PATOFISIOLOGI ULKUS PEPTIKUM Siti Nurdianah Bagian Gastroenterologi-Hepatologi Sub FK UGM/RSUP Dr. Sardiito Yogyakarta
Pendahuluan
Sejak awal abad kesembilan belas penyakit ulkus peplikum (UP), yang mengakibatkan dampak medis dan sosialnya terhadap kualitas hidup penderita, merupakan probtem penting dalam bidang kesehatan. Suatu diktum yang
dikemukakan oleh Shcwasz " tidak ada asam tidak ada ulkus " pada tahun 191O telah menghadapi berbagai tantangan selama beberapa dekade, sejak diketemukan dan diisolasinya organisasi spesies, Helicobactu pyloti lH. pylor , dan semakin banyaknya bukti keterkaitannya dengan ulkus duodenalis maupun ulkus gastrikumi. NamLrn demikian, hal yang mendukung diktum ini adalah, UP jarang terjadi pada individu akhlorhidria, sebaliknya sering terjadi pada individu yang sekresr asamnya berlebrhan'. sekurang-kurangnya 4 laktor lingkungan Iain telah dinyalakan sebagar faktor eliologik UP selaifi H. pyloti dan pengaruh genetika adalah: obat anti inflamasi non-steroid {OAINS)', rokok, slres linqkungan, dan kebiasaan diit4. Selain daripada ilu ada berbagai mekanisme patofisiologik pada penderita UP, seperti sekresi asam yang abnormal, gastrin, pepsinogen, peps;n, bikarbona!, mukus, aliran darah mukosal, taktor pertumbuhan dan mediator-mediator radangc. Sampai seberapa jauh Iaktor-Iaktor lersebut berperanan dalam mekanisme pembentukan ulkus peptikum? Bagaimana keterkaitan antara hal hal tersebut dengan Iaktor taktor etiologi? Halini akan dibahas lebih lanjut dalam makalah iniPembahasan 1. Fafttor-faklor Eliologi Ulkus Peptikum Tabel 1 memperlihatkan Odds relatit (odds ratio. OB./ LlntLrk faktor genetika dan lingkungan yang dilaporkan menimbulkan dampak atas ulserasi peptikum. Perlu ditekankan bahwa hampir tidak mungkin untuk menentukan kuantitas stres lingkungan, yang tidak hanya tergantung kepada dampak dari faktor itu sendiri mau plrn rerhadap interpreiasi individu yanq menqalamr stres rersebul '.
154
T.bal 7, Od& .abrl, lo&t
t
,iol l.lnlu, I,llqlor gonotika dan lingkungan utkur p€ptikum5 lJlkrrs gastrikum
Ulkus duodenalis
Genetltt Golongan dar6h
2.O
O + non-sekretor Kembar identik HTA 85
2.9 2.O 2.O
Lingkungrn OAINS Helicobacter pyloti Stres lingkungan
(sbiasaan diet
1.O
5.O
2.O
5.0
2-O
1.O
tidak dapat dinilai tidak diteliti
tidak dapat dinilai
tidak ditelita
Kebiasaan makan tidak diteliti, mungkin juga tergantung pada waktu dan kuantitas makanan tersebut. Pemakaian OAINS dan rokok mengandung resiko terbesar untuk monderita llserasi gaster, OR masing-masing 5, Gasttitis H. pyloli dalam jangka panjang, m€mbawa resiko tinggi untuk ulserasi duodeni.
2. Patotisiologi Ullu3 Poplikum Mukosa gastrointestinal secara konstan mengalami regenerasi. Pembentukan tukak tergantung pada pengaruh yang berlebihan oleh faktor-taktor agresif melampauiJengaruh faktor-taktor proteksi endogen (de{ensif) dan faktor reparatil {gambar 11".
