Onkopulmonológia
A kissejtes tüdôrák kemoterápiája Szondy Klára Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika, Budapest
A szerzô a kissejtes tüdôrákkal kapcsolatos legújabb ismereteket foglalja össze. Rövid epidemiológiai ismertetés után a kissejtes tüdôrák prognosztikai markereit, stádiumait sorolja fel. Részletezi a jelenleg elterjedt kemoterápiás kombinációkat, az optimális kezelés kritériumait és az emellett elért remissziós lehetôségeket. Irodalmi adatok alapján összegzi az új hatásos citosztatikus készítményeket és az ezek kombinációival elérhetô remissziós rátát. Választ próbál adni hatástalan kombinációkban alkalmazható citosztatikus szerekre, és/vagy másodvonalbeli kezelésre. Említést tesz az immunterápia helyérôl, lehetôségérôl. Végezetül a gyakorló onkológus számára kérdés/felelet formájában foglalja össze mondandóját. Kulcsszavak: kissejtes tüdôrák, kemoterápia, kemoterápiás kombinációk, immunterápia. Magyar Onkológia 44:221–225, 2000. The author summarizes the most recent information on small cell lung cancer. Reviews the epidemiology, prognostic markers and stages of small cell lung cancer Details the more frequently used combined therapeutic modalities, the criteria of the optimal therapeutic approaches and the achieved remission rates. Based on the most recent data, summarizes the new chemotherapeutic agents and their most effective combinations, the second line treatment and immunotherapy. Finally tries to answer the most frequently asked questions. Keywords: small cell lung cancer, chemotherapy, chemotherapeutic combinations, immunotherapy. Szondy K. Chemotherapy of small cell lung cancer. Hungarian Oncology 44:221–225, 2000.
A kissejtes tüdôrákról általában A kissejtes tüdôrák (SCLC, azaz small cell lung cancer) a tüdô daganatos megbetegedéseinek kb. 15–20%-át teszi ki. Ez hazánkban kb. 1500–1800 évenkénti új megbetegedést jelent. Viselkedése szerint egy rendkívül malignus, nagyon gyorsan osztódó daganatféleség gyors metasztázis-képzôdéssel. Fentiek miatt biztosan korai stádiumú felfedezése ritka, centrális elhelyezkedés esetén szinte lehetetlen, így szisztémás betegségként fogható fel. Kezelése eltér a nem kissejtes tüdôcarcinomák kezelésétôl. A kezelés alapja – még az oly ritka mûtéti esetekben is – a kemoterápia. A radioterápia egy mellkasfélre lokalizált esetben a „standard” kezelés része. A kissejtes tüdôrákot WHO klasszifikáció szerint kissejtes anaplasztikus carcinomának nevezik, amelynek alcsoportjai: Közlésre érkezett: 2000. Szeptember 25. Elfogadva: 2000. Október 1. Levelezési cím: Dr. Szondy Klára, Semmelweis Egyetem AOK, Pulmonológiai Klinika, 1536. Budapest, 114. Pf. 250. Tel: 355-9733, 06-209-524-314, Fax: 214-2498 e-mail:
[email protected]
1. 2. 3. 4.
Orsósejtes Polygonalis Lymphocytaszerû (ún. zabszemsejtes) Egyéb
A tervezett szövettani módosítás szerint a kissejtes anaplasztikus carcinomát 1. Lymphocytaszerû, ún. zabszemsejtes és 2. „Intermediate-cell” csoportokra kívánják osztani, amely utóbbiba valamennyi, nem zabszemsejtes anaplasztikus microcellularis carcinoma tartozik. Viselkedésével függ össze az évek óta használt (az utóbbi idôben egyre kevésbé elfogadott), megkülönböztetett stádiumbeosztás is. Nem a TNM I-IV stádiumbeosztás terjedt el, hanem az ún. LD (limited disease, azaz korlátozott kiterjedésû és ED (extensive disease, azaz nagy kiterjedésû betegség) használata. LD alatt a tulajdonképpeni klasszikus TNM I-III/A stádiumait, ED alatt a TNM szerinti III/B-IV stádiumokat értjük. Mind a response, azaz a kemo-radioterápiára adott válasz, mind a túlélés szempontjából legfontosabb prognosztikai faktor a felfedezéskor talált stádium. A stádium mellett a performansz státusz és az LDH-szint a legfontosabb prognosztikai mutatók (11).
© MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága www.pro-patientE.hu
Magyar Onkológia 44. évfolyam 3. szám 2000
221
Onkopulmonológia Egyéb, a túlélést és a kezelésre adott választ befolyásoló markerek, paraméterek a se. Na, az erythroid értékek, a húgysavszint, a se. albumin, alkalikus foszfatáz, a beteg neme és életkora (11). Számos vizsgálat folyik annak kiderítésére, hogy a diagnózissal egyidôben mért egyéb biokémiai markereknek (mint pl. az NSE, azaz a neuronspecifikus enoláz, a pro-gastrin-releasing peptide, az oldott IL-2 receptor-szint, az E-cadherin fragment) és más ún. proliferációs markereknek milyen szerepe van a terápiára adott válaszban (12). Szintén nagy erôvel kutatják a gyógyszerrezisztenciáért felelôsnek tartott topoizomeráz I és topoizomeráz II-alfa és béta enzimeket, illetve azt, hogy ezen enzimeket hogyan lehet gátolni, hogyan lehet a gyógyszerrezisztenciát mintegy „átugrani”, kikerülni, kivédeni.
1. táblázat. Monoterápiában hatásos szerek SCLC-ben
A SCLC kemoterápiájának történelmi áttekintése 1948-ban Karnofszky a mustárnitrogén hatásosságát kissejtes tüdôrákos betegcsoportban észlelte
Csoport
Kombinációban
Alkiláló szerek
Cyclophosphamid, Nitrosourea, Ifosfamid, Procarbazin
Topoizomeráz II-gátlók
Etoposid, Teniposid
Mitózisgátlók
Vincristin, Vindesin
Topoizomeráz I-gátlók Platinumszármazékok
Kísérlet alatt
Vinorelbin, Paclitaxel, Docetaxel Topotecan, Irinotecan
Cisplatin, Carboplatin
Antimetabolitok
Zeniplatin Gemcitabin
2. táblázat. Leggyakrabban alkalmazott kombinációk Kombináció
Dózis (mg/m2)
Adagolás
CEtE Cyclophosphamid Epirubicin Etoposid
600–1000 50–70 100
1. nap 1. nap q:28 nap 1–3 nap
EP Etoposid Cisplatin
120 80–100
1–3 nap q:21 nap 1. nap
CEV Cyclophosphamid Epirubicin Vincristin
600-1000 50 1,4 (max. 2 mg)
1. nap 1. nap q:21–28 nap 1. nap
(V)ICE (Vincristin) Ifosfamid Carboplatin Etoposid
(1,4, max. 2 mg) 5000 300 180
(14. nap) 1. nap 1. nap q:28 nap 1–2. nap
PEtE Cisplatin Etoposid Epirubicin
60 100 50
1. nap 1–3. nap q:21 nap 1. nap
és közölte. Az 1970-es évek végéig a kissejtes tüdôrák mintegy 1%-ban volt gyógyítható. Kezelés nélkül az átlagos túlélés 6 hét – 3 hónap. Ezen évtized kemoterápiás szerei voltak a metothrexat, vincristin, doxorubicin, procarbazin, nitrosoureák. 1980 után effektív kemoterápiával, kombinált sugárkezeléssel ez a szám 5%-ra emelkedett. A korábbi készítmények mellé ekkor került be az Etoposid, Teniposid, Ifosfamid, Epirubicin, Ciszplatin, Carboplatin, mint a kissejtes tüdôrákban rendkívül hatásos készítmények. 1990-tôl a nem kissejtes tüdôrák mellett SCLC-ben is vizsgálják az új készítmények (taxánok, Gemcitabin, topoizomeráz-gátlók) és kombinációik hatékonyságát.
