QT-tijdverlenging en psychofarmaca bij kinderen en jeugdigen:

capita selecta

QT-tijdverlenging en psychofarmaca bij kinderen en jeugdigen: voorstel voor een richtlijn K.J.van Aerde, L.J.Kalverdijk, A.G.Reimer en J.A.M.Widdershoven

– Verschillende psychofarmaca die worden voorgeschreven aan kinderen en jeugdigen kunnen de QT-tijd op het ecg verlengen. Deze bijwerking kan een potentieel levensbedreigende ritmestoornis veroorzaken (‘torsade de pointes’). – De American Heart Association heeft in 1999 een richtlijn opgesteld voor de cardiovasculaire bewaking bij het voorschrijven van psychofarmaca in de kinderen jeugdpsychiatrie. – In Nederland bestaat zo’n richtlijn niet. Uit een enquête onder kinderen jeugdpsychiaters bleek wel veel behoefte aan een richtlijn voor het bewaken van de QT-tijd bij kinderen en jeugdigen die psychofarmaca met deze bijwerking gebruiken. – Professionals uit verschillende disciplines deden een voorstel voor een richtlijn voor het bewaken van de QT-tijd bij het voorschrijven van QT-tijdverlengende psychofarmaca. – Het voorstel is samengevat in twee stroomschema’s, respectievelijk voor het eerste consult en voor vervolgconsulten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1765-70

Verschillende psychofarmaca die worden voorgeschreven aan kinderen en jeugdigen hebben als bijwerking dat ze de QT-tijd op het ecg verlengen. Deze medicijnen beïnvloeden de natrium- en kaliumstromen over de celmembraan in myocardcellen, waardoor een vertraagde repolarisatie optreedt. Het myocard is dan gevoeliger voor aritmieën, waaronder ‘torsade de pointes’; dit is een kenmerkende ventriculaire tachycardie die de oorzaak kan zijn van syncope en zelfs plotselinge dood. Er zijn verschillende studies verschenen die het gebruik van psychofarmaca door kinderen en jeugdigen rechtstreeks in verband brengen met het optreden van plotselinge dood.1-4 Het gebruik van psychofarmaca onder kinderen en jeugdigen in Nederland is de laatste jaren toegenomen.5 Hierdoor worden meer jonge patiënten blootgesteld aan psychofarmaca die de QT-tijd verlengen. In Amerika is in 1999 door de American Heart Association een richtlijn opgesteld voor het bewaken van de bijwerking QT-tijdverlenging bij het voorschrijven van psychofarmaca aan kinderen en jeugdigen.6 In Nederland bestaat zo’n richtlijn niet. Over het bewaken van de bijwerking QT-tijdverlenging

is veel gediscussieerd en geschreven, bijvoorbeeld recent in dit tijdschrift door collega’s Langendijk en Wilde.7 Wij merkten vanuit de praktijk dat er onder degenen die psychofarmaca voorschrijven aan jeugdigen – in Nederland zijn dat vooral kinderen jeugdpsychiaters – onduidelijkheid bestaat over dit onderwerp. Men was er onvoldoende van op de hoogte hoe men de QT-tijd moest bewaken en er leek behoefte te zijn aan een richtlijn. Dit bleek ook uit een door ons gehouden enquête onder Nederlandse kinderen jeugdpsychiaters. Slechts 56% van de respondenten bleek de QTtijd te bewaken bij het voorschrijven van psychofarmaca. Men was er eveneens onvoldoende van op de hoogte bij welke middelen het bewaken van de QT-tijd geïndiceerd is. Een kwart van de respondenten die aangaf de QT-tijd te bewaken, ondervond hierbij praktische problemen. Ruim driekwart zei behoefte te hebben aan een richtlijn over dit onderwerp. Om in de bestaande leemte te voorzien, hebben wij een voorstel voor een richtlijn opgesteld voor het bewaken van QT-tijdverlenging bij het voorschrijven van pyschofarmaca aan kinderen en jeugdigen. voorstel voor een richtlijn

Jeroen Bosch Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 90.153, 5200 ME ’s-Hertogenbosch. Hr.drs.K.J.van Aerde, arts in opleiding tot kinderarts (thans: Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Maastricht); hr.dr.J.A.M.Widdershoven, kinderarts. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Psychiatrie, Groningen. Hr.drs.L.J.Kalverdijk, kinderen jeugdpsychiater. Universitair Medisch Centrum St Radboud, Kinderhartcentrum, Nijmegen. Mw.dr.A.G.Reimer, kindercardioloog. Correspondentieadres: hr.dr.J.A.M.Widdershoven ([email protected]).

Ons voorstel voor een richtlijn is opgesteld door artsen werkzaam in de kinderen jeugdpsychiatrie, kindercardiologie en kindergeneeskunde en geldt voor patiënten van 0 tot 18 jaar die behandeld gaan worden met psychofarmaca. Het doel van de voorgestelde richtlijn is een reductie van het aantal patiënten bij wie de bijwerking QT-tijdverlenging optreedt.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 9 augustus;152(32)

1765

tabel 1. Onderverdeling van psychofarmaca naar de groepen waarbij de QT-tijd moet worden bewaakt en de groepen waarbij dit niet hoeft bewaking van QT-tijd noodzakelijk

geen bewaking van de QT-tijd nodig

tricyclische antidepressiva amitriptyline clomipramine doxepine imipramine nortriptyline desipramine* fenothiazinen flufenazine perfenazine chloorpromazine thioridazine* mesoridazine* trifluoperazine* atypische antipsychotica clozapine sertindol ziprasidon* difenylbutylpiperidine pimozide butyrofenonen haloperidol droperidol*

selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) fluoxetine citalopram paroxetine sertraline fluvoxamine

*In

middelen voor aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD) methylfenidaat atomoxetine dexamfetamine*

atypische antipsychotica risperidon quetiapine olanzapine α2-adrenerge receptoragonist clonidine

Nederland nog niet of niet meer geregistreerd voor deze indicatie.

Zoekstrategie. Bij het opstellen van dit voorstel formuleerden wij uitgangsvragen op basis waarvan wij een literatuuronderzoek verrichtten in PubMed en Medline over de periode 1980-maart 2007. Als zoekterm gebruikten wij ‘psychotropic drug’ gecombineerd met de zoektermen ‘QTc’, ‘QTc prolongation’ en ‘cardiovascular monitoring’. ‘QTc’ staat voor ‘gecorrigeerde QT-tijd’, een QT-tijd die is gecorrigeerd voor de hartfrequentie. De zoekactie werd gelimiteerd voor leeftijd (‘All child: 0-18 years’) en bleef beperkt tot reviews. Wij keken op welke punten consensus bestond in de literatuur en deze punten namen wij op in het voorstel voor een richtlijn. Als er over zaken geen consensus was in de literatuur, werd hierover gediscussieerd. Psychofarmaca. Een overzicht van psychofarmaca waarbij bewaking geïndiceerd is, staat in tabel 1. Hierin zijn ook groepspsychofarmaca opgenomen waarbij bewaking niet nodig is. De bewijzen uit de literatuur voor een QT-tijdverlenging als bijwerking van deze middelen zijn te zwak om bewaking aan te bevelen.5 8-16 Vermeldenswaardig in dit kader zijn methylfenidaat en clonidine. In casuïstische mededelingen is het gelijktijdig gebruik van deze twee middelen in verband gebracht met acute hartdood.17 18 Omdat er bij alle beschreven casussen meerdere medische problemen meespeelden, wordt betwijfeld of de acute hartdood te wijten was aan het gebruik van deze middelen alléén; sommigen betwijfelen zelfs of deze middelen überhaupt

1766

een rol speelden.19 20 Van beide middelen zijn overigens cardiovasculaire bijwerkingen bekend: methylfenidaat kan een lichte verhoging van hartfrequentie en bloeddruk veroorzaken, clonidine orthostatische hypotensie, bradycardie en – als het gebruik te snel wordt afgebouwd of beëindigd – ‘reboundhypertensie’. In de Nederlandse multidisciplinaire richtlijn ‘ADHD’ wordt bewaking van deze bijwerkingen aanbevolen, maar niet het maken van ecg’s (www.ggzricht lijnen.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php& richtlijn_id=29).5 21 Gepredisponeerde patiënten. De richtlijn is bedoeld om patiënten met een verhoogd risico op de bijwerking QTtijdverlenging te identificeren door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en het maken van een ecg. Ten eerste zijn dit patiënten met het lange-QT-syndroom (LQTS), een congenitale verlenging van de QT-tijd.5 8-10 12 De prevalentie wordt geschat op 1:2000.22 Meestal gaat het om het autosomaal dominante romano-wardsyndroom. Het autosomaal recessieve syndroom van Jervell en Lange-Nielsen gaat gepaard met congenitale doofheid en is zeldzamer. Een tweede categorie bestaat uit patiënten met een hypertrofische of gedilateerde cardiomyopathie of hartfalen.8 9 11 Een derde groep zijn patiënten die medicamenten gebruiken die eveneens verlenging van de QT-tijd als bijwerking hebben (tabel 2) of die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-systeem (tabel 3).5 8-11 Deze


laatste groep geneesmiddelen vormt een risico bij het gelijktijdig gebruik van psychofarmaca die de QT-tijd verlengen, omdat ze het metabolisme van deze medicijnen via het P450-systeem remmen en daardoor een verhoogde spiegel van de psychofarmaca veroorzaken. Interessant in dit kader zijn de zogenaamde ‘poor metabolizers’: patiënten die een genetisch bepaalde verminderde functie hebben van het cytochroom P450-systeem, met name het enzym CYP2D6.23 24 Mogelijk zal dit aspect in de nabije toekomst een rol gaan spelen bij het voorschrijven en doseren van medicatie. Bewaking van QT-tijdverlenging. In twee stroomschema’s wordt weergegeven hoe de bijwerking QT-tijdverlenging bewaakt moet worden (figuur 1 en 2). In het eerste consult neemt men een anamnese af (zie figuur 1). Men vraagt naar klachten die passen bij hypertrofische of gedilateerde cardiomyopathie en/of hartfalen, congenitale doofheid en

tabel 2. Geneesmiddelen die de QT-tijd op het ecg verlengen* antiaritmica amiodaron kinidine procaïnamide disopyramide sotalol flecaïnide ibutilide

tabel 3. Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-systeem of de werking van dit systeem remmen* antiaritmica amiodaron kinidine flecaïnide metoprolol anti-epileptica fenytoïne valproïnezuur carbamazepine antibiotica macroliden claritromycine erytromycine fluorochinolonen ciprofloxacine norfloxacine antimycotica (imidazolderivaten) fluconazol ketoconazol itraconazol benzodiazepinen diazepam midazolam alprazolam NSAID’s naproxen ibuprofen diclofenac

antibiotica ampicilline claritromycine erytromycine ofloxacine trimethoprim

maagzuurremmers H2-receptorantagonisten ranitidine cimetidine protonpompremmers omeprazol pantoprazol

antimycotica ketoconazol itraconazol voriconazol

overig hiv-proteaseremmers calciumantagonisten montelukast salmeterol grapefruitsap

middelen tegen misselijkheid ondansetron domperidon granisetron overig cisapride salmeterol terfenadine chloralhydraat chloroquine

*Een

compleet overzicht van middelen die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-systeem of die de werking van dit systeem remmen, is elders te vinden (medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm).

*Een

compleet overzicht van geneesmiddelen die de QT-tijd verlengen, is elders te vinden (www.qtdrugs.org). In dat overzicht, bijgehouden door de University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (Tuscon,VS), zijn de geneesmiddelen ingedeeld naar de kans op ‘torsade de pointes’ bij gebruik.


1767

het gebruik van comedicatie. Verder vraagt men naar symptomen als palpitaties en syncope of bijna-syncope. In de familieanamnese vraagt men naar eerstegraadsfamilieleden met deze symptomen, het vóórkomen van plotselinge onverklaarde dood vóór de leeftijd van 40 jaar en naar congenitale doofheid. Het lichamelijk onderzoek kan beperkt blijven tot palpatie van de pols en een tensiemeting; een tachy- of bradycardie in rust vraagt om nader onderzoek. Een ecg wordt gemaakt waarop men alle geleidingstijden beoordeelt, inclusief de QT-tijd. Hiervoor wordt de QTc gebruikt, omdat de QT-tijd verandert bij verschillende hartfrequenties. Voor de berekening van de QTc gebruikt men de formule van Bazett: QTc = QT/√RR; ‘RR’ is het interval tussen de R-toppen (figuur 3).

Wanneer bij de anamnese en het lichamelijk onderzoek geen risicofactoren gevonden zijn en het ecg normaal is, kan men het QT-tijdverlengende psychofarmacon voorschrijven. Bij het gebruik van medicijnen die het risico verhogen (zie tabel 2 en 3) is het raadzaam eerst te overleggen met de apotheek over interacties: is het nodig de dosis aan te passen of spiegels te bepalen? Als bij het eerste consult blijkt dat er risicofactoren zijn, moet men een kindercardioloog consulteren voordat het middel voorgeschreven wordt. Bij vervolgconsulten herhaalt men de anamnese en het lichamelijk onderzoek (zie figuur 2). Na het bereiken van de evenwichtssituatie (‘steady state’) en bij elke dosisverhoging van het middel moet men een ecg maken.5 8-13 Uiteraard wordt ook een ecg gemaakt in het geval van symptomen of bij een overdosering.

anamnese QT-tijdverlenging vastgesteld? palpitaties? syncope of bijna-syncope? cardiomyopathie en/of hartfalen? congenitale doofheid (syndroom van Jervell en Lange-Nielsen)?

gebruikt medicijnen die: de QT-tijd verlengen?* het cytochroom P450-systeem gebruiken dan wel remmen?†

ja

ja

overleg apotheek

familieanamnese QT-tijdverlenging vastgesteld? palpitaties? syncope of bijna-syncope? plotse onverklaarde dood vóór 40e levensjaar congenitale doofheid (syndroom van Jervell en Lange-Nielsen)?

lichamelijk onderzoek

ja

afwijkend‡

pols en tensie aanvullend onderzoek

afwijkend§

ecg

geen risicofactoren gevonden bij anamnese, familieanamnese, lichamelijk en aanvullend onderzoek: medicatie voorschrijven

consult kindercardioloog vóór het voorschrijven van medicatie

figuur 1. Voorstel voor een richtlijn voor het bewaken van de QT-tijd bij het voorschrijven van QT-tijdverlengende psychofarmaca aan kinderen en jeugdigen. Dit onderdeel betreft het eerste consult. *Zie tabel 2 voor een overzicht van geneesmiddelen die de QT-tijd verlengen. †Zie tabel 3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-systeem of de werking van dit systeem remmen. ‡Afwijkende waarden zijn leeftijdsafhankelijk. Tachycardie (polsslag in rust gemeten): kinderen van 3-6 jaar: > 110/min; 6-12 jaar: > 95/ min; 12 jaar of ouder: > 85/min; bradycardie: 3-9 jaar: < 60/min; 9 jaar of ouder: < 50/min. §Het ecg is afwijkend als de gecorrigeerde QT-tijd (QTc) > 460 ms, het PR-interval > 200 ms of QRS > 120 ms.

1768


vervolgconsult anamnese ja

palpitaties? syncope of bijna-syncope?

gebruikt medicijnen die: de QT-tijd verlengen?* het cytochroom P450-systeem gebruiken dan wel remmen?†

ja

overleg apotheek

lichamelijk onderzoek

afwijkend‡

pols en tensie aanvullend onderzoek

afwijkend||

ecg§

geen risicofactoren gevonden bij anamnese, familieanamnese, lichamelijk en aanvullend onderzoek: continueren medicatie

consult of overleg kindercardioloog

figuur 2. Voorstel voor een richtlijn voor het bewaken van de QT-tijd bij het voorschrijven van QT-tijdverlengende psychofarmaca aan kinderen en adolescenten. Dit onderdeel betreft de vervolgconsulten. *Zie tabel 2 voor een overzicht van geneesmiddelen die de QT-tijd verlengen. †Zie tabel 3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-systeem of de werking van dit systeem remmen. ‡Afwijkende waarden zijn leeftijdsafhankelijk. Tachycardie (polsslag in rust gemeten): kinderen van 3-6 jaar: > 110/min; 6-12 jaar: > 95/ min; 12 jaar of ouder: > 85/min; bradycardie: 3-9 jaar: < 60/min; 9 jaar of ouder: < 50/min. §Het ecg moet herhaald worden bij het bereiken van de ‘steady state’, bij elke dosisverhoging, in geval van een overdosering en bij symptomen. ||Het ecg is afwijkend als de gecorrigeerde QT-tijd (QTc) > 460 ms, het PR-interval > 200 ms of QRS > 120 ms.

conclusie

RR R

R

T

T voltage

QT-tijdverlenging is een potentieel gevaarlijke bijwerking van een aantal psychofarmaca die worden voorgeschreven aan kinderen en jeugdigen. Het gebruik van psychofarmaca door kinderen en jeugdigen neemt toe en daarom is het bewaken van deze bijwerking nodig. Nederlandse kinderen jeugdpsychiaters doen dat nog te weinig en niet adequaat. Er is behoefte aan een richtlijn. Met de opstelling van een voorstel voor een richtlijn die is gebaseerd op de beschikbare literatuur hebben wij geprobeerd in deze behoefte te voorzien.

P

P Q

S

Q

S QT-tijd

tijd

figuur 3. De QT-tijd en het RR-interval op het ecg (ontleend aan Wilde).25


1769

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 26 november 2007

Literatuur 1 2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

Abramowicz M. Sudden death in children treated with a tricyclic antidepressant. Med Lett Drugs Ther. 1990;32:53. Riddle MA, Nelson JC, Kleinman CS, Rasmusson A, Leckman JF, King RA, et al. Sudden death in children receiving norpramin: a review of three reported cases and commentary. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1991;30:104-8. Popper CW, Zimnitzky B. Sudden death putatively related to desipramine treatment in youth: a fifth case and a review of speculative mechanisms. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1995;5:283-300. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. Thioridazine and sudden unexplained death in psychiatric in-patients. Br J Psychiatry. 2002;180:515-22. Schirm E, Tobi H, Zito JM, Jong-van den Berg LTW de. Psychotropic medication in children: a study from the Netherlands. Pediatrics. 2001;108:E25. Gutgesell H, Atkins D, Barst R, Buck M, Franklin W, Humes R, et al. Cardiovascular monitoring of children and adolescents receiving psychotropic drugs. Circulation. 1999;99:979-82. Langendijk PNJ, Wilde AAM. Medicatie voor aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD) en het risico op cardiovasculaire sterfte. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1713-4. Francis PD. Effects of psychotropic medications on the pediatric electrocardiogram and recommendations for monitoring. Curr Opin Pediatr. 2000;14:224-30. Blair J, Taggart B, Martin A. Electrocardiographic safety profile and monitoring guidelines in pediatric psychopharmacology. J Neural Transm. 2004;111:791-815. Labellarte MJ, Crosson JE, Riddle MA. The relevance of prolonged QTc measurement to pediatric psychopharmacology. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42:642-50. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ, Geller B, Schleifer D, Spencer TJ, et al. Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35:1491-501. Glassman AH, Bigger JT. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsades de pointes and sudden death. Am J Psychiatry. 2001;158: 1774-82. Elliott GR, Popper CW. Tricyclic antidepressants: the QT interval and other cardiovascular parameters. J Child Adolesc Psychopharm. 1991; 1:187-91. Welch R, Chue P. Antipsychotic agents and QT changes. J Psychiatry Neurosci. 2000;25:154-60.

1770

15 Jacobs ES, Dickstein DP, Liebelt EL. Novel psychotropic medications in children: new toxicities to master. Pediatr Emerg Care. 2001;17: 226-31. 16 Geller B, Reising D, Leonard HL, Riddle MA, Walsh BT. Critical review of tricyclic antidepressant use in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999;38:513-6. 17 Swanson J, Flockhart D, Udrea D, Cantwell D, Connor D, Williams L. Clonidine in the treatment of ADHD: questions about safety and efficacy. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1995;5:301-4. 18 Swanson JM, Connor DF, Cantwell D. Combining methylfenidate and clonidine: negative rebuttal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999;38:620-2. 19 Wilens TE, Spencer TJ. Combining methylfenidate and clonidine: a clinically sound medication option. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999;38:614-6. 20 Wilens TE, Spencer TJ. Combining methylfenidate and clonidine: affirmative rebuttal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999;38: 619-20. 21 Multidisciplinaire richtlijn ADHD: richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van ADHD bij kinderen en jeugdigen. Trimbos instituut in opdracht van Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ. Utrecht: Trimbos instituut; 2005. 22 Hofman N, Postema PG, Langen IM van, Nannenberg EA, Alders M, Jongbloed R, et al. Genetische identificatie van patiënten en families met lange-QT-syndroom: grote regionale verschillen in de resultaten van 10 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151;644-8. 23 Bertilsson L, Dahl ML, Dalén P, al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:111-22. 24 Bolhuis PA. Het belang van farmacogenetica. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:15-8. 25 Wilde AAM. Geneesmiddelen en het lange QT-interval. Geneesmiddelenbulletin. 2002;36:27-32.

Abstract QT interval prolongation and psychotropic drugs in children and adolescents: proposed guideline – Several psychotropic drugs that are prescribed to children and adolescents can prolong the QT interval on ECG. QT prolongation can cause a potentially fatal type of ventricular tachycardia known as ‘torsade de pointes’. – In 1999, the American Heart Association published a guideline on cardiovascular monitoring of children and adolescents receiving psychotropic drugs. – A similar guideline does not exist in the Netherlands. A survey of Dutch child and adolescent psychiatrists revealed a need for guidelines on QT monitoring in children and adolescents taking psychotropic drugs associated with QT prolongation. – A multidisciplinary panel of professionals drafted a proposed guideline for QT monitoring in patients treated with QT-prolonging psychotropic drugs. – The proposed guideline is summarised in two flowcharts, one for the first consultation and one for follow-up visits. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1765-70


QT-tijdverlenging en psychofarmaca bij kinderen en jeugdigen:

Recommend Documents