P L PROTOCOL ALCL 99

STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN Leyweg 299, postbus 43515, 2504 AM Den Haag Telefoon (070-) 367 45 45 Fax (070-) 367 08 68 E-mail: [email protected]

PROTOCOL ALCL 99 INTERNATIONAAL PROTOCOL VOOR DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN KINDEREN MET GROOTCELLIG ANAPLASTISCH LYMFOOM

Implementatie: 15-05-2000

STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN (SNWLK)

PROTOCOL ALCL 99 PROTOCOL VOOR DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN KINDEREN MET GROOTCELLIG ANAPLASTISCH LYMFOOM BESTUUR

Prof. Dr. W.A. Kamps, voorzitter Dr. J.P.M. Bökkerink, secretaris Drs. J.A. Rammeloo, penningmeester Dr. H. van den Berg Dr. E.S.J.M. de Bont Dr. B. Granzen Dr. P.M. Hoogerbrugge Dr. R. Pieters Dr. T. Révész Prof. Dr. A.J.P. Veerman Drs. M. van Weel-Sipman

CENTRAAL BUREAU

Dr. A. van der Does-van den Berg, directeur

LABORATORIUM

Dr. E.R. van Wering, hoofd laboratorium J. Koningen E. Laene-Bruyn W.L. de Lannoy-Houtschild B.E.M. van der Linden-Schrever E.T.J.M. Roeffen Drs. A.J. van der Sluijs-Gelling C.A.P. Scholtes J.M. van Wijngaarde-Schmitz

SECRETARIAAT

J.M.F. Bouwman A. Hartman-Berckenkamp M. Lammers I.A. van Rijn H.S. Blokdijk-van der Veen

REGISTRATIE

L.P.J.M. Kaanders-van de Ven S. Sewmar M.M. Scheffers-van Schie

AUTOMATISERING

Drs. J.F. van Weerden

PATHOLOGEN-PANEL

Prof. Dr. Ph.M. Kluin, coördinator/secretaris Dr. M.J.J.T. Bogman Dr. F.J. Bot Dr. J.J. Oudejans Prof. Dr. S.T. Pals Prof. Dr. S. Rosati Prof. Dr. J.G. van den Tweel

Implementatie: 15-05-2000

ALCL - International protocol - 31-7-00

SNWLK-commissie Maligne Lymfomen Drs. I.M. Appel, voorzitter Dr. S.S.N. de Graaf Dr. T. Révész Dr. E.R. van Wering Dr. J. Zsiros Dr. A. van der Does-van den Berg, ambtelijk secretaris


ALCL 99

International protocol for the treatment of childhood anaplastic large cell lymphoma


1

BACKGROUND.........................................................................................................................................9

1.1. RESULTS OF THE DIFFERENT EUROPEAN NATIONAL PROTOCOLS ................................................................9 1.1.1. BFM studies ..................................................................................................................................9 1.1.2. SFOP studies..............................................................................................................................10 1.1.3. UK studies...................................................................................................................................10 1.1.4. Italian study .................................................................................................................................10 1.2. EUROPEAN INTERGROUP STUDY: COMPARISON OF THE DIFFERENT RESULTS AND PROGNOSTIC FACTORS ............................................................................................................................................................11 1.3. EXPERIENCE OF VINBLASTINE ................................................................................................................12 1.4. PROPHYLAXIS OF CNS RELAPSE - COMPARISON OF DIFFERENT SCHEDULES ............................................13 1.5. TREATMENT FOR PATIENTS WITH CNS INVOLVEMENT ..............................................................................13 2

MAIN OBJECTIVES OF THE TRIAL ......................................................................................................14

3

TYPE OF STUDY ....................................................................................................................................15

4

PARTICIPATING GROUPS.....................................................................................................................16

5

PATIENT ELIGIBILITY............................................................................................................................17

5.1 ELIGIBILITY FOR THE STUDY....................................................................................................................17 5.2 ELIGIBILITY FOR RANDOMISATION............................................................................................................17 5.2.1 First randomisation .....................................................................................................................17 5.2.2 Second randomisation ................................................................................................................18 5.2.3 Parental (or patient) refusal of randomisation.............................................................................18 6

INITIAL STAGING ...................................................................................................................................19

6.1 HISTOPATHOLOGICAL DIAGNOSIS ............................................................................................................19 6.2 OBSERVATION OF TUMOUR EXTENSION ...................................................................................................19 6.3 BIOLOGY ...............................................................................................................................................20 6.4 OTHER ..................................................................................................................................................20 6.5 DEFINITION OF ORGAN INVOLVEMENT ......................................................................................................20 6.5.1 Skin involvement.........................................................................................................................20 6.5.2 Mediastinal involvement..............................................................................................................20 6.5.3 Hepatic involvement....................................................................................................................20 6.5.4 Splenic involvement ....................................................................................................................20 6.5.5 Lung involvement........................................................................................................................21 6.5.6 CNS involvement ........................................................................................................................21 6.5.7 Bone Marrow involvement ..........................................................................................................21 6.6 CLASSIFICATION OF THERAPEUTIC GROUPS.............................................................................................21 6.6.1 Isolated skin lesions < 5 lesions..................................................................................................21 6.6.2 Low risk group (LR).....................................................................................................................21 6.6.3 Standard risk group (SR) ............................................................................................................21 6.6.4 High risk group (HR) ...................................................................................................................21 6.6.5 Patients with CNS involvement (CNS)........................................................................................22 7

TREATMENT...........................................................................................................................................23

7.1 TREATMENT PLAN ..................................................................................................................................23 7.1.1 Isolated skin disease usually < 5 lesions ....................................................................................23 7.1.2 Group LR (Low risk group: stage 1 resected).............................................................................23 7.1.3 Group SR (Standard risk group) .................................................................................................23 7.1.4 Group HR (High risk group) ........................................................................................................24 7.1.5 CNS involvement (CNS) .............................................................................................................25 7.2 CHEMOTHERAPY DETAILS .......................................................................................................................26 7.2.1 Pre-phase course (course P) -All patients ..................................................................................26 7.2.2 Course A (A1, A2, A3) - standard or high risk patients ...............................................................27 7.2.3 Course B (B1, B2, B3) - standard or high risk patients ...............................................................28 7.2.4 Course AV (AV2, V3) – high risk patients only ...........................................................................29 7.2.5 Course BV (BV1, BV2, BV3) - high risk patients only .................................................................30


7.2.6 Course AM (AM1, AM2, AM3) - standard or high risk patients ...................................................31 7.2.7 Course BM (BM1, BM2, BM3) - standard or high risk patients ...................................................32 7.2.8 Course AMV (AMV2, AMV3) - high risk patients only .................................................................33 7.2.9 Course BMV (BMV1, BMV2, BMV3) - high risk patients only .....................................................34 7.2.10 Maintenance treatment with Vinblastine (Arm 2 and Arm 4) - high risk patients only................35 7.3 DOSE MODIFICATIONS FOR TOXICITY .......................................................................................................36 Anaphylactic Reactions...............................................................................................................36 7.3.1 7.3.2 Nephrotoxicity .............................................................................................................................36 7.3.3 Cardiotoxicity ..............................................................................................................................36 7.3.4 Hepatic toxicity............................................................................................................................36 7.3.5 Neurological toxicity ....................................................................................................................36 7.4 DOSE MODIFICATIONS FOR YOUNG CHILDREN LESS THAN 10 KG ...............................................................36 8

EVALUATION..........................................................................................................................................37

8.1 ON TREATMENT EVALUATION ..................................................................................................................37 8.1.1 Schedule of the evaluation..........................................................................................................37 8.1.2 Residual mass ............................................................................................................................37 8.1.3 Echocadiography ........................................................................................................................37 8.2 OFF TREATMENT FOLLOW UP ..................................................................................................................37 8.2.1 Disease evaluation......................................................................................................................37 8.2.2 Late effects follow up (details to follow) ......................................................................................38 9

REGISTRATION AND RANDOMISATION .............................................................................................39

9.1 REGISTRATION ......................................................................................................................................39 9.2 TIME OF RANDOMISATION .......................................................................................................................39 9.2.1 First randomisation (dose and mode of administration of MTX)- standard and high risk patients 39 9.2.2 Second randomisation (addition of Vinblastine) - high risk patients only....................................39 9.3 MODE OF RANDOMISATION .....................................................................................................................39 10

STATISTICAL CONSIDERATIONS ........................................................................................................40

10.1 CRITERIA OF ASSESSMENT .................................................................................................................40 10.1.1 Main end point.............................................................................................................................40 10.1.2 Secondary end points .................................................................................................................40 10.2 NUMBER OF SUBJECTS REQUIRED ......................................................................................................40 10.2.1 Randomisation of the Vinblastine treatment ...............................................................................40 10.2.2 Randomisation of the Methotrexate treatment............................................................................41 10.3 ANALYSIS ..........................................................................................................................................42 10.3.1 Factorial design analysis.............................................................................................................42 10.3.2 Heterogeneity between national groups .....................................................................................43 10.4 INTENT TO TREAT ANALYSIS ...............................................................................................................43 10.5 INTERIM ANALYSIS OF EVENT FREE SURVIVAL.....................................................................................43 10.6 STOPPING RULE (MONITORING TOXICITY) ............................................................................................44 10.6.1 Relative excess of toxicity (comparison between arms MTX 1g/m² / MTX 3g/m² and comparison between arms with Vinblastine / without Vinblastine) ...............................................................44 10.6.2 Absolute excess of toxicity..........................................................................................................44 11

SNWLK LABORATORIUM ONDERZOEK .............................................................................................45

11.1 11.2 11.3 11.4 11.4.1 11.4.2 11.4.3 11.5 11.6 12

DE KINDERARTS ................................................................................................................................45 DE PLAATSELIJKE PATHOLOOG ...........................................................................................................45 HET PATHOLOGEN PANEL ..................................................................................................................46 DIAGNOSTIEK SNWLK-LABORATORIUM .............................................................................................47 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten) ............................................................................47 Immunologisch onderzoek ("Haemoblok") ..................................................................................47 Liquordiagnostiek ........................................................................................................................48 CHROMOSOMENONDERZOEK / CYTOGENETISCHE LABORATORIA ..........................................................50 CHECKLIST BIJ DIAGNOSE VOOR DE KINDERARTS ................................................................................51

SNWLK PROCEDURE VOOR REGISTRATIE, RANDOMISATIE EN


FOLLOW UP .....................52

12.1 12.2

VERDENKING OP ALCL

AANMELDING BIJ SNWLK...........................................................................52

BEVESTIGING VAN DE DIAGNOSE ALCL DOOR DE PLAATSELIJKE PATHOLOOG BERICHT NAAR DE SNWLK................................................................................................................................................52 REGISTRATIE ....................................................................................................................................52 12.3 12.3.1 SNWLK registratie ......................................................................................................................52 12.3.2 Registratie op Protocol ALCL 99.................................................................................................52 12.4 RANDOMISATIES ................................................................................................................................52 12.5 FOLLOW UP EN DOCUMENTATIE ..........................................................................................................53 1

1.1 1.2 2

APPENDIX 1............................................................................................................................................54 ST JUDE’S CLASSIFICATION ....................................................................................................................54 ANN ARBOR STAGING CLASSIFICATION ....................................................................................................54 APPENDIX 2 PATHOLOGY GUIDELINES FOR ALCL PROTOCOL ....................................................55

2.1 PATHOLOGY GOALS ...............................................................................................................................55 2.2 REQUIREMENTS FOR HANDLING TISSUE SPECIMENS .................................................................................55 2.3 DIAGNOSTIC CRITERIA FOR ALCL ...........................................................................................................55 2.3.1 Morphology .................................................................................................................................55 2.3.2 Immunophenotyping ...................................................................................................................56 2.4 MATERIAL TO SUBMIT FOR CENTRAL PATHOLOGY REVIEW .......................................................................57 2.5 SPECIAL REQUIREMENT FOR TREPHINE BONE MARROW BIOPSY SPECIMENS ..............................................57 2.6 BIOLOGY STUDIES AND TUMOUR TISSUE BANKING ....................................................................................57 3

APPENDIX 3 BIOLOGICAL STUDIES....................................................................................................58

4

APPENDIX 4 METHOD OF ADMINISTRATION OF HIGH DOSE METHOTREXATE...........................59 2

4.1 COURSES A, B, AV, BV WITH MTX AT 1G/M OVER 24 HRS .....................................................................59 4.1.1 Hydration.....................................................................................................................................59 4.1.2 Methotrexate and folinic acid ......................................................................................................59 4.1.3 Drug interactions.........................................................................................................................59 4.1.4 Folinic acid ..................................................................................................................................59 2 4.2 COURSES AM, BM, AMV, BMV, WITH METHOTREXATE 3G/M OVER 3 HOURS..........................................61 4.2.1 Hydration.....................................................................................................................................61 4.2.2 Methotrexate and folinic acid ......................................................................................................61 4.2.3 Drug interactions.........................................................................................................................61 4.2.4 Folinic acid ..................................................................................................................................61 4.2.5 Schedule for calculation of folinic acid rescue based on plasma MTX levels .............................62 5 5.1 5.2 5.3 6

APPENDIX 5 RECOMMENDATIONS FOR SUPPORTIVE CARE .........................................................63 VENOUS ACCESS ...................................................................................................................................63 SEPTRIN ................................................................................................................................................63 MUCOSITIS ............................................................................................................................................63 APPENDIX 6 GENERAL INFORMATION ON THE DRUGS USED IN THE PROTOCOL.....................64

6.1 INTRAVENOUS AND ORAL DRUGS ...........................................................................................................64 6.1.1 Vinblastine...................................................................................................................................64 6.1.2 Cyclophosphamide .....................................................................................................................64 6.1.3 Ifosfamide ...................................................................................................................................65 6.1.4 Dexamethasone..........................................................................................................................65 6.1.5 Doxorubicin .................................................................................................................................65 6.1.6 Methotrexate ...............................................................................................................................66 6.1.7 Etoposide (VP 16) .......................................................................................................................67 6.1.8 Cytarabine...................................................................................................................................67 6.1.9 Folinic acid (Leucovorin Calcium, Citrovorum Factor) ................................................................68 6.2 INTRATHECAL DRUGS .............................................................................................................................69 6.2.1 Hydrocortisone Sodium Succinate..............................................................................................69 6.2.2 Methotrexate ...............................................................................................................................70 6.2.3 Cytarabine...................................................................................................................................70 7

APPENDIX 7 ACUTE-TOXICITY DURING/AFTER ALCL 99 THERAPY...............................................72


8

APPENDIX 8 INFORMATIE- EN INSTEMMINGSFORMULIEREN VOOR OUDERS............................73

9

APPENDIX 9 INFORMATIE- EN INSTEMMINGSFORMULIEREN VOOR KINDEREN ........................82

10

APPENDIX 10 BIBLIOGRAPHY .............................................................................................................90

11

APPENDIX 11 ORGANISATIONAL ASPECTS ......................................................................................92

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 11.10 11.11 11.12

STATUS OF STUDY ............................................................................................................................92 STEERING COMMITTEE .......................................................................................................................92 DATA MONITORING COMMITTEE (DMC)..............................................................................................92 THE PROTOCOL.................................................................................................................................93 STUDY FORMS AND DATA COLLECTION ...............................................................................................93 CONFIDENTIALITY OF PATIENT DATA ...................................................................................................93 DATA QUALITY CONTROL ...................................................................................................................94 DATA ANALYSIS AND MONITORING ......................................................................................................94 ADVERSE EVENTS .............................................................................................................................94 PATHOLOGY REVIEW .........................................................................................................................94 INSTITUTIONAL/LOCAL ETHICAL APPROVAL AND PATIENT CONSENT.......................................................94 CONTACTS AND CORE COMMITTEE MEMBERS ......................................................................................95

12

APPENDIX 12 BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAK.......................................................................98

13

APPENDIX 13 POSITIEF OORDEEL MEDISCH ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE......................99

14

APPENDIX 14 SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL (SCHEMA)..........................................................101

15

APPENDIX 15 SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL (SCHEMA) .........................................................102


1 Background This study is an international randomised phase III study for the treatment of childhood anaplastic large cell lymphomas

Anaplastic large cell lymphoma represents approximately 10% of the childhood lymphomas. Identified separately in the mid-1980s, they correspond in the majority of cases to what used to be called malignant histiocytosis (1,2). On a clinical level they are characterised by peripheral, mediastinal or intra-abdominal lymph node involvement, by the frequency of B symptoms and by extra-nodal involvement, in particular skin and lung involvement (3).The diagnosis rests on morphological criteria and on the expression in the tumour cells of the antigens CD30 (Ki-1 or BERH2), EMA and of the IL2 receptor (4). The translocation t(2;5) (p23;q35) has been described in more than 80% of cases of anaplastic large cell lymphoma of childhood and can currently be detected by PCR and immunohistochemistry (5,6,7). This is found in the majority of T or null cell proliferations. There are rare B cell proliferations in which the histology is close to that of ALCL, but in most cases these are not associated with the translocation t(2;5) and their classification in the context of large cell anaplastic lymphomas is questioned (2). In fact, they are now considered as a morphologic variant of diffuse large B-cell lymphomas. One of the most difficult diagnoses is the putative but controversial Hodgkin’s-like ALCL (2).

1.1. Results of the different European national protocols 1.1.1. BFM studies The results of the BFM studies on 87 patients treated with the protocols NHL-BFM-B 90 (protocols used for the treatment of B cell lymphomas) have been reported by A. Reiter in 1997 (8). All the patients received a prephase with Vincristine, Cyclophosphamide, Dexamethasone, then the treatment was stratified according to stage: • stage 1 and 2 resected received 3 courses: one course ‘a’ (Methotrexate 500 mg/m2 in continuous infusion over 24 hours, Ifosfamide 800 mg/m2 x 5, VP16 100 mg/m2 x 2, Cytarabine 150 mg/m2 x 2, Dexamethasone 10 mg/m2 x 5 and triple intrathecal treatment-Prednisolone,

Cytarabine

and

Methotrexate)

and

a

course

‘b’ 2

(Dexamethasone, Methotrexate and Cytarabine, Cyclophosphamide 200 mg/m x 5, 2 Adriamycin 25 mg/m x 2) followed by a second course ‘a’.

