Nieuwe behandelingsmogelijkheden bij ITP • Martin Schipperus • Internist‐ hematoloog • HagaZiekenhuis • Den Haag
Diagnose ITP • Trombocytopenie (< 100 x 109/L) • Geen onderliggende ziekte als oorzaak trombopenie. • Klinische verschijnselen erg variabel: Geen verschijnselen tot ernstige darm‐ of hersenbloedingen.
Laboratorium onderzoek • Bloedbeeld: vorm en grootte trombocyten, aggregaten, schistocyten ? • Bloedceltelling: Hb, Leuko’s, trombo’s, reticulo’s. • Telling trombocyten in citraat • Directe Antiglobuline Test (DAT) • IgG, IgM en IgA titers • HIV en HCV serologie • Zwangerschapstest • Helicobacter Pylori test (antigeen test in faeces of ademtest) • Beenmergpunctie op indicatie en > 60 jaar
Differentiaal Diagnose • • • • • • • • • • • •
Pseudo trombocytopenie (EDTA effect) Medicamenteus Toxisch: Alcohol, cocaïne Deficiënties: foliumzuur,VitB12 Virus infecties (HIV, HCV) Hypersplenisme TTP MDS Lymfoproliferatieve aandoeningen Von Willebrand IIb, HIT Anti‐Fosfolipiden syndroom Hyper‐ of hypothyreoidie
Hoe hoog moeten de trombo’s zijn? • • • • • • • •
Tandarts (vullingen) Tandarts ( extracties) Regional verdoving Kleine ingrepen Grote ingrepen Vaginale bevalling Keizer snede Spinale of epidurale anaesthesie
•
Stasi R, Provan D. Mayo Clinic Proc 2004; 79: 504 ‐22
≥10 x 109/L ≥30 x 109/L ≥30 x 109/L ≥50 x 109/L ≥80 x 109/L ≥50 x 109/L ≥80 x 109/L ≥80 x 109/L
The Hematopoietic System: Thrombopoietin is Key Cytokine Pre‐T Cell
T Lymphocyte
Pre‐B Cell Common Lymphoid Progenitor
Repopulating Stem Cell CRU LTC‐IC d.35 CAFC pre‐CFU‐S d.12 CFU‐S CFU‐Blast CFU‐GEMM HPP‐CFC Self‐Renewal d.8 CFU‐S
Common Myeloid Progenitor
CFU‐Mk/E
B Lymphocyte Plasma Cell B/CFU‐E
Erythrocyte
CFU‐Mk
Megakaryocyte Platelets
CFU‐Mast
Basophil Mast Cell
CFU‐Eos CFU‐GM
Eosinophil CFU‐G
Neutrophil
CFU‐M
Monocyte Macrophage
CFU‐Ost
Osteoclast
(?) Stem Cells
TPO
Committed Progenitors
Mature Cells
Splenectomie • • • •
Response: Response > 5 jaar: Geen response: Relapse:
80% 66% 14% 20%
• Complicaties (tomisch): • Complicaties (scopisch):
12,9 % 9,6%
• Mortaliteit (tomisch): • Mortaliteit (scopisch):
1,0% 0,2%
ITP in adults ‐ new therapies • Remove lymphocytes
Rituximab (anti-CD20) Alemtuzumab (anti-CD52) Mycophenolate Mofitil (MMF)
• Interfere with signalling
(Anti-CD40 ligand) CTLA-4-Ig
• Interfere with FcR
Anti-D
• Block cytokines
Anti-TNF-α Anti-IL-2 receptor
• Stimulate platelet prodn. • Miscellaneous
Thrombopoietin-like drugs
Helicobacter eradication
Stem cell transplantation
Rituximab (anti‐CD20) • Response: • Complete response:
60% 40%
• Reponse treedt na 1 – 8 weken op • Duur response bij PR: 2 maanden • Duur reponse > 5 jaar: 15 – 20% ptn
Dosis Rituximab • Optimale dosis onbekend • Standaard 4 x 375 mg/m2 /week • HOVON 64: • Wat is de optimale rituximab dosis: 2 x 375 mg/m2 of 4 x 375 mg/m2 of 2 x 750 mg/m2 bij patiënten met een chronische ITP (recidief na 1e lijns behandeling). •
The Hematopoietic System: Thrombopoietin is Key Cytokine Pre‐T Cell
T Lymphocyte
Pre‐B Cell Common Lymphoid Progenitor
