PERAN GEN NCX (NEURAL CREST HOMEOBOX) TERHADAP TERJADINYA MEGACOLON DAN KELEMAHAN SFINGTER VESICOURETRALIS PADA TIKUS**

1

PERAN GEN NCX (NEURAL CREST HOMEOBOX) TERHADAP TERJADINYA MEGACOLON DAN KELEMAHAN SFINGTER VESICOURETRALIS PADA TIKUS** Ahmad Aulia Jusuf Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

PENDAHULUAN Gen Homeobox adalah gen yang mengandung sekuens DNA pendek yang sangat diproteksi (Higly conserved) sepanjang 180 base pair . Gen ini akan mengkode protein yang mengandung 60 asam amino yang sangat diproteksi yang dikenal sebagai homeodomain. Protein yang mengandung homeodomain ini berfungsi sebagai factor transkripsi (transcriptional factor) yang akan berikatan pada sekuens DNA yang spesifik (Specific DNA sequences) pada daerah promoter gen target dan berperan dalam regulasi perkembangan jaringan atau organ tubuh (Gehring, 1994). Pada vertebrata gen-gen homeobox dikelompokkan kedalam beberapa keluarga /kelompok tergantung pada kemiripan sekuens homeoboxnya dan lokasinya pada kromosom manusia dan tikus (Burglin, 1994). Gen-gen homeobox dapat dikelompokkan ke dalam 2 kelompok besar yaitu : 1. Gen-gen homeobox yang berkelompok (clustered homeobox genes) (De Robertis, 1994) Gen-gen pada kelompok ini tersusun secara berkelompok. Ada 38 gen yang tersusun dalam 4 kelompok yang terletak pada 4 chromosom yang berbeda yaitu Hox A, B, C dan D. Gen-gen ini berperan penting dalam proses segmentasi dan penentuan aksis anteroposterior pada embryo. 2. Gen-gen homeobox yang tidak berkelompok (unclustered homeobox genes). Gen-gen pada kelompok ini tidak terletak pada 4 daerah diatas. Gen-gen yang termasuk kelompok ini berperan dalam regulasi pertumbuhan (growth control), organogenesis atau penentuan fenotif sel. Contohnya a. Gen Pit-1 mengkode protein homeodomain yang merupakan reseptor untuk factor GHRF (Growth hormone releasing factor) (Lin C., 1992) b. Gen Insulin Promoter factor -1 (IPF-1) yang mengkode protein yang diperlukan untuk perkembangan pankres pada tikus (Johnson,J., 1994) c. Gen Hox11. Gen ini terletak pada kromosom 10q24 ( Dube et al. 1991; Hatano et al. 1991; Kennedy et al 1991; Lu et al. 1991) pada manusia. Ekspresi gen ini ditemukan selama masa embrio pada limpa, branchial arch, ganglia kranial, inti saraf motorik (motoric ganglia nucleus). Tikus dengan gen Hox11 inaktif (Hox11 deficient mice) menunjukkan adanya kegagalan pembentukan organ limpa, akan tetapi pembentukan organ tubuh lainnya normal (Robert et al 1994 dan Dear et al. 1995). Beberapa gen yang mempunyai persamaan dengan gen Hox11 (Hox11 related gene) juga telah ditemukan seperti Tlx-1 dan 2 serta NCX atau ENX (Hox 11L.1) (Dear et.al. 1993; Raju et.al. 1993; Wen et.al. 1994. ______________________________________________________________________________ ** Dipresentasikan pada acara Temu Ilmiah Bulanan/ R.F.Anatomicum / 31 Oktober 2007-10-31

Peran Gen NCX/AAJ-Histologi FKUI/2007

2 Tulisan di bawah ini akan membahas lebih mendalam tentang gen NCX, ekspresi gen NCX, kelainan yang ditemukan pada tikus dengan gen NCX yang diinaktifkan (NCX- KO mice) berupa megacolon dan kelemahan pada sfingter vesicouretralis, mekanisme yang mendasarinya serta kaitan / peran gen Ncx dalam apoptosis.