Asam + Papsln = Mukur + Sel.3el
I ln8emrd
Fakior-taktor lolal
+
G.mb.i
l,
=
ULKUS
(esoimbangan Ulkus
155
Mekanisme patofiologi pembentukan UP secara singkat digambarkan dalam 5 tabel 2 . Tabel 2. Mekanisme Patofioloqi Ulkus Peptikum
5
Faktor-f aktor etiololtik
Melanrsme Patof rsrologik
Mungkrn /belum ielas Peningkatan 6sam Massa sel parietal NoktLrrnal Basal tidak sesuai Sefalik tidak sesuai
Teranosanq makanan tidak sesuai Beban asam duodenal tidak sesuar Peningkatan gastrin Massa sel G Fungsr sel G A'r.reoulasr trdak sesua' Peninsiatan pepsinogen I Peningkatan sensitivitas gastrin Peninqkatan pengosongan lambung Peninql. atan mediaror radanq Pcnrrrunan bikarbonat Penurunan mukus Penurunan restitusi ePitelial Penurunan aliran darah mukosal
Penurunan prostaglandin
Gastrinoma" hipe.plasia sel G antral, mastosito sis sistemik, sho( bowel syndrome diali sis untuk gagal ginjal
Genetik, stimulasi va' qal terkait stres, rokok
Gasirinoma, hiperPlasia
Genetik, stimulasr va_ gal terkait stres, rokok
sel G antral
Genetik, gastritis lain
Dorongan vagal terkait
H.pylori, stres, oAINS
Genetik, stimulasi vagal terkait stres-
OAINS, OAINS, OAINS OAINS,
lskemia ierkail stres
OAINS,
Diet
Hipersekresi asam, gastrin dan pepsin pro'luksi Kebanyakan peielitian memperlihatkan bahwa produksi asam basal' asam maksimat (setelah pembebanan histamin atau pentagastrin), rangsang sefalik produksi asam loleh sham feeding alau hipoglikemia insulin) dan produks; duodenal t"rung."ng makanan, lebih tinggi pada p6nderita ulkus duodeni dan normel atau perlu lebih rend;h pada penderita ulkus gastrik, jika dibandinB kontrol' meskipun postditekankan bahwa terdapat ove ap Va.lg bermakna" Hipergastrinemra prandial. tetapi bukan basal, sudah sangat dikenal pada pasien-pasien dengan ulkus itu iuga duodenalis dan teriadi pada sekitar 1/3 dari pasien_pasien tersebut' selain yang merupakan gambaran dari ulkus gastrikum, khrJsusnYa pada.. mereka ulkus mengalami g;stritis atrofik dan sekresi asam rendahs Perokok kronik dengan nondibanding tinggi duodenalis ;emiliki produksi maksimal asam Yang lebih perokok. Demikian pula produksi asam nokturnalnya, tinggi Sekresi asam dan g"rtrin y"ng tidak tepat dan pengosongan lambung yang tidak lepat dapat diJngg"p m""n"",.inkan peningkatan stimulasi sefalik atau vagal' yang diduga berkaitan denqan stres". penurunan somaHipergastrinemia akibat infeksi H. pyloti ktonik berakibat post tostatln jastrik yang menyebabkan peningkatan sekreasi asam be'asal dari. pvloti " prandial."Hal ini diiumpai pada pendelita ulkus duodeni vang lerinfel'si H Iradikasr H. pylotiletnyala dlserlai oleh penurunan sekresi asam"
156
I
Sekurang k!rralrgnya 25o/o dati pender;ta ulkus duodenalis rnernperlihatkan peningkatan sensitivitas terhadap gast.in e{soqen atau endogen yang dikatakan meningkatkaa stirnulasr vagal, munljkin terkait stres. Peninokatan sensitivrtas terhadap gastrin ini tarnpaknya Iidak berka;tan dengan infeksi H. pylo,. Pepsinogen adalilh Ir!'ek!irsci Cari Fepsin. Pepsinogen I ipG l) ierutama di hasilkan oleh chiel cels dibagian rn;rkosa fundus lambung, meningkat pada pen derita ulkus duodenalis dan me Lrrun paLii! pendefit3 !!kus gastrikllm. Hiper, pepsifiogenemia Itampaknya diturunkan 5eca.a dontiaan pada kel{16rga