Immuun trombocytopenie (ITP) Een overzicht
Dr. Peter A.W. te Boekhorst Internist-hematoloog Erasmus MC
ITP: Inleiding
Ziekte van Werlhof
Paul Werlhof (1699-1767) Idiopathische trombocytopenische purpura Immuun trombopenie
ITP: kliniek
ITP: kliniek
ITP: kliniek
ITP: kliniek
% Voorspelde 5 jaars bloedingsrisico
ITP: Bloedingen in relatie tot leeftijd
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Fatale bloeding Ernstige, niet-fatale bloeding
< 40 n=571
40–60 n=240
> 60 n=183
Leeftijdsgroep (jaren) Adapted from: Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630–1638
Epidemiologie van ITP bij volwassenen
Vrouw
Patienten (per 100,000)
3.5
Man
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
16-29
30-44
45-59 60-74 Leeftijd in jaren
1–3 nieuwe ITP-patiënten per 100.000 per jaar
75+
ITP: Perifeer bloedbeeld
ITP: Beenmerg aspiraat
ITP: Oorzaak Experiment: In 1951 WJ Harrington diende zich bloed toe van een ITP patient. Gevolg: diepe trombopenie van voorbijgaande aard. Vervolg experiment: Vrijwillige proefpersonen lieten zich infunderen met bloed van ITP patienten. Gevolg: zie figuur hiernaast
ITP
ITP: mechanisme
ITP: diagnostiek Geisoleerde trombopenie( T <100x109/L) Geen duidelijk onderliggende oorzaak Lab: bloedbeeld met leuco/diff Virologie: HIV, HCV, evt EBV, CMV Lupus anticoagulans Medicatie Afmeting milt Uitsluiten pseudotrombopenie TSH Evt Helicobacter Pylori diagnostiek Evt BM (leeftijd/bloedbeeld) Onderzoek naar auto-antistoffen?
ITP en therapie Vraag: Welke ITP patienten behandelen? Plaatjes aantal? Bij presentatie: <30x109/L Bij recidief: <20x109/L Bloedingsproblemen: Behandeling onafhankelijk van trombocyten aantal indien bloedingscomplicaties optreden
ITP: Therapeutische opties Prednison Vinblastine Anti-D Danazol Cyclosporine Mycophenolaat Azathioprine Vitamin C Rituximab TPO-receptor agonist
Vincristine Plasmaferese CVP Colchicine Cladribine Dapson Cyclofosfamide IFN-α Gamma-globuline HP-eradicatie
ITP: therapie 1e-lijnsbehandeling: - Prednison 1 mg/kg, indien effectief respons meestal <3 wkn Respons bij 50-70% Aanhoudende remissie: 30% - Gammaglobulines (1 g/kg/dag, 2 dagen), snelle respons (dagen) Respons: 80% Over het algemeen geen aanhoudende respons
ITP: therapie 2/3/4e-lijnsbehandeling???: - Splenectomie Remissie:70-80% (langdurig effect) Vaccinatie Sepsis risico - (anti-CD20 behandeling) Niet geregistreerd voor deze indicatie! Effectief zowel voor als na splenectomie Repons: 50-60% (lange termijn 15-20%) Meestal repons binnen 3 weken - TPO-receptor agonist
ITP therapie Overige therapieen: - lage effectiviteit, welke varieert van 20-35% respons (mate van respons is weer afhankelijk van gebruikte definities). Vaak trage respons. - Aanzienlijk risico op bij werkingen, bijvoorbeeld nierfunctiestoornissen/hypertensie bij ciclosporine leucopenie bij imuran virilisatie bij danazol
ITP: Nieuwe inzichten en concepten
Klassiek model: auto-antistoffen zorgen voor verhoogde afbraak van trombocyten. ECHTER Nieuwe inzichten: Klassiek model klopt, echter ook sub-optimale aanmaak van trombocyten.
Suppressie van megakaryocytengroei door ITP plasma
% Control Megakaryocytes
100 75 50 25 0
ITP-1 ITP-2 ITP-3 ITP-4 ITP-5 ITP-6 ITP-7 ITP-8 ITP-9 ITP-10ITP-11ITP-12
Blood. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369
Regulation of platelet production liver
TPO platelet mass
megakaryocytes
[TPO] stem cells
Thrombopoëtine: Mechanisme TPO
Romiplostim
Thrombopoëtine Receptor
Eltrombopag Actieve Receptor
Inactive Receptor Cell Membrane
SHC GRB2 P
P
Cytoplasma
STAT
P P
SOS
JAK MAPKK p42/44
Signaal Transductie Verhoogde Trombocyten Produktie
RAS/RAF
Therapie • Therapieën vaak gericht op remmen afbraak • Stimulatie megakaryocyten –AMG531 (Romiplostim®) –Toediening s.c., (1x per week) –Eltrombopag (Revolade®) –Toediening oraal (1 dd, nuchter!)
TPO-receptor-agonisten: effectiviteit
Placebo 100
p<0.001
Eltrombopag p=n/e
p<0.005
88 81 80
Responders (%)
70 60
40
20
18 n=39
18
17 n=95
n=12
n=37
n=27
n=58
0 Alle patienten
Post splenectomie
Geen splenectomie
Stasi R, et al. Haematologica 2009; 94(Suppl 2): 231 (Presented at EHA 2009)
TPO-receptor-agonisten: effectiviteit
Durable Platelet Response (%)
80
Placebo
Romiplostim
70
61
60 49
50 38
40 30 20 10 0 0
(p = 0.0013)
Post-splenectomie, n=42 Kuter et al. Lancet. 2008;371:395–403. Romiplostim ODAC Meeting Briefing Document, 12 March 2008.
5 (p < 0.0001)
Geen splenectomie, n=41
2 (p < 0.0001)
Totaal, n=83
TPO-R agonisten: geassocieerde toxiciteit Algemeen Rebound trombocytopenie: 7% to 10% met romiplostim of eltrombopag vs 6% with placebo Trombose Reticuline afzetting (reversibel) Romiplostim Hoofdpijn Eltrombopag Cataract Leverenzymstoornissen
Veiligheidsprofiel in de extensiestudie vergelijkbaar met de fase 3 studies Bijwerkingen in de gecombineerde fase 3-studies Bijwerkingen >10% in een van de behandelarmen Het gevonden veiligheidsprofiel in de extensiestudie was vergelijkbaar
Kuter. Lancet 2008;371:395–403; Bussel. Blood, 2009;113:2161-2171; Nplate® Summary of Product Characteristics. Breda, The Netherlands: Amgen Europe B.V. 2009.
30
ITP en indicatie TPO-R agonisten
Registratie voor TPO-R agonisten Vanaf de tweede lijn (dus steroid-refractair) EN Post-splenectomie Uitzondering: Bij contra-indicatie voor splenectomie mag een TPO-R agonist vanaf de tweede lijn voorgeschreven worden.
ITP: richtlijnen Zowel internationaal als nationaal: consensus en richtlijnen. Nationale richtlijn: Werkgroep “niet-maligne hematologie” subgroep ITP Richtlijn gepubliceerd 2010 Website Nederlandse Vereniging voor Hematologie:
http://www.hematologienederland.nl/richtlijnen