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 9

• stage 2 not resected and stage 3 received 6 courses (3 courses ‘a’ and 3 courses ‘b’ given alternately, the duration of treatment being approximately 4 months. A total dose of Adriamycin 150 mg/m2, of Cyclophosphamide 3.4 g/m2 and of Ifosfamide 12 g/m2 was given. • stage 4 defined by the existence of multifocal bone disease and/or BM disease and/or CNS involvement received 2 courses AA (identical to course ‘a’ but with a 2 dose of Methotrexate of 5 g/m and an injection of Vincristine), 2 courses BB

(identical to ‘b’ but with a dose of Methotrexate of 5 g/m2 and an injection of Vincristine) and 2 courses of CC (Dexamethasone, Vincristine, Cytarabine 2 g/m2 x4, Etoposide 150 mg/m2 x3 and intrathecal therapy. 1.1.2. SFOP studies Since 1989, SFOP has organised 2 consecutive studies for ALCL patients (9). • Study HM89 : January 1989 to December 1990 (18 patients) Intensive induction treatment of 1 COP (Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisone) and 2 COPADM (Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisone, Adriamycin, Methotrexate) and maintenance treatment consisting of 4 cycles of 2 courses VEM (VP16, Cyclophosphamide, Methotrexate) and VAD (Vincristine, Adriamycin). Duration - 8 months. • Study HM91 : January 1991 to February 1997 (64 patients) Intensive induction treatment of 1 COP and 2 COPADM, then maintenance treatment consisting of 4 cycles of 2 courses: VEBBP (Vinblastine, VP16, Bleomycin, Prednisone). and sequence 1 (Methotrexate, Vincristine, Doxorubicin, Cyclophosphamide and Prednisone) Duration - 7 months. 1.1.3. UK studies From 1990-96, most of the British patients were treated on the NHL B-Cell protocols(10). The majority, 41/50, were treated on the 902 protocol, equivalent to the SFOP LMB 89 group B protocol designed for B-cell lymphoma. These patients were patients with stage III and CNS negative stage IV. Intensive induction treatment was with COP and 2 COPADM. This was followed by 2 CYM (Methotrexate, Cytarabine) and a final COPADM. The duration of the treatment was about 5 months. Total dose of Adriamycin 180 mg/m² and of Cyclophosphamide 4.8 g/m². 1.1.4. Italian study The AIEOP protocol LNH 91 consists of an induction and consolidation similar to those of the protocol LSA2L2 of Wollner, followed by a maintenance treatment consisting of 7 cycles of 4 weekly courses given alternately: • Cyclophosphamide-VP16 • 6MP - Methotrexate ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 10

• Cytarabine - VP16 • Vincristine - Dexamethasone The stages 3 and 4 received in addition triple intrathecal treatment every 6 weeks. The total duration of treatment was 24 months . With a median follow-up of 19 months the event-free survival reported in 1997 was 65% (11). However, several relapses occurred since that publication and significantly lowered the EFS (12).

1.2. European intergroup study: comparison of the different results and prognostic factors In order to study prognostic factors, the data on 235 children enrolled in the BFM, SFOP and UKCCSG studies have been included in the “European Intergroup Study of ALCL” (13). Data on the Italian patients have not been included since the AIEOP protocol was very different to those of BFM, SFOP and UKCCSG. Among the 235 patients included in the study, 206 patients (88%) achieved a CR and 49 relapsed. The relapses occurred in the year following the diagnosis for 36 patients (74% of the relapses). The probability of survival and disease-free survival at 3 years of the whole population was 82% [76 - 86%] and 71% [64 - 76%] respectively, with a median follow-up of 47 months. The overall (OS) and event-free survival (EFS) appear significantly different between the three national groups.

B.F.M. (93 pts)

S.F.O.P. (82 pts)

U.K.C.C.S.G. (60 pts)

p

3-year EFS

79% [70-86%]

67% [56-77%]

55% [42-68%]

0.005

3-year OS

90% [82-95%]

83% [73-91%]

64% [51-76%]

< 10-5

Several factors seem to be associated with a higher risk of failure in univariate analysis: B-symptoms, mediastinal involvement, skin lesions, visceral involvement, high staging in the St Jude or Ann Arbor classification, or elevated LDH. Patients with bone lesions seem to have a better prognosis than others. Soft tissue masses do not worsen the prognosis. Multivariate analysis adjusted for country has permitted the highlighting of three poor prognostic factors: • mediastinal involvement (relative risk of failure of 2.1 [1.3-3.6] p = 0.004) ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 11

• visceral involvement defined as lung, liver or spleen involvement (relative risk of failure of 2.1 [1.2-3.4] p = 0.006) • skin lesions (relative risk of failure of 1.9 [1.1-3.2] p = 0.02) Based on the results of this Cox model, it is possible to define: • a poor prognostic or high risk group (150 patients i.e. 64% with skin and/or mediastinal and/or visceral involvement) with a 3-year event free survival of 61% [53%-69%] and an overall survival of 76% [68%-82%] • a good prognostic or standard risk group (85 patients i.e. 36% without skin or mediastinal or visceral involvement) with a 3-year event free survival of 87% [78-93%] and an overall survival of 92% [83%-96%] Only four patients had stage I completely resected disease before chemotherapy. All of them are alive and disease free after a short chemotherapy treatment. From these data, we can conclude that:

1. The best results are obtained with the BFM protocol which is less intensive than the French one, both in terms of duration and cumulative dose of Cyclophosphamide and Adriamycin. For this reason, a plan similar to the BFM has been adopted in the ALCL99 study for all patients.

2. The treatment should be stratified according to risk factors. For this study, patients with skin and/or mediastinal and/or visceral involvement are classed as a high risk group.

3. The very rare patients with a stage I completely resected may be treated with a short chemotherapy protocol.

1.3.

Experience of Vinblastine

The most commonly used second line treatment in France consists of combinations of either Vinblastine, CCNU and Bleomycin or Vinblastine, CCNU and Cytarabine. In these two protocols, Vinblastine is given weekly. In a French series of patients with ALCL (14), 25/28 patients treated with these protocols at relapse achieved a second remission and with a median follow-up of 30 months, 16 are still alive in CR with or without ABMT. Furthermore, a treatment of weekly Vinblastine alone for 6 months to 2 years (median 1 year) was administered to 13 French patients at first (4 pts), second (5 pts), third (2 pts), fifth (2 pts) relapse including 6 relapses after ABMT. 10/11 patients achieved CR and 8 are alive ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 12

and disease-free with a median follow-up of 30 months since the beginning of Vinblastine (including one patient who had had ABMT after Vinblastine induced remission). These promising results should be confirmed in a randomised clinical trial testing the impact of the early use of Vinblastine followed by a one-year maintenance treatment with Vinblastine on the EFS. Given the good EFS of the standard risk group, this trial will include only those patients with at least one risk factor of failure i.e. either skin and or visceral and or mediastinal involvement.

1.4.

Prophylaxis of CNS relapse - Comparison of different schedules

In the different European studies, CNS prophylaxis consisted either of Methotrexate 0.5 g/m

2

(BFM branch K1 or 2) or 5 g/m2 (BFM branch K3) in a 24 hour infusion with intrathecal therapy, or in Methotrexate 3 g/m2 in 3 hour infusion without intrathecal therapy (SFOP). In all these studies, primary CNS relapses were very rare. This study will compare these two doses and modes of administration of Methotrexate in a randomised trial, both in terms of efficacy and toxicity.

1.5.

Treatment for patients with CNS involvement

Initial CNS involvement was exceptional and usually treated according to a protocol designed for B-lymphoma with CNS involvement, usually with radiation therapy.


2 Main objectives of the trial The main aim of the study is to test the impact of adding Vinblastine during induction treatment and weekly as a maintenance treatment for a total of one year on the improvement of the event free survival of newly diagnosed high-risk ALCL patients. The second objective will be to compare the impact of a different dose and schedule of 2

administration of Methotrexate currently used in the B.F.M. studies (1 g/m over 24 hours with intrathecal) with those of the SFOP studies (3 g/m2 over 3 hours without intrathecal) on event-free survival and prevention of CNS relapse.


3 Type of study The study includes: • Registration of all the patients with newly diagnosed ALCL not included in the trial. • A trial with two consecutive randomisations, as defined below: The trial is a multicentre international randomised trial using a factorial design. The first randomisation concerns the dose and schedule of administration of Methotrexate and the second, the addition of Vinblastine. After both randomisations, there will be four arms: 2 • Arm 1 (reference arm): B.F.M.-K2 protocol (with Methotrexate 1 g/m over 24 hours

with intrathecal), 2 • Arm 2: B.F.M.-K2 protocol (with Methotrexate 1 g/m over 24 hours with intrathecal)

with the addition of Vinblastine for one year • Arm 3: B.F.M.-K2 protocol but with Methotrexate 3 g/m2 over 3 hours and without intrathecal 2 • Arm 4: B.F.M.-K2 protocol but with Methotrexate 3 g/m over 3 hours and without

intrathecal and with the addition of Vinblastine for one year. All the patients included in the study are eligible for the trial with the exception of those children whose disease has been completely resected and patients with CNS involvement. Standard risk patients defined as patients with no skin lesions, no mediastinal, liver, spleen or lung involvement are randomised between arms 1 and 3 (first randomisation only) whereas high risk patients are randomised between the four arms (both randomisations). Randomisation is stratified according to country and, for the question of the Vinblastine, to prognostic factors defined by the European Intergroup Study (13). The statistical tests will be conducted in a 2-sided form.


4 Participating groups ALCL 99 is an intergroup trial of several participating co-operative groups. These are: • AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica • German BFM: Berlin-Frankfurt-Münster group. • Austrian BFM group. • Swiss BFM group. • SFOP: Société Française d’Oncologie Pédiatrique • UKCCSG: United Kingdom Children’s Cancer Study Group • Poland: • Spain: • DCLSG: Dutch Childhood Leukemia Study Group. • Belgium: • NOPHO-NHL for the Scandinavian group. These groups form the core collaborative group. Other national groups may join this study after discussion with the core group. Participating groups are expected: • To register all eligible patients, • To provide diagnostic material for central review. All centres are expected to obtain approval for the study from their local research ethical committee according to their national policy.


5 Patient eligibility 5.1

Eligibility for the study

•

ALCL diagnosed by local pathologist

•

Slides available for national pathology review for all cases. If there are no slides (either cytological or histological) available for central review, the patient is not eligible except in the situation where the presence of t(2;5) is proven.

•

No previous treatment (except for corticosteroids which should not have been given for more than 8 days).

•

Age < 22 years.

•

Appropriate Ethical Committee approval of the protocol.

All the participating groups, all the newly diagnosed ALCL cases should be registered in the database even if they fail to fulfil the criteria for randomisation or decline randomisation.

5.2

Eligibility for randomisation 5.2.1

First randomisation

•

Eligibility for the study (see above paragraph)

•

Prephase commenced

•

Not greater than 3 week days before the start of course A

•

Potential follow-up of at least 36 months

•

Signed informed consent

•

No evidence of congenital immunodeficiency, AIDS, previous organ transplant or previous malignancy

•

All stages of disease with the exception of: a. Isolated primary skin disease < 5 lesions. b. Completely resected stage I. c. CNS involvement (CSF + or cerebral tumour).


5.2.2

Second randomisation

•

Eligibility for the study (see above paragraph)

•

Review by the national pathologist for all cases without t(2;5) not fulfilling the classical criteria for diagnosis (typical histopathology, immunochemistry: CD30+, EMA+, NPMALK+ (if available), null or T-immunophenotype).

•

Potential follow-up of at least 36 months

•

Signed informed consent

•

No evidence of congenital immunodeficiency, AIDS, previous organ transplant or previous malignancy

•

High risk patients defined as patients either with: Biopsy proven skin lesion (except skin lesion overlying an involved node and isolated skin disease < 5 lesions), with mediastinal (X-ray or CT-scan) involvement, Liver (liver enlargement

5 cm and / or nodular liver),

Spleen (spleen enlargement and / or nodular spleen), or Lung (X-ray or CT-scan) involvement. •

With the exception of patients with CNS involvement (CSF + or cerebral /spinal tumour)

•

First course A given

•

No progressive disease after first course A

•

Not greater than 3 week days before the planned start of second course

5.2.3

Parental (or patient) refusal of randomisation

Patients for whom the parents decline to be randomised for the methotrexate question can still be randomised for the vinblastine question. Those refusing randomisation should be treated on the reference arms, which are: •

2 MTX at 1 g/m for the first randomisation (arms 1 and 2)

•

No Vinblastine for the second randomisation (arms 1 and 3)


6 Initial staging 6.1

Histopathological diagnosis

Histological diagnosis is essential. Wherever possible, tissue should be obtained fresh and delivered to the pathology laboratory for optimal handling for: •

Histology and cytology

•

Immunophenotyping

•

Cytogenetics

•

Storage of a tumour specimen at -80°C for subsequent molecular studies.

Agreement for central review of the slides is necessary to enter in the study. A block or 10 unstained slides will be requested. Detail in Appendix 2.

6.2 •

Observation of tumour extension

Detailed clinical examination with careful attention to : - general condition, including performance status according to ECOG’s classification, fever over 38°C for at least 7 days, loss of weight >10%, - skin lesions, sometimes limited to a few pink macular papules. Please note skin lesions overlying an involved node are not considered as skin lesions.

•

Biopsy of the suspect skin lesions

•

X-ray of chest, PA and lateral

•

Ultrasound scan abdomen/pelvis

•

Abdomen, pelvis and chest CT scan (1 cm spacing)

•

Bilateral BM aspirates and trephines, with immunohistochemistry with CD30 and E.M.A (please note bone marrow involvement is by morphological criteria only)

•

CSF cytospin defined as either the presence of tumour cells identified morphologically or the presence of t(2;5)

•

Cranial / Spinal MRI if neurological signs are present, or if the CSF shows presence of lymphoblasts

•

Bone scan (and X-ray of any suspicious areas identified on bone scan )

•

Cytology of the pleural/ascitic fluid when appropriate Staging in the St Jude’s and Ann Arbor’s classifications (cf. Appendix 1)

•

Pretreatment blood and marrow for minimal residual disease study (details in Appendix 3)


6.3

Biology

•

Full blood count and film

•

Electrolytes, urea, creatinine, uric acid, calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, SGOT, SGPT

•

GFR if there is any evidence of renal dysfunction

•

LDH

6.4

Other

•

Cardiac echo

•

Clinical evaluation of pubertal status

6.5

Definition of organ involvement 6.5.1

Skin involvement

•

Skin involvement should always be confirmed by biopsy

•

Skin infiltration by continuous tumour growth arising from an involved node or soft tissue tumour is not considered as primary skin involvement.

6.5.2

Mediastinal involvement

Mediastinal involvement should be confirmed by x-ray or CT scan. If the diagnosis can be reached by biopsy of other organs or lymph nodes a mediastinal biopsy is not necessary.

6.5.3

Hepatic involvement

Liver is considered involved if: •

The liver is palpable clinically or enlarged on imaging >5cm below the costal margin

•

The liver is nodular in appearance on imaging

6.5.4

Splenic involvement

Spleen is considered involved if: •

The spleen is palpable clinically or enlarged on imaging >5cm below the costal margin

•

The spleen is nodular in appearance on imaging


6.5.5

Lung involvement

Lung involvement should be confirmed by x-ray or CT scan. If the diagnosis can be reached by biopsy of other organs or lymph nodes a lung biopsy is not necessary.

6.5.6

CNS involvement

CNS is considered involved if: •

Presence of lymphoma cells in the CSF

•

Presence of a cranial nerve palsy

•

Intra cerebral or spinal lesion as diagnosed by CT or MRI 6.5.7

Bone Marrow involvement

Bone marrow involvement is de final as the presence of morphologically identified tumour cells.

6.6

Classification of therapeutic groups 6.6.1

Isolated skin lesions < 5 lesions

Isolated skin lesions are not considered a high risk factor. ALCL confined to skin is extremely rare in childhood and may represent a distinct form of the disease. Currently it is not clear whether patients with isolated skin disease and no extracutaneous manifestations need chemotherapy at all. Such patients should have careful staging, central pathology review of histology and discusses with the study coordinator before adopting a “wait and see” approach. 6.6.2

Low risk group (LR)

Stage I disease resected If this is an isolated skin lesion it should have been completely excised. 6.6.3

Standard risk group (SR)

• No skin involvement proved by a biopsy • No mediastinal involvement • No liver, spleen or lung involvement 6.6.4

High risk group (HR)

Includes patients with any of the following features: • Presence of biopsy proven skin lesions (not isolated skin disease < 5 lesions) • Presence of mediastinal involvement


• Presence of liver (liver enlargement

5 cm and / or nodular liver), spleen (spleen

enlargement and / or nodular spleen) or lung involvement (biopsy is not necessary for obvious lesions) 6.6.5

Patients with CNS involvement (CNS)


7 Treatment 7.1

Treatment plan 7.1.1

Isolated skin disease usually < 5 lesions

This probably represents a distinct biological entity, which is extremely rare in childhood. Such patients, whether disease is resected or not, probably do not require any chemotherapy providing careful evaluation and staging shows no evidence of disease elsewhere. It is proposed that these patients are followed closely for evidence of progressive disease and that they should be discussed with the study co-ordinator. 7.1.2 Courses

P

Group LR (Low risk group: stage 1 resected) A1

B1

A2

Total duration of treatment 10 weeks.

Details see section 7.2.1, 7.2.2, 7.2.3. 7.1.3

Group SR (Standard risk group)

All patients receive the prephase. The randomisation occurs before course A1. Pre-phase:

P Randomisation

Arm 1

Arm 3

2

MTX 1g/m - 24 h

2 MTX 3g/m - 3h

+ IT

no IT

Course A:

A1

AM1

Course B:

B1

BM1

Course A:

A2

AM2

Course B:

B2

BM2

Course A:

A3

AM3

Course B:

B3

BM3 Remission evaluation 2

“M”: MTX 3g/m over 3 hrs without intrathecal


7.1.4

Group HR (High risk group)

All patients receive the pre-phase. The first randomisation takes place before the course A1 between arms 1 and 3 and the second one before course B1 for non-progressive patients into one of the four arms: Pre-phase:

P First Randomisation

2

2

MTX 1g/m - 24 h

MTX 3g/m - 3h

+ IT

no IT

A1

AM1

Course A:

If no disease progression Second Randomisation

Arm 1

Arm 2 (V)

Arm 3 (M)

Arm 4 (MV)

Course B:

B1

BV1

BM1

BMV1

Course A:

A2

AV2

AM2

AMV2

Course B:

B2

BV2

BM2

BMV2

Course A:

A3

AV3

AM3

AMV3

Course B:

B3

BV3

BM3

BMV3

Remission evaluation If CR achieved One year maintenance treatment?

None

Weekly Vinblastine

None

Weekly Vinblastine

“M”: MTX 3g/m2 over 3 hrs without intrathecal “V”: Addition of Vinblastine Patients included in the trial for the first question only i.e. dose and mode of administration of MTX, will be randomised between arm 1 and arm 3. Patients included in the trial for the second question only i.e. addition of Vinblastine or not, will be randomised between arm 1 and arm 2. Patients not included in the trial will be treated according to arm 1. N.B Patients with disease progression after course 1 (A1 or AM1) should be discussed with the study coordinator and will be taken off study. Patients who are not in CR at the end of the induction therapy again should be discussed with the study coordinatorPatients with ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 24

7.1.5

CNS involvement (CNS)

Initial CNS involvement is very rare. Treatment should be according BFM K3 or LMB89 group C according to the protocol currently used for lymphomas with CNS involvement in each group. CNS radiotherapy should be discussed according to the age and response to chemotherapy.


7.2 NB

Chemotherapy details For young children less than 10 kg drugs should be given at 2/3 /m2 dose. Intrathecal doses are age specific (see 7.4). 7.2.1

Pre-phase course (course P) -All patients

This phase of treatment will be started as soon as the diagnosis is established with certainty.

Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

•

•

• •

• •

• •

Cyclophosphamide

•

•

Intrathecal injection

•

DEXAMETHASONE

2

5 mg/ m /day in one daily dose IV or orally day 1 and 2 10 mg/m2/day (divided into BD doses) IV or orally days 3 to 5

CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/m² as a 60 minute infusion on days 1 and 2 INTRATHECAL

Day 1 MTX 6mg 8 mg 10 mg 12 mg

HYDRATION

ARA-C 16 mg 20 mg 26 mg 30 mg

HSHC 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg

AGE <1 year between 1 and 2 year between 2 and 3 year > 3 years

Rate of 3000 mls/m2/day. Those patients with bulky disease may be at risk of metabolic problems associated with tumour lysis. Alkalinisation may be necessary. Allopurinol 300 mg/m2 daily in 2 divided doses or uricozyme 1 ampoule /10kg /day 1 amp=1000units At least daily observation of biological parameters (electrolytes, calcium, phosphorus, urea) depending on tumour bulk.

Limited evaluation of tumour response on day 5 based on clinical, radiological and ultrasound examination if necessary.


7.2.2

Course A (A1, A2, A3) - standard or high risk patients

The course of A1 begins at day 6 of treatment. Subsequent courses, A2 and A3, start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC

9

9

0.5 x 10 /l and platelets

50 x 10 /l and rising and patient is clinically well and free of

fever for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the previous course is 21 days).

Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•


•

Ifosfamide

•

•

•

•

•

Cytarabine

• •

• •

Etoposide

•

•

DEXAMETHASONE

10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5 orally or iv

METHOTREXATE

1 g/m over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes then 90% as a 23.5h infusion). See Appendix 4.1 for method of administration

FOLINIC ACID

2 15 mg/m 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion

INTRATHECAL

Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion)

2

MTX 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg


HSHC 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg

AGE <1 year between 1 and 2 years between 2 and 3 years >3 years

IFOSFAMIDE

800 mg/m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1 give before the start of MTX infusion. Mesna given as an iv bolus 330 mg/m2/dose at 0, 4 and 8 hours after Ifosfamide.

CYTARABINE

150 mg/m2 in 1 hour infusion every 12 hours on day 4 and 5. Total daily dose 300 mg/m2

ETOPOSIDE

100 mg/m2 in 2 hour infusion day 4 and 5 (after the infusion of Cytarabine). Dilution 0.4 mg/ml

HYDRATION

Specific alkaline hydration following Methotrexate for 48 hours (see Appendix 4.1). IV or oral hydration at a rate of 3000 mls/m2/day should then continue until 12 hours after the last dose of Ifosfamide.

Note: Prophylactic GCSF is not recommended


7.2.3

Course B (B1, B2, B3) - standard or high risk patients

Courses B1, B2 and B3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC

9


9



Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•


•

Cyclophosphamide

•

•

•

•

•

•

•

Doxorubicin

DEXAMETHASONE

10 mg/ m2 (divided into BD doses) days 1 to 5 orally or iv

METHOTREXATE

1 g/m2 over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes then 90% as a 23.5hr infusion). See Appendix 4.1 for method of administration.

FOLINIC ACID

15 mg/m2 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion

INTRATHECAL

Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion) MTX 6 mg 8mg 10 mg 12 mg


HSHC 4 mg 6 mg 8mg 10 mg


CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/m2 as 60 minute infusion days 1 to 5. On day 1 give before the start of MTX infusion DOXORUBICIN

25 mg/m2 in 1hour infusion days 4 and 5

HYDRATION

Specific alkaline hydration following Methotrexate for 48 hours (see Appendix 4.1). Hydration IV or PO at a rate of 3000 mls/m2/day should then continue until 12 hours after the last dose of Cyclophosphamide.

Note: prophylactic GCSF is not recommended


7.2.4

Course AV (AV2, V3) – high risk patients only

Courses AV2 and AV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC 9


9

50 x 10 /l and rising and patient is clinically well and free of fever

for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the previous course is 21 days). Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•


•

Vinblastine

•

Ifosfamide

•

•

•

•

•

Cytarabine

• •

• •

Etoposide

•

•

DEXAMETHASONE

10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5

METHOTREXATE

1 g/m2 over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes, then 90% as a 23.5h infusion). See Appendix 4.1 for method of administration.

FOLINIC ACID

15 mg/m2 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion

INTRATHECAL*

Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion) MTX 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg


HC 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg


VINBLASTINE*

2 6 mg/m ( 10 mg total dose) day 1 IV bolus

IFOSFAMIDE

800 mg/m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1, give before the start of MTX infusion. Mesna given as an iv bolus 330 mg/m2/dose at 0, 4 and 8 hours after Ifosfamide.

CYTARABINE

150 mg/m2 in 1 hour infusion every 12 hours on day 4 and 5. Total daily dose 300 mg/m2

ETOPOSIDE


HYDRATION


Note: Prophylactic GCSF is not recommended * NB Voor maatregelen bij toediening van Vinblastine en intrathecale toediening op dezelfde dag: zie Appendix 6.2


7.2.5

Course BV (BV1, BV2, BV3) - high risk patients only

Courses BV1, BV2 and BV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC 9

9


50 x 10 /l and rising and patient is clinically well and free of fever

for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the previous course is 21 days).

Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•


•

Vinblastine

•

Cyclophosphamide

•

•

•

•

•

•

•

Doxorubicin

2

DEXAMETHASONE

10 mg/ m IV (divided into BD doses) days 1 to 5

METHOTREXATE

1 g/m2 over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes then 90% as a 23.5hr infusion). See Appendix 4.1 for method of administration.

FOLINIC ACID

2 15 mg/m 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion

INTRATHECAL*

Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion) MTX 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg

VINBLASTINE*


HC 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg


2 6 mg/ m ( 10 mg total dose) IV bolus day 1

CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/ m2 as 60 minute infusion days 1 to 5. On day 1 give before the start of the MTX infusion. 2

DOXORUBICIN

25 mg/ m in 1hour infusion day 4 and 5

HYDRATION

Specific alkaline hydration following Methotrexate for 48 hours (see Appendix 4.1). Hydration PO or IV at a rate of 3000 mls/m2/day should then continue until 12 hours after the last dose of Cyclophosphamide.

Note: Prophylactic GCSF is not recommended *NB Voor maatregelen bij toediening van Vinblastine en intrathecale toediening op dezelfde dag: zie Appendix 6.2.


7.2.6

Course AM (AM1, AM2, AM3) - standard or high risk patients

The course AM1 begins at D6 of treatment. Courses AM2 and AM3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC

9


9



Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•

Ifosfamide

•

•

•

•

•

Cytarabine

• •

• •

Etoposide

•

•

DEXAMETHASONE

10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5

METHOTREXATE

2 3 g/m in 3 hour infusion day 1 (see Appendix 4.2 for method of administration)

FOLINIC ACID

15 mg/m2 orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required depending on Methotrexate levels. See Appendix 4.2 for further details). This begins 24 hours after start of MTX infusion.

IFOSFAMIDE

800 mg/m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1, give before the start of MTX infusion. Mesna given as an iv bolus 330 mg/m2/dose at 0, 4 and 8 hours after Ifosfamide.

CYTARABINE

2 150 mg/m in 1 hour infusion every 12 hours on day 4 and 5. Total daily dose 300 mg/m²

ETOPOSIDE


HYDRATION




7.2.7

Course BM (BM1, BM2, BM3) - standard or high risk patients

Courses BM1, BM2 and BM3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC

9


9



Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•

Cyclophosphamide

•

•

•

•

•

•

•

Doxorubicin

DEXAMETHASONE

10 mg/m2 (divided into BD doses) days 1 to 5 orally or iv

METHOTREXATE

3 g/m2 in 3 hour infusion day 1 (see Appendix 4.2 for method of administration)

FOLINIC ACID

2 15 mg/m orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required depending on Methotrexate levels. See Appendix 4.2 for further details). This begins 24 hours after start of MTX infusion.

CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/m2 as 60 minute infusion days 1 to 5. On day 1 give before the start of the MTX infusion DOXORUBICIN

25 mg/m2 in 1hour infusion day 4 and 5

HYDRATION




7.2.8

Course AMV (AMV2, AMV3) - high risk patients only

Courses AMV2 and AMV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC

9


9


fever for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the previous course is 21 days). Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Methotrexate

•

Vinblastine

•

Ifosfamide

•

•

•

•

•

Cytarabine

• •

• •

Etoposide

•

•

DEXAMETHASONE

10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5 orally or iv

METHOTREXATE

2 3 g/m in 3 hour infusion day 1 (see Appendix 4.2 for method of administration)

FOLINIC ACID

15 mg/m2 orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required depending on Methotrexate levels. See Appendix 4.2 for further details). This begins 24 hours after start of MTX infusion.

VINBLASTINE

2 6 mg/m ( 10 mg total dose) day 1 IV bolus

IFOSFAMIDE

800 mg/m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1, give before the 2 start of MTX infusion. Mesna given as an iv bolus 330 mg/m /dose at 0, 4 and 8 hours after Ifosfamide.

CYTARABINE

150 mg/m2 in 1 hour infusion every 12 hours on day 4 and 5. Total daily dose 300 mg/m²

ETOPOSIDE


HYDRATION




7.2.9

Course BMV (BMV1, BMV2, BMV3) - high risk patients only

Courses BMV1, BMV2 and BMV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC

9

9




Days

1

2

3

4

5

Dexamethasone

• •

• •

• •

• •

• •

Vinblastine

•

Methotrexate

•

Cyclophosphamide

•

•

•

•

•

•

•

Doxorubicin

2

DEXAMETHASONE

10 mg/ m IV (divided into BD doses) days 1 to 5

VINBLASTINE

6 mg/ m ( 10 mg total dose) IV bolus day 1

METHOTREXATE

3 g/m in 3 hour infusion day 1 (see Appendix 4.2 for method of administration)

FOLINIC ACID

2 15 mg/m orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required depending on Methotrexate levels. See Appendix 4.2 for further details). This begins 24 hours after start of MTX infusion.

2

2

CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/ m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1 give before the start of the MTX infusion. 2

DOXORUBICIN

25 mg/ m in 1hour infusion day 4 and 5

HYDRATION




7.2.10 Maintenance treatment with Vinblastine (Arm 2 and Arm 4) - high risk patients only 2 VINBLASTINE : 6 mg/m m ( 10 mg total dose) IV bolus every week for a total duration of

1 year treatment starting 3 weeks after the beginning of the course BV3 (or BMV3). Dose modifications: A blood count should be carried out every 15 days and treatment stopped if the neutrophil 9

9

count is < 0.5 x 10 /l or the platelets are < 50 x 10 /l. Vinblastine is recommenced once the neutrophil count is > 0.5 x 109/l and the platelets are > 50 x 109/l. •

The dose of Vinblastine should be reduced to 4 mg/m² in case of prolonged cytopenia necessitating an interruption of more than 2 injections. If the next two courses are well tolerated, the standard dose of 6 mg/m2 should be tried again.

•

Neurological examination as part of clinical evaluation should be carried out monthly. It 2 is suggested that the Vinblastine dose should be reduced to half (3 mg/m ) if there is

evidence of symptomatic peripheral neuropathy. In this situation please contact the study co-ordinator.


7.3

Dose modifications for toxicity 7.3.1

Anaphylactic Reactions

For life threatening grade IV toxicity, secondary to Etoposide, discontinue all future Etoposide. 7.3.2

Nephrotoxicity 2

For patients with a GFR by EDTA clearance of less than 60 ml/min/1.73 m contact study coordinator for recommendations on further courses of high dose Methotrexate. 7.3.3

Cardiotoxicity

Cardiac assessment with echocardiography should be carried out at least before treatment and at the end of treatment. If there is other evidence of cardiac dysfunction during treatment and a fractional shortening is < 28%, please discuss with the study co-ordinator. 7.3.4

Hepatic toxicity

Prior to starting IV Methotrexate: if SGOT or SGPT is > 20 times normal of upper limits, contact the study co-ordinator for further recommendations. If the transaminases are between N x 10 and N x 20 wait 48 hours and recheck to ensure that the levels are decreasing. In cases of hyperbilirubinaemia/liver dysfunction, the dose of Vinblastine should be decreased. Please discuss with trial co-ordinator. 7.3.5

Neurological toxicity

In case of recurrent seizures, which may be due to MTX or Vinblastine, the clinician should contact the study co-ordinator for consideration of drug modification during future cycles. In the event of symptomatic peripheral neuropathy, reduce the dose of Vinblastine by half and contact the study co-ordinator.

7.4

Dose modifications for young children less than 10 kg

Drugs should be given at 2/3 /m2 dose, or doses based on weight alone. Intrathecal doses are age specific.


8 Evaluation 8.1

On treatment evaluation 8.1.1

Schedule of the evaluation

All easily accessible sites of initial disease must be assessed (either clinically or by standard planned X-ray or by ultrasound) before each course, until complete remission is achieved. A full assessment of complete remission (including all initially involved sites) must be performed as soon as there is no obvious site of disease. If this assessment has not been carried out before, it must be conducted after the third course B (B3, BV3, BM3 or BMV3). For patients with initial mediastinal involvement, CT scan (1 cm spacing) of the thorax must be repeated. A further repeat chest CT scan is not necessary after CR has been confirmed unless there is doubt about the mediastinum as seen on chest X-ray, or in the case of is relapse at another site. 8.1.2

Residual mass

The presence of a residual mass at completion of treatment should not be considered as a failure in the majority of the cases if it is less than 30% of the initial tumour volume and should not imply any modifications of the treatment. In the German series, 13 patients had a residual mass at the end of the treatment, 10 were followed without evidence of progression (including one patient with local irradiation), one was lost to follow-up and two progressed. For patients showing a residual mediastinal mass, X-ray films may be requested for central review. 8.1.3

Echocadiography

Echocardiograms must be carried out before the start of treatment, and before course B3.

8.2

Off treatment follow up 8.2.1

Disease evaluation

Two monthly clinical follow up with chest X-ray, abdominal ultrasound and imaging of initially involved sites for the first year. Four-monthly clinical review from the second to the third, six monthly from the third to the fifth year, followed by yearly follow up.


8.2.2 •

Late effects follow up (details to follow)

Echocardiograms must be carried out, 3 months after the end of treatment and then every three years

•

Renal evaluation

•

FSH and LH levels must be measured at the completion of puberty and any abnormality investigated.

All patients who are eligible for the study will be evaluated and followed the same way, even if they are not included in the trial.


9 Registration and randomisation 9.1

Registration

All the patients will be registered in the study, regardless of whether they are eligible for entry in the trial and randomisation. A registration fax must be sent within 5 days after the beginning of the pre-phase. If eligible for the trial, registration and first randomisation may be done together.

9.2

Time of randomisation

9.2.1

First randomisation (dose and mode of administration of MTX)- standard and high risk patients

Randomisation should be obtained for eligible patients within 3 to 5 days from the beginning of the pre-phase and no more than 3 week days before the first course A. 9.2.2

Second randomisation (addition of Vinblastine) - high risk patients

only Randomisation should be obtained for eligible patients (high-risk patients with no progression after course A1) within 15 to 18 days from the beginning of the course A1 and no more than 3 week days before the second course.

9.3

Mode of randomisation

Randomisation will be stratified according to: Country Prognostic factors : Low risk / High risk (for the first randomisation) Allocated treatment in the first randomisation (for the second randomisation)

NB Voor Nederlandse patiënten: zie hoofdstuk 12.


10 Statistical considerations 10.1

Criteria of assessment 10.1.1 Main end point

The main end point is the Event Free Survival (EFS), defined as minimum time from the date of randomisation to: Death from any cause, Relapse, Progressive disease on therapy (for patients who never responded to chemotherapy the date of event will be the date of the beginning of the treatment), Or second malignancy. EFS will be estimated using the Kaplan-Meier method (15). 10.1.2 Secondary end points •

Overall survival, defined as time to death from any cause, measured from the date of randomisation,

•

Complete remission achieved after course B3 and lasting at least four weeks

•

Short and long term toxicity,

•

Non-lymphoma related death and early deaths (excluding deaths occurring after second line treatment for failure or relapse)

•

CNS relapses

10.2

Number of subjects required 10.2.1 Randomisation of the Vinblastine treatment

The number of subjects required has been calculated in order to be able to answer the question of the impact of Vinblastine on EFS of high-risk patients. Assuming that the 2 year EFS is about 62% with the reference treatment (data of the European retrospective risk factors analysis), to be able to show a 2 year EFS absolute difference of 18% between the two arms (p0 = 62%, p1 = 80%, relative risk of failure = 2.14), with

of 5 %,

of 20 % and bilateral formulation logrank test, about 59 events are

necessary. Therefore, 204 patients have to be included in the analysis: 102 patients without Vinblastine / 102 with Vinblastine. Using a factorial design with four arms, 51 patients should be randomised and analysed in each group (16). With this number of subjects, the power would be equal to 63.5% ( difference of 15% (p0 = 62%, p1 = 77%, RR = 1.83). ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 40

= 36.5%) to show a

The “high-risk” group represents 64% of the whole population. Amongst this group, 10% of the patients may not be eligible for various reasons, 5% of the diagnosis of ALCL may finally be rejected and about 5% of the patients may be lost-tofollow-up (20% non-randomised or non-analysed patients). With these hypotheses, about 400 patients must be recruited in such a way that 204 randomised patients are analysed. The expected number of patients newly diagnosed with an ALCL in Europe is about 63-78 per year. Some other national groups may join the study. BFM group SFOP Poland UKCCSG Italy Scandinavia Spain Belgium Netherlands Total

12-15 10-12 10-12 8-10 6-8 5-6 5-6 4-5 3-4 63-78

With 60 patients per year, the duration of the recruitment should be 6.7 years. With 75 patients per year, the duration of the recruitment should be 5.4 years. The data monitoring committee will decide if more or less patients are required, according to the proportion of “high-risk patients” randomised and the 2-year EFS observed in the reference arm. 10.2.2 Randomisation of the Methotrexate treatment This question concerns the whole population. If 400 patients are recruited in the study, with 10% of the patients not eligible for the randomisation, 5% secondarily excluded and 5% lostto-follow-up, 320 patients should be analysed in this second randomisation. Even if the question can be formulated as an equivalence question, we want to be able to demonstrate that one arm is better than the other one, with a two-sided logrank test and an a of 5%. We assume that the 2 year EFS is about 70% with the reference treatment (data of the European retrospective risk factors analysis). With 320 “randomised and analysed” patients, the power would be equal to 80% to show a positive difference of 13.4% (p0 = 70%, p1 = 83.4%, RR = 1.96) or a negative difference of 15.2% (p0 = 70%, p1 = 54.7%, RR = 1.69). The power would be equal to 70% to show a positive difference of 12% (p0 = 70%, p1 = 82%, RR = 1.80) or equal to 61% to show a negative difference of 12% (p0 = 70%, p1 = 58%, RR = 1.53).