penderita ulkus. tlal Ini rrenLrnjLrk pad3 adanya peGg3ruh genetika. Baru banl ini daperiihatkan bahwa eradikasi H. pylolt betkaitat\ der)gan lienuruflan ilc I seftJm dan H. pyloti merangsang sekres; peps;nogcc darl isoleI kelenja. !:lrib ng ke!inci. Tetepi hiperpepsinoEenemia I berkailen dengarr H pyloti bukan berarti gama dengan peningkatan sekresi pepsin. lliperpepsinoge emia berkaitan dengan rokok, dan peningkatan secara lisiologik sekret;n yanE dikenal te.iad; pada penderita ulkus duodenalis. M-asklptl!r p"-:|]urunJtl sej{ieli njir!_ai r:tenlrau {ra.!Lilihen ulkus, as6m dan gastrin belum pernah lerbukt: secara kuat sebaga! faktor penyebab ulkus, kecuali pada gastrinoma dan hiporplasis sel li. Lagt pula sebagran besar penderita ulkus peplikum memi)iki kapasiras selrFs asanr yanq normal '. Resistensi Mukosa Keberadaan pioduksi asam yang normai pada banvak penderita penyakat ulkus duodenum rnenimbulkan spekulasi bahwa terjadi kegagalan untuk ntenetralkan asam dalam duodenum atau bahwa penurunan resislensi mukosa terhadap faktor'{aktor aqresif 5.
Bikatbonat Endogen sebagai Eariet Mukosa Faktor-faktor mana yang menyusun ba.ier mukosa dan tungsinya, masih diperdebatkan. Barier memiliki komponen struktural dan fungsional. Epitel per mukaan lambung dan duodenum rnensekresi bikarbonat yang peningkatarinya seiring dengan sekresi asam dalam stimulasi vagal. Sekresi bikarbonat iuga dibangkitkan oleh prostaglandin ser; E, opioid endogen dan polipeptida intestinal vasoaktaf. Bikarbonat yang disekresi mempunyai efek protektif. Ada bukti bahwa sekresi bikarbonat lambung pada pende.ita ulkus duodenalis lebih rendah dibanding sekresi asamr. Baru baru ini di[emukakan bahwa penurunan sekresi bikarbonat mungkin disebabkan oleh duodenitis paparan /l- pyloi )angka panjang, dengan pen'ngkaldn beral melaplasia !tastflt dan hilangnNa mukoss, tipe drrodenalis/. Sekresi bikarbonar rrga dikcnal dihambar olpn OAINS " dan rokok'. Mukus sebagai Pelindung Mrtkosa Mukus berfungsi melindungi serangan difusi,halik asam dan pepsin. Prosta glandin msmpercepat sintesis dan sekresi mukus. OAINS dan rokok menqhambat sintesis prostaglandin. H. pylori menghasilkan rnukus yang dapat mendegradasi perrnukaan mLrsin dan karenanva men!luranqi hidrofobisitas mukus, sehingga menyebabkan difusi balik asam dan pepsin yang diikuti kerusakan mukosa lntegritas Mukosa lntegritas permukaan epjteJium juga L'erperan penting sebagai pertahanan terhadap ulserasi. Hal ini tergantung kepada lapisan lipoprolein, integritas ja.ingan padat, kesinambLrn!tan produksi dan sekresi mokus dan restitusi normal sel,sel
epitel permukaan. Prostaglandin lnemperpaniirng urvlur sel epit{}l permukaan, dan memperlancar mikrosirkulasi mukosa, selain ineningkatkan produksi dan sekresi mukus. OAINS menghambat enzifi ciclooxiganase dan sintesis prostaglandin dan menimbulkan elek ulserogenik dengan melawan efek sitoprotektif prostaglandinS. Selain itLr, OA.INS seperti aspirin dapat menimbulkan kerusakan pada permukaan membran lipoproteirl selular dan intercelJular /tnctlon, sehingga me nyebabkan eksfoliasi sel sel dan meningkatkan difusi balik H+. nleskipun OAINS mungkin secara logis diperkirakan b€kcrja secara sinergik dengan H. pyla dalam menimbulkan kerusakan rrukosa/.
