Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
NEGENOMICKÝ, MEZIGENERAČNÍ PŘENOS REAKTIVITY NA STRES A JEHO VZTAH K ETIOLOGII PSYCHIATRICKÝCH PORUCH THE ROLE OF NONGENOMIC TRANSMISSION OF STRESS REACTIVITY IN THE ETIOLOGY OF PSYCHIATRIC DISORDERS Tomáš Hájek Univerzita Karlova, 3. lékařská fakulta a Psychiatrické centrum Praha
SOUHRN V etiologii některých neuropsychiatrických poruch hraje významnou roli zvýšená citlivost hypotalamohypofýzo-nadledvinové osy (HHN) na stres. Rodičovské chování matky je klíčové pro dlouhodobé vyladění HHN osy u mláďat potkanů, ale i primátů. Uměle vyvolané změny v mateřském chování mění u potomků expresi genů významných pro behaviorální a endokrinní odpověď na stres. Jde o geny pro kortikoliberin (CRH) a jeho receptory, receptory pro glukokortikoidy, centrální benzodiazepinové receptory. Adopcí nebo prostředím vyvolané změny mateřského chování se přenášejí na další generace. Stejným způsobem se tedy u zvířat přenáší citlivost HHN osy na stres. Zdá se, že podobné zákonitosti platí i u lidí. Traumatické zážitky v dětství zvyšují riziko vzniku psychopatologie v dospělosti. Neurobiologickým podkladem těchto změn je zřejmě dlouhodobé přeladění HHN osy a její zvýšená citlivost na stres. V přehledovém článku jsou shrnuty experimentální práce o negenomickém přenosu reaktivity na stres a složitých vzorců chování u zvířat a hledány doklady pro existenci podobných mechanizmů u lidí. Dále jsou diskutovány fyziologie a patofyziologie změn HHN osy vyvolaných prostředím a možnosti jejich nefarmakologického (taktilní stimulace novorozenců, psychoterapie dospělých) i farmakologického (antagonisté CRH, inhibitory syntézy glukokortikoidů atd.) ovlivnění. Klíčová slova: glukokortikoidové receptory, receptory pro kortikoliberin, mateřské chování, negenomický přenos, psychopatologie SUMMARY Sensitisation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) to stress may play an important role in the etiology of various neuropsychiatric disorders. Maternal care is paramount for the long-term adjustment of HPA axis reactivity in offspring of rodents and primates. Variations in maternal care change the expression of genes important for neuroendocrine and behavioral reactions to stress (genes for corticoliberin, corticoliberin receptors, glucocorticoid receptors, central benzodiazepine receptors). Changes in maternal care caused by adoption or handling are transferred across generations as well as changes in HPA axis activity and reactivity to stress. Similar mechanisms seem to be active in humans.
Early traumatic experiences may have long- term effects on psychological development. Lasting changes in the activity of HPA axis seem to mediate these effects. The article reviews the evidence for nongenomic transmission of stress reactivity in animals and men. HPA axis physiology and pathophysiology and possibilities of both non-pharmacological (tactile stimulation of infants, psychotherapy) and pharmacological (CRH antagonists, inhibitors of corticosteroid synthesis etc.) treatments of HPA axis dysregulation are also discussed. Key words: glucocorticoid receptors, corticoliberin receptors, maternal behavior nongenomic transmission, psychopathology
Úvod V etiologii a patofyziologii některých neuropsychiatrických poruch (afektivní poruchy, Alzheimerova demence, posttraumatická stresová porucha, Cushingův syndrom) zřejmě hraje významnou roli zvýšená a změněná aktivita hypotalamo-hypofýzo-nadledvinové (HHN) osy, konkrétně anxiogenní účinky kortikoliberinu a neurodegenerativní působení kortikoidů. Co je příčinou těchto endokrinních změn? Epigenetické faktory ovlivňující reaktivitu na stres Laboratorní potkani se liší v intenzitě mateřského chování. Nejvíce je průměrně pečujících samiček, ale existují i extrémně pečující a prakticky nepečující matky. Intenzitu péče lze měřit podle frekvence lízání, omývání (licking, grooming – LG) a ošetřování s ohnutým hřbetem (arched back nursing – ABN). Mláďata vystavená vysoké frekvenci LG a ABN chování jsou ve srovnání s málo opečovávanými jedinci méně bojácná, mají více centrálních benzodiazepinových receptorů (CBZD) v centrálním a laterálním jádře amygdaly a v locus coeruleus, méně receptorů pro kortikoliberin (CRH) v locus coeruleus a v nucleus tractus solitarii. Velikost těchto změn signifikantně koreluje s frekvencí LG–ABN chování matky (Caldji et al., 1998). K podobným výsledkům došla i další studie. Hodně opečovávaná mláďata vykazovala v dospělosti vyšší koncentrace mRNA pro glukokortikoidové receptory (GR), nižší koncentrace mRNA pro CRH v paraventrikulárním jádře hypotalamu (PVN), nižší sekreci ACTH a kortikosteronu při stresu, zvýšenou citlivost HHN na inhibiční účinky glukokortikoidů. I zde popsané změny korelovaly s frekvencí LG ABN chování (Liu et al., 1997). Pro odlišení vlivu prostředí a genů autoři manipulací s mláďaty uměle změnili rodičovské chování matky. Krátkodobé (15 minut), po 2–3 týdny opakované odejmutí mláďat (handling) vede k výraznému zvýšení LG–ABN chování matky. Manipulovaná (handled) mláďata málo pečujících matek vykazovala ve srovnání s nemanipulovanými mláďaty málo pečujících matek po celý život vyšší koncentrace mRNA pro glukokortikoidové receptory II v hipokampu, nižší hladiny mRNA pro CRH v PVN a vyšší hladiny centrálních benzodiazepinových receptorů v amygdale. V těchto parametrech se dostala na úroveň nemanipulovaných i manipulovaných mláďat hodně pečujících matek. Manipulovaná a nemanipulovaná zvířata se nelišila v hladinách kortikoidů uvolňovaných při stresu. Nemanipulovaní jedinci ale ve srovnání s manipulovanými trpěli protrahovanější postresovou hyperkortizolemií. Ve středním a pokročilém věku měli horší prostorovou paměť a signifikantně nižší denzitu neuronů v CA1 a CA3 oblastech hipokampu (Liu et al., 1997; Meaney et al., 1991). Konzistetní nálezy popisují i jiné studie u laboratorních potkanů (Vallee et al., 1997; Barbazanges et al., 1996). Existují podobné zákonistosti také u primátů? Coplan et al. sledovali 3 skupiny primátů vychováváných v různých podmínkách. Matky v první skupině se musely pro potravu prohrabávat vrstvou pilin. Ve druhé měly potravu přímo v kleci. Ve třetí skupině se nároky na získávání potravy měnily. To vedlo k nekonzistentnímu, zmatenému vzorci mateřského chování. Ještě 2 roky po skončení takové výchovy vykazovala mláďata ze třetí skupiny zvýšené hladiny CRH v mozkomíšním moku ve srovnání s ostatními 2 skupinami. Ty se mezi sebou signifikantně nelišily (Coplan et al., 1996). Epigenetické faktory, konkrétně rodičovské chování matky, je klíčové pro dlouhodobé vyladění HHN osy u mláďat potkanů, ale i primátů. Uměle vyvolané změny mateřského chování se u potomků odrážejí ve změněné expresi genů významných pro behaviorální a endokrinní odpověď na stres. Jakým způsobem se přenáší mateřské chování?
Negenomický přenos složitých vzorců chování Laboratorní potkani, o které bylo málo pečováno, následně sami málo pečují o svá mláďata. Mláďata hodně pečujících samiček v budoucnu o své mladé pečují hodně. Odlišit vliv genů a prostředí lze pomocí adoptivních studií. Potomci málo pečujících matek byli adoptováni hodně pečujícím samicím a naopak. Počet adoptovaných mláďat byl zvolen tak, aby zpětně neovlivnil chování samic. Kontrolní skupina obsahovala mláďata málo pečujících samic adoptovaná dalším málo pečujícím samicím, mláďata hodně pečujících samic adoptovaná hodně pečujícím samicím, falešně adoptovaná mláďata, která byla jen na chvíli odstraněna a následně vrácena biologickým matkám a neadoptovaná mláďata. V dospělosti se mláďata chovala nikoliv podle toho, ze které rodiny pocházela, ale podle toho, v jakém prostředí byla vychovávána. Samice hodně pečujících rodů adoptované málo pečujícím matkám následně málo pečovaly o svá mláďata. Samice z málo pečujících rodů adoptované hodně pečujícím matkám následně o svá mláďata pečovaly hodně. Mláďata málo pečujících rodičů adoptovaná málo pečujícím matkám pečovala málo a naopak. U falešně adoptovaných mláďat nedošlo ke změnám. Změna prostředí vedla k výrazné změně komplexních fenotypových projevů. Podobné důsledky jako adopce měla i uměle navozená změna mateřského chování (handling). Lze hovořit o negenomickém mezigeneračním přenosu složitých vzorců chování (Francis et al., 1999). Adopcí nebo prostředím vyvolané změny mateřského chování se přenášejí na další generaci. Spolu s mateřským chováním se takto přenáší i určité nastavení HHN osy na stres. Pro lepší pochopení účelnosti popsaných neurobiologických změn zde stručně popíšeme fyziologii HHN osy. Fyziologie HHN osy Odpověď organizmu na stres řídí několik center. Klíčovou strukturou je parvocelulární oblast ncl. paraventricularis hypotalamu, kde vzniká kortikoliberin. Uvolnění kortikoliberinu do portálního oběhu hypofýzy vede ke zvýšené expresi genu pro pro-opiomelanokortin v buňkách adenohypofýzy a ke zvýšenému uvolňování tohoto peptidu a jeho derivátů (např. adrenokortikotropního hormonu /ACTH/ a b-endorfinů) do systémové cirkulace. ACTH v nadledvinách stimuluje syntézu a uvolňování glukokortikoidů (obrázek 1). PVN získává aferentaci z mediálního prefrontálního kortexu (PFC), předního cingula a orbitofrontálního kortexu. Tudy proudí informace z primárních senzorických a asociačních korových oblastí. Dále je syceno serotonergní aferentací z raphe a noradrenergní z jader v prodloužené míše (nucleus tractus solitarii /NTS/, locus coeruleus /LC/). Různé druhy stresu aktivují noradrenergní systémy v mozku. Noradrenalin (NA) za určitých okolností (vysvětlení viz např. Höschl, 1989) zvyšuje syntézu CRH a jeho uvolňování do hypofyzárního portálního oběhu. Význam NA při aktivaci HHN potvrzuje skutečnost, že katecholaminergní denervace PVN nebo celého hypotalamu výrazně snižuje hladiny CRH v hypofýze. Některé CRH neurony v PVN vysílají descendentní projekce na NA neurony v LC. LC je bohatě propojen s NTS a noradrenergními jádry v prodloužené míše, ale i zpětně s PVN. Vzniká zde okruh, kdy uvolnění CRH z PVN vede k aktivaci NA neuronů v LC, aktivaci NTS a medulárních jader, jejichž ascendentní noradrenergní projekce opět zvýší uvolňování CRH z PVN. Důležitou částí stresové odpovědi je schopnost HHN osu rychle vypnout. Negativní zpětnou vazbu vykonávají kortikoidy působením jak na PVN a eminentia mediana, tak na hipokampus. Kortikoidové implantáty umístěné v hypotalamu a podle některých studií i v hipokampu, inhibují aktivaci HHN vyvolanou různými stimuly. Zničení zadního hipokampu nebo z něj vycházejících svazků vláken (fornix) vede k výraznému oslabení inhibičního vlivu kortikoidů na aktivitu HHN. Hipokampus má tonický inhibiční vliv na HHN, bez nějž je působení kortikoidů přímo v hypotalamu nedostatečné. Síla negativní zpětné vazby záleží také na aktivitě noradrenergního a serotonergního facilitačního systému.
Existují 2 druhy receptorů pro glukokortikoidy. Vysoce afinitní GR1 (označovaný také jako mineralokortikoidový receptor) a GR2 (označovaný jako glukokortikoidový receptor). GR2 vykazuje nižší afinitu ke kortikoidům. Za normálních okolností jsou obsazeny GR1. Teprve při stresu nebo vrcholné sekreci GC v rámci diurnálních rytmů, dochází i k okupanci GR2 receptorů. Stresová odpověď organizmu má kromě endokrinní složky (vyplavení stresových hormonů z kůry nadledvin) také behaviorální (snížená exploratorní aktivita) a autonomní (změny krevního tlaku, srdeční akce) komponenty. Ty jsou řízeny z centrálního a bazolaterálního jádra amygdaly. Také zde se nacházejí neurony syntetizující CRH. Jejich neurity vedou do LC a NTS (výše zmíněných noradrenergních jader v prodloužené míše). Stres vyvolává zvýšenou expresi CRH v amygdale, zvýšené uvolňování CRH v LC a zvýšenou aktivitu (firing) noradrenergních neuronů v LC. Injekční podání CRH do LC má u krys výrazné anxiogenní účinky. Antagonisté CRH tlumí tyto děje, stejně jako behaviorální projevy stresu. CRH neurony v amygdale jsou bohaté na centrální benzodiazepinové receptory. Agonisté CBZ (alprazolam) tlumí syntézu a uvolňování CRH z těchto nervových buněk. Je možné, že právě snížená exprese CRH v amygdale zprostředkovává anxiolytické účinky benzdiazepinů (Owens et al., 1991). Podrobnější informace o fyziologii HHN osy lze nalézt v následujících přehledových pracích: Feldman et al., 1995; Kaufman et al., 2000; Feldman a Weidenfeld, 1995; Seasholtz, 2000; Arborelius et al., 1999. Patofyziologie HHN osy přeladěné vlivem mateřského chování Zvýšená frekvence LG ABN chování vede ke zvýšené syntéze mRNA pro GR2 a zvýšené expresi těchto receptorů. Organizmus tak může citlivěji reagovat na výkyvy v koncentraci cirkulujících glukokortikoidů a rychleji vypnout HHN osu aktivovanou stresem. Neschopnost málo opečovávaných mláďat inaktivovat HHN, která se projeví jako protrahovaná postresová hyperkortizolemie, lze vysvětlit právě nedostatkem GR2. Vyhasnutí negativní zpětné vazby glukokortikoidů díky úbytku GR2 a tím pádem dlouhodobá stimulace HHN osy také vysvětlují vyšší koncentrace mRNA pro CRH u málo opečovávaných jedinců. Dalším důkazem pro klíčovou roli GR2 v této kaskádě je skutečnost, že u opečovávaných zvířat vede dlouhodobé podávání glukokortikoidů k down regulaci GR2 receptorů a tím ke stejné neuroendokrinní
odpovědi na stres, jako u neopečovávaných jedinců (Meaney et al., 1989). Snížená koncentrace CBZD v amygdale vysvětluje zvýšenou behaviorální a autonomní odpověď na stres u neopečovávaných jedinců. Celá věc je komplikovaná vlivem pohlavních hormonů, které mění expresi transkortinu v PVN a tím do jisté míry vysvětlují rozdíly mezi pohlavími v reakci na stres. To už je ale nad rámec tohoto přehledu. Zvýšenou citlivost HHN osy na stres lze chápat jako rizikový faktor pro vznik psychopatologie. Dochází i u lidí vlivem prostředí k dlouhodobým změnám aktivity HHN osy? Raný stres a změny HHN u lidí O významu separace a ztráty blízké osoby při vzniku deprese uvažoval již Freud. V dětství sexuálně zneužívaní jedinci mají v dospělosti vyšší riziko vzniku afektivních poruch. Osoby s afektivními poruchami mají častěji v anamnéze sexuální zneužívání v dětství (přehled viz Weiss et al., 1999). Rozchod rodičů nebo ztráta některého z nich, smrt sourozence nebo fyzické zneužívání v dětství se signifikatně častěji vyskytují i u dospělých pacientů s agorafobií a panickou poruchou (přehled viz Shear, 1996) a osob, které se v adolescenci pokusily spáchat sebevraždu (de Wilde et al., 1992). Je neurobiologickým podkladem dlouhodobých následků raných traumat přeladění HHN osy? Třináct sexuálně zneužívaných dívek, aktuálně bez příznaků deprese, vykazovalo ještě 1–12 let (průměr 4,7, SD 3,5) po odhalení zneužívání významné změny ve funkci HHN osy oproti zdravým, nezneužívaným dívkám srovnatelného věku. Zneužívané dívky měly signifikantně nižší večerní bazální a CRH stimulované hladiny ACTH v plazmě. Odpověď kortizolu na CRH a hladiny volného kortizolu v moči byly u obou skupin srovnatelné. Autoři tento nález interpretují jako sníženou citlivost hypofýzy na exogenní CRH a zvýšenou citlivost nadledvin na ACTH. Popsané změny mohou být důsledkem intermitentní nebo chronické hypersekrece CRH při traumatickém zážitku (De Bellis et al., 1994) a jsou konzistentní s nálezy u depresivních pacientů. Ti také vykazují sníženou odpověď ACTH na stimulaci CRH a řadu známek vyšší aktivity CRH – vyšší koncentraci CRH v cerebrospinálním moku, vyšší koncentraci mRNA pro CRH v PVN, nižší expresi receptorů pro CRH v prefrontálním laloku, únik z dexametazonové suprese (přehled viz Holsboer, 2000; Arborelius et al., 1999). Další výzkumníci ale došli k odlišným závěrům. Depresivní děti (průměrný věk 9,6 roku) s historií zneužívání vykazovaly signifikatně vyšší CRH stimulovanou sekreci ACTH než srovnatelně staré zdravé a depresivní nezneužívané osoby. Zvýšená reaktivita na CRH, která zvedla celkové průměrné hodnoty, se nacházela u 7 dětí, které všechny stále žily v dysfunkčním rodinném prostředí a byly tak aktuálně vystaveny chronickému stresu (state versus trait marker) (Kaufman et al., 1997). Popsané rozdíly v endokrinních nálezech mohou být způsobeny rozdílnými výzkumnými paradigmaty, momentálně probíhající psychopatologií, působícím stresem, věkovými rozdíly atd. Přetrvávající senzitizaci HHN způsobenou raným traumatem potvrdila i další nedávná práce. V minulosti zneužívané ženy se bez depresí uvolňovaly při psychosociálním stresu (10minutová anticipační a přípravná fáze, následovaná 10minutovým monologem před publikem) více ACTH než zdravé, ale i než depresivní ženy bez anamnézy zneužívání. U depresivních žen s anamnézou zneužívání byl maximální přírůstek ACTH až šestinásobný. Zneužívané depresivní ženy také dosahovaly nejvyšších hladin kortizolu ze všech skupin (Heim et al., 2000). Traumatické zážitky v dětství mají dlouhodobé účinky na psychický vývoj jedince. Neurobiologickým podkladem těchto změn je zřejmě chronické přeladění HHN osy a její změněná citlivost na stres. Jak je tomu s negenomickým přenosem mateřského chování u lidí? Začarovaný kruh negenomického přenosu Řada studií popisuje mezigenerační přenos zneužívání dětí. Podle rozsáhlé metaanalýzy 1/3 v mládí zneužívaných osob zneužívá své potomky, 1/3 je náchylnější ke zneužívání vlivem psychosociálních zevních vlivů a 1/3 nezneužívá. Zde ale není možné odlišit vliv genů a prostředí (Oliver, 1993). Pokud však i u lidí dochází k negenomickému přenosu komplexních vzorců chování, vzniká nebezpečná situace. Nedostatečná péče v mládí vede v pozdějším životě ke zvýšené citlivosti na stres. Málo opečovávaní jedinci sami málo pečují o své potomky. Začarovaný kruh špatných podmínek v mládí, menší odolnosti ke stresu v dospělosti, následné horší péče o vlastní potomky se uzavírá a negenomicky přenáší na další generaci. Zjištění je o to závažnější, že řada studií prokazuje škodlivý vliv zvýšených hladin stresových hormonů na strukturu a funkci některých důležitých částí mozku a jejich pravděpodobný vztah ke vzniku řady neuropsychiatrických chorob, např. afektivních poruch, PTSD, Alzheimerovy demence
(přehled viz Sapolsky, 2000). Je otázkou, zda i u lidí má raná stimulace pozitivní vliv na vyladění HHN osy a zda je možné vyladění HHN osy měnit, ať už farmakologicky nebo nefarmakologicky. Nefarmakologické možnosti vyladění a přeladění HHN osy u lidí Dvacet taktilně a kinesteticky stimulovaných nedonošenců (10 dnů, 3xdenně 15 minut) mělo ve srovnání s 20 nestimulovanými nedonošenci v průměru o 47 % větší přírůstek hmotnosti za den (25 gramů vs. 17 gramů). Stimulované děti byly aktivnější, vykazovaly méně behaviorálních známek stresu, v nemocnici musely strávit v průměru o 6 dnů méně než nestimulované děti. Pouze u stimulovaných jedinců došlo k signifikantnímu zvýšení hladin noradrenalinu a adrenalinu v moči. Hladiny kortizolu v moči během 10 dnů signifikantně stouply u obou skupin. Tento trend zřejmě odráží maturaci HHN, kterou manipulace signifikantně neovlivnila (Field et al., 1986; Kuhn et al., 1991). Je možné, že negativní vliv nedonošenosti a zdravotních potíží mohl v případě HHN osy převážit nad pozitivním vlivem stimulace. Lze již jednou vyladěnou HHN osu v dospělosti nefarmakologicky přeladit? Thase a spol. studovali skupinu nemedikovaných hospitalizovaných pacientů s afektivními poruchami (N = 29, průměrné skóre v Hamiltonově škále před léčbou 21,8). Po průměrně 12 intenzivních KBT sezeních v délce 30–60 minut došlo u 19 pacientů ke zlepšení definovanému jako redukce v Hamiltonově škále o 50 % nebo výsledné skóre pod 10. U nonrespondérů byly ve srovnání s respondéry signifikantně vyšší průměrné bazální hladiny kortikoidů v plazmě a volného kortizolu v moči. Díky absenci kontrolní skupiny se však jedná o pozorování, které bohužel neumožňuje vyvození jakýchkoliv závěrů o vlivu psychoterapie na aktivitu HHN. Popsané změny mohly být způsobeny spontánním průběhem nemoci, režimem na oddělení, subjektivním hodnocením nebo jinými neznámými matoucími faktory (Thase et al., 1996). Stejná skupina popsala soubor 50 pacientů, respondérů na KBT. V průběhu ročního sledování došlo k relapsu u 32 % z nich. Absence kontrolní skupiny opět neumožňuje dojít k jakýmkoliv závěrům o perzistenci případných pozitivních změn vyvolaných psychoterapií (Thase et al., 1992). Informace o nefarmakologických možnostech vyladění a přeladění HHN osy jsou kusé. Taktilní stimulace nedonošenců má pozitivní vliv na jejich vývoj a ovlivňuje zrání autonomního nervového systému. O vlivu psychoterapie na HHN nelze z existujících studií dělat jednoznačné závěry. Farmakologické možnosti přeladění HHN osy Oblast farmakologického ovlivnění HHN osy skýtá řadu možností. V úvahu přichází jak působení na CRH, GR receptory, syntézu a uvolňování kortikoidů, ale i další systémy, které se podílejí na modulaci stresové odpovědi. Doposud byly popsány 2 druhy receptorů pro CRH – CRH1 a CRH2. Za anxiogenní účinky CRH je zřejmě zodpovědný CRH1 receptor (Smagin a Dunn, 2000). Antagonista CRH1 – R121919 je zatím ve fázi testování. R121919 je dobře tolerován. Je zajímavé, že jeho podávání nevede ke změnám bazálního vylučování ACTH ani kortizolu, a to ani při vyšších dávkách. CRH2 receptory zřejmě dokáží vykompenzovat blokádu CRH1, popřípadě testované dávky nevedou k úplné blokádě CRH1. Během podávání R121919 došlo u pacientů k významnému snížení depresivních a úzkostných symptomů. Terapeutický efekt byl závislý na dávce preparátu a vymizel po jeho vysazení (Zobel et al., 2000). Dvojitě slepé, placebem kontrolované studie však teprve musí potvrdit terapeutický potenciál antagonistů CRH1 receptorů. Je otázkou, co by způsobilo náhlé vysazení R121919 po jeho delším užívání. Zablokování receptoru obecně vede k jeho upregulaci a k nahromadění ligandů působících na receptor. Zvýšená exprese CRH1 kombinovaná s nahromaděním CRH by po odblokování CRH1 mohla mít nebezpečné následky. Pouze anekdotické jsou i pokusy léčit afektivní poruchy antagonisty glukokortikoidů (aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon). Šest z osmi pacientů s farmakorezistentní depresí bylo po 2 měsíce trvající léčbě těmito preparáty bez konkomitantní psychofarmakologické medikace klasifikováno jako respondenti (Murphy et al., 1991). Opět chybí kontrolní skupina a možnost vyvození závěrů. Nedostatek kortizolu by měl vést k zvýšenému uvolňování CRH a tím k prohloubení deprese a úzkosti. Případné terapeutické účinky antiglukokortikoidových preparátů jsou tedy do jisté míry paradoxní. Je třeba za nimi hledat jiné farmakodynamické mechanizmy, např. skutečnost, že zmíněné preparáty inhibují enzymy potřebné pro syntézu kortizolu. To vede k nahromadění metabolitů (C11 nehydroxylované steroidy po užití metyraponu, alopregnanolon po metyraponu), které vesměs mají psychoakivní účinky a mohou inhibovat
syntézu CRH a tak kompenzovat nedostatek kortizolu (Holsboer, 2000). Kortikoidy zasahují i do jiných neurotransmiterových systémů. Různými mechanizmy potencují uvolňování a snižují vychytávání glutamátu, zvyšují expresi NMDA receptorů, vulnerabilitu neuronů na metabolické inzulty, snižují expresi mRNA pro neurotropní faktory (BDNF) a tlumí aktivitu GABAergního inhibičního systému tím, že podporují expresi méně afinitních podjenotek GABAA receptorů. Aktivace NMDA receptorů glutamátem, bez dostatečné inhibice GABA, navíc potencovaná serotoninem, vede k influxu Ca do buňky. Kalcium v buňkách působí depolymeraci cytoskeletu, případně až autolýzu a zánik neuronů (excitotoxicita) – viz obrázek 2. Protektivní účinky mají např. antagonisté excitačních aminokyselin (fenytoin) (Magarinos a McEwen, 1995), antagonisté NMDA receptorů (CGP 4348) (Magarinos a McEwen, 1995; Watanabe et al., 1992a), GABA agonisté (Magarinos et al., 1999), látky zvyšující uptake serotoninu a tak snižující jeho koncentrace na synapsích (tianeptine) (Watanabe et al., 1992b), ale i energetické substráty, jako glukóza, manóza (Sapolsky, 1986), případně antidepresiva, která cestou receptor, cAMP, proteinkináza A (PKA), cAMP response binding element (CREB) zvyšují expresi BDNF (Nibuya et al., 1996). Je s podivem, že v této souvislosti zatím nikdo podrobněji netestoval účinnost antagonistů kalciových kanálů, i když některé deriváty byly účinné u bipolárních poruch (přehled viz Höschl, 1991). Ideální preparát by měl snížit koncentraci CRH, zvýšit expresi GR2, tlumit firing NA neuronů v LC a upregulovat benzodiazepinové receptory v amygdale. Zatím pouze dílčí farmakologické ovlivnění těchto systémů představuje bohatý materiál pro budoucí výzkumy. Implikace Skeptici tvrdí, že jediné, co výzkumy o negenetickém přenosu složitých vzorců chování prokázaly, je to, že potkaní matku lze nahradit navlhčeným štětcem. Implikace popsaných prací a jejich heuristický význam jsou však rozhodně mnohem hlubší. Vztah mezi chováním matky a potomků lze chápat jako důležitý evoluční nástroj usnadňující přežití v nepříznivých podmínkách. V prostředí plném nebezpečí a nástrah má matka méně času pečovat o potomky. Ti jsou tím pádem bojácnější, opatrnější, změny ve svém okolí interpretují jako hrozící nebezpečí. Snáze tak přežijí. Matka vlastně mláďatům zprostředkovává důležité informace o okolí a umožňuje jim vytvořit si pro dané prostředí nejvhodnější behaviorální adaptaci. Mláďata tak nemusí zjišťovat kvalitu prostředí nebezpečným a neefektivním postupem pokus a omyl. Naprostá většina savců tráví celý život v prostředí, ve kterém vyrostla. Dlouhodobé nastavení HHN je tak pro ně vysoce adaptivní a přenáší se navíc na další generace. Nutnost adaptace na radikální změny okolního prostředí je méně častá a menší je i selekční tlak na vytvoření vhodných adaptačních mechanizmů pro zvládání takových situací. Náhlé změny prostředí vyvolané experimentálně u
laboratorních zvířat, popřípadě moderním životním stylem u lidí, tak mohou mít závažné negativní následky. Popsané nálezy kladou důraz na výzkum a aplikaci programů prevence a časné intervence. Zkvalitnění péče o potomky by mohlo prostřednictvím ovlivnění HHN osy snížit prevalenci psychiatrických poruch. Dosažený posun v trendu péče o potomky by se zřejmě petrifikoval a negeneticky přenášