistance. Oncogene 21:4000-4008, 2002 30. Yu J, Astrinidis A, Howard S, et al: Estradiol and tamoxifen stimulate LAM-associated angiomyolipoma cell growth and activate both genomic and nongenomic signaling pathways. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286:L694-L700, 2004 31. Stabile LP, Lyker JS, Gubish CT, et al: Combined targeting of the estrogen receptor and the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer shows enhanced antiproliferative effects. Cancer Res 65:1459-1470, 2005 32. Spivack SD, Hurteau GJ, Fasco MJ, et al: Phase I and II carcinogen metabolism gene expression in human lung tissue and tumors. Clin Cancer Res 9:6002-6011, 2003
■ ■ ■
Köszönetnyilvánítás
Köszönetet mondunk StevenBelinskynek a szakértôi hozzászólásért, valamint Lynda Forbes, Yvonne Bush, Kelly Montgomery, Pat Campana és a Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System munkatársainak közremûködéséért az adatok gyûjtésében és feldolgozásában.
www.jco.org
119