Alinn Dafth Mukssa Oksigen dan nLrtrien disuplai ke epiteliurrl perroukaan melalui vasku[arisasi mukosa. lon ion bikarbonal yang dihasilkan oleh nretabolisme sel parietal dibawa oleh arteriol mukosa ke epitel permukaan dimana mereka secara aktif disekresi ke dalam lumen lambung. Aliran darah mul(oso ke angulus gastritis secara bermakna lebih sedikit d;banding aliran darah ke bagian lain dari lambLrng, dan pada penderita dengan ullus gastrikum alrran darah secara abnormal rendah di sebagian besar n, Aliran darah mukosa duodenum menurun pada pasien dengan daerah lambung rilkus duodenalis dan OAINS, niloltn dan slres akul ". Faktor Pe.tumbuhan ferowth factors) Epidermal gtowth factols IEGFJ merupakan gitoproteksi gastrik ditemukan sangat banyak di kelenjar liur manusia, kelenjar Brunner dan pankreas. Kandungan EcF liur, getah lambung, spesimen biopsi duodenum ternyala rendah pada penderira ulkris duodenalis dan- ^ulkus llastrikum. Rokok menekan pelepasan EGF ru. pada liur dan sekret dLtodenum Prostaglandin nokturnal seri E merupakan zat-zat sitoprotektif lambung dan menimbulkan e{ek tropik pada mukosa gastrointestinal manusia. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa deJisiensi mukosa atau fungsional prostaglahdin terladi pada beberapa penderita ulserasi duodenalis Selain itu jaringan adiposa pasien dengan ulkus duodenalis miskin asam linoleat, prekLlrsor diet terpenting untuk prostaglandin. Hal ini menunjukkan adanya kontribusi diet dalam pembentukan ulkus. Flokok menekan sintesis prostaglandin Pada mukosa lambung dan OAINS dikenal sebagai inhibitor slnlesis proslaglandin " "
Mediatot Radanq Platelet activating Factor dan Leukottien Lipid lipid endoqen ini terlibat dalam proses peradangan. Lipid dikenal bersilat ulserogenik dan disentesis dari mukosa gastroduodenalis sebagai respon terhadap rangsang stres dan iritan lokal. Eeberapa dari faktor-laktor ini meningkat dua sampai tiga kali lipat, dan secara bermakna moentrrLrn setelal) pemulihan rrlkris. Leuko!rien D4 berpcrcn pada gaslropati OAINS " ". Faktor-faktor Virulensi H. pvloti Respon awal terhadap infeksi H. trrylori dalan\ lambtlng adalah gastrilis neutrofilik akut lokal yang biasanya berkembang meniadi gastritis kronik aktif. Organisme ini dikatakan menghasilkan sejumlah faktor virulensi lermasuk enzim enzim seperti protease, urease, katalase, lipase, musinase dan fosfolipase 42, dan sitotoksin, serta melepas taktor-faklor kemotaktik seperti leukotrien dan platelet 158
aggrcgating factor. Meteka ini d;kenal membantu terutama dalam mengkolonisasi lambung dan rnukosa gaster ektropik {metaplasia qastrikj di duodenum dan melindungi bakteri dari pcrtahanan tostl 1. Dikatakan bahwa pada mukosa lambung dan metaplasia gastrik, r.rspon innrn, lokal memicu suatu reaksi peradangan yang intens, yang riembr,ai nilrkosi ya_!g rneradang tadi lebih rentan terhadap serangan asam/peplik diikuti ulscrasi peprikl?. .l;ka diobati, baik pada ulkus gastrik m maupun duodenalis, setelah eradikasi H. pylori, rctjadi kenrajuan bermakrra histologi gastritis, penurunan sekresi gastrin posprandial, asanr dan pepsin dan .emisi jangka panjang- Kesemuanya ini rerupakan bllkri vanq m.nIr,l5l an untrrk nrenJuk,jirg pctan H. pvlot; dalanr palotenesis penyalrt ulkus petniJ,urr'. Tetjrfi tidak !nenjelaskan observasi epidemiologik tertentLi sepcrti rasio iaki laki 'perempuan, ulkus duodenalis gastrikum, dan vdriasi musiman kejadian ulk{rs peptikum, dan mengapa hanya sedikit katiet H. pyloti Vang mengidap penyakit ulk(ri p.'ptikum.