Kemoterápiás kombinációk Elsô vonalbeli, ún. „first-line” kezelésként kissejtes tüdôrákban is kombinált kemoterápiával célszerû indulni mind LD, mind ED esetében (1). Számos összehasonlító vizsgálat történt az egyes, már kipróbált és eredményesen alkalmazott kombinációk között, de valamennyi vizsgálat végeredménye, hogy az elterjedt kombinációkkal meglehetôsen jó remissziót lehet elérni kissejtes tüdôrákos beteg elsô vonalbéli kezelése során LD-ben, és kevésbé jó eredményt ED-ben. Valamennyi összehasonlító vizsgálat végeredményét egy angol kifejezéssel élve az alábbiakban lehet összefoglalni (2, 5): „some standard, but NO GOLD regimen”, vagyis van néhány jól bevált, eredményesen alkalmazható kombináció, de még nincs a kezünkben a gyógyító kulcs, a közel 100%-kal gyógyító kombináció. Kissejtes tüdôrákban monoterápiában hatásos szereket az 1. táblázatban foglaltam össze. Amíg az egyes, jól bevált, a 2. táblázatban részletezett kemoterápiás kombinációk között nincs lényeges hatásbéli különbség (4, 5), addig jelentôs túlélésbeli különbség van a csak kemoterápiában és szendvics-kezelésben (kemoterápia+hiperfrakcionált (2x) sugárterápia) részesült LD betegcsoport között az utóbbi javára (7%, szemben a 26%-os 5 éves túléléssel) (14,15). A 3. táblázat az egyéb, ritkábban, de szintén jó eredménnyel alkalmazható kombinációkat mutatja be (8, 7). Valamennyi kombinációtól 50-85%-os RR (response rate, azaz tumor-válasz, tumorméret csökkenés) várható, 7-15%-os komplett remisszióval, 8-18 hónapos átlagos túléléssel. Lényegesen jobb a kimenetel az ún. LD csoportban. A fenti számok jelentôsen emelhetôk LD-ben sugárkezeléssel történô kombinálás esetén. Optimális kezelés mellett a kissejtes tüdôrák kimenetele
Complete response Átlagos túlélés (hó) 2 éves túlélés 5 éves túlélés
Limited disease 60% 15–20 40% 10–20%
Extensive disease 20% 8–10 10–20% 1–2%
JD Hainsworth 1999.
222
Magyar Onkológia 44. évfolyam 3. szám 2000
© MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága
Onkopulmonológia Mit jelent az optimális kezelés? • Optimális, azaz kedvezô prognosztikai faktorú betegeket. • Gondos odafigyelés mellett idôben, azaz az elôírt napon megadott kemoterápiás kombinációt, lehetôleg teljes dózisban. • LD-ben korán (1–2. ciklus között) alkalmazott, lehetôleg hiperfrakcionált sugárkezelést. • Komplett remisszió esetén PCI-t (preventív cranialis irradiáció). • Kis residuum esetén a kombinált kemo-radioterápiát követô sebészi tumorreszekciót (teljestest PET vagy immunoscan után). • A sikeres gyógyítást követôen a beteg dohányzásról történô leszoktatását. (Gyógyult kissejtes tüdôcarcinomás betegnek dohányzás esetén 10x nagyobb az esélye NSCLC kialakulására.)