10.3

Analysis 10.3.1 Factorial design analysis

Second Random°

First Random°

Non randomised

Randomised

Randomised

patients

Without Vinblastine

With Vinblastine

B.F.M.-K2

B.F.M.-K2 + VBL

Arm 1

Arm 2 (V)

B.F.M.-K2

B.F.M.-K2 + VBL

Arm 3 (M)

Arm 4 (MV)

MTX 3g/m^

MTX 3g/m^ + VLB

Non randomised patients

Randomised MTX 1g/m² over 24h

B.F.M.-K2

Randomised MTX 3g/m² over 3h

MTX 3g/m^

The first step of the analysis will be to verify that there is no significant interaction for the Event Free Survival between the two factors (mode of administration of MTX ; addition of Vinblastine). This will be done in a Cox regression analysis (16) restricted to the patients included in the two randomisations. The existence of an interaction is considered as very unlikely. To evaluate the effect of Vinblastine on the Event Free Survival, all patients randomised for this question will be analysed. The logrank statistic will be adjusted on the variable “ MTX ” (non-randomised / randomised « MTX 1g/m2 » / randomised « MTX 3g/m2 »), on the prognostic factors and on the national groups. To test for the difference and equivalence between the two modes of administration of MTX on Event Free Survival, all patients randomised for this second question will be analysed. The logrank statistic will be adjusted on the variable “Vinblastine” (non-randomised / randomised « without Vinblastine » / randomised « with Vinblastine »), on the prognostic factors and national groups.


10.3.2 Heterogeneity between national groups These analyses will be performed on the whole population. However, we plan to test for the interaction between the efficacy of the treatment(s) and two groups of countries (national groups included in the core group -as defined in the paragraph 4.- versus other national groups) to look for an heterogeneity between these groups. In the event of a significant interaction, the analyses will be performed on the core group only.

10.4

Intent to treat analysis

All patients randomised in the trial will be analysed in their allocated treatment group, even if there has been non-compliance or protocol violation. The only patients to be excluded from the analysis will be those for whom the diagnosis of ALCL has been clearly rejected after central pathology review. It is very important to plan a pathology review for all patients, independently of the outcome of the patients.

10.5

Interim analysis of Event Free Survival

Final analysis will be performed two years after the inclusion of the last patient. Three interim analysis are planned after observing 25%, 50% and 75% of the number of expected events (i.e. 15, 30, 45 events). The O’Brien and Fleming rules will be followed to conclude at each sequential analysis (18). The boundary proposed in such rules requires very strong evidence of an effect to terminate at the first interim test, whereas the criteria at the final test are rather close to those for a single sample design (that is, a design with no interim testing). p value * events **

Approximate time of the analysis

First analysis

0.001

15

2.5 years after the beginning of the inclusion

Second analysis

0.0039

30

4 - 4.5 years after the beginning of the inclusion

Third analysis

0.0184

45

6 years after the beginning of the inclusion

Final analysis

0.0412

p value *: events **:

2 years after the end of the inclusion

Nominal p values for overall type I error of 0.05 O’Brien-Fleming boundaries number of events required for the interim analysis

The schedule of the planned interim analysis is approximate. The time of the analysis has been estimated using the actuarial life-table of the retrospective study with a reduction of the risk equal to 2.14 in the group “ With Vinblastine ”, considering a homogeneous recruitment during the time, with 60 new patients per year.


10.6

Stopping rule (monitoring toxicity)

Interim analysis on severe toxicity (grade 4 other than mucositis and haematological toxicity) and toxic deaths will start earlier and will take place twice a year according to the decisions of the Data Monitoring Committee. 10.6.1

Relative excess of toxicity (comparison between arms MTX 1g/m² / MTX 3g/m²

and

comparison

between

arms

with

Vinblastine

/

without

Vinblastine) Comparison of non-lymphoma related death between treatment groups by logrank test and comparison of early deaths between treatments groups by chi-square will be done biannually. An alpha-spending function (19) will be used to define the nominal p-value of each interim analysis of the toxicity to assure a global p-value of 5% taking into account the repeated interim analysis (10-12 analyses should be done if the duration of the trial is 6 years). If any of these tests are significant, then a full analysis will be considered. 10.6.2 Absolute excess of toxicity The absolute death rate observed in each arm (and globally in the whole population) will be compared to a reference rate in order to detect an absolute excess of toxic deaths. In the European series of the retrospective Intergroup Study, four early toxic deaths were observed among 235 patients = 1.7% [0.46-4.3%]. Based on this previous experience, we choose the following parameters: p0 = 1% and p1 = 4%, with

= 5% and

= 1%.

This means that the risk to wrongly conclude that there is an excess of toxic deaths (whereas the real rate is equal to p0

1%) is equal to

= 5%.

On the other hand, the power to detect an excess of toxic deaths (if the real rate is equal to p1 = 4%) is equal to 1- = 99%. Using the Wald’s test (19) with these parameters, the boundary is : No. of patients

No. of toxic deaths

3-41 42-87

3 4

If the number of toxic deaths observed reaches the boundary defined in this

88-133

5

sequential plan (for example a third death

134-179 180-225

6 7

occurs amongst the first 30 patients), then a full analysis will be considered.

226-271 8 272-300 9 This stopping rule will be discussed with the DMC prior to the activation of the protocol.


11 SNWLK LABORATORIUM ONDERZOEK 11.1

De kinderarts

De behandelend kinderarts coördineert de verzending van het patiëntenmateriaal naar het Lymfomen Panel (zie Hfdst. 11.3.), het cytogenetisch laboratorium (zie Hfdst. 11.5.), en de SNWLK (zie Hfdst. 11.4.). De kinderarts meldt nieuwe patiënten voordat met de behandeling begonnen wordt, telefonisch (SNWLK tel. 070-3674545) bij de SNWLK aan met opgave van naam, geboortedatum, geslacht, primaire tumorlokalisatie, initiële leukocyten- en trombocytenaantallen in perifeer bloed, uitslag van X-thorax (longen mediastinum), leveren miltvergroting, huidinfiltraten, eventueel voorlopige histologische bevindingen en derhalve verwachte diagnose.

Voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat ook de verzending van patiëntenmateriaal vooraf telefonisch wordt aangemeld bij de SNWLK. Op werkdagen van 09.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3674545 (van patiëntenmateriaal buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via telefoon 070-3674545/3679881 of 06-51201297. De behandelend kinderarts stuurt aan de SNWLK: a. Bloed, beenmerg, liquor en evt. ander materiaal (b.v. ascites- of pleuravocht) voor morfologisch en immunologisch onderzoek (op dezelfde wijze als bij verdenking op leukemie). b. Registratie en klinische gegevens via het daartoe ontworpen formulier". De kinderarts start de behandeling volgens het Protocol ALCL 99 op basis van de diagnose van de plaatselijke patholoog en de uitslagen van het SNWLK-Laboratorium.

11.2

De plaatselijke patholoog

Voor richtlijnen betreffende specifieke aard, hoeveelheid, bewerking etc. van tumormateriaal wordt verwezen naar: “2 Appendix 2: Pathology guidelines for ALCL protocol”. De plaatselijke patholoog vervaardigt bij verdenking op een ALCL van het verkregen materiaal deppreparaten, paraffine coupes, ingevroren materiaal voor typering, en indien mogelijk ook in "plastic" ingebed materiaal.


Naast histologische beoordeling wordt immunologisch onderzoek verricht. Dit kan op paraffine en/of vriesmateriaal, in sommige gevallen (zie onder) kan dit alleen betrouwbaar op vriesmateriaal/celsuspensie. Daarom moet van elke lesie die verdacht is, vriesmateriaal afgenomen te worden voor eventuele typering. De patholoog stuurt 1 HE en 10 blanco coupes naar de secretaris van het Pathologen Panel (zie 11.3.), de laatste op APES gecoate glaasjes, alsmede een verslag van de histologische en immunofenotypische en evt. andere relevante bevindingen, met vermelding van "SNWLKNHL/ALCL 99-Protocol".

11.3

Het Pathologen Panel

Leden van het Pathologen Panel zijn: - Prof. Dr. Ph.M. Kluin, Leiden, (coördinator/secretaris) Prof. Dr. Ph.M. Kluin, Leiden - Prof. Dr. J.G. van den Tweel, Utrecht

Rijksuniversiteit Leiden

- Dr. M.J.J.T. Bogman, Nijmegen

Laboratorium voor Pathologie

- Prof. Dr. S.T. Pals, Amsterdam (AMC)

Albinusdreef 2

- Prof. Dr. S. Rosati, Groningen

2333 ZA LEIDEN

- Dr. J.J. Oudejans, Amsterdam (VU) - Dr. F.J. Bot, Maastricht De secretaris ontvangt coupes, verslagen etc. van de plaatselijke pathologen en registreert deze (het verzoek tot inzending wordt door de lokale kinderarts geregeld). Tevens voert deze desgewenst aanvullende immuunfenotypering uit. De coördinator/secretaris roept het Pathologen Panel twee keer per jaar bijeen voor gezamenlijke beoordeling van de preparaten Na het bereiken van consensus, stuurt de secretaris de panelbevindingen aan de inzendend patholoog, de SNWLK krijgt hiervan een kopie. De secretaris bewaart de coupes in een apart en overdraagbaar archief.


11.4

Diagnostiek SNWLK-Laboratorium

11.4.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten)

Dit betreft uitstrijkpreparaten van bloed en beenmerg. In voorkomende gevallen kunnen ascites- en/of pleuravocht worden ingestuurd in de (heparine-)buizen van het SNWLKhemoblok. Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk gestuurd naar het laboratorium van de SNWLK. De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedprodukten. Hierop wordt een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Voor het klassificeren van de eventueel pathologische cellen worden tevens gedaan een PAS, Sudan-Black B, een Peroxidase en gecombineerde naftol AS-D chloroacetaat esterase en

-naftyl-acetaat-esterase kleuring en een zure fosfatase. De uitslag wordt

telefonisch en schriftelijk doorgegeven aan de behandelende kinderarts. Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken: - het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas. - het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°. Langzaam uitstrijken van de preparaten. - zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te liggen. Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Men gebruike een geslepen dekglaasje van een telkamer of een geslepen objectglas. 11.4.2 Immunologisch onderzoek ("Haemoblok") Voor immunologisch onderzoek, op cellen in suspensie, dient te worden afgenomen: heparine beenmerg: 2 ml- 5 ml heparine bloed: 20 ml


Hiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen. Deze heparinebuizen kunnen ook worden gebruikt voor verzending van pleura- en/of ascitesvocht. Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen. Bewaren en transporteren kan gebeuren bij kamertemperatuur. Verzendinstructies Bij het verzendmateriaal (="haemoblok") dat in de regel in het laboratorium van het ziekenhuis van de kinderarts aanwezig is (evt. aanvragen bij de SNWLK) zit een formulier met instructies waarop tevens enkele gegevens van de patiënt moeten worden ingevuld. - verzending per post-expresse, via het dichtstbijzijnde expresse postkantoor. - voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat de verzending vooraf telefonisch wordt aangemeld bij de SNWLK. Op werkdagen van 9.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3674545 (buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via telefoon 070-3674545/3679881 of 06-51201297. Immunofenotypering in suspensie, (bloed, beenmerg, ascites- en/of pleuravocht) geschiedt op het laboratorium van de SNWLK met behulp van de volgende markers: - Niet specifiek

TdT, CD34, HLA-DR

- B-cel markers

Cyc(zwak), SmIg (zware en lichte ketens) CD19, CD10 CD22, CD20, CD37

- T-cel markers

CD1, CD2, CD3, CyCD3, CD4, CD5, D7, CD8

- myelo-monocytaire marker

CD14, CD15

11.4.3 Liquordiagnostiek

Bij de lumbaalpunctie wordt door de kinderarts, als 2e of 3e buisje, het buisje uit het "liquorblok" van de SNWLK gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de streep met liquor. Het blok wordt direct na afname per post-expresse verzonden naar het laboratorium van de SNWLK. ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 48

Bepaald worden: - het aantal cellen - cytologie (cytospinpreparaat MGG gekleurd) - TdT positiviteit

NB: - Macroscopisch zichtbare bloedbijmenging maakt het stellen van de diagnose CZS-infiltratie onmogelijk. Erytrocyten in de cytospinpreparaten (microscopische bloedbijmenging), maken het resultaat onbetrouwbaar. - Indien tijdens de behandeling door de behandelend kinderarts, ongeacht het celaantal, voor blasten verdachte cellen worden gezien in cytospinpreparaten, dient eveneens liquor naar het laboratorium van de SNWLK te worden gezonden. Wijze van afname en verzenden als bij de eerste lumbaalpunctie (eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn). - Dubieuze liquor of bloedbijmenging. Na 1 of enkele dagen wordt opnieuw een liquormonster afgenomen en opgestuurd naar het laboratorium van de SNWLK. Uitslagen worden zowel telefonisch als schriftelijk doorgegeven aan de behandelend kinderarts.


11.5

Chromosomenonderzoek / cytogenetische laboratoria

Het chromosomenonderzoek geschiedt bij voorkeur op tumorweefsel; indien dit niet mogelijk is, kan het onderzoek worden verricht op beenmerg, bloed, liquor, pleura- of ascitesvocht, mits dit tumorcellen bevat. Het chromosomenonderzoek geschiedt in 8 cytogenetische laboratoria in Nederland.Voor het doen verrichten van cytogenetisch onderzoek neme men telefonisch contact op met één der onderstaande personen en instituten: Mevr. Drs. W. Kroes

Prof. dr. A. Geurts van Kessel

Academisch Medisch Centrum

Anthropogenetisch Instituut

Instituut voor Anthropogenetica

Afd. Cytogenetica

Meibergdreef 15

Ph. van Leydenlaan 25

1105 AZ AMSTERDAM ZO

6525 EX NIJMEGEN

020 – 5 66 51 69/5 66 52 27

024 – 3 61 41 04

Mevr. Dr. E. van den Berg-de Ruiter

Mevr. Dr. R. Slater

Bureau voor Erfelijkheidsvoorlichting

Erasmus Universiteit

Afd. Cytogenetica

Afd. Celbiologie en Genetica

Ant. Deusinglaan 4

Dr. Molewaterplein 50

9713 AW GRONINGEN

3015 DR ROTTERDAM

050 – 3 63 29 29

010 – 4 08 71 96

Dr. A. Hamers

Dr. P.J. Poddighe

Stichting Klinische Genetica Limburg

Klinisch Genetisch Centrum

Rijksuniversiteit Limburg

ABCstraat 18c

Joseph Bechlaan 113

3512 PX UTRECHT

6229 GR MAASTRICHT

030 – 2 32 02 10

043 – 3 87 58 44 Mevr. Drs. S.L. van Zelderen-Bohla

Mevr. Ir. M. Blij-Philipsen

St. Klinisch Genetisch Centrum Leiden

Stichting Erfelijkheidsonderzoek

Sectie Klinische Cytogenetica

Noord-Brabant

Rijnsburgerweg 10, Poortgebouw Zuid

Postbus 108

Begane grond, 014

5500 AC VELDHOVEN

2333 AA LEIDEN

040 – 2 58 83 00

071 – 5 26 47 83

De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kinderarts toegestuurd, d.m.v. een speciaal formulier en in kopie aan het Centraal Bureau SNWLK.


11.6 I

Checklist bij diagnose voor de kinderarts

Histologisch onderzoek en immunophenotypering Dit

onderzoek

wordt verricht door de plaatselijke patholoog; coupes worden

doorverzonden naar de secretaris van het Pathologen Panel (zie blz. 38). Zo mogelijk materiaal in -800C voor moleculair-biologische studies. II 1

Diagnostiek SNWLK-Laboratorium Patiënt telefonisch aanmelden bij de SNWLK op werkdagen van 09.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3674545 (van patiëntenmateriaal buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via telefoon 070-3674545/3679881 of 06-51201297. Hierbij worden naam, geboortedatum, initiële ziektegegevens, voor zover reeds bekend, gemeld. Heeft u liquorblokken nodig dan kunt u die tevens aanvragen.

2

U verzendt per post-expresse naar het laboratorium van de SNWLK: a. HAEMOBLOK t.b.v. immunologisch onderzoek en de celbank. Beenmerg 2 ml, Bloed 10 ml, zonodig ascites en/of pleuravocht. b. LIQUORBLOK 2,5 ml liquor. Cave bloedbijmenging, afnemen in een tweede of latere buis. Het trombocytenaantal dient >50 x 109/L te zijn en de stollingsstatus normaal.

3

U verzendt per post ten minste 6 ongekleurde beenmerguitstrijkpreparaten en 3 ongekleurde bloedpreparaten. De uitslag wordt u toegestuurd. U ontvangt daarbij tevens de registratie-formulieren.

III

U coördineert de verzending van tumorweefsel, of beenmerg/bloed voor cytogenetisch onderzoek naar het dichtstbijzijnde cytogenetisch laboratorium, na telefonisch overleg met dit laboratorium.


12 SNWLK PROCEDURE VOOR REGISTRATIE, RANDOMISATIE EN FOLLOW UP 12.1

Verdenking op ALCL

aanmelding bij SNWLK

Bij verdenking bij ALCL meldt de behandelend kinderarts de patiënt aan bij de SNWLK en stuurt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, liquor etc.) naar het laboratorium van de SNWLK (zie hoofdstuk 11.1: SNWLK laboratoriumonderzoek).

12.2

Bevestiging van de diagnose ALCL door de plaatselijke patholoog

bericht naar de SNWLK De behandelende kinderarts meldt de diagnose per omgaande telefonisch aan de SNWLK, op maandag t/m vrijdag van 8.30 tot 14.30 uur (tel. 070 – 3674545). Hierbij worden door de behandelend kinderarts de gegevens betreffende eligibility van de patiënt aan de SNWLK verstrekt (zie hoofdstuk 5.1: Eligibility for the study). De behandelende kinderarts verzoekt de plaatselijke patholoog de preparaten door te sturen naar de coördinator/secretaris van het pathologen panel (zie hoofdstuk 11.3).

12.3

Registratie 12.3.1 SNWLK registratie

De patiënt wordt opgenomen in de landelijke registratie van de SNWLK. 12.3.2 Registratie op Protocol ALCL 99 De patiënt wordt door de SNWLk anoniem, op SNWLK-registratie nummer en de drie eerste letters van de voornaam, aangemeld bij het studiecentrum te Parijs.

12.4

Randomisaties

Voor randomisaties dient de behandelende kinderarts contact op te nemen met de SNWLK, tel. 070 – 3674545. NB. Randomisaties zijn uitsluitend mogelijk op maandag t/m vrijdag, van 8.30 tot 14.30 uur Bij het verzoek tot randomisatie dienen de gegevens ten aanzien van eligibility door de behandelende kinderarts aan de SNWLK te worden verstrekt (zie hoofdstuk 5). Door de SNWLK wordt vervolgens contact opgenomen met het studiecentrum in Parijs, waar de randomisatie wordt verricht. De behandelende kinderarts krijgt per omgaande telefonisch en schriftelijk bericht over het resultaat van de randomisatie. ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 52

12.5 De

Follow up en documentatie

gegevens

betreffende

ziekte

en

behandeling

worden

op

de

daartoe

bestemde

registratieformulieren aan de SNWLK toegestuurd. Het centraal bureau van de SNWLK draagt zorg voor verzending van de gegevens naar het studiecentrum in Parijs.