Repopulating Stem Cell CRU LTC‐IC d.35 CAFC pre‐CFU‐S d.12 CFU‐S CFU‐Blast CFU‐GEMM HPP‐CFC Self‐Renewal d.8 CFU‐S
Common Myeloid Progenitor
CFU‐Mk/E
B Lymphocyte Plasma Cell B/CFU‐E
Erythrocyte
CFU‐Mk
Megakaryocyte Platelets
CFU‐Mast
Basophil Mast Cell
CFU‐Eos CFU‐GM
Eosinophil CFU‐G
Neutrophil
CFU‐M
Monocyte Macrophage
CFU‐Ost
Osteoclast
(?) Stem Cells
TPO
Committed Progenitors
Mature Cells
Thrombopoietin - Mechanism of Action
thrombopoietin
thrombopoietin receptor
inactive receptor
active receptor
Cell membrane SHC GRB2 RAS/RAF P STAT
P P
SOS
P JAK
Cytoplasm
MAPKK
p42/44
Signal Transduction
Increased platelet production
eltrombopag - Mechanism of Action thrombopoietin receptor
eltrombopag
inactive receptor
active receptor
Cell membrane SHC GRB2 RAS/RAF P STAT
P P
SOS
P JAK
Cytoplasm
MAPKK
p42/44
Signal Transduction
Increased platelet production
Median Platelet Counts (& 25% and 75% Quartiles) After Each Week of Therapy
Romiplostim: Structure Fc Carrier Domain
Peptide‐containing Domain
Romiplostim is a ‘peptibody‘ with two domains § A peptide TPO receptor binding domain that imparts the biologic activity – No sequence homology to endogenous thrombopoietin § An antibody Fc domain that increases the half ‐life in the bloodstream
Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–1681
Subject Incidence of Overall Platelet Response (by Study and Integrated) Placebo
Romiplostim
Overall Platelet Response (%)
100
88
83
79
80
60
40 14
20
7 0 0
(p < .0001)
Splenectomized Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403
(p < .0001)
Non‐splenectomized
(p < .0001)
Total
Effect of Romiplostim on Median Platelet Counts Over 24 Weeks
Median Platelet Count x 109/L*
200
Romiplostim Placebo
Splenectomized
150 100 50 0
0 2 3 4 5 6 7
Placebo n = 21 Romiplostim n= 42
200
21 42
21 42
21 42
21 42
21 42
21 41
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
21 42
21 21 41 41
20 40
20 39
20 41
20 39
20 40
20 40
20 39
20 40
18 39
19 39
18 40
18 38
19 38
17 39
19 40
Nonsplenectomized
150 100 50 0
0 2 3 4 5 6 7
Placebo n = 21 Romiplostim n= 41
21 41
21 41
21 41
21 41
21 41
21 40
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
20 41
18 19 41 40
19 40
19 37
18 40
Weeks Data includes all patients, even those who received rescue drugs. *Error bars represent (Q1, Q3). Romiplostim prescribing information, Amgen. Kuter DJ, et al. Lancet. 2008;371:395-403.
18 38
18 40
18 38
18 39
18 39
18 38
18 39
18 38
18 36
17 38
16 39
17 39
Beloop trombocyten patiënt A
Beloop trombocyten patiënt B
Conclusie (1) • Rituximab redelijk effectieve behandeling (30 ‐ 40% respons > 5 jaar) • Meeste chronische ITP patienten reageren op romiplostim en eltrombopag – Overall response rate bij patienten met een milt is ± 90% – Overall response rate bij patienten na een milt verwijdering ± 80%
Conclusie (2) • Behandeling met Romiplostim/eltrombopag resulteert in minder gebruik van immunosuppressiva en “rescue” medicatie. • Behandeling wordt erg goed verdragen, zonder veel bijwerkingen. • Waakzaamheid blijft nodig voor het onstaan van beenmergfibrose en trombose
VRAGEN