Új szerek és kombinációik kissejtes tüdôrákban A kissejtes tüdôrák kemo- és radioszenzitív anaplasztikus daganatféleség, ennek ellenére az új szerek kísérletes elsôvonalbeli, ún. „first line” alkalmazása etikai nehézségekbe ütközik, mivel standard kombinációktól is meglehetôsen jó (70–90%-os) remisszió érhetô el. Fentiek miatt az újabb készítményeket és kombinációikat • elôkezelt betegeken • ED-ben (ahol rosszabb a remissziós ráta) • hagyományos kombinációk mellé, kiegészítésként alkalmazva vizsgálják. A cél olyan kombináció alkalmazása, amellyel a lehetô legjobb response érhetô el a legkevesebb mellékhatás mellett. Vizsgálat alatt álló új szerek kissejtes tüdôrákban a taxánok (Paclitaxel, Docetaxel), a vinca alkaloidák (Vinorelbine), a camptothecin (CPT-11, Topotecan), az antimetabolitok közül a gemcitabine. A rendkívül alacsony számú eddigi vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban foglaltam össze. Elegendô számú vizsgálat Topotecan másodvonalbéli kezelésével kapcsolatban gyûlt össze. Úgy tûnik, hogy elsô kezelésre reagáló, legalább 3 hónapon át remisszióban lévô betegeknél monoterápiában alkalmazva 30–40%-os újabb remisszió (komplett és parciális) várható, emelve ezzel a betegek túlélését.
Kemoterápia hatástalan kombináció esetén Hatástalannak mondható kissejtes tüdôrákban a kemoterápiás kombináció, ha a második kezelési ciklus után a daganat progresszióját (primer daganat növekedése, új lézió megjelenése) észleljük. Ekkor mindenképp célszerû kemoterápiás kombinációt váltani. Korábbi nézetek szerint PE után adott ACO/ECO kezelés hatástalan. Ezt az elképzelést nem erôsítették meg. Alternáló kezeléssel (CEV–PE–CEV váltakozó adásával) is jelentôs remissziót lehet elérni keresztrezisztencia nélkül.
A kissejtes tüdôrák kemoterápiája
Kemoterápia recidiva esetén Amennyiben a beteg az elsô kezelésre (first line terápiára) jól reagált és legalább 3 hónapig remisszióban volt, meg lehet kísérelni az azonos, korábban eredményel adott kemoterápiás kombinációt is, bár ebben az esetben 30% alatti a remisszió. CEtE (Cyclophosphamid, Etoposid, Epirubicin) után adott VIP/VIC (Vincristin, Ifosfamid, Platina/Carboplatin) még 50%-os remissziót eredményezhet elsô kezelésre reagáló betegeknél (3). Topotecan monoterápiával sec. line kezelés során 40–50%-os remissziót érhetünk el kemoterápiára szenzitív kissejtes tüdôrákokban.
Az immunterápia helye és szerepe kissejtes tüdôrákban A biológiai válaszmódosítóknak, az immunterápiának a helyét szintén régóta vizsgálják kissejtes tüdôrákban. Skandináv szerzôk csak IL-2-tôl (interleukin-2) is észleltek komplett remissziót. Klinikai vizsgálatok szerint 4 ciklus kemoterápia után azon betegeknél, ahol nem volt komplett remisszió, IL-2-t (3×106 NE naponta, testfelszín négyzetméterére) adtak hetente négyszer, összesen 8 héten át. Mintegy 30%-ban észlelték a fenti utókezelés mellett a tumor reziduum eltûnését, azaz komplett remissziót. Mattson és munkatársai szerint kisebb tumortömeg esetén az interferon alfa jó eredménnyel alkalmazható, így remisszióban (komplett és parciális remisszióban) lévô betegeknél adjuváns, fenntartó interferon alfa kezeléssel az átlagos túlélés emelhetô (9). Teoretikusan célszerûnek látszik az antitesthez kötött kemoterápiás kezelés, amelyre számos kutatás is irányul. Eddigi vizsgálatok alapján az eredménytelenség oka abban rejlik, hogy a tumorsejthez kötött antigének folyamatosan változnak, így ellenük „fix” antitest nem termeltethetô.