GEN NCX DAN EKSPRESINYA

Gambar-1 Struktur Genomik dan Protein Gen NCX NCX (Neural crest homeobox) / Enx (Enteric neuron homeobox ) atau Hox11L adalah gen homeobox yang termasuk keluarga gen Hox11 dan diklasifikasikan sebagai gen homeobox tak berkelompok (uncluster homeobox gene). Gen ini berfungsi sebagai faktor transkripsi (transcriptional factor) yang berperan dalam pengaturan proses transkripsi gen target (Dear et.al. 1993; Raju et.al. 1993; Wen et.al. 1994) Gen ini (Gb-1) terdiri atas 3 exon dengan panjang 5 kilobasepairs (Kbp) dan mengkode protein homeodomain yang mempunyai 284 asam amino. Gen Hox11 juga mempunyai 3 exon dan menghasilkan 345 asam amino. (Dear et.al. 1993; Raju et.al. 1993; Wen et.al. 1994). Kemiripan pada sekuens asam amino yang termasuk homeodomain sebesar 87% (Dear et al. 1993)


3

Gambar-2. Ekspresi mRNA Gen NCX pada Embrio (Atas) dan Dewasa (Bawah) Dengan analisa Northern blot ekspresi mRNA gen NCX (Gb-2) ditemukan dengan intensitas kuat pada E9.5-12.5 dan kemudian melemah hingga lahir. Selama masa embrio ini ekspresi gen Ncx umunya ditemukan pada jaringan yang berasal dari sel-sel krista neuralis (neural crest cells) (Gb-3) yaitu pada saraf kranial V, IX, XII, ganglia akar belakang (dorsal root ganglia) ganglia simpatis dan parasimpatis, ganglia kardiak (cardiac ganglia), ganglia enterik (enteric ganglia), ganglia sakral, ganglia, medula kelenjar adrenal dan dinding belakang kandung kemih. Pada saat dewasa ekspresinya ditemukan dengan intensitas kuat pada ganglia enterikus dan medula kelenjar adrenal (Hatano et.al. 1997)


4

Gambar 3. Ekspresi gen Ncx pada embrio E.13.5

PENGINAKTIFAN GEN NCX (TARGETED DISRUPTION OF NCX/HOX11L.1) Untuk mempelajari fungsi dan peran gen NCX dalam proses pertumbuhan dan perkembangan jaringan tubuh, tikus dengan gen NCX yang diinaktifkan (NCX-KO / deficient mice) telah dibuat (Hatano et. Al, 1997). Untuk keperluan ini telah dirancang vector (targeted vector) (Gb-4) yang membawa fragmen gen NCX yang telah dimodifikasi. Pada konstruksi gen ini fragment sepanjang 0.9-kb yang terletak antara daerah potong (restriction site) XhoI-NotI yang mengandung daerah promoter (5’flanking region) dan sebagian exon 1 gen NCX digantikan dengan Neo- resistant cassette (pMCI-Neo). Gen thymidine kinase virus herpes simplex dimasukkan pada daerah ujung (down stream of short arm). Vector ini setelah diliniarisasi ditransfeksikan kedalam RI embryonic stem cells dengan metoda electroporation. Vector yang mengandung homologous recombinant yang telah diseleksi dalam medium yang mengandung neomisin (G418) dan gangcyclovir kemudian diskrining dengan metoda southern blot (Hatano et. Al, 1997). Chimera mice kemudian dibuat dengan menginsersikan embryonic stem cells kedalam embrio tikus pada stadium blastula dengan cara agrgegasi (aggregation method). Tikus mutant heterozigot (heterozygous mutant mice) kemudian dikawinkan antar sesamanya untuk mendapatkan tikus mutant homozigot. Gen NCX mutant berukuran 3 kb.