Kesimpulan MeningkatnVa sekresi gastrin, asam dan pepsinogen i(emungkinarr memprrnyai dasar genetik, retapi dapat juga dimediatori oleh nikotin dao H. pyloti. Sekresi asam dan gastrin yang tidak sesusai linappropria,e) dan meningkatnya sensitlvrtas terhadap gastrin munqkin berasal dari sephalik. Sekresi bikarbonat dapat dipengaruhi oleh aliran darah mlrkosa yang kompromis dan dapat terganggu oleh OAINS, perokok dan irrfeksi It. pylori. Bakleti ini dapat juga menggangu sekresi musin. Kekurangan prostaglandin terjadi karena OAINS, perokok dan kekurangan makanan, dan kekLrrafgan EGF terjadi pada perokok. Mediator intlamasi ada pada gastritis H. pylorl, penggunaan OAINS, dan stres. Dengan demikian mekanisme ulserasi adalah multifakiorial akibat dari bermacam macam Jaktor eriolooi-
Kepustakaan
1.
Marshall BJ, Warren JR. Unidentified Curved bacilli in the stro'r)ach of patients with gastritis ancl peptic ulceralion. Lancet 1984;ii; 131 1 1315. 2. Mertz HR, Walsh -lll. Peptlc ulcer pathophysiology . Med Clin North. Am. 1991: 75. /99 814. 3. Davies NM, Wallace JL. Non steroidal anti inflamatory drugs inciuced gaskointestinal toxicityl New insillht into old problem../ Gastrcentercl 1991j 32 : 121 133. 4. Mclntosh lH, Byth K, Piper DM. Environmental factors in aetiology of chronic gastritis ulcer:a case corilnrl study of exposure variables befo.e fte first synlrtoms. Gua. 1945: 26: 789 98. 5- Hunt Rl"l. Pathopgysiobgy and diagnose of peptic ulcer disease dalam RH Hu Proton Punp lnhibitorc atrt Acid Related Disorclers. Adis lnternational Ltd. I994 : 33 4ar 6. EL Omar E, Penman ltJ, Atdill JE. Helicobacter p\4ori infection and abnotmalitles of acid secrclint it patic ts with duodenal ulc disease. Gastroenterology 1995j 1095(3) : 681 691. 7. llunt RH. M.fag{rnxrnt ol peplic ulcer disease in th€ H. pyloi eta. Gast.oenterology today. 1996 :6141. 8. Jarjobs JWG & Bijlsma.lWJ. lnviled art cle : NSAIDS a critica{ appraisal Netl,e andsJ Me.J , 1991 : 51 : 198 204. L Wolfo MM, Llghknstein OR, Singh G. Gastrointestrnal toxicity oi |onstercid^l anri nflamatorv drults. N Engl J Med 1954: 1888 1899. 10. Zandomerielllri R, Scna L, Baumagarth V. The role of epidermal growlh factors rn the pathogenesls ot pet)ric ulcer disease. Am -l Gastroenterol 1991 , 86 : 1 150 I 1 53.
11. Crabtree JE. The lrost inflamatory Hepatot 10. (SuPPl 1 ) rS9-13.
rcsponse
to Helicobactet pylori Eu J Gastnenterol
12. Moran A- The products ol Helicobacter pYloti that induce inflamatiorr in Helicobacter pylori and inllamation. EuJ Gastr.)enterol Hepatol lO (suppl l) 53 I
