Nová antikoagulancia a. Petr Janský

Nová antikoagulancia a perioperační péče Petr Janský 20.9.2013

Nová antikoagulancia • Farmakologické vlastnosti • Kardiologické indikace • Perioperační péče – Klinické studie – Odborná doporučení – SPC, praktické aspekty

Cíle antikoagulancií v koagulační kaskádě Perorální přímá

Parenterální nepřímá TF/VIIa X

Inhibitory faktoru Xa: Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Darexaban

IX VIIIa Va

IXa AT

Fondaparinux

Xa AT II

AT

Inhibitor trombinu:

IIa

Dabigatran Fibrinogen Adaptováno dle Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008

Fibrin

LMWH

UFH

Absorpce a metabolismus nových perorálních antikoagulancií

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625-651

Zkušenosti z klinických studií v kardiologii • Fibrilace síní • Akutní koronární syndromy • Sekundární prevence • Chronické srdeční selhání

Nová antikoagulancia vs warfarin Srovnání studií fáze III u fibrilace síní N RE-LY1

18,113

Population

Efficacy Primary outcome

Safety

Patients aged ≥ 18 AF + CHADS2 ≥ 1

Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

Primary: Major Bleeding

Dabigatran 110mg BID Dabigatran 150mg BID

Secondary: Major Bleeding + CRNM

PROBE non-inferior design

ARISTOTLE2

18,206

Apixaban 5mg BID PRDB non-inferior design



ENGAGE-AF

20,500

TIMI 483

Edoxaban 30mg QD Edoxaban 60mg QD







PRDB non-inferior design

ROCKET-AF4

14,266

Rivaroxaban 20mg QD PRDB non-inferior design





CRNM, Clinically Relevant Non-Major Bleeding; PROBE:, prospective randomized open blind endpoint; PRDB, prospective randomized double blind. 1.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151 2. Lopes RD, et al. Am Heart J. 2010;159:331-339 3. ClinicalTrials.gov. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00781391. Accessed Aug 16, 2010 4. ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J. 2010;159:340347.e1

Doba do výskytu první CMP nebo embolizace RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup)

Cumulative hazard rates

0.05 0.04

RRR 35%

Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg

0.03

RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup)

0.02

0.01

0.0 0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Years RR: relativní riziko; CI:confidence interval; NI:non-inferior; Sup:superior Connolly SJ., et al. NEJM 2009.

7

Hemoragické CMP RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)

50

p<0.001 (sup)

45

Počet č příhod říhod

40

RRR 74%

RRR 69%

0.38%

30

20 10

14 0.12%

12 0.10%

0 D110 mg/2x D

D150 mg/2x D

Warfarin

6,015

6,076

6,022 8

Bezpečnost: výskyt krvácení RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93) p=0.003 (sup)

3,50 RRR 20%

3,00

% za rok

2,50

RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07) p=0.31 (sup)

3,36 3,11

2,71

2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 D110 mg BID

D150 mg BID

Warfarin

322 / 6,015

375 / 6,076

397 / 6,022

ROCKET AF – Primary Efficacy Endpoint Stroke or Systemic Embolism Cumulative event rate (%)

6

HR 0.79 (0.66, 0.96)

5

Warfarin

p<0.001 (non-inferiority)

4 3

Rivaroxaban 2 1 0

0

Number of subjects at risk Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004

120

240 480 600 360 Days since randomization

720

840

6211 6327

5786 5911

2472 2539

1496 1538

5468 5542

4406 4461

3407 3478

Per-protocol population – as treated population Patel et al. NEJM 2011, August 10th epub ahead of print

10

ROCKET AF – Bleeding Analysis Rivaroxaban (N=7111) Parameter

Warfarin (N=7125)

n (% per year) n (% per year)

Hazard ratio (95% CI)

Principal safety endpoint

1475 (14.9)

1449 (14.5)

1.03 (0.96,1.11)

Major bleeding

395 (3.6)

386 (3.4)

1.04 (0.90,1.20)

Hemoglobin drop (≥2 g/dl)

305 (2.8)

254 (2.3)

1.22 (1.03,1.44)*

Transfusion

183 (1.6)

149 (1.3)

