Neurogenetika
2016. 05. 13. Sebők Ágnes
Öröklődő neurológiai betegségek Példák – Felnőttkori kezdet Mozgászavarok:
M. Wilson Huntington chorea SCA (spinocerelellaris ataxiák) Polyneuropathia: CMT Porphyria (Fabry) Myopathiák: Duchenne-Becker Myotoniás dystrophia FSHD Pompe
Akut zavartság:
Urea-ciklus zavarok
Juvenilis stroke
2
Ritka (öröklődő) betegségek: – miért az erőfeszítés? 1. Diagnosztika •
A felesleges további vizsgálatok elkerülhetőek (fájdalmas, drága)
2. Therápia – egyes esetekben lehetséges ! • • •
Enzimpótlás (Pompe, Fabry) Metabolikud th. (CTX, Wilson, NP-C) Tüneti th. (Dystonia - DBS)
3. Betegségspecifikus gondozás •
Pl. myotoniás dystrophia – multiszisztemás • évenkénti szűrés: echocard., Holter, cataracta, stb. • rehabilició, gyógytorna
3
Figure 2 GeneTests: Growth of laboratory directory From 1993 to 2010 there has been a considerable increase in the number of genetic testing laboratories and the volume of genetic diseases for which testing is available.
20x
Jayadev S et al. Neurol Clin Pract 2011;1:41-48 © 2013 American Academy of Neurology
Öröklődő betegség ≠ gyermekbetegség Az enyhébb betegség később manifesztálódik: a 7.
évtizedig ! A késői kezdetű formák speciális tünetekkel járnak Egyre több, korán manifesztálódó betegséggel élő
gyermek éli meg a felnőttkort Többet tudunk, könnyebben diagnosztizálunk
E.g.: vertikalis tekintésbénulás: Niemann-Pick C Horizontális tekintésbénulás: Gaucher 5
Niemann Pick C
Milyen idősek a betegek a diagnózis idején? 15 éves kor felett (felnőttként) dg. NPC betegek:
2010, francia Cohort (141 Pat.):
12% 2010 12%
Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:16
2013, nemzetközi Cohort: (163 Pat.)
28% Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:12
Neurometabolikus betegségek felnőttkorban Attenuált fenotípus
Speciális szimptomák Szív CNS/Stroke
Vese
Acroparaesthesia
40+ A tünetek kezdete
FABRY-TÜNETEK
[évek]
Beispiel: Niemann-Pick C Krankheit – Symptome in verschiedenen Altersgruppen
Öröklődő neuropathiák Prev.: magas! 17–40:100.000 ! Kezdet: 1-7. évtized!
Mikor gondoljunk öröklődő formára? Lassan progred. izomgyengeség és atrophia –
disztálisan Magas lábboltozat, karomállású ujjak Plus-tünetek: Skoliosis, hangszalagbénulás,
látászavar, hypacusis, Ataxia, stb. 9
Pozitív családi anamnézis
Az öröklődő neuropathiák csoportosítása Demyelinizációs vagy axonalis (intermed)? 2. Domináns, recesszíve vagy X? 3. Sensoros, motoros vagy kevert ? 4. Plusz-szimptomák? 1.
ENG
CMT1 : demyelinizációs forma:
vezetési sebesség csökken CMT2: axonalis forma: amplitúdó (CMAP) 10
CMT1 : demyelinizációs forma CMT1A: a CMT1 70-90%-a PMP22 duplikáció AD CMT1B: MPZ AD
Kezdet: 3. évtized Vegetatív tünetek Normál élettartam Járóképesség
megőrzött
CMT X: Connexin22 XR 11
CMT2 : axonalis forma
Lassú progresszió Kevés szenzoros tünet AD, néha AR
12
Diagnosztikus algoritmus
13
Akut (Paroxismalis) neuropathia – Porphyria Hasi tünetek (Kolika): nem mindíg!
Sensomotoros (axonalis) Neuropathia
Proximalis, felső végtagi túlsúly! Autonom tünetek Javulás hetek-hónapok alatt Centrális tünetek:
AD
Delirium, Psychosis, epilepszia, mozgászavar
Hyponatraemia
Paroxismalis tünetek – kiváltó: gyógyszer: Oestrogen, Carbamazepine, Valproát („tiltólista”) Alkohol, diétahiba Hormonális változások - terhesség!