5

Gambar-4 Konstruksi gen NCX-KO

MEGACOLON PADA TIKUS DENGAN GEN NCX YANG DIINAKTIFKAN (NCX KNOCK OUT/DEFICIENT MICE) (Hatano et.al 1997; Shirasawa et.al. 1997; Aoki et.al 2007) Tikus NCX-KO menunjukkan kelainan berupa megacolon dan dilatasi pada appendix, caecum dan usus kecil (Gb-5)

Gambar-5 Megacolon pada tikus NCX-KO


6 Analisa histologi menunjukkan hasil yang mengagetkan karena ganglia enterikus tetap ditemukan pada daerah megacolon tersebut. Analisa lebih lanjut dengan menggunakan pulasan NADPH diaphorase menunjukkan bahwa jumlah sel-sel saraf pada colon yang terpulas dengan NADPH dipahorase lebih banyak pada tikus NCX-KO dibandingkan dengan wild type (Gb-6 dan 7).

Gambar-6

Pulasan NADPH Diaphorase pada kolon tikus NCX KO (kanan) dan wild type (kiri).

Gambar-7 Jumlah sel-sel saraf dengan pulasan NADPH diaphorase positif pada berbagai bagian saluran cerna Jumlah sel saraf dengan pulasan NADPH diaphorase positif pada ganglia myenterikus Aurbach pada tikus NCX dan wild type adalah sama pada newborn akan tetapi pada perkembangan selanjutnya jumlah sel saraf ini relatif konstan pada NCX-KO dan menurun pada wild type (Gb8)


7

Gambar-8 Jumlah sel-sel saraf dengan NADPH positif pada newborn dan dewasa Jumlah sel-sel saraf pada ganglia enterikus Aurbach pada anak tikus baru lahir (newborn) pada NCX KO adalah sama dengan wild type. Akan tetapi pada perkembangan selanjutnya jumlah selsel saraf pada ganglia ini pada tikus NCX-KO relatif konstan dan makin menurun jumlahnya pada wild type. Hasil ini menunjukkan adanya kematian pada sel-sel saraf pada tikus wild type sementara hal tersebut tidak terjadi pada tikus NCX-KO. Hasil ini juga menyiratkan dugaan bahwa gen NCX kemungkinan berperan dalam pengaturan proses apoptosis pada sel-sel saraf di ganglia enterikus Aurbach. Untuk mengetahui faal gerakan usus besar pada tikus NCX KO, dilakukan pemeriksaan radiologi waktu pasase barium enema. Dari pemeriksaan diketahui bahwa waktu pasase barium enema lebih lambat pada saluran cerna tikus NCX-KO dibandingkan dengan wild type (Gb-9)

Gambar-9 Pemeriksaan Barium Enema pada tikus NCX-KO (kanan) dan wild type (kiri)


8 Pulasan NADPH diaphorase mewrupakan pulasan untuk mendeteksi sel–sel saraf yang mengandung ensim nitric oxide synthase yang dibutuhkan untuk sintesa nitric oxide. Nitric oxide merupakan neurotransmitter yang berfungsi untuk relaksasi otot polos pada tunika muskularis saluran cerna. Karena jmlah sel saraf dengan NADPH positif lebih banyak pada tikus NCX-KO diduga saluran cerna tikus NCX-KO mempunyai kadar nitric oxide yang lebih banyak dan ini menyebabkan otot polos pada saluran cerna menjadi lebih relaks dan menyebabkan megacolon.

Gambar-10 Pemeriksaan barium enema pasca pemberian L-NAME (Atas) dan perbandingan waktu pintas barium enema pada tikus NCX-KO dan wild type Pemberian inhibitor ensim nitric oxide synthase, N-nitro-L arginin-methyl ester ternyata dapat memperbaiki kontraksi otot polos saluran cerna dan memperpendek waktu pasase barium enema pada tikus NCX-KO (Gb-10).


9 DISFUNGSI SFINGTER VESIKOURETHRALIS PADA TIKUS DENGAN GEN NCX YANG DIINAKTIFKAN (NCX KNOCK OUT/DEFICIENT MICE) (Jusuf AA, et.al, 2001)

Gambar-11 Gangguan Pola Tikus Ncx-KO Pada tikus dengan gen Ncx yang diinaktifkan ditemukan adanya kelainan pada pola berkemih berupa frekuensi berkemih yang lebih sering dengan volume urin yang lebih sedikit. Pada analisa lebih lanjut diketahui bahwa kemampuan kandung kemih tikus NcxKO untuk menampung urin lebih kurang dibandingkan dengan wild type dan memberikan gambaran kandung kemih yang lebih kecil (small bladder capacity) (Gb-12).