1.25 (1.01,1.55)*

Critical organ bleeding

91 (0.8)

133 (1.2)

0.69 (0.53,0.91)*

55 (0.5)

84 (0.7)

0.67 (0.47,0.93)*

27 (0.2)

55 (0.5)

0.50 (0.31,0.79)*

1185 (11.8)

1151 (11.4)

1.04 (0.96,1.13)

Intracranial hemorrhage Fatal bleeding Non-major clinically relevant bleeding

Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal): rivaroxaban = 224 events (3.2%); warfarin = 154 events (2.2%); p<0.001* Safety population – as-treated analysis; *statistically significant Patel et al. NEJM 2011, August 10th epub ahead of print

Hazard ratio and 95% CIs

0.2 0.5 1 2 5 Favors Favors rivaroxaban warfarin 11

Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

P (non-inferiority)<0.001 21% RRR

Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011

No. at Risk Apixaban Warfarin

9120 9081

8726 8620

8440 8301

6051 5972

3464 3405

1754 1768

Bleeding Outcomes Outcome Primary safety outcome: ISTH major bleeding*

Apixaban Warfarin (N=9088) (N=9052) Event Rate Event Rate (%/yr) (%/yr)

HR (95% CI)

P Value

2.13

3.09

0.69 (0.60, 0.80)

<0.001

Intracranial

0.33

0.80

0.42 (0.30, 0.58)

<0.001

Gastrointestinal

0.76

0.86

0.89 (0.70, 1.15)

0.37

Major or clinically relevant non-major bleeding

4.07

6.01

0.68 (0.61, 0.75)

<0.001

GUSTO severe bleeding

0.52

1.13

0.46 (0.35, 0.60)

<0.001

TIMI major bleeding

0.96

1.69

0.57 (0.46, 0.70)

<0.001

Any bleeding

18.1

25.8

0.71 (0.68, 0.75)

<0.001

* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

Nová antikoagulancia a akutní koronární syndromy

PRIMARY EFFICACY ENDPOINTS: 2.5 mg PO BID In Patients Treated with ASA + Thienopyridine

CV Death / MI / Stroke* Estimated Cumulative incidence (%)

12%

HR 0.85

All Cause Death

Cardiovascular Death 5%

5%

HR 0.62

Placebo

mITT p=0.039

mITT p<0.001

10.4%

HR 0.64

Placebo 4.2%

Placebo

mITT p<0.001

4.5%

9.0%

ITT p=0.011

ITT p<0.001

ITT p<0.001 2.7% 2.5%

0

Rivaroxaban 2.5 mg BID



NNT = 71

NNT = 59

NNT = 56

12 Months

24

0

12 Months

24

0

12 Months

*: First occurrence of cardiovascular death, MI, stroke (ischemic, hemorrhagic, and uncertain) as adjudicated by the CEC Two year KaplanKaplan-Meier estimates, HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mITT approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mITT and ITT approaches; NNT=Number needed to treat.

24

Warfarin a perioperační péče • Warfarin je třeba vysadit 4-5 dní před intervencí, variabilní doba obnovení účinku • V tomto období je suboptimální ochrana před CMP • Tradičně se používá UFH nebo LMWH jako přemosťující terapie u rizikových pacientů • Málo dokladů pro přínosnost tohoto postupu – Pacienti s fibrilací síní mají 2x vyšší riziko pooperační CMP – Většina pacientů má i bez přemosťující léčby velmi nízké riziko periioperační CMP – Čistý klinický přínos přemosťující léčby je nejasný, protože se zvyšuje riziko krvácení (až o 7%)

• Stále probíhají studie (BRIDGE, PERIOP2)

Nová antikoagulancia vs. warfarin a perioperační péče • • • • •

Výhody Rychlé odeznění a obnovení účinku Nevýhody Absence antidota Nejistota, jak monitorovat účinky Otázky Na jak dlouho přerušit léčbu ? Použít přemosťující léčbu ?

Nová antikoagulancia a perioperační péče

Zkušenosti z klinických studií

Studie RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok 4591 pacientů – ~90% operací/zákroků bylo plánovaných

Doba od podání poslední dávky antikoagulancia k zahájení zákroku – Dabigatran: 49 (35–85) hod. – Warfarin: 114 (87–144) hod.