1 APPENDIX 1 Clinical staging system 1.1

St Jude’s classification

Stage

Criteria for extent of disease

I

A single tumour (extranodal) or single anatomic area (nodal) with the exclusion of mediastinum or abdomen A single tumor (extranodal) with regional node involvement Two or more nodal areas on the same side of the diaphragm Two single (extranodal) tumors with or without regional node involvement on the same side of the diaphragm A primary gastointestinal tumor usually in the ileocaeacal area with or without involvement of associated mesenteric nodes only, grossly completely resected Two single tumors (extranodal) on opposite sides of the diaphragm Two or more nodal areas above and below the diaphragm All primary intra-thoracic tumours (mediastinal, pleural, thymic) All extensive primary intra-abdominal disease All paraspinal or epidural tumours regardless of other tumor site(s) Any of the above with initial CNS and/or bone marrow involvement

II

III

IV

1.2

Ann Arbor staging classification

Stage

Criteria for extend of disease

I

Involvement of a single lymph node region (I) or of a single extralymphatic organ or site (IE) Involvement of Two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site and one or more lymph node region on the same side of the diaphragm (IIE) Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm (III) which may also be accompanied by involvement of the spleen (IIS) or by localised involvement of an extralymphatic organ or site or both (IIIE) Diffuse or disseminated involvement of one or more extralymphatic organs or tissues, with or without associated lymph node involvement

II

III

IV

The absence or presence of fever, night sweats and/or unexplained loss of 10% or more of the body weight in the 6 months preceding admission are to be denoted in all cases by the suffix letters A or B respectively.


2 APPENDIX 2 Pathology Guidelines for ALCL Protocol 2.1

Pathology Goals

Provide quality control by pathological review with accurate diagnosis and classification of paediatric large cell anaplastic lymphoma included in this treatment protocol. The diagnosis to be based on both morphological and immunophenotypic criteria.

2.2

Requirements for handling tissue specimens

Tissue should, whenever possible, be obtained fresh and delivered immediately to the Pathology laboratory for optimal handling and distribution (fixation, snap freezing, cytogenetics, etc.) Representative tissue sections should be submitted for fixation including one block with 10% Formalin and, if possible, a second block of tissue with a different fixative routinely used by the local Pathologist e.g. B5, Bouins fixative, AFA, Zenker, alcohol based Bouin etc. The fixative utilised and length of time in fixative before processing should be indicated for each respective paraffin block. Fixation of tissue for over 24 hours should be avoided to allow optimal antigen preservation and immunophenotypic analysis. If sufficient tissue is available, representative fresh tumour tissue should be snap frozen at 70oC and placed in a plastic tube covered with corkboard. Touch imprint preparations should be made on ten (10) sialinised glass microscope slides, fixed in 100% methanol for at least three minutes and air dried completely. These slides should be stored frozen at -20 to -70oC. These preparations can be used for fluorescence in situ hybridisation studies. If sufficient tissue is available, representative fresh tissue should be submitted for cytogenetic analysis. If a cytogenetics laboratory is not available to the submitted institution, the fresh tissue in cytogenetics media should be sent to an alternative cytogenetics laboratory (where available) by overnight delivery.

2.3

Diagnostic criteria for ALCL 2.3.1

Morphology

Presence of the hallmark cell (a large sized cell with eccentric kidney shaped nucleus) The following are recognised morphological variants of large cell anaplastic lymphoma ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 55

•

Common type

•

Small cell variant

•

Lymphohistiocytic variant

•

Giant cell variant

•

Mixed variant: association in the same lymph node biopsy specimen of features of more than one morphological variant (i.e. common type plus small cell variant, common type plus lymphohistiocytic, small cell variant plus lymphohistiocytic variant etc.)

•

Unclassifiable: because of small biopsy specimens or peculiar morphological features (i.e. sarcomatous features, signet cells etc.).

The following are particular morphological features and should be mentioned in the pathologic report •

Sinusoidal growth pattern (sinusoidal infiltration)

•

Perivascular pattern (malignant cells surrounding vessels; better assessed after immunostaining with CD30 or ALK 1 antibody)

•

Erythrophagocytosis by malignant cells

•

Erythrophagocytosis by reactive histiocytes

•

Nodular sclerosis

•

Large number of plasma cells

•

Large number of eosinophils 2.3.2

Immunophenotyping

For initial determination of cell lineage (T, B, or null) the methodology and criteria for immunophenotypic analysis defined by the submitting institution will be accepted. Recognised methods include paraffin section, immunohistochemistry, frozen section immunohistochemistry, and cytospin immunocytochemistry. Mandatory antibodies •

Two anti-B antibodies (CD79A, and CD20)

•

Two anti-T antibodies (CD3 and CD43 preferably or CD3 and CD45RO)

•

CD30

•

CD15

•

EMA

•

ALK-1

•

LMP-1 and/or EBER

Optional antibodies (if not available locally immunohistochemical studies can be performed at the National Central Review Panel) •

Anti-T antibodies against CD2, CD4, CD5, CD7, CD8 and CD43/CBF78


•

Antibodies against proteins associated with cytotoxic granules: perforin, TIA1 and granzyme B

•

MIB1 or Ki-67 antibody

•

BNH.9

•

Antibody against follicular dendritic cells (CNA 42)

2.4

Material to submit for Central Pathology Review

If possible it is preferred that paraffin blocks of tissue be submitted to the National Central Review Laboratory. This should include 2 paraffin blocks prepared in 2 different fixatives. It nd

is preferable for 1 block to be prepared in 10% formalin and the 2 in B-5 fixative. If paraffin blocks cannot be submitted, then submit 20 unstained sections on silane coated slides. Then, antigen retrieval methods could be performed without detachment of tissue sections. A copy of all pathology reports for each case should be submitted. This should include the final pathology diagnosis report, immunophenotyping report and any results of genomic studies or cytogenetic analysis. If immunophenotyping studies are performed at the primary institution, a report of the results should be included along with the methodology specified. Paraffin blocks will be retained at the National Central Review Laboratory at least until the pathology review panel diagnosis is completed. For cases requiring urgent return of paraffin blocks or cytologic slides to the primary institution, the referring pathologist should contact the Central Review laboratory in order that the initiation of the review process can be expedited or blocks returned immediately after performance of immunophenotypic studies.

2.5

Special requirement for trephine bone marrow biopsy specimens

Because of frequent occult bone marrow involvement, immunohistochemical studies using anti-CD30 and anti-EMA antibodies should be performed even if the bone marrow appears to be uninvolved on conventional examination. Note that ALK1 antibody does not give reliable staining on fixed and decalcified trephine bone marrow biopsy.

2.6

Biology studies and tumour tissue banking

If sufficient tissue is available, it should be stored at -70o for subsequent molecular and cytogenetic studies.


3 APPENDIX 3 Biological studies •

Minimal residual disease study

•

In vitro study of an immune response to the ALK protein present in anaplastic large cell lymphoma

DETAILS TO FOLLOW


4 APPENDIX 4 Method of administration of high dose Methotrexate 4.1

Courses A, B, AV, BV with MTX at 1g/m2 over 24 hrs 4.1.1

Hydration

2 Prehydrate with 125ml/m /h (dextrose saline with NaHCO3 50 mmol/l) for a minimum of 2

hours in order to achieve a pH of

7 and a urine output of

2

100 ml/m /h.

2 During and after MTX infusion, continue hydration at a rate of 3000 ml/ m with NaHCO3 50

mmol/l and KCL 20 mmol/l added to dextrose saline to maintain urinary pH

7 for a further

48 hours. Methotrexate levels, urea and electrolytes should be measured daily for at least 3 days after MTX infusion. Strict attention should be paid to fluid balance. 4.1.2

Methotrexate and folinic acid 2

Methotrexate 1000 mg/m in 0.9% saline is given on day 1 with 1/10 of the dose as initial IV over 30 minutes and 9/10 of the dose as 23.5 hour infusion

4.1.3

Drug interactions

Drugs which compromise renal function e.g. aminoglycosides can decrease clearance of Methotrexate and lead to systemic toxicity. Avoid concurrent use of NSAIDs including salicylates and sulphonamides. Penicillins may interfere with active renal tubular secretion of Methotrexate. Prophylactic co-trimoxazole (if given) should be stopped one week prior to MTX administration.

4.1.4

Folinic acid

It is important to note that for this schedule the folinic acid rescue starts very late and is short (3 doses in cases of normal MTX excretion). As the rescue is short, the folinic acid should be prescribed i.v. so that the rescue is optimal. MTX plasma concentrations are measured at hr 24 and hr 48 from start of MTX infusion. The expected MTX plasma concentrations are given in the following Table. Folinic acid 2 rescue begins 42 hours from start of MTX infusion. 15 mg/m of folinic acid should be

given i.v. at hrs 42, 48, 54 from the start of MTX infusion as shown in the table below.


Time from start of

MTX-level

expected MTX-plasma

Folinic acid dose

MTX

measurement

concentration

24 hrs

x

< 30 cmol/L (<3x10-5M)

15 mg/m2 i.v.

42 hrs 48 hrs

-7

x

< 0.25 cmol/L (<2.5x10 M)

2

15 mg/m i.v. 15 mg/m2 i.v.

54 hrs

If the plasma MTX concentration at 48hrs from start of MTX infusion is <0.25 cmol/L -7 (<2.5x10 M), then folinic acid rescue is stopped after 54hrs and no more measurements of

the plasma MTX concentrations are needed. If the plasma MTX concentration at 48hrs from the start of MTX is >0.25 cmol/L (>2.5x10-7M), continue the folinic acid rescue beyond 54hrs according the schedule below. Continue with measurement of the plasma MTX concentration every 24 hrs. Schedule for calculation of folinic acid rescue in case of increased MTX plasma concentrations 48hrs or later from start of MTX infusion (measurement every 24 hrs -7

until MTX level falls below 0.25 Lmol/L (<2.5x10 M) MTX plasma concentration cmol/L

0.25 - 1 -7

>1 - 2 -6

>2 –3 -6

>3 - 4 -6

>4 -5

>5

-6

molar 2.5x10 M -6 concentration - 1x10 M

>1x10 M -6 - 2x10 M

>2x10 M -6 - 3x10 M

>3x10 M -6 -4x10 M

>4x10 M -6 - 5x10 M

Folinic acid 15 mg/m² i.v q6h rescue

30 mg/m² i.v. q6h

45 mg/m² i.v. q6h

60 mg/m² i.v. q6h

75 mg/m² i.v. q6h

-6

>5x10 M

mg folinic acid IV q6h = plasma MTX concentration [cmol/L] x body weight [kg] *

Contact national study co-ordinator

* use continuous iv infusion over 1 hr in order to avoid hypercalcemia. Consider use of carboxipeptidase -7 If MTX plasma concentration falls below 0.25 cmol/L (<2.5x10 M), stop folinic acid rescue.

No further measurements of MTX plasma concentrations are necessary.


4.2

Courses AM, BM, AMV, BMV, with Methotrexate 3g/m2 over 3 hours 4.2.1

Hydration

2 Prehydrate with 125ml/m /h (dextrose saline with NaHCO3 50 mmol/l) for a minimum of 2

hours in order to achieve a pH of

7 and a urine output of

2 100 ml/m /h. 2

During and after MTX infusion, continue hydration at a rate of 3000 ml/ m with NaHCO3 50 mmol/l and KCL 20 mmol/l added to dextrose saline to maintain urinary pH

7 for a further

48 hours. Methotrexate levels, urea and electrolytes should be measured daily for 3 days after MTX infusion. Strict attention should be paid to fluid balance 4.2.2

Methotrexate and folinic acid 2

Methotrexate is administered in saline at a dose of 3 g/ m over 3 hours. 4.2.3

Drug interactions

Drugs which compromise renal function e.g. aminoglycosides can decrease clearance of Methotrexate and lead to systemic toxicity. Avoid concurrent use of NSAIDs including salicylates and sulphonamides. Penicillins may interfere with active renal tubular secretion of Methotrexate. Prophylactic co-trimoxazole (if given) should be stopped one week prior to MTX administration. 4.2.4

Folinic acid

2 15 mg/m should be given orally or iv every 6 hours. The dose should be rounded up to the

nearest 5mg. If folinic acid is given orally, other oral drugs should be avoided within 30 minutes of folinic acid administration. If vomiting occurs within 30 minutes, repeat the dose. If persistent vomiting or diarrhoea occurs, then give folinic acid by IV injection. Methotrexate levels, urea and electrolytes should be measured daily for 3 days after methotrexate infusion. The folinic acid doses should be modified according to the MTX level. The level should be measured every 24 hours until rescue is complete i.e. plasma MTX level < 0.15 µmol/l (1.5 x10-7M). The rescue begins 24 hours from the start of MTX infusion and stops when the MTX -7 level is below 0.15 µmol/l (1.5 x 10 M). This may be achieved with fewer than 12

doses. In this situation stop folinic acid after this time. -7 N.B. Some laboratories can only estimate as low as 0.2umol/l (2x10 M), so this may have to

be used as the level at which to stop the rescue. If the MTX level does not fall as expected, increase the folinic acid as shown below.


4.2.5

Schedule for calculation of folinic acid rescue based on plasma MTX

levels

Time from start of MTX

MTX plasma concentration (µmol/l and molar concentration) <0.15 1.5x10-7M

2 - 20 20 - 100 0.15 - 2 -7 -6 -6 -5 -5 -5 1.5x10 M - 2x10 M 2x10 M - 2x10 M 2x10 M - 1x10 M

> 100 > 1x10-5M

48 hrs

None

15mg/m2 q6h

15mg/m2 q6h

10mg/m2 q3h

100mg/m2 q3h

72 hrs

None

15mg/m2 q6h

10mg/m2 q3h

100mg/m2 q3h

1000mg/m2 q3h

96 hrs

None

15mg/m2 q6h

10mg/m2 q3h

100mg/m2 q3h

1000mg/m2 q3h

120 hrs

None

15mg/m2 q6h

10mg/m2 q3h

100mg/m2 q3h

1000mg/m2 q3h


5 APPENDIX 5 Recommendations for supportive care 5.1

Venous access

Insertion of a double lumen central venous line is recommended prior to the administration of treatment. This may have to be delayed in the event of a large mediastinal mass, being a contraindication to surgery.

5.2

Septrin

Prophylaxis against pneumocystis carinii with Septrin is recommended for the high risk group who are randomised to receive weekly Vinblastine as maintenance therapy. The recommended dose is 25 mg/kg of Septrin 3 days a week. The treatment should be continued until 3 months after the end of the chemotherapy.

5.3

Mucositis

Mucositis is expected particularly after course B. The use of mouthcare should be encouraged to reduce oral infections and prevent mucositis.


6 APPENDIX 6 General Information on the Drugs used in the Protocol 6.1

Intravenous and Oral Drugs 6.1.1

Vinblastine

Formulation

10mg vial for reconstitution

Storage

In refrigerator, between 2o and 8oC

Stability

After reconstitution stable for 30 days when stored at 4° C

Administration

6mg/m given as an intravenous bolus. Max dose 10mg

Toxicity

Abdominal

2

pain,

constipation,

myelosuppression,

peripheral

neuropathy syndrome of inappropriate ADH

6.1.2

Cyclophosphamide

Formulation

100 mg, 200 mg, 500 mg and 1 G vials for reconstitution.

Storage

At room temperature.

Stability

Unreconstituted vials stable for 5 years at room temperature. A solution of cyclophosphamide appears to be chemically stable for at least 28 days when stored at 4° C. Reconstituted solution (20 mg/ml) should be used within 8 hours when stored at room temperature.

Administration

The dose is 200 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes (depending on dose). Mesna is not required but hydration is given (see individual course details for more information.

Toxicity

Myelosuppression, nausea, vomiting, alopecia, haemorrhagic cystitis, sterility, second malignancies including leukaemia or bladder cancer.


6.1.3

Ifosfamide

Formulation

1g and 2g vials for reconstitution with water for injection

Storage


Stability

Unreconstituted vials stable for 5 years at room temperature. A solution of ifosfamide 1mg/ml appears to be chemically stable for 72hrs when stored at 4° C. Reconstituted solution (1 mg/ml) should be used within 24 hours when stored at room temperature.

Administration

2 The dose is 800 mg/m by intravenous infusion over 60. Mesna is given

as an iv bolus330mgs/m2 at 0,4 and 8 hrs after the ifosfamide. Hydration is also required (see individual course details for more information.) Toxicity

Myelosuppression,

nausea,

vomiting,

alopecia,

liver

dysfunction

haemorrhagic cystitis, renal toxicity, particularly tubular dysfunction, encephalopathy

6.1.4

Dexamethasone

Formulation

5 mg tablets. Intravenous preparation also available

Storage

Room temperature.

Administration

5 mg/m2 daily in one dose or 10 mg/m2 by mouth orally twice daily in divided doses.

Toxicity

Obesity, hirsutism, fluid and salt retention, hypertension, irritability, glycosuria and hyperglycaemia, hyperglycaemia, pancreatitis, seizures and mental instability.

6.1.5 Formulation

Doxorubicin Vials containing 10 mg or 50 mg in solution (2 mg/ml) Vials containing 10 mg, 50 mg as powder.

Storage

Solution at 2° - 8°C in refrigerator Powder can be stored at room temperature.


Stability

Powder 3 years at room temperature. Solution 18 months at 2-6°C in refrigerator. Reconstituted solution (100 µg/ml) in 5% dextrose or 0.9% saline is stable for at least 28 days when stored in refrigerator. Solutions should be protected from light during storage and administration unless concentration is > 500 µg/ml and freshly prepared. Photodegradation may be substantial at concentrations below 100 µg/ml if solution is exposed to light.

Administration

2

In this protocol 25 mg/m is given as an infusion over 1 hour. The drug should be mixed with 0.9% saline. Prolonged contact with solutions of alkaline pH should be avoided as this will result in hydrolysis of the drug. Doxorubicin should therefore be infused via a separate lumen from alkaline solutions following methotrexate administration.

Toxicity

Local necrosis if extravasation occurs. Cardiotoxicity. Bone marrow suppression, mucosal ulceration, nausea, vomiting, alopecia.

6.1.6 Formulation

Methotrexate Ready mixed vials in following strengths: 2.5 mg in 1 ml

100 mg in 4 ml

5 mg in 2 ml

200 mg in 8 ml

25 mg in 1 ml

500 mg in 20 ml

50 mg in 2 ml

1 g in 40 ml

5 g in 200 ml

1 g in 10 ml, and 5 g in 50 ml (hypertonic requires dilution) The vials contain sodium chloride and sodium hydroxide adjusted to a pH of approx 8.5; there is no preservative present. Storage

Room temperature

Stability

25 mg/ml solution 3 years, Other strengths 2 years at room temperature. The manufacturers do not recommend re-use of methotrexate injection, but providing it is manipulated in aseptic conditions it is stable for 28 days at 2-6°C in refrigerator (protected from light). Solutions of 1-10 mg/ml in 5% dextrose or 1.25-12.5 mg/ml in 0.9% saline are stable for 28 days at 4°C in PVC bags.


Administration

Dose in this protocol is either 1g/m2 given as a 24 hr infusion or 3g/m2 given as a 3hr infusion.