Gambar- 12 Kandung kemih yang kecil pada tikus Ncx-KO (Gambar Kanan) dibandingkan pada wild type (Gambar Kiri)


10

Gambar-13 Kurva Sistometrogram (Atas) dan nilai-nilai Sistometogram (Bawah) pada tikus NCX-KO (garis putus-putus) dan Wild type (garis tak putus) Pada Pemeriksaan Cystometry didapatkan nilai bladder capacity, threshold pressure, micturation pressure dan remaining pressure yang lebih rendah dibandingkan wild type (Gb-13) Hasil-hasil yang diperoleh dari pengamatan pola berkemih dan analisa sistometrogram menunjukkan bahwa frekuensi berkemih yang lebih sering pada tikus NCX-KO kemungkinan disebabkan oleh adanya disfungsi sfingter vesikouretra. Pemeriksaan histologi (Gb-14) dengan menggunakan pulasan NADPH diaphorase dan cuprolinic blue menunjukkan bahwa jumlah sel-sel saraf pada ganglion vesikalis yang menghasilkan nitric oxide lebih banyak pada NCX-KO dibandingkan dengan wild type.


11

Gambar- 14 Analisa histologi kandung kemih menggunakan pulasan Hematoksilin Eosin (A dan D), NADPH diaphorase (B dan E) dan Cuprolinic blue (C dan F) pada NCXKO (D,E dan F) dan wild type (A,B dan C)

Gambar- 15 Jumlah sel-sel saraf yang reaktif terhadap pulasan NADPH diaphorase (A) dan Cuprolinic blue (B) Jumlah sel-sel saraf pada ganglia vesikalis (Gb-15) pada anak tikus baru lahir (newborn) pada NCX KO adalah sama dengan wild type. Akan tetapi pada perkembangan selanjutnya jumlah sel-sel saraf pada ganglia vesikalis pada tikus NCX-KO relatif konstan dan makin menurun jumlahnya pada wild type. Hasil ini menunjukkan adanya kematian pada sel-sel saraf pada tikus wild type sementara hal tersebut tidak terjadi pada tikus NCX-KO. Hasil ini juga menyiratkan dugaan bahwa gen NCX kemungkinan berperan dalam pengaturan proses apoptosis pada sel-sel saraf di ganglia vesikalis. Aktivitas ensim nitric oxide synthase (Gb-16) pada daerah leher kandung kemih lebih besar pada tikus NCX-KO dibandingkan dengan wild type. Hasil ini sesuai dengan gambaran jumlah sel-sel saraf yang positive dengan pulasan NADPH diaphorase yang lebih banyak pada NCX KO dibandingkan dengan wild type. Hasil ini menimbulkan dugaan bahwa jumlah nitric


12 oxide yang lebih banyak pada leher kandung kemih tikus NCX-KO akan menyebabkan otot sfingter vesikouretralis akan lebih rileks dan lebih lemah dibandingkan pada wild type.

Activity (cnts/1000/min/mg prot)

8,000 6,000

6,919 4,525

KO

4,000

WT

2,000 0

nNOS enzyme

Gambar-16 Aktivitas ensim nitric oxide synthase pada NCX-KO dan Wildtype

Gambar-17 Sistometogram pada tikus NCX-KO dan wildtype sebelum dan sesudah pemberian inhibitor ensim nitric oxide synthase, N-nitro-L arginin-methyl ester


13 Pemberian inhibitor ensim nitric oxide synthase, N-nitro-L arginin-methyl ester ternyata dapat memperbaiki dan meningkatkan nilai threshold pressure dan remaining pressure pada sistometogram tikus NCX-KO (Gb-17). Akan tetapi bladder capacity yang kecil pada tikus NCX-KO tidak dapat diperbaiki. Hal ini mungkin disebabkan oleh proses kelemahan sfingter telah terjadi terlalu lama. Hasil ini juga memperkuat pendapat bahwa kelemahan otot sfingter vesicouretralispada tikus NCX-KO disebabkan karena jumlah nitric oxide yang berlebihan. Jumlah yang berlebihan ini dapat terjadi karena jumlah sel-sel saraf yang lebih banyak pada leher kandung kemih tikus NCX-KO