Perioperační „bridging“ heparinem použit 15.3% (D110), 17.0% (D150), a 28.5% (warfarin) (P<0,001)

Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

20

RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Tromboembolické příhody Nízký výskyt tromboembolických příhod ve všech skupinách pacientů % patients

D110 vs warfarin

D150 vs warfarin

D110 n=1487

D150 n=1546

Warfarin n=1558

RR (95% CI)

P value

RR (95% CI)

P value

Ischaemic stroke or SE

0.5

0.5

0.5

1.05 (0.55–2.01)

0.89

1.01 (0.35–2.87)

0.99

Stroke (all cause)

0.5

0.5

0.6

0.73 (0.28–1.92)

0.53

0.71 (0.27–1.85)

0.48

SE

0.1

0.1

0.1

1.05 (0.07–16.7)

0.97

1.01 (0.06–16.1)

1.00

CV death

0.6

0.5

0.5

1.35 (0.50–3.61)

0.55

1.01 (0.35–2.96)

0.99

CV cardiovascular; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk; SE =systemic embolism Healey JS et al. Circulation 2012 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.090464 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details

21 April 2012

RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Krvácení Obě dávky dabigatranu měly srovnatelné riziko krvácení vs warfarin % pacientů

D110 vs warfarin

D150 vs warfarin

D110 n=1487

D150 n=1546

Warfarin n=1558

RR (95% CI)

P value

RR (95% CI)

P value

Závažné krvácení

3.8

5.1

4.6

0.83 (0.59–1.17)

0.28

1.09 (0.80–1.49)

0.58

Fatální krvácení

0.2

0.1

0.1

1.57 (0.26–9.39)

0.62

1.01 (0.14–7.15)

0.99

Reoperace

0.6

1.4

1.0

0.59 (0.26–1.33)

0.20

1.39 (0.73–2.63)

0.32

RBC transfuze

3.3

3.5

4.0

0.81 (0.56–1.18)

0.27

0.86 (0.60–1.23)

0.42

Malá krvácení

8.1

9.0

7.8

1.03 (0.81–1.31)

0.81

1.15 (0.91–1.45)

0.24

D110 = dabigatran 110 mg 2x denně; D150 = dabigatran 150 mg 2x denně; RBC = red blood cell; RR = relativní riziko Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

Apr 2012

RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok Závažné krvácení dle typu výkonu Obdobné riziko krvácení během každého zákroku bez ohledu na léčbu

D110 = dabigatran 110 mg2x denně; D150 = dabigatran 150 mg 2x denně; RR = relativní riziko Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details

Apr 2012

RE-LY: Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok: Závažná krvácení podle trvání přerušení léčby

% patients (n/N)

D110 vs warfarin

D150 vs warfarin

D110

D150

Warfarin

RR (95% CI)

P value

RR (95% CI)

<24 hrs

2.8 (5/180)

6.8 (13/192)

15.4 (12/78)

0.18 (0.07–0.50)

<0.001

0.44 (0.21–0.92)

0.027

24–48 hrs

3.2 (16/505)

3.3 (17/520)

9.0 (8/89)

0.35 (0.16–0.80)

0.01

0.36 (0.16–0.82)

0.01

48–72 hrs

4.5 (14/310)

4.5 (14/309)

5.7 (7/122)

0.79 (0.33–1.90)

0.60

0.79 (0.33–1.91)

0.60

>72 hrs

4.7 (21/451)

6.2 (29/468)

3.6 (45/1237)

1.28 (0.77–2.12)

0.34

1.70 (1.08–2.68)

0.02

P-Trend

0.002

P value

0.001

D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2012 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.090464 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details

24 April 2012

RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok

Závěry: Invazivní výkony jsou u pacientů s fibrilací síní velmi časté – 25 % během 2 let Riziko periprocedurálních tromboembolických komplikací je velmi nízké – Ze 4591 přerušení léčby jen 21 (0,5 %) TE příhod během 7 dnů před a 30 dnů po výkonu Riziko krvácení je 8x vyšší než riziko TE příhod

Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

RE-LY Subanalýza pacientů podstupujících invazivní zákrok

Závěry: Obě dávky dabigatranu vs warfarin Srovnatelný výskyt tromboembolických komplikací Srovnatelný výskyt perioperačního krvácení včetně fatálního Trend k nižšímu výskytu závažných krvácení u pacientů, kteří podstoupili akutní zákrok Významně nižší riziko krvácení u pacientů, kteří podstoupili zákrok během 48 hod. od podání antikoagulancia Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

Guidelines EHRA

Guidelines EHRA

Guidance on discontinuing apixaban (Eliquis) before surgical or invasive procedures

Elective procedures Low risk of bleeding*

At least 24h prior to surgery or procedure*

Moderate or high risk of bleeding**

At least 48h prior to surgery or procedure

Urgent procedures

Appropriate caution should be exercised, taking into consideration an increased risk of bleeding. This risk of bleeding should be weighed against the urgency of intervention.

*Interventions for which any bleeding that occurs is expected to be minimal, noncritical in its location or easily controlled **Interventions for which the probability of clinically significant bleeding cannot be excluded or for which the risk of bleeding would be unacceptable Apixaban. SmPC 2012. 30

Rivaroxaban (Xarelto) Dávkování v perioperačním období Xarelto vysadit nejméně 24 hodin před výkonem Nasadit jak to klinický stav dovolí po nastolení hemostázy Pokud výkon odložit nejde, hrozí zvýšené riziko krvácení

Spc přípravku Xarelto

31

Dabigatran (Pradaxa) Přerušení léčby před výkonem „Pravidlo 2-3-4-5“

Dabigatran: plazmatický poločas (80% vylučován renálně), CrCl • >80 ml/min: T1/2=12 hod. • 50 to 80 ml/min: T1/2 =15 hod. • 30 to 50 ml/min: T1/2 =18 hod. • <30 ml/min: T1/2 =24 hod.

Stanovit clearance kreatininu a odhadnout plazmatický poločas léku Zhodnotit riziko krvácení výkonu

Běžné

Přerušit před výkonem 2-3 plazmat. poločasy léku

Vysoké

Přerušit před výkonem 4-5 plazmat. poločasy léku (pre-op aPTT,TT)

Dabigatran (Pradaxa) Přerušení léčby Plánovaný chirurgický/invazivní výkon

Renální funkce (CrCl ml/min; tj. ml/s)

Běžné riziko

Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý výkon

≥80; tj. ≥ 1,33

24 hod.před

2 dny před

≥50 – <80; tj. ≥0,83 –<1,33

1–2 dny před

2–3 dny před

2–3 dny před (>48 hod.)

4 dny před

•≥30 - <50; tj. ≥0,5 - <0,83

Z důvodu rychlého nástupu i odeznění účinku není pro většinu výkonů nutná překlenovací léčba

CrCl = creatinine clearance Pradaxa®: SPC, 08/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:1436–50; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012

Dabigatran (Pradaxa) Přerušení léčby Akutní chirurgický výkon Léčbu dočasně přerušit Pokud situace dovoluje výkon odložit alespoň o 12 hodin od podání poslední dávky Pokud výkon nemůže být odložen, může být zvýšené riziko krvácení – zvážit riziko krvácení proti naléhavosti výkonu Koagulační testy mohou pomoci zhodnotit koagulační účinek dabigatranu = riziko krvácení – aPTT, TT – semikvantitativní, pokud v normě = není klinicky významný účinek dabigatranu – Hemoclot test – kvantitativní, stanovení plazmatické koncentrace dabigatranu – INR zcela nevhodné Pradaxa® SPC 2013; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:1436–50

Dabigatran – zahájení léčby po chirurgickém/invazivním výkonu Jakmile to umožní klinický stav a je zavedena adekvátní hemostáza1

Uspokojivá hemostáza v místě rány/výkonu - zahájit léčbu 1 – 4 hod. po výkonu podáním dávky 110 mg nebo 150 mg dle dávkování před výkonem - 2. den běžný dávkovací režim2

1.Pradaxa® SPC, 2013; 2. Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012

Děkuji za pozornost !

Nová antikoagulancia a. Petr Janský

Recommend Documents