3. táblázat. Ritkábban alkalmazott kombinációk
Kombináció
Dózis (mg/m2)
Adagolás
EIO Epirubicin Ifosfamid Vincristin
50 2000 1,4 (max. 2 mg)
1. nap 1–4. nap q:15 nap 1. nap (sz.e.G/CSF)
120 100
1–3 nap 1–3 nap q:28 nap
300
1. nap
PEV Cisplatin Etoposide Vincristin
50 50 1,4 (max. 2 mg)
1–8. nap 1–5 nap q:28 nap 15. és 22. nap
EPO Epirubicin Cisplatin Vincristin
60 90 1,4 (max. 2 mg)
1. nap 1. nap q:21 nap 1. nap
EC Etoposide Carboplatin vagy Carboplatin
Magyar Onkológia 44. évfolyam 3. szám 2000
223
Onkopulmonológia Összefoglalás
4. táblázat. Új citosztatikus készítmények és kombinációik SCLC-ben. S. Aamdal, 1999 Készítmény Vinorelbin Monoterápiában Higano (ED) Depierre (ED) Kombinációban +Carboplatin Gridelli (ED) CPT-11 Monoterápiában Negoro (ED) Kombinációban +VP-16 Nakamuro (ED) Gemcitabin Monoterápiában Cormier (ED) Kombinációban +Etoposid Topotecan Monoterápiában Ardizzoni (ED) (elôkezelt) Schiller (ED) Kombinációban +Paclitaxel Jacobs (ED) Docetaxel Monoterápiában Hesketh (ED) Kombinációban +Vinorelbin Moreno (ED) Paclitaxel Monoterápiában Ettinger (ED) Kirschling (ED) Kombinációban +Carboplatin +Etoposid (Hains-worth) (LD) (ED) Deppermann (ED) +Cisplatin +Etoposid Glisson (LD) Bremnes(LD)
224
A kissejtes tüdôrákos beteg kezelése egy rendkívül bonyolult, összetett feladat. Remisszió esetén, különösen komplett remisszióban nagyon fontos a beteg szoros követése, vizsgálata, amely CR esetén havi kontrollt kell, hogy jelentsen. A kezelésnek, a választott kemoterápiás kombinációnak mindig a betegre szabottnak kell lennie. A kezelés során számos kérdés vetôdik fel a kezelôorvosban, az onkológus munkacsoportban, amelyek közül csak néhányat ragadnék ki, és bár egyedre szabott a válasz, megpróbálok általánosságban válaszolni is a problémák egy részére. Esetszám
RR (CR+PR)
Átlagos túlélés (hónap)
23 30
23 27
8 nincs adat
43
74
8,4
27
33
nincs adat
50
66
12
26
30
nincs adat
32
50
5
87
25
7
48
40
10
28
60
13,5
46
23
9
24
58
nincs adat
36 37
34 41
6,5 6,5
41 38 69
98 84 61
20 10 12
26 39
96 91
14,4 18
Magyar Onkológia 44. évfolyam 3. szám 2000
• Általában milyen kombinációval induljunk és miért? – LD-ben leginkább platinatartalmú kombinációval, mivel a Cisplatin a sugárérzékenységet fokozza, valamint antraciklin után adott sugárterápia a kardiotoxicitást emeli. – ED-ben célszerû már induláskor antraciklint tartalmazó kombinációt választani. • Milyen kombinációt adjunk abban az esetben, ha már a diagnózis pillanatában igazolt az agyi metasztázis? – Carboplatin-Etoposidot célszerû adni, mivel eddigi ismereteink szerint ezen két szer hatol át leginkább a vér-agy barrieren. • Szabad-e p.os Etoposidot adni SCLC-ben elsô kezeléskor? – Monoterápiában csak palliatív céllal, tekintettel arra, hogy a 85%-os RR-bôl mindössze 10% a komplett remisszió. Még idôs korban is a kombinált kemoterápia a választandó kezelés. – Kombinált kemoterápia részeként a megadott i.v. dózis kétszerese az adott napokon. • Milyen kezelést kapjon a folyadékterhelést kardiális státusz miatt rosszul toleráló beteg? – antraciklint a kardiális státusza miatt ne, platinát a folyadékbevitel miatt ne kapjon. • Milyen kombinációt kapjon a májmetasztázisos beteg? – Epirubicin-tartalmú kombinációt a májon történô kiválasztódása miatt. • Van-e hosszú túlélô és mi emeli a túlélés esélyeit? (6) – a jó performansz státusz és a korábban részletezett ún. „optimális” kezelés. • Sikeres kezelés után mi lehet a második malignus