PERAN GEN NCX PADA REGULASI PROSES APOPTOSIS SEL SARAF YANG BERASAL DARI SEL-SEL KRISTA NEURALIS (Aoki et.al, 2007) Hasil-hasil penelitian di atas menyiratkan adanya dugaan bahwa gen NCX berperan dalam regulasi proses apoptosis pada sel-sel saraf yang berasal dari sel-sel krista neuralis. Pulasan TUNEL (Gb-18) menunjukkan banyaknya sel-sel saraf pada ganglia enterikus yang mengalami apoptosis pada wild type, sementara pada tikus NCX KO ditemukan dalam jumlah yang sangat sedikit. Analisa proses proliferasi sel-sel saraf pada ganglia tersebut menggunakan pulasan BrDU menunjukkan hasil yang tidak berbeda antara tikus NCX KO dan wildtype.

Gambar-18 Analisa TUNEL pada ganglia enterikus Aurbach pada tikus NCX KO (bawah) dan wildtype (atas) Untuk mengetahui peran gen NCX dalam regulasi proses apoptosis lebih lanjut, ekspresi beberapa gen yang terlibat dalam proses apoptosis: Bcl2, Bcl-XL, Bax, Caspase-1 dan Caspase-3 pada tikus NCX K dan wildtype di periksa dengan menggunakan RT-PCR (Gb-19). Hasil RT-PCR menunjukkan bahwa ekspresi Caspase-3 yang merupakan eksekutor terjadinya proses apoptosis ternyata tidak ditemukan pada tikus NCX-KO.


14 Pulasan immunohistokimia terhadap Caspase-3 pada sel-sel saraf di ganglia enterikus tikus NCX-KO dan wildtype menunjukkan adanya ekspresi gen Caspase-3 dengan level yang kuat pada wildtype, dan ekspresi yang lemah pada tikus NCX-KO (Gb-20).

Gambar-19 Ekspresi gen-gen yang termasuk keluarga Bcl-2 dan keluarga Caspase.

Gambar-20

Pemeriksaan immunohistokimia terhadap Caspase-3 pada sel-sel saraf di ganglia enterikus Aurbah pada tikus NCX-KO dan wildtype


15 KESIMPULAN 1. NCX adalah salah satu gen homeobox yang termasuk keluarga Hox11 dan diklasifikasikan sebagai uncluster homeobox gene 2. Selama perkembangan pada masa embrio ekspresi gen NCX ditemukan pada jaringan yang berasal dari sel-sel krista neuralis seperti ganglia kranialis (N V, IX, X), dorsal root ganglia, ganglia simpatis dan parasimpatis, ganglia enterikus, ganglia sakralis, ganglia vesikalis, dan medula kelnejar adrenal. Pada tikus dewasa ekspresi gen NCX ditemukan dengan intensitas yang kuat pada colon, dan kelenjar adrenal dan dalam intensitas rendah pada kandung kemih. 3. Tikus NCX-KO menunjukkan adanya megacolon dan kandung kemih yang berukuran lebih kecil serta kelemahan otot sfingter vesikouretra. Fungsi abnormal ditemukan pada colon dan kandung kemih tikus NCX-KO yang ditandai oleh waktu pintas (pasase) barium chlorida yang memanjang dan nilai-nilai bladder capacity, threshold pressure dan remaining pressure yang lebih rendah pada sistometrogram. 4. Jumlah sel-sel saraf dengan pulasan NADPH Diaphorase positif pada ganglia enterikus dan vesikalis pada newborn pada tikus NCX-KO serupa dengan wildtype. Akan tetapi jumlah sel-sel saraf ini selama masa perkembangan selajutnya menurun pada wildtype tetapi relatif konstan pada NCX-KO 5. Kematian sel-sel saraf banyak ditemukan pada wildtype tetapi sangat jarang pada NCXKO 6. Ekspresi gen Caspse-3, salah satu gen yang terlibat dalam proses apoptosis tidak terdeteksi pada ganglia enterikus tikus NCX-KO dengan menggunakan RT-PCR. Akan tetapi pemeriksaan immunohistokimia masih dapat mendeteksi adanya protein Caspase-3 meskipun dalam jumlah yang sedikit.