Toxicity

Neurotoxicity, mucositis, liver dysfunction, bone marrow depression, renal failure, mucosal membrane inflammation, ulceration, and bleeding. In addition to the side effects associated with this agent, the effects of intrathecal administration include headache, stiff neck, lethargy, nausea and vomiting, confusion, and seizures.

6.1.7

Etoposide (VP 16)

Formulation

Vials containing 100 mg etoposide in 5 ml.

Storage


Reconstitution

In general dilute to a concentration of not more than 0.4 mg/ml etoposide in 0.9% sodium chloride or 5% dextrose. It can be made up in a more concentrated solution (1:1) if volume is a problem, but in this case the solution must be used immediately.

Stability

Vials are stable for 5 years at room temperature. At concentrations of 0.4 mg/ml in 0.9% saline solutions are stable for 96 hours at room temperature in normal fluorescent lighting.

Administration

2 100 mg/m by intravenous infusion over 2 hours - protected from light.

Caution: Anaphylactic reaction usually manifested as severe hypotension may occur if infusion given too rapidly. Avoid extravasation. Toxicity

Bone marrow suppression. Alopecia, headache, fever, hypotension, nausea, vomiting, anaphylactic reactions, second malignancies including leukaemia.

6.1.8 Formulation

Cytarabine Vials containing freeze-dried powder of 100 mg cytarabine. Other preparations available. Solution containing 20 mg/ml, 100 mg/ml.

Storage

At room temperature. (Alexan product should be stored below 15°C)


Stability

Alexan is stable for 3 years below 15°C. Cytosar vials are stable for 3 years at room temperature. Reconstituted solution (5% dextrose or 0.9% saline) is stable for 7 days.

Administration

Dose 150mgs/m2 given in a 1hr infusion 12hrly

Toxicity

Bone marrow suppression, nausea, vomiting, oral ulceration. fever and arthralgia, diarrhoea, mucosal membrane inflammation, ulceration and bleeding, alopecia and flu-like syndrome. For intrathecal administration, reconstitute with preservative-free lactated Ringer's or normal saline. Ara-C is compatible with KCl and NaHCO3. At

higher

doses

(3000

mg/m2)

cerebllar

toxicity

may

occur.

Gastroinetstinal toxicity with diarrhoea, mucositis and vomiting may also be more severe. Pulmonary toxicity is uncommon, but may present with unexplained breathlessness. Conjuctivitis can be distressing, but it may be prevented by the regular use of prednisolone eye drops. 6.1.9 Formulation

Folinic acid (Leucovorin Calcium, Citrovorum Factor) Lyophilized powder, 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 and 100 mg per vial. Tablets of 5 mg, 10 mg, 15 mg, and 25 mg.

Storage

Room temperature.

Reconstitution

Reconstitute each vial with bacteriostatic or sterile water for injection, to achieve a final concentration of 10 mg/ml. No data is available concerning compatibility with KCl or NaHCO3.

Stability

Reconstituted solution should be and discarded after eight hours.

Administration

15mg/m2 given iv or orally . Follow details of administration in appendix 4.

Toxicities

Allergic reactions (rash, pruritus and erythema).


6.2

NB:

Intrathecal drugs

Het SNWLK Bestuur schrijft ten aanzien van intrathecale toediening van cytostatica aan de Nederlandse kinderartsen de volgende maatregelen dwingend voor:

1.

De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze Vinblastine medicatie af te leveren in verschillende volumina (tenminste een 10ml. spuit), zodat altijd een verschil in volume tussen de twee medicaties aanwezig is en geen verwisseling kan plaatsvinden.

2.

De intrathecale medicatie en de Vinblastine medicatie mogen nooit gelijktijdig in de behandelruimte aanwezig zijn. (Geef bijvoorbeeld eerst de intraveneuze Vinblastine en daarna de intrathecale therapie)

3.

De intrathecale toediening van cytostatica dient te geschieden door/onder verantwoordelijkheid van een daartoe bevoegd en bekwaam arts.

4.

Voor toediening van intrathecale medicatie dient gebruik gemaakt te worden van een toedieningssysteem voor intrathecale medicatie dat verwisseling met intraveneuze medicatie uitsluit (bijvoorbeeld het systeem beschreven door

T. Révész et al: New

techniques for the intrathecal administration of chemotherapeutic agents, MPO 2000;34:72-73).

Please note details of the suitable solvent for each of the drugs for intrathecal use

6.2.1

Hydrocortisone Sodium Succinate

Formulation

Lyophilized powder, 100 mg vials.

Storage

Room temperature. Protect vials from light.

Reconstitution

For intrathecal use, reconstitute with preservative-free Lactated Ringer's, or Normal Saline.

Stability

Discard IT solutions after 8 hours, since they contain no preservatives.


Toxicities

Salt or fluid retention, hypertension, potassium loss. Muscle weakness, loss

of

muscle

femoral/humeral

mass, heads,

severe

arthralgia,

osteoporosis.

aseptic

Peptic

ulcer,

necrosis

of

pancreatitis,

abdominal distention, ulcerative oesophagitis. Impaired wound healing, thin fragile skin, striae, bruises, facial erythema. Convulsion, headache, increased intracranial pressure. Cushingoid state, suppression of growth in children. Posterior subcapsular cataracts, increased intraocular pressure. Fatigue, psychosomatic complaints.

6.2.2

Formulation

Methotrexate

Ready mixed vials 5mg/2ml or 25mg/ml without preservative The vials contain sodium chloride and sodium hydroxide adjusted to a pH of approx 8.5; there is no preservative present.

Storage

Room temperature

Stability

25 mg/ml solution 3 years, Other strengths 2 years at room temperature.

Administration

Dose is age dependent. Please refer to the protocol

Toxicity

The effects of intrathecal administration include headache, stiff neck, lethargy, nausea and vomiting, confusion, and seizures.

6.2.3

Cytarabine

Formulation

Vials containing freeze-dried powder of 100 mg cytarabine.

Storage

At room temperature. (Alexan product should be stored below 15°C)

Stability

Alexan is stable for 3 years below 15°C. Cytosar vials are stable for 3 years

at

room

temperature.

For

intrathecal

administration,

reconstitute with preservative-free lactated Ringer's or normal saline Administration

Dose is age dependent. Please refer to the protocol


Toxicity

The effects of intrathecal administration include headache, stiff neck, lethargy, nausea and vomiting,


7 APPENDIX 7 Acute-Toxicity during/after ALCL 99 Therapy (Classification according to NCI Common-Toxicity-Criteria, modified by SIOP) Grade 0 1 2 3 4 Haematology normal for age

> 100

80 - 100

65 - 79

< 65

> 4.0

3.0 - 3.9

2.0 - 2.9

1.0 - 1.9

< 1.0

> 2.0

1.5 - 1.9

1.0 - 1.4

0.5 - 0.9

< 0.5

> 100

75 – 100

50 - 74.9

25 - 49.9

< 25

Infection

none

Mild

none

37.1 – 38

severe, pathogen identified; I.V. antibiotics > 40 for < 24 h.

life threatening, with hypotonia

Fever (°C)

moderate, pathogen not identified; I.V. antibiotics 38.1 - 40

Stomatitis

none

painless ulcer, erythema

0

1

painful erythema or ulceration, cannot eat 6 - 10

TPN required, due to stomatitis

Vomiting

painful erythema or ulceration, can still eat 2-5

none

2-3

none

Erythema

dry desquamation, vasculitis, pruritus

normal for age

< 1.5 x N

1.5 - 3.0 x N

3.1 - 6.0 x N

>6xN

Proteinuria (g/l)

none

<3

3 - 10

> 10

nephrot. Syndrome

Haematuria

none

Microscopic

macroscopic, clots

transfusion required

60 – 89

macroscopic, no clots 40 - 59

-

< 1.5 x N.

1.5. - 3 x N.

> 3 x N.

2.6 - 5.0 x N.

5.1 - 20.0 x N.

> 20 x N.

asymptomat., EF of >20% of baseline 20 % - 25 %

mild CHF, therapeutically compensated 15 % - 20 %

severe / refractory Congestive Heart Failure 15 %

Haemoglobin (g/l) 9

WBC (x 10 /l) 9

Granulocytes (x 10 /l) 9

Platelets (x 10 /l)

Infections

> 40 for

24 h.

Gut toxicity

(number of episodes in 24h)

Diarrhoea (stool/day)

4 - 6 or nightly stool 7 - 9 or incontinence or light cramps or severe cramps

> 10 or TPN necessary 10 or bloody diarrhoea or TPN required

Skin toxicity changes in the skin

moist desquamation, exfoliative dermatitis, ulceration necrosis

Renal toxicity Creatinine

Glomerular Filtration Rate (GFR) ml/mn/1.73m²

90

20 - 39

19

Liver toxicity Bilirubin

normal for age

SGOT / SGPT

normal for age

2.5 x N

Cardiac toxicity Cardiac function

normal

Echocardiogram: LV-SF

> 30 %

Asymptomat., EF of <20% of baseline 25 % - 30 %

Neurological toxicity Central neurotoxicity

none

Peripheral neurotoxicity

none

somnolence somnolence > 50% of the time, < 50% of the time, moderate severe disorientation, disorientation hallucinations paresthesia, mild severe paresthesia unbearable subjective weakness and/or mild weakness paresthesia, deficits in motor funct. mild somnolence, or agitation, drowsiness

Anaphylaxia


coma, seizures

Paralysis

8 APPENDIX 8 Informatie- en Instemmingsformulieren voor ouders

INFORMATIE BETREFFENDE DE BEHANDELING IN COMBINATIE MET WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK VAN KINDEREN MET EEN GROOTCELLIG ANAPLASTISCH NON-HODGKIN LYMFOOM VOLGENS HET SNWLK ALCL99 PROTOCOL A, HOOG RISICO GROEP. Geachte ouder/verzorger, INLEIDING Bij uw kind is onlangs een zeldzame vorm van lymfeklierkanker vastgesteld. Nader onderzoek heeft uitgewezen dat er sprake is van een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom, volgens de Engelse afkorting een ALCL (anaplastic large cell lymphoma). De diagnose Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom wordt meestal bij volwassenen gesteld, maar helaas soms ook bij kinderen. Deze ziekte kan voorkomen in de huid, lever, milt, longen of borstkas, hersenvocht of ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op meer dan één plaats voorkomt behoren tot de zogeheten Hoog Risico Groep (HRG). Deze informatie betreft de behandeling in combinatie met wetenschappelijk onderzoek van Grootcellig Anaplastisch nonHodgkin Lymfoom in dit ziekenhuis. DIAGNOSE Om de definitieve diagnose te kunnen stellen wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om vast te stellen waar het lymfoom zit. Onder narcose wordt door middel van een kleine operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen met wat voor soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt tijdens diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen om eventuele uitbreiding van ziekte te registreren. Er zullen ook altijd foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt worden hangt af van waar het gezwel zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel mogelijk met de behandeling begonnen. De behandeling van uw kind hangt af van de plaats van het lymfoom en de uitbreiding hiervan. BEHANDELING VOLGENS SNWLK ALCL99 PROTOCOL In dit ziekenhuis worden kinderen met een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom behandeld volgens internationaal gemaakte afspraken. Voor Nederland neemt de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK) aan deze internationale werkgroep deel. De afspraken die door de werkgroep gemaakt worden zijn vastgelegd in een protocol (behandelingsprogramma) onder de naam ALCL99 (Anaplastic Large Cell Lymphoma). Een protocol is een schriftelijk vastgelegde behandelmethode waarin staat beschreven op welke wijze een patiënt met een specifieke diagnose behandeld dient te worden. Kinderen met een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom worden altijd met chemotherapie (cytostatica) behandeld. In de behandeling volgens het ALCL99 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Uit onderzoek is al bekend dat lymfomen behandeld kunnen worden met chemotherapiekuren bestaande uit bepaalde combinaties van medicijnen. De medicijnen in deze kuren heten Dexamethason, Cyclofosfamide, Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide, Doxorubicine en Methotrexaat (MTX). Door kleine wijzigingen in bestaande behandelprotocollen proberen we de behandelresultaten te verbeteren en indien mogelijk de bijwerkingen (de toxiciteit) te ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 73

verminderen. MTX bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om te onderzoeken of een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende toedieningsvormen van één medicijn Een tweede belangrijke onderzoeksvraag is gekoppeld aan het middel Vinblastine. Vinblastine is in Frankrijk met succes toegepast bij ALCL patienten bij wie de ziekte teruggekomen was. Door nu direkt Vinblastine aan de behandeling toe te voegen wil men proberen de genezingskansen verder te verbeteren. Vinblastine is dan opgenomen in de kuren en wordt daarna nog gedurende één jaar gecontinueerd. Alle patiënten worden na het stellen van de diagnose gedurende 5 dagen behandeld met een combinatie van dexamethason en cyclofosfamide. Dit is de voorfase van de behandeling: P in het schema. Daarna vindt de eerste `randomisatie` plaats. Een randomisatie is een soort loting tussen twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere dosis MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik). De éne groep (arm 1) krijgt A kuren bestaande uit Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en B kuren: Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. Deze A en B kuren worden om en om gegeven á drie weken, van elk drie dus totaal zes kuren. De MTX dosering is 1 gram per m2 (dit is het lichaamsoppervlak). Er wordt tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven. De behandeling in de andere groep (arm 3) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3 gram per m2. Het verschil in de twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram per m2 ) en in de toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik). De tweede randomisatie volgt na de eerste A danwel AM kuur. De `loting` gaat nu tussen vervolgen van de behandeling mét of zónder Vinblastine. De randomisatie rond MTX blijft bestaan. Dit impliceert dat arm 2 behandeld wordt als arm 1 maar dan met toevoeging van Vinblastine (AV en BV kuren), en dat arm 4 behandeld wordt als arm 3 maar dan met Vinblastine (AMV en BMV kuren) (zie schema). Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1, 2, 3 of 4) uiteindelijk de beste is. Het studiecentrum van de SNWLK voert de randomisaties uit. De resultaten van deze verschillende behandelingsvormen zullen later in een wetenschappelijke evaluatie met elkaar vergeleken worden. De arts zal aan de hand van een schema de hele behandeling met u en uw kind bespreken. Indien uw arts tijdens de behandeling vindt dat uw kind gebaat is bij een andere behandeling dan het protocol adviseert, kan hij besluiten dit in overleg met u te wijzigen. Als u besluit dat uw kind niet met de randomisatie meedoet dan krijgt uw kind de standaardbehandeling zoals beschreven bij Arm 1. U krijgt voldoende tijd om over de randomisaties na te denken. De eerste randomisatie is 5 dagen na start van voorfase (P); de tweede randomisatie is na de eerste A of AM kuur, ruim drie weken na start van de behandeling. U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. BIJWERKINGEN Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over bijwerkingen van chemotherapie kunt u lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan, zonodig wordt de behandeling aangepast.

DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 74

Wij stellen voor uw kind volgens het protocol ALCL99 HRG te behandelen. In het kader van verder wetenschappelijk onderzoek naar dit behandelingsprotocol vragen wij uw toestemming voor de eerste en de tweede randomisatie, zoals hierboven beschreven Het is van groot belang om de gegevens van het verloop van deze behandeling bij uw kind te verzamelen voor latere evaluaties. Tevens zal bloed, beenmerg en hersenvocht bij de SNWLK worden bewaard voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen , indien U hiervoor toestemming geeft. Wij hopen met deze informatie de behandelingsresultaten van lymfomen bij kinderen in de toekomst verder te verbeteren. VERANTWOORDING/VERTROUWELIJKHEID Deelname aan het onderzoek horend bij het ALCL99 HRG protocol is vrijwillig. Voor de studie verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen anoniem aan de SNWLK verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde ziekenhuismedewerkers worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd volgens de wet bescheming persoonsgegevens. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek, worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Indien u besluit geen toestemming te geven voor deelname van uw kind aan deze studie zal dit vanzelfsprekend geen invloed hebben op de normale dagelijkse zorg en aandacht die aan uw kind worden besteed. Tijdens het onderzoek kunt u zich te allen tijde bedenken en besluiten uw kind niet meer aan het onderzoek te laten deelnemen. De behandelend arts zal op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen. VERZEKERING Voor de uitvoering van dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt de eventuele schade door dood of letsel als gevolg van uw deelname aan het onderzoek en die zich openbaart gedurende deelname aan dit onderzoek of binnen vijf jaar ná deelname aan dit onderzoek. De verzekering biedt dekking voor een schade tot een maximumbedrag van 1 miljoen gulden per proefpersoon, met een maximumbedrag van 15 miljoen gulden per onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken tegelijk verricht, geldt een maximumbedrag van 20 miljoen per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar. U dient in dit geval de verzekeraar alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade. Wij willen u erop wijzen dat de verzekering geen dekking biedt voor schade: die zich bij nakomelingen openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op: -

het genetisch (=erfelijk) materiaal van de proefpersoon; door aantasting van uw gezondheid, die zich ook zou hebben geopenbaard wanner u niet aan het onderzoek had deelgenomen; waarvan op grond van de aard van het onderzoek (nagenoeg) zeker was dat deze zich zou voordoen (zoals bijvoorbeeld de bijwerkingen die in dit informatieformulier beschreven worden);


-

die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies van de behandelend arts.

Naam verzekeraar: Adres:

Kontaktpersoon:


Toestemmingsformulier Ik,..............................................(volledige naam in blokletters) als ouder/voogd, verklaar dat het doel en de uitvoering van onderzoek volgens het ALCL99 HRG protocol mij zijn uitgelegd en door mij zijn begrepen. Ik geef hierbij toestemming aan de arts om mijn zoon/dochter ................................. (volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee te laten doen aan deze studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik mijn kind op elk moment zonder opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele invloed hebben op de voor mijn kind gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen toestemming (omcirkelen wat van toepassing is) om bloed, beenmerg en hersenvocht te bewaren voor later wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen.

Datum:

Plaats:

-------------------------------handtekening ouder/voogd

-------------------------------handtekening patiënt (indien gewenst)

Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het doel en de procedure van de ALCL.99 HRG studie volledig heb uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd. Datum:

Plaats:

-----------------------------------handtekening behandelend arts Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met …………………………………….., kinderarts-oncoloog of met …………………………………….. , tel………………………………….. Als onafhankelijk vertrouwenspersoon noemen wij .……………………………………..