betegség? (10) – az erélyes kemo- és sugárterápia miatt leukémiák, NSCLC és lymphomák elôfordulása gyakori. • Van-e értelme a nagyon magas dózisú kemoterápia alkalmazásának? (13) – az extrém magas dózistól nem várható jobb eredmény, ugyanakkor a mellékhatások súlyosabbak. De kielégítô remisszió csak magasabb dózistól várható. • Van-e helye a prolongált kemoterápiának? (12) – nem emeli sem a túlélést, sem az RR-t, de csökkenti a második kemoterápia eredményes alkalmazásának esélyét, emeli a mellékhatásokat. • Milyen gyakorisággal (q) alkalmazzuk az egyes ciklusokat? – az ún. induktív kemoterápiát minél gyakrabban. • Hematológiai toxicitás esetén a dózisredukció vagy a ciklus késleltetése a választandó megoldás? – Nem célszerû rossz hematológiai státusz esetén mintegy „megmutatni” a tumornak a kemoterápiát. Ezzel csak a mellékhatást fokozhatjuk. Sokkal inkább a ciklus késleltetése a választandó teendô.
© MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága
Onkopulmonológia Irodalom 1.
2. 3. 4.
5.
6. 7.
Arriagada R, Le Chevalier T, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small cell lung cancer. N Engl J Med 329:1848-1852, 1993 Bennett CL, Westerman Jl, et al. Economic analysis during phase III clinical trials: Who, what, when, where and why? Oncology 9:1-7, 1995 Einhorn Lh, et al. Ifosfamide in small cell lung cancer. Semin Oncol 16(Suppl.3):19-21, 1989 Ettinger DS, Finkelstein DM: Justification for evaluating new anticancer drugs in selected untreated patients with a chemotherapy sensitive advenced cancer an ECOG randomised study. Proc Am Soc Clin Oncol 9:224, 1990 Ihde DC, Mulshine IL, et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposid and cisplatin chemotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 12:2022-2034, 1994 Jacoulet P, Moro D, et al. Long term survivors of small cell lung cancer. A French multicenter study. Ann Oncol 8:1009-1014, 1997 Jassem J, Karnicka-Modkowska H, el al. EORTC Phase II study of navelbine in previously treated patients with small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 11:309, 1992
A kissejtes tüdôrák kemoterápiája
8.
9. 10. 11. 12. 13. 14.
15.
Lassen U, Kristjansen PEG, et al. Superioty of cisplatin or carboplatin in combination with teniposide and vincristin in the induction chemotherapy of small cell lung cancer. A randomized trial with 5 years follow up. Ann Oncol 7:365-371, 1996 Mattson K, et al. Natural interferon alpha as maintenance therapy for small cell lung cancer. Lung Cancer 7:127, 1991 Sagman U, Lishner M, et al. Second primary malignancies following diagnosis of small cell lung cancer. J Clin Oncol 10:1525-1533, 1992 Souhami Rl, Bradbury I, et al. Prognostic significance of laboratory parameters measured at diagnosis in small cell carcinoma of the lung. Cancer Res 45:2878-2882, 1985 Thatcher N, Spiro S. New Perspectives in Lung Cancer ed. by the BMJ Publishing Group, 1994 Thatcher N, Sambrook R, et al. Dose intensification with G-CSF improves survival in SCLC: results of a randomized trial. Proc ASCO 17:456, 1998 Turrisi AT, et al. Twice-daily compared with once daily thoracic radiotherapy in limited SCLC treated concurrently with cisplatin and etoposid. N Engl J Med 340:265-271, 1999 Work E, Nielsen OS, et al. Randomized study of initial versus late chest irradiation combined with chemotherapy in limited stage SCLC. J Clin Oncol 15:3030-3037, 1997
Magyar Onkológia 44. évfolyam 3. szám 2000
225