REFERENCES 1. Aoki T, Jusuf AA, Iitsuka Y, Isono K, Tokuhisa T and Hatano M. (2007). Ncx (NX, Hox11L) is required for Neuronal Cell Death in enteric ganglia of mice. Journal Pediatric Surgery, June: 42 (6): 1081-8 2. Burglin TR (1994) A comprehensive classification of homeobox genes. In: Duboule D (ed) Guidebook to the homeobox genes. Oxford University Press, New York, pp 27-71 3. Dear TN, Colledge WH., Carlton MB., Lavenir I., Larson T., Smith AJ., Warren AJ., Evans MJ., Sofroniew MV, Rabbitts TH (1995). The Hox11 gene is essential for cell survival during spleen development. Development 121: 2909-2915 4. De Robertis EM (1994) The homeobox in cell differentiation and evolution. In : Double D (ed) Guidebook to the homeobox genes. Oxford University Press. New York , pp 1123. anchez-Garcia and T.H Rabbits, 1993. The Hox11 gene encodes a DNA binding nuclear transcription factor belonging to a distinct family of homeobox genes. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:4431-4435. 5. Dube ID, Kamel Reido S, Yuan CC, Lu M, Wu X, Corpus G, Raimondi SC, Crist WM, Carroll AJ, Minowada J., Baker JB (1991). A Novel human homeobox gene lies at the chromosome 10 breakpoint in lymphoid neoplasis with chromosomal translocation t(10:14) Blood 78: 2996-3003 6. Gehring W.J (1994). A history of homeobox. In: Duboude D (ed) Guidebook to the homeobox genes. Oxford University Press. New York, pp 1-10. 7. Hatano M, Roberts CWM, Minden M, Crist WM, Korsmeyer SJ (1991) Deregulation of a homeobox gene , Hox 11, by the t(10;14) in T cell leukemia. Science 253: 79-82


16 8. Hatano M, IItsuka Y, Yamamoto H, Dezawa M, Yusa Seiichi, Kohno Y, Tokuhisa T (1997) Ncx, a Hox 11 related gene, is expressed in a variety of tissues derived from neural crest cells. Anat.Embryol 195: 419-425 9. Hatano M, Aoki T, Dezawa M, Yusa S, IItsuka Y, Koseki H, Taniguchi T and Tokuhisa T (1997). A Novel pathogenesis of megacolon in Ncx/Hox11L.1 deficient mice. 10. Johnson,J., L. Carlsson, T., Edlund and H. Edlund. (1994). Insulin-promotor factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature (Lond). 371: 606-609 11. Jusuf AA, Kojima S, Matsuo M, Tokuhisa T and Hatano M. Vesicourethral and sphincter Dysfunction in NCX deficient mice with an increased neuronal cell number in vesical ganglia (2001), The Journal of Urology, Vol. 165: 993-998. 12. Kennedy MA, Gonzales-Sarmiento R, Kees UR, Lampert F, Dear N, Boehm T, Rabbitts TH (1991) Hox11, a homeobox containing T-cell oncogene on human chromosome 10Q24. Proc Natl Acad Sci USA 88: 8900-8904. 13. Lin C., S-C.Lin, C-P, Chang and M.G. Rosenfeld. (1992). Pit-1 dependent expression of the receptor for growth hormone releasing factor mediates pituitary cell growth. Nature (Lond). 360: 765-768 14. Lu M, Gong Z, Shen W, Ho AD (1991). The tcl-3 protooncogene altered by chromosomal translocation in T-cell leukemia codes for a homeobox protein. EMBO J 10: 2905-2910 15. Raju, K.S. Tang, I.D. Dube, S. Kamel-Reid, D.M. Bryce, and M.L. Breitman 1993. Characterization and developmental expression of Tlx-1 the murine homolog of Hox11. Mech.Dev, 44:51-64. 16. Robert CWM, Shutter JR, Korsmeter SJ (1994) Hox11 controls the genesis of the spleen. Nature 368: 747-749 17. Shirasawa S, Yunker AMR., Roth KA., Brown GA., Horning S., and Korsmeyer SJ. (1997). Nature Medicine:3:1: 646-650 18. Wen, X.Y., S. Tang, and M.l. Breitman. 1994. Genetic mapping of two mouse homeobox genes, Tlx-1 and Tlx-2 to murine chromosom 19 and 6. Genomics. 24:388-390