14
Akute (Paroxismalis) Neuropathia – Porphyria Diagnosis:
Vizelet fényben vörös-barnára szineződik Magasabb vizelet porfirinszármazék-szint
Therápia:
Akut: Glukóz Infuzió, Hamatin Infuzió Chr: Neuropatiás fájdalom: gabapentin
15
Polyneropathia fájdalomrohamokkal
M. Fabry Acroparaestesia:
Fájdalmas paraesthesia a végtagok disztális részein - lancináló fájdalmak Főleg gyermekkorban Később: vese, stroke, demencia
Therapia: Enzimpótlás
XR 16
Mozgászavarok Huntington-Chorea M. Wilson SCA (Spinocerebellaris Ataxia) Öröklődő ataxiák - Friedreich Dystoniák Stb.
17
Mozgászavarok – Mikor gondoljunk öröklődő/metabolikus zavarra? Dystonia, Ataxia, Myoclonus, Parkinsonismus Már gyermekkorban megjelenő tünetek Több különböző mozgászavar együtt (pl.
ataxia és dystonia) Más szervrendszerek is érintettek (korán!) Pozitív családi anamnézis Akut/szubakut kezdet lehetséges!
Wilson-kór Neurologiai tünetek - mozgászavar
Tremor (nyugalmi-, intenciós-) - 50% Chorea (15%) Parkinsonismus Ataxia
stb.
Pszichiátriai tünetek (kezdeti tünetként – 10-20%)
Demencia Viselkedészavar Emotionalis labilitás, depresszió Psychosis
Hepatopathia
Minden
50 alatt kezdődő mozgászavarnál gonduljunk 19 Wilsonra!
Wilson-kór
Kayser-Fleischer gyűrű A neuropszichitáriai tüneteket mutató betege k 98%-ában réslámpa A: th. előtt B: th. után (rézkelátor: D-Penicillamin)
20
Wilson-kór - MRI „Face of the giant panda“
Mesencephalon
21
Wilson-kór - Labor Szérum total réz
(szabad réz magasabb) Se Coeruloplasmin (transzport-protein) Magasabb rézürítés a 24 h. gyüjtött
vizeletben D-Penicillamin adása után megemelkedő
rézürítés a 24 h. gyűjtött vizeletben 22
Wilson-kór –Pathophysiologia Gén: réztranszportáló ATP-áz (főleg májban
aktív) A réz májból epébe való, energiafüggő transzportjának zavara Az intracelluláris réz-szint másodlagos megemelkedése: Máj, vese, basalis ganglionok AR 23
Wilson-kór –Therapia D-Penicillamin - rézkelátor aminósav, a renális
rézürítés növelése Cink – az intesztinális réz-felszívás csökkentése Trientine – keláció (Májtranszplantáció) Prognosis: a tünetek javulása, stabilizálódása
várható a kezeléssel
24
Több különböző mozgászavar (Ataxia, Dystonia
Eset - Példa 35 éves ff.
A tünetek kezdete a 30-as években:
Keze ügyetlenebb Gyakran félre lép, elbotlik (főleg lépcsőn lefelé) beszédzavar, nyelészavar Memoria-gondok Cerebellaris ataxia, dysarthria, dysphagia, dystonia Vertikalis tekintésbénulás Más szervek is érintettek Demencia Anamnesis: Hepatosplenomegalia kisgyermekkorban
Speciális tünet
Niemann-Pick C Szimptomák
Vertikalis tekintésbénulás
Pislant! top-of-the-basilar syndrome bilateral paramedian thalamic artery infarctions
VOR
VOR
Niemann Pick C Az intracellularis lipidmetabolismus zavara Therapia nélkül: halál: a neruopszichiátriai
tüntek kezdete után ~ 10 év Therapialehetőség: metabolikus/szubsztrát th. a tünetek stabilizálódása
28
Juvenilis Stroke Kor: <45 J.
(Stroke, ált.: 75 év) a juvenilis stroke aránya : 2-12% az összes
stroke-ból Inzidencia: 6-20/100.000
Okok
(juvenilis):
20%: nem atheroscleroticus vasculopathia
pl. vasculitis)
20% Thromboembolia 1 % : monogenes betegségek:
Fabry
CADASIL
29
Thrombosis Res.129 (2012) 330-335
Fabry – A tünetek kezdete Szív KIR Acroparasthesia
Ves 40+
[kor]
Tünetkezdet
30
„Megabasilaris” – a. basilaris
31