INFORMATIE BETREFFENDE DE BEHANDELING IN COMBINATIE MET WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK VAN KINDEREN MET EEN GROOTCELLIG ANAPLASTISCH NON-HODGKIN LYMFOOM VOLGENS HET SNWLK ALCL99 PROTOCOL B, STANDAARD RISICO GROEP. Geachte ouder/verzorger, INLEIDING Bij uw kind is onlangs een zeldzame vorm van lymfeklierkanker vastgesteld. Nader onderzoek heeft uitgewezen dat er sprake is van een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom, volgens de Engelse afkorting een ALCL (anaplastic large cell lymphoma). De diagnose Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom wordt meestal bij volwassenen gesteld, maar helaas soms ook bij kinderen. Deze ziekte kan voorkomen in de huid, lever, milt, longen of borstkas, hersenvocht of ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op één plaats voorkomt horen tot de zogeheten Standaard Risico Groep (SRG). Deze informatie betreft de behandeling in combinatie met wetenschappelijk onderzoek van Grootcellig Anaplastisch nonHodgkin Lymfoom in dit ziekenhuis. DIAGNOSE Om de definitieve diagnose te kunnen stellen wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om vast te stellen waar het lymfoom zit. Onder narcose wordt door middel van een kleine operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen met wat voor soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt tijdens diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen om eventuele uitbreiding van ziekte te registreren. Er zullen ook altijd foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt worden hangt af van waar het gezwel zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel mogelijk met de behandeling begonnen. De behandeling van uw kind hangt af van de plaats van het lymfoom en de uitbreiding hiervan. BEHANDELING VOLGENS HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL In dit ziekenhuis worden kinderen met een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom behandeld volgens internationaal gemaakte afspraken. Voor Nederland neemt de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK) aan deze internationale werkgroep deel. De afspraken die door de werkgroep gemaakt worden zijn vastgelegd in een protocol (behandelingsprogramma) onder de naam ALCL99 (Anaplastic Large Cell Lymphoma). Een protocol is een schriftelijk vastgelegde behandelmethode waarin staat beschreven op welke wijze een patiënt met een specifieke diagnose behandeld dient te worden. Kinderen met een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom worden altijd met chemotherapie (cytostatica) behandeld. In de behandeling volgens het ALCL99 protocol wordt gezocht naar de juiste balans tussen een goede aanpak van de ziekte en het zo klein mogelijk houden van de kans op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een studie voor verbetering van de therapie in de toekomst. Uit onderzoek is al bekend dat lymfomen behandeld kunnen worden met chemotherapiekuren bestaande uit bepaalde combinaties van medicijnen. De medicijnen in deze kuren heten Dexamethason, Cyclofosfamide, Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide, Doxorubicine en Methotrexaat (MTX). Door kleine wijzigingen in bestaande behandelprotocollen proberen we de behandelresultaten te verbeteren en indien mogelijk de bijwerkingen (de toxiciteit) te verminderen. MTX bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om te onderzoeken of een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende toedieningsvormen van één medicijn. ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 78

Alle kinderen krijgen na het stellen van de diagnose een kuur van 5 dagen met een combinatie van Dexamethason en Cyclofosfamide. Dit heet de voorfase van de behandeling: P in het schema. Daarna vindt de `randomisatie` plaats. Dat is een soort loting tussen de twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere dosis MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik). De éne groep (arm 1) krijgt A kuren bestaande uit Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en B kuren: Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. Deze A en B kuren worden om en om gegeven á drie weken, van elk drie dus totaal zes kuren. De MTX dosering is 1 gram per m2 (dit is het lichaamsoppervlak). Er wordt tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven. De behandeling in de andere groep (arm 3!) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3 2 gram per m . Het verschil in de twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram 2 per m ) en in de toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik) Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1 of arm 3) uiteindelijk de beste is. Het studiecentrum van de SNWLK voert de randomisatie uit. De resultaten van deze verschillende behandelingsvormen zullen later in een wetenschappelijke evaluatie met elkaar vergeleken worden. De arts zal aan de hand van een schema de hele behandeling met u en uw kind bespreken. Indien uw arts tijdens de behandeling vindt dat uw kind gebaat is bij een andere behandeling dan het protocol adviseert, kan hij besluiten dit in overleg met u te wijzigen. Als u besluit dat uw kind niet met de randomisatie meedoet dan krijgt uw kind de standaardbehandeling zoals beschreven bij Arm 1. U krijgt voldoende tijd om over de randomisatie na te denken, er worden immers pas na de eerste kuur keuzes gemaakt. U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen. BIJWERKINGEN Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over bijwerkingen van chemotherapie kunt u lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan, zonodig wordt de behandeling aangepast. DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL Wij stellen voor uw kind volgens het protocol ALCL99 SRG te behandelen. In het kader van verder wetenschappelijk onderzoek naar dit behandelingsprotocol vragen wij uw toestemming voor randomisatie zoals hierboven beschreven is. Het is van groot belang om de gegevens van het verloop van deze behandeling bij uw kind te verzamelen voor latere evaluaties. Tevens zal bloed, beenmerg en hersenvocht bij de SNWLK worden bewaard voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen , indien U hiervoor toestemming geeft. Wij hopen met deze informatie de behandelingsresultaten van lymfomen bij kinderen in de toekomst verder te verbeteren. VERANTWOORDING/VERTROUWELIJKHEID Deelname aan het onderzoek horend bij het ALCL99 SRG protocol is vrijwillig. Voor de studie verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen anoniem aan de SNWLK verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en gekwalificeerde ziekenhuismedewerkers worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd volgens de wet bescheming persoonsgegevens. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 79

persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek, worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Indien u besluit geen toestemming te geven voor deelname van uw kind aan deze studie zal dit vanzelfsprekend geen invloed hebben op de normale dagelijkse zorg en aandacht die aan uw kind worden besteed. Tijdens het onderzoek kunt u zich te allen tijde bedenken en besluiten uw kind niet meer aan het onderzoek te laten deelnemen. De behandelend arts zal op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen. VERZEKERING Voor de uitvoering van dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt de eventuele schade door dood of letsel als gevolg van uw deelname aan het onderzoek en die zich openbaart gedurende deelname aan dit onderzoek of binnen vijf jaar ná deelname aan dit onderzoek. De verzekering biedt dekking voor een schade tot een maximumbedrag van 1 miljoen gulden per proefpersoon, met een maximumbedrag van 15 miljoen gulden per onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken tegelijk verricht, geldt een maximumbedrag van 20 miljoen per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar. U dient in dit geval de verzekeraar alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade. Wij willen u erop wijzen dat de verzekering geen dekking biedt voor schade: die zich bij nakomelingen openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op het genetisch (=erfelijk) materiaal van de proefpersoon; door aantasting van uw gezondheid, die zich ook zou hebben geopenbaard wanner u niet aan het onderzoek had deelgenomen; waarvan op grond van de aard van het onderzoek (nagenoeg) zeker was dat deze zich zou voordoen (zoals bijvoorbeeld de bijwerkingen die in dit informatieformulier beschreven worden); die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies van de behandelend arts. Naam verzekeraar: Adres:

Kontaktpersoon:


Toestemmingsformulier

Ik,..............................................(volledige naam in blokletters) als ouder/voogd, verklaar dat het doel en de uitvoering van onderzoek volgens het ALCL99 SRG protocol mij zijn uitgelegd en door mij zijn begrepen. Ik geef hierbij toestemming aan de arts om mijn zoon/dochter ................................. (volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee te laten doen aan deze studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik mijn kind op elk moment zonder opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele invloed hebben op de voor mijn kind gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen toestemming (omcirkelen wat van toepassing is) om bloed, beenmerg en hersenvocht te bewaren voor later wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen. Datum:

Plaats:


-------------------------------handtekening patiënt (indien gewenst)

Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het doel en de procedure van de ALCL.99 SRG studie volledig heb uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd. Datum:

Plaats:

-----------------------------------handtekening behandelend arts

Contactpersonen Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met ……………………………………. of met ……………………………………. , tel. ………………………. Als onafhankelijk vertrouwenspersoon noemen wij …………………………………….


9 APPENDIX 9 Informatie- en Instemmingsformulieren voor kinderen INFORMATIE

BETREFFENDE

DE

BEHANDELING

IN

COMBINATIE

MET

WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK VAN KINDEREN MET EEN GROOTCELLIG ANAPLASTISCH

NON-HODGKIN

LYMFOOM

VOLGENS

HET

SNWLK

ALCL99

PROTOCOL, HOOG RISICO GROEP. Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar INLEIDING Kort geleden heeft de dokter je verteld dat je een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom hebt, volgens de Engelse afkorting heet dat een ALCL. Dit is een zeldzame vorm van lymfklierkanker, een lymfoom. Deze ziekte komt meestal bij volwassenen voor, maar helaas soms ook bij kinderen. Er zijn verschillende plaatsen in je lichaam waar de ziekte kan voorkomen. Bijvoorbeeld in de huid, lever, milt, longen of borstkas, hersenvocht of ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op meer dan één plaats voorkomt horen tot de zogeheten Hoog Risico Groep (HRG). Deze brief gaat over de behandeling van kinderen met een lymfoom in de hoge risiko groep in dit ziekenhuis DIAGNOSE Er wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om vast te stellen waar het lymfoom zit: op één of op meerdere plaatsen. Nadat jij in slaap bent gebracht (onder narcose) wordt door middel van een kleine operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen met wat voor soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt tijdens diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen. Er zullen ook altijd foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt worden hangt af van waar het gezwel zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel mogelijk met de behandeling begonnen. BEHANDELING VOLGENS HET SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL In dit ziekenhuis hebben de artsen afgesproken om kinderen met een lymfoom te behandelen volgens vaste afspraken. Dokters in Nederland die kinderen zoals jij behandelen werken samen in de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK). Samen met dokters uit andere Europese kinderziekenhuizen zijn de afspraken voor de behandeling van kinderen met lymfomen vastgelegd in protocollen, dit zijn boeken waarin de hele behandeling beschreven staat. Het protocol dat voor jou nodig is is het SNWLK ALCL99 HRG protocol. Bij de behandeling volgens dit protocol krijg je speciale medicijnen. Dat zijn kuren met chemotherapie (cytostatica). Het is belangrijk met deze kuren de tumor goed te behandelen, maar daarbij de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te houden, hierover later meer. Uit onderzoek is al bekend dat lymfomen behandeld kunnen worden met chemotherapiekuren bestaande uit bepaalde combinaties van medicijnen. De medicijnen in deze kuren heten Dexamethason, Cyclofosfamide, Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide, Doxorubicine en Methotrexaat. Door kleine veranderingen in het behandelprotocol proberen we om de ziekte steeds beter te behandelen en om nog minder bijwerkingen te krijgen van de medicijnen. Methotrexaat (MTX) bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 82

te onderzoeken of een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende toedieningsvormen van één medicijn. Een tweede onderzoeksvraag gaat over het medicijn Vinblastine. Vinblastine is in Frankrijk met succes toegepast bij ALCL patienten bij wie de ziekte teruggekomen was. Door nu direkt Vinblastine aan de behandeling toe te voegen wil men proberen de genezingskansen verder te verbeteren. Vinblastine is dan opgenomen in de kuren en wordt daarna nog gedurende één jaar doorgegeven. Alle kinderen krijgen na het stellen van de diagnose een kuur van 5 dagen met een combinatie van Dexamethason en Cyclofosfamide. Dit heet de voorfase van de behandeling: P in het schema. Daarna vindt de eerste `randomisatie` plaats. Een randomisatie is een soort loting tussen twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere dosis MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik). De éne groep (arm 1) krijgt A kuren bestaande uit Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en B kuren: Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. Deze A en B kuren worden om en om gegeven á drie weken, van elk drie dus totaal zes kuren. De MTX dosering is 1 gram per m2 (dit is het lichaamsoppervlak). Er wordt tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven. De behandeling in de andere groep (arm 3) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3 gram per m2. Het verschil in de twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram per m2 ) en in de toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik). De tweede randomisatie volgt na de eerste A danwel AM kuur. De `loting` gaat nu tussen vervolgen van de behandeling mét of zónder Vinblastine. De randomisatie rond MTX blijft bestaan. Dit betekent dat arm 2 behandeld wordt als arm 1 maar dan met toevoeging van Vinblastine (AV en BV kuren), en dat arm 4 behandeld wordt als arm 3 maar dan met Vinblastine (AMV en BMV kuren) (zie schema). Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1, 2, 3 of 4) uiteindelijk de beste is.Het studiecentrum van de SNWLK deelt je in één van deze vier behandelingen in. De resultaten van deze verschillende mogelijkheden zullen later wetenschappelijk met elkaar vergeleken worden. De behandelend arts zal met jou en je ouders deze ingewikkelde behandeling en randomisatie bespreken aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen die je hebt. Wanneer jij en je ouders besluiten dat je niet met de randomisatie meedoet dan krijg je de standaardbehandeling, die hetzelfde is als arm 1 van de randomisatie. Je krijgt voldoende tijd om samen met je ouders over de randomisatie na te denken, De eerste randomisatie is 5 dagen na start van de voorfase (P); de tweede randomisatie is na de eerste A of AM kuur, ruim drie weken na start van de behandeling. Je kunt altijd om extra uitleg vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen, zonder hiervoor een reden op te geven. BIJWERKINGEN Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over bijwerkingen van de chemotherapie kan je lezen in de dagboekagenda die je voor de start van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan, als het nodig is wordt de behandeling aangepast. DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL We weten al heel lang dat door alle kinderen met dezelfde ziekte met hetzelfde protocol te behandelen de kansen op genezing steeds groter worden. We leren van de resultaten van deze zogenaamde protocollaire behandelingen. Daarom is het ook belangrijk om alle gegevens van het verloop van de behandeling goed te verzamelen en te bewaren. ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 83

Bloed, beenmerg en hersenvocht worden om deze reden voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen bij de SNWLK bewaard, indien jij en je ouders hiervoor toestemming geven. Wij hopen met deze informatie de behandelingsresultaten van lymfomen bij kinderen in de toekomst verder te verbeteren. VERANTWOORDING/VERTROUWELIJKHEID Deelname aan het onderzoek horend bij het SNWLK ALCL99 protocol is vrijwillig. Een protocol is een overeenkomst van behandeling, maar de behandelend arts stelt uiteindelijk de definitieve behandeling vast. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen vertrouwelijk verwerkt worden. De vertrouwelijkheid van deze informatie blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door ziekenhuismedewerkers die daar toestemming voor hebben worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd volgens een wet die de wet bescherming persoonsgegevens heet. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. Het is belangrijk om samen tot een goede afspraak over jouw behandeling te komen, hierbij telt jouw mening heel zwaar mee. Als je ouder bent dan 18 jaar mag je geheel zelfstandig beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zoals als eerder gezegd, als jij en je ouders/verzorgers besluiten om geen toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek dan heeft dit geen invloed op de normale dagelijkse zorg en aandacht die je krijgt. Tijdens het onderzoek kan je je altijd bedenken en besluiten om zonder opgave van redenen niet meer aan het onderzoek mee te doen. De behandelend arts zal altijd op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen. VERZEKERING Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Je ouders weten precies hoe de verzekering van dit ziekenhuis geregeld is.


Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar Ik,..............................................(volledige naam in blokletters), verklaar dat het doel en de uitvoering van het onderzoek volgens het SNWLK ALCL99 HRG protocol mij zijn uitgelegd en door mij zijn begrepen. Ik geef hierbij toestemming aan de arts dat ik...............................…….. (volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee doe aan deze studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik op me op elk moment zonder opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele invloed hebben op de voor mij gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen toestemming (omcirkelen wat van toepassing is) om bloed, beenmerg en hersenvocht te bewaren voor later wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen. Datum:

Plaats: SKZ Rotterdam

-------------------------------handtekening patiënt


Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het doel en de procedure van de SNWLK ALCL99 HRG studie zo volledig mogelijk heb uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd. Datum:




INFORMATIE BETREFFENDE DE BEHANDELING IN COMBINATIE MET WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK VAN KINDEREN MET EEN GROOTCELLIG ANAPLASTISCH NON-HODGKIN LYMFOOM VOLGENS HET SNWLK ALCL99 PROTOCOL, STANDAARD RISICO GROEP. Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar INLEIDING Kort geleden heeft de dokter je verteld dat je een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom hebt, volgens de Engelse afkorting heet dat een ALCL. Dit is een zeldzame vorm van lymfklierkanker, een lymfoom. Deze ziekte komt meestal bij volwassenen voor, maar helaas soms ook bij kinderen. Er zijn verschillende plaatsen in je lichaam waar de ziekte kan voorkomen. Bijvoorbeeld in de huid, lever, milt, longen of borstkas, hersenvocht of ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op één plaats voorkomt horen tot de zogeheten Standaard Risico Groep (SRG). Deze brief gaat over de behandeling van kinderen met een lymfoom in de standaard risiko groep in dit ziekenhuis. DIAGNOSE Er wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om vast te stellen waar het lymfoom zit: op één of op meerdere plaatsen. Nadat jij in slaap bent gebracht (onder narcose) wordt door middel van een kleine operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen met wat voor soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt tijdens diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen. Er zullen ook altijd foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt worden hangt af van waar het gezwel zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel mogelijk met de behandeling begonnen. BEHANDELING VOLGENS HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL In dit ziekenhuis hebben de artsen afgesproken om kinderen met een lymfoom te behandelen volgens vaste afspraken. Dokters in Nederland die kinderen zoals jij behandelen werken samen in de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK). Samen met dokters uit andere Europese kinderziekenhuizen zijn de afspraken voor de behandeling van kinderen met lymfomen vastgelegd in protocollen, dit zijn boeken waarin de hele behandeling beschreven staat. Het protocol dat voor jou nodig is heet SNWLK ALCL99 SRG protocol. Bij de behandeling volgens het SNWLK ALCL99 protocol krijg je speciale medicijnen. Dat zijn kuren met chemotherapie (cytostatica). Het is belangrijk met deze kuren de tumor goed te behandelen, maar daarbij de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te houden, hierover later meer. Uit onderzoek is al bekend dat lymfomen behandeld kunnen worden met chemotherapiekuren bestaande uit bepaalde combinaties van medicijnen. De medicijnen in deze kuren heten Dexamethason, Cyclofosfamide, Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide, Doxorubicine en Methotrexaat. Door kleine veranderingen in het behandelprotocol proberen we om de ziekte beter te behandelen en om minder bijwerkingen te krijgen van de medicijnen. MTX bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om te onderzoeken of een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende toedieningsvormen van één medicijn. Alle kinderen krijgen na het stellen van de diagnose een kuur van 5 dagen met een combinatie van Dexamethason en Cyclofosfamide. Dit heet de voorfase van de behandeling: P in het schema. Daarna kom je voor `randomisatie` in aanmerking. Dat is een soort loting tussen de ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 86

twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere dosis MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik). De éne groep (arm 1) krijgt A kuren:bestaande uit Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en B kuren: Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. Deze A en B kuren worden om en om gegeven, van elk drie. De MTX dosering 2 is 1gram per m (dit is het lichaamsoppervlak). Er wordt tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven. De behandeling in de andere groep (arm 3!) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3 gram per m2. Het verschil in de twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram 2 per m ) en in de toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik) Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1 of arm 3) uiteindelijk de beste is. Het studiecentrum van de SNWLK deelt je in één van deze twee behandelingen in. De resultaten van deze verschillende mogelijkheden zullen later wetenschappelijk met elkaar vergeleken worden. De behandelend arts zal met jou en je ouders deze ingewikkelde behandeling en randomisatie bespreken aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen die je hebt. Wanneer jij en je ouders besluiten dat je niet met de randomisatie meedoet dan krijg je de standaardbehandeling, die hetzelfde is als arm 1 van de randomisatie. Je krijgt voldoende tijd om samen met je ouders over de randomisatie na te denken, er worden immers pas na de eerste kuur keuzes gemaakt. Je kunt altijd om extra uitleg vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen, zonder hiervoor een reden op te geven. BIJWERKINGEN Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over bijwerkingen van de chemotherapie kan je lezen in de dagboekagenda die je voor de start van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan, als het nodig is wordt de behandeling aangepast. DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL We weten al heel lang dat wij door alle kinderen met dezelfde ziekte met hetzelfde protocol te behandelen de kansen op genezing steeds groter worden. We leren van de resultaten van deze zogenaamde protocollaire behandelingen. Daarom is het ook belangrijk om alle gegevens van het verloop van de behandeling goed te verzamelen en te bewaren. Bloed, beenmerg en hersenvocht worden om deze reden voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen bij de SNWLK bewaard, indien jij en je ouders hievoor toestemming geven. Wij hopen met deze informatie de behandeling van lymfomen bij kinderen in de toekomst verder te verbeteren. VERANTWOORDING/VERTROUWELIJKHEID Deelname aan het onderzoek horend bij het SNWLK ALCL99 protocol is vrijwillig. Een protocol is een overeenkomst over een behandeling, maar de behandelend arts stelt uiteindelijk de definitieve behandeling vast. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen vertrouwelijk verwerkt worden. De vertrouwelijkheid van deze informatie blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens van jou kunnen alleen door ziekenhuismedewerkers die daar toestemming voor hebben, worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd volgens een wet die de wet bescherming persoonsgegevens heet. Alle medische gegevens die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 87

zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medischwetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen. Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. Het is belangrijk om samen tot een goede afspraak over jouw behandeling te komen, hierbij telt jouw mening heel zwaar mee. Als je ouder bent dan 18 jaar dan mag je geheel zelfstandig beslissen of je aan dit onderzoek mee wilt doen. Zoals al eerder gezegd, als jij en je ouders/verzorgers besluiten om geen toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek dan heeft dit geen invloed op de normale dagelijkse zorg en aandacht die je krijgt. Tijdens het onderzoek kan je je altijd bedenken en besluiten om zonder opgave van redenen niet meer aan het onderzoek mee te doen. De behandelend arts zal altijd op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen. VERZEKERING Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een verzekering afgesloten. Je ouders weten precies hoe de verzekering van dit ziekenhuis geregeld is.


Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar Ik,..............................................(volledige naam in blokletters), verklaar dat het doel en de uitvoering van het onderzoek volgens het SNWLK ALCL99 SRG protocol mij zijn uitgelegd en door mij zijn begrepen. Ik geef hierbij toestemming aan de arts dat ik...............................…….. (volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee doe aan deze studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd. Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik op me op elk moment zonder opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele invloed hebben op de voor mij gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend kinderarts. Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt. Ik geef wel/geen toestemming (omcirkelen wat van toepassing is) om bloed, beenmerg en hersenvocht te bewaren voor later wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen. Datum:


-------------------------------handtekening patiënt


Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het doel en de procedure van de SNWLK ALCL99 SRG studie zo volledig mogelijk heb uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd. Datum:




10 APPENDIX 10 Bibliography

1. KADIN ME: Primary Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity. Ann Oncol 5: S25-S30, 1994 (suppl 1). 2. HARRIS NL, JAFFE SE, STEIN H, et al: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84: 1361-1362, 1994. 3. REITER A, SCHRAPPE M, TIEMANN M, et al: Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: A prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive BFM group studies. J Clin Oncol 12: 899-908, 1994. 4. DELSOL G, AL SAATI T, GATTER C et al: Coexpression of epithelial membrane antigen (EMA), Ki-1 and Interleukine-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas: diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am J Pathol, 130: 59-70, 1988 5. RIMOKH R, MAGAUD JP, BERGER F, et al: A translocation involving a specific breakpoint (q35) on chromosome 5 is characteristic of anaplastic large cell lymphoma (Ki-1 lymphoma). Br J Haematol 71: 31-36, 1989. 6. LAMANT L, MEGETTO F, AL SAATI T et al: High incidence of the t(2;5) (p23; q35) translocation in anaplastic large cell lymphoma and its lack of detection in Hodgkin's disease. Comparison of cytogenetic analysis, reverse transcriptase-polymerase chain reaction and P-80 immunostaining. Blood 87: 284-291, 1996 7. BENNARROCH D, MEGUERIAN-BEDOYAN Z, LAMANT L et al. Alk-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood 91: 2076-84, 1998 8. REITER A, TIEMANN M, SCHRAPPE M et al. A short pulse chemotherapy is an efficient treatment for anaplastic large cell lymphoma of childhood: report of the german-austrian-swiss trial NHL-BFM 90. Med Ped Oncol, 1997, 29, 357 (abstract) 9. BRUGIERES L, LE DELEY MC, PACQUEMENT H et al: CD3O positive anaplastic large cell lymphoma in children ; analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood, 1998, 92, 3591 10. WILLIAMS D, GERRARD M, CARTER R et al. Large cell anaplastic lymphoma (ALCL) – the UK experience. Med Ped Oncol, 1997, 29, 435 (abstract). 11. ROSOLEN A, PILLON M, PUTTI MC. Interim results of the first Italian protocol for the treatment of pediatric non-hodgkin lymphomas. Med ped oncol, 1997, 29, 431 (abstract). 12. ROSOLEN A. Personnal communication


13. LE DELEY MC, REITER A, WILLIAMS D et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of the European Intergroup Study. (abstract Lugano 1999) 14. BRUGIERES L, QUARTIER P, LE DELEY MC et al. Relapses of childhood anaplastic large cell lymphoma: treatment results in a series of 41 children - a report from the French Society of Pediatric Oncology. Submitted 15. KAPLAN EL AND MEIER P. Non parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 53:457-481, 1958 16. MACHIN D, CAMPBELL M, FAYERS P, PINOL A. Sample size tables for clinical studies. Oxford, Blackwell Science, 1997 17. COX DR: Regression Models and Lifetables. J Roy Stat Soc , Series B. 34:187220,1972 18. O'BRIEN PC, FLEMING TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 35:549-556, 1979 19. LAN KG AND DEMETS DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika. 70:659-663, 1983 20. WALD. A sequential analysis. Wiley, New York, 1947


11 APPENDIX 11 Organisational aspects The conduct of this international Study will be according to the following agreed procedures:

11.1

Status of Study

This is a collaborative study between several equal participating national groups. The core group includes AIEOP, German BFM group, Austrian BFM group, Swiss BFM group, SFOP, UKCCSG, Poland, Spain, DCLSG, Belgium, NOPHO-NHL. Other national groups may join the study after discussion with the study committee.

11.2

Steering committee

One or two paediatric oncologists of each national group and at least two statistician will participate in the steering committee of the study. The Steering Committee shall meet as appropriate to consider patient treatment, eligibility and outcome to ensure the smooth running of the study. The information given twice yearly to the steering committee is: • Accrual rate, description of causes of ineligibility, • Group allocation • Toxicity data, • Description of the events, • Survival curves (overall and event-free survivals) of the whole population. Blinded interim analyses will be given to the Steering Committee (curves without the identification of the groups and with tests). All scientific decision concerning stopping, continuation or any amendment of the study will be made by the Steering Committee, after discussion with the D.M.C.

11.3

Data Monitoring Committee (DMC)

An independent Data Monitoring Committee composed of 4 international experts will monitor the progress of the study on ethical and scientific grounds. The role of the DMC will be: a) To review accrual rate b) To examine interim analysis Three sequential analyses are planned. O’Brien-Fleming boundaries require very convincing evidence that a treatment effect is real before early termination of the study. These interim analyses will remain confidential. On the basis of these analyses, the DMC may recommend whether the study should continue or whether it should be changed or terminated prematurely. c) To monitor toxicity Every 6 months the statistician for the trial will circulate a report to the members of the DMC about toxicity. The DMC will review these interim toxicity data although this is primarily the responsibility of the study committee. This biannual procedure prevents against problems of major toxicity. d) To examine other trials The DMC will review reports of related studies performed by other groups or organisations to determine whether such information materially affects the aims or preliminary findings of the trial. ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 92

e) Other The DMC will be asked to review any major modification to the study proposed by the study committee prior to its implementation.

11.4

The Protocol

a) One common protocol will be used for the international study by all national groups. The finalised master protocol in the English language will be held at the British Data Centre (UKCCSG). A literal translation of the English master protocol will be prepared, if necessary, by each national group. b) Each national group Data Centre will be responsible for distribution of protocols to centres within that national group. c) Addenda may be added independently by any of the national groups to address local needs, provided they have no bearing on the essential aims of the international protocol. d) Subsequent to finalisation, any amendments to the protocol must be agreed by all the national groups. The Central Data Centre, as the co-ordinators of the protocol, will issue a revised version of the protocol, as required.

11.5

Study Forms and data collection

a) Data may be collected on one common set of forms and forwarded to the central data centre or data may be collected in each national data centre and sent electronically using a common coding system, format and identical cross-checks. b) Each national group Data Centre will be responsible for distribution of forms to centres within that national group. c) Additional forms may be produced independently by any national group for the collection of data additional to that required for the international study. d) Subsequent to finalisation, amendments to the forms must be agreed by all national groups. The central Data Centre will be responsible for the issue of amended forms. e) Each national group shall collect forms for its own patients, and shall be responsible for data quality according to local practice. The data will be send at least 6-monthly. f) Each national group will decide whether the registration and two randomisations will be carried out in their own Data Centre or send by fax to the Central Data Centre. g) The master database for the entire study will be held at the SFOP Data Centre. h) Address of the SFOP Data Centre is : Département de Biostatistique et d’Epidémiologie Institut Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins (F) 94 805 VILLEJUIF Cedex

11.6

Confidentiality of patient data

a) The use of names as patient identifiers on paper forms and on national databases will be according to national practice. b) An abbreviated patient identifier may be used for data transfer and for the master database.


11.7

Data Quality Control

a) On receipt of forms at the national data centre, common range and logical checks will be carried out on data prior to transfer to the master database. Any amendment to the checking programs shall require mutual agreement of all national groups. b) Data verification shall be carried out according to current national practice. Cross checks of data entry will be carried out occasionally, between national centres, on a sample of forms. c) Errors noted on the master database, after receipt of the group data, shall be reported back to the national centre.

11.8

Data analysis and monitoring

a) Results of the interim analysis of outcome and toxicity shall be reported to an independent international data monitoring committee (DMC) as scheduled by protocol. The DMC may recommend early stopping, continuation or extension of the study to the international study committee. b) Reports prepared from the national databases on overall outcome may be circulated locally subject to approval for release by the DMC. No other publication will be allowed.

11.9

Adverse Events

a) Any adverse event (death, relapse or Grade 4 non-haematological life threatening toxicity) shall be reported immediately by the treating institution to the national centre and relayed to the other national centres, for further reporting according to local practice. b) The toxicity criteria will be the same for all participating groups and appear in Appendix 4.

11.10 Pathology Review a) For all cases, diagnosis is based on local pathologist observation but slides must be reviewed by one of the pathology panel. b) Cases not fulfilling the classical criteria for diagnosis (typical histopathology, immunochemistry: CD30+, EMA+, NPM-ALK+ (if available), null or T-immunophenotype) have to be reviewed by the national pathologist before the second randomisation. c) Special cases, including those with atypical immuno-phenotype, will be reviewed by the whole pathology board. d) National group pathology data shall be discussed at the meeting of the international study committee. This pathology committee will meet as appropriate.

11.11 Institutional/Local ethical approval and patient consent a) Institutional/local ethical approval shall follow accepted national practice. b) Accepted national procedures for patient consent as documented shall be used.


11.12 Contacts and core committee members Members of the core committee for each country are listed below: •

BFM. Germany (Berlin-Frankfurt-Münster group) Paediatric oncologist Alfred Reiter

Data-management

Address

Medizinische Hochschule Hannover Kinderheilkunde IV Carl-Neuberg-str.1 D-30625 Hannover

Tel Fax Email

00 49 511 5326123 00 49 511 5326120 [email protected]

Name

• Name Address

Tel Fax Email

Data-management Jeanine Regelsberger

Pathologist Ingrid Simonitsch

Statistician Ulrike Potschger

St Anna Kinderspital Dokumentation Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN 00 43 1 401 70 478 00 43 1 401 70 430 [email protected]

Klinisches Instit. F. Klinische Pathologie Währinger Gürtel 18-20, A-1090 WIEN 00 43 1 400 36 50 00 43 1 405 34 02

St Anna Kinderspital Dokumentation Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN 00 43 1 401 70 477 00 43 1 401 70 430 [email protected]

Medizinische Hochschule Hannover Kinderheilkunde IV Carl-Neuberg-str.1 D-30625 Hannover 00 49 511 532 3764 00 49 511 532 9029 [email protected]

BFM. Austria Paediatric oncologist Helmut Gadner (Georg Mann ?) St Anna Kinderspital Kinderspitalg.6 A-1090 WIEN 00 43 1 401 70 250 00 43 1 401 70 70 [email protected] [email protected]

•

Statistician Martin Zimmermann

NHL-BFM Study center Medizinische Hochschule Hannover Kinderheilkunde IV Carl-Neuberg-str.1 D-30625 Hannover 00 49 511 532 91 23 00 49 511 532 90 29

Pathologist Markus Tiemann Pr Parwaaresch Institut für Hämatopathologie der Christian - AlbrechtsUniversitata zu Kiel Niemannsweg 11 24105 Kiel 00 49 431 597 34 25 00 49 431 597 34 26

t

t

BFM. Switzerland Paediatric oncologist

Data-management

Pathologist

Name Address Tel Fax Email

• Name Address

tel fax e.mail

SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique) Paediatric oncologist Laurence Brugières Dépt de Pédiatrie Institut Gustave Roussy 39 rue C. Desmoulins 94 805 Villejuif Cedex 00 33 1 42 11 41 89 00 33 1 42 11 52 75 [email protected]

Data-management Dépt de Biostatistiques Institut Gustave Roussy 39 rue C. Desmoulins 94 805 Villejuif Cedex 00 33 1 42 11 ? ? 00 33 1 42 11 ? ?


Pathologist Georges Delsol Lab. d’anatomo-pathologie Hôpital Purpan Place du Dr Baylac 31059 Toulouse 00 33 5 61 77 21 01 00 33 5 61 77 76 03

Statistician Marie-Cécile Le Deley Dépt de Biostatistiques Institut Gustave Roussy 39 rue C. Desmoulins 94 805 Villejuif Cedex 00 33 1 42 11 54 44 00 33 1 42 11 52 07 [email protected]

• Name Address

Tel Fax e.mail

• Name Address

Tel Fax e.mail

• Name Address

Tel Fax e.mail

• Name Address

Tel Fax e.mail

Poland Paediatric oncologist Janina Boguslawska-Jaworska Dept. Of Children’s Oncology & Haematology ul. Bujwida 44 50 345 Wroclaw 00 48 71 328 20 40 00 48 71 328 20 40 [email protected]

Data-management

Pathologist M. Rzeszutka Dept. Pathology University of Medicine, ul. Marcinkoskiego 1, Wroclaw 00 48 71 221029

UKCCSG (United Kingdom Children’s Cancer Study Group) Paediatric oncologist Denise Williams Addenbrooke’s NHS Trust Children’s Service Box n°181 Hills Road Cambridge CB2 2 QQ 00 44 1 223 216878 00 44 1 223 216966 [email protected] m.ac.uk

Data-management Rachel Hobson United Kingdom Children's Cancer Study Group 22-28 Princes Road West Leicester LE1 6TP 00 44 1 162 525413 00 44 1 162 523281 [email protected]

Pathologist Keith Mc Carthy Dept. of Histopathology Gloucestershire Royal Hospital Great Western Road Gloucester 00 44 1 452 395262 00 44 1 452 395285

Statistician Tracy Mapp United Kingdom Children's Cancer Study Group 22-28 Princes Road West Leicester LE1 6TP 00 44 1 162 525410 00 44 1 162 523281 [email protected]

AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica) Paediatric oncologist Angelo Rosolen Clinica di Oncoematologia Pediatrica Università di Padova Via Giustiniani 3 35128 - Padova 00 39 49 821 3579 00 39 49 821 3510 [email protected]

Paediatric oncologist Maura Massimino Oncologie Pediatrica Istituto Nazionale Tumori Via Venezian 1 Milano- Italy 0039 223 90 588 00 39 226 65 642 [email protected] t

Data-management Marta Pillon Clinica di Oncoematologia Pediatrica Università di Padova Via Giustiniani 3 35128 - Padova 00 39 49 821 3579 00 39 49 821 3510 [email protected]

Pathologist Emanuele d’Amore Istituto di Anatomia Patologica Università di Padova Via Gabelli 61 35121 Padova 00 39 049 827 2253 0039 49 827 2263 [email protected]

NOPHO-NHL for the Scandinavian group Paediatric oncologist Olle Bjork Pediatric Cancer Unit Astrid Lindgrens Childrens Hosp. Karolinska Hosp. 17 176 Stockholm Sweden 00 46 8 51774717 or 2870 00 46 8 51773283

Pediatric oncologist Ildiko Marky Dept. of Oncology & Haematology Inst Paediatrics Göteborg University Smorslotts g. 141685 Göteborg Sweden 00 46 31 3434663 00 46 31 843010 [email protected]


Data-management Dr Goran Gustavsson Pediatric Cancer Research Unit Astrid Lindgrens Childrens Hosp. Karolinska Hosp. 17 176 Stockholm Sweden 00 46 8 51772870 00 46 8 51 773184

• Name Address

Tel Fax e.mail

•

Spain Paediatric oncologist Rafaël Delgado Dept. De Pediatria Hospital Clinic Universitaire Blasco Ibanez 17 46010 Valencia 00 34 6 3862624 00 34 6 3864815 [email protected]

Data-management

Pathologist

DCLSG (Dutch Childhood Leukemia Study Group) Paediatric oncologist Inge Appel

Name

Pathologist Maximo Fraga

Belgium

Paediatric oncologist Name Anne Uyttebroeck Address Department of Paediatrics O. Z. Gasthuisberg Herestraast 49 3000 Leuven tel 00 32 16 34 38 41 fax 00 32 16 34 38 42 e.mail [email protected]

•

Data-management

Address

Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) Leyweg 299 P.O. Box 43515 2504 AM DEN HAAG

tel Fax e.mail

00 31 70 3674545 00 31 70 3670868

[email protected]

Data-management - Anna van der Does-van den Berg - Sita Sewmar Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) Leyweg 299 P.O. Box 43515 2504 AM DEN HAAG

Pathologist Prof. dr. Ph. M. Kluin

00 31 70 3674545 00 31 70 3670868 [email protected]

00 31 71 5266592 00 31 71 5248158 [email protected]

[email protected]


Leiden University Medical Center Department of Pathology Albinusdreef 2 2333 ZA Leiden

12 APPENDIX 12 BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAK


13 APPENDIX 13 POSITIEF OORDEEL MEDISCH ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE



14 APPENDIX 14 SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL (SCHEMA)


15 APPENDIX 15 SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL (SCHEMA)


P L PROTOCOL ALCL 99

Recommend Documents