17

Curriculum Vitae 1. Nama : dr. Ahmad Aulia Jusuf, PhD 2. Tempat/tgl lahir : Jakarta, 4 Desember 1965 3. Alamat : Mediteranian Regency A188 Jl. Dr. Ratna, Cikunir, Bekasi Tel. (021) 84979445 HP 08161370998 Email : [email protected] 4. Pendidikan 1972-1977 SD Negeri 0109/Harapan Mulia I Pagi Jakarta 1978-1981 SMP Negeri 77 Jakarta 1981-1984 SMA Negeri 27 Jakarta 1984-1990 S1 : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 1995-2001 S3 : International Center for Medical Research (ICMR) Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Jepang 2000 Ahli Histologi Kedokteran (Brevet dari IDI) 5. Riwayat Pendidikan / Pelatihan / Kursus tambahan 1. 1980-1982 Kursus Bahasa Inggris Intensive English Course Jakarta 2. 1991 Kursus Fotomikrografi, FKUI Jakarta 3. 1992 Kursus Fotomikroskopi, Histotehnik & Elektron Mikroskopi 4. 1992 Penataran Program P2. ISPA, P2. TB. Paru dan P2. Diare 5. 1992 Pelatihan alat kontrasepsi MKET untuk dokter Puskesmas DKI Jaya 6. 1992 Pendidikan dan Pelatihan Kontrasepsi Mantap 7. 1993 Pelatihan Pra-Jabatan Tingkat III 8. 2001 . Short Course Kepemimpinan Eksekutif 9. 2001 Penataran Ancangan Aplikasi (AA) 10. 2004 Pacing change in Medical education : Instructional Science and curriculum leadership SGH Postgraduate Medical Institute, Singapore 11. 2004 Experiential workshop on problem-base learning SGH Postgraduate Medical Institute, Singapore 12. 2005 Pelatihan Staf Pengajar untuk Pelaksanaan Kurfak FKUI 2005 6. Riwayat Pekerjaan 1. 1990 – kini Staf Pengajar bagian Histologi FKUI 2. 1992 – 1995 Kepala Puskesmas Kelurahan Serdang Kemayoran Jakarta 3. 1992 – 1995 Dokter Umum RS Mitra Keluarga Jatinegara Jakarta 4. 2002 – kini Dokter Umum RS Mitra Keluarga Kelapa Gading Jakarta 7. Riwayat Jabatan Struktural 1. 2001- 2006 Koordinator Penelitian Bagian Histlogi FKUI 2. 2003- 2007 Sekretaris Senat Akademik FKUI 3. 2004- 2007 Sekretaris Pusat Penelitian dan Pengembangan Pendidikan Nasional (P4KN) Dikti 4. 2004-2006 Koordinator Pelayanan dan Pengabdian Masyarakat Bagian Histologi FKUI 5. 2007- kini Kepala Bagian Histologi FKUI


18 8. Keanggotan dalam Organisasi 1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) 2. Anggota Perhimpunan Ahli Anatomi Indonesia (PAAI) 9. Jurnal/Publikasi Ilmiah 1. Siti Koesparti Siswojo, Ahmad Aulia, Jeanne Adiwinata Pawitan, Sri Herdini. Kajian khasiat laktagoga tanaman Patikan Kebo (Euphorbia hirta L) pada tikus putih strain Wistar yang Menyusui. Konas PAAI VIII, Jakarta, July 8-10, 1991. 2. Ahmad Aulia Jusuf , Transgenic and gene disruption techniques as a tool in studying the basic pathogenesis of various human diseases. Proceeding of The Scientific Meeting and Information Exchange of Indonesian Students for Science and Technology in Japan , 194-198, March, 1998 3. Ahmad Aulia Jusuf. Transgenic and gene disruption techniques from a concept to a tool in studying the basic pathogenesis of various human diseases. Medical Journal of Indonesia, Vol 7, No 2, April – June 1998 4. Masahiko HATANO, Taito AOKI, Ahmad Aulia Jusuf, Yoshinori IITSUKA and Takeshi TOKUHISA. Functional abnormality of the gastrointestinal tract in the Ncx deficient mice. 21st Meeting of the Molecular Biology Sociaty of Japan Yokohama, Jepang, Desember 1998. 5. Hironori SHIMIZU, Yoshinori IITSUKA, Taito Aoki, Ahmad Aulia Jusuf, Masahiko HATANO and Takeshi TOKUHISA. Relationship between pseudo-Hirschprung disease and Ncx gene. 21st Meeting of the Molecular Biology Sociaty of Japan Yokohama, Jepang, Desember 1998. 6. Ahmad Aulia Jusuf, Satoko KOJIMA, Masafumi MATSUO, Takeshi TOKUHISA, and Masahiko HATANO. Functional abnormality of micturation in Ncx-KO mice: correlation between nerve innervation with overproduction of nitric oxide and vesicourethral sphincter muscle dysfunction. 21st Meeting of the Molecular Biology Sociaty of Japan Yokohama, Jepang, Desember 1998. 7. Ahmad Aulia Jusuf, Hiroyuki SAKAGAMI, Masafumi MATSUO, Toshio TERASHIMA. Expression of Ca2+/calmodulin-dependent kinase (CaMK) I2 in the developing rat retina . 23rd Meeting of the Molecular Biology Sociaty of Japan Kobe, Jepang, Desember 2000. 8. Ahmad Aulia Jusuf. Location and distribution pattern of nitric oxide synthesizing neuronal cells in the digestive tract and urinary bladder of mice. Journal article, Med J Indonesia 2000, Vol. 9, No.4: 240-247 9. Ahmad Aulia Jusuf, Satoko Kojima, Masafumi Matsuo, Takeshi Tokuhisa and Masahiko Hatano. Vesicourethral and sphincter Dysfunction in NCX deficient mice with an increased neuronal cell number in vesical ganglia. Journal article, The Journal of Urology 2001, Vol. 165: 993-998. 10. Rina Susilowati, Ahmad Aulia Jusuf, Hiroyuki Sakagami, Satoshi Kikkawa, Hisatake Kondo, Yasuhiro Minami, Toshio Terashima. Distribution of Ca2+/calmodulindependent protein kinase I beta 2 in the central nervous system of the rat. Brain Res 2001, 911(1): 1-11 11. Ahmad Aulia Jusuf, Rina Susilowati, Hiroyuki Sakagami, Toshio Terashima. Expression of Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) Ib2 in developing rat CNS. Neuroscience, 2002 Feb 14 Vol. 109 (3): 407-420 12. Taito Aoki, Ahmad Aulia Jusuf, Yoshinori Iitsuka, Kaichi Isono, Takeshi Tokuhisa and Masahiko Hatano. Ncx (NX, Hox11L) is required for Neuronal Cell Death in enteric ganglia of mice. Journal Pediatric Surgery 2007, June: 42 (6): 1081-8


19 10. Karya Ilmiah Berupa Buku : 1. Ahmad Aulia Jusuf. Keputihan: Suatu keluhan pasien dalam praktek dokter sehari-hari Buku Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan PKB Uji Diri, Cetakan ke 2, Yayasan Penerbitan IDI, Jakarta, 2001 2. Sugito Wonodirekso, H. MochMartoprawiro, SK Siswojo, I, Goeritnoko, HR. Soeharto, R. Tanzil, Isnani Suryono, Jeanne A. Pawitan, H. Soenanto Roewijoko, A. Aulia Jusuf, Lia Damayanti. Penuntun Praktikum Histologi. Jakarta, Dian Rakyat, 2003. ISBN 979-523-559-1


PERAN GEN NCX (NEURAL CREST HOMEOBOX) TERHADAP TERJADINYA MEGACOLON DAN KELEMAHAN SFINGTER VESICOURETRALIS PADA TIKUS**

Recommend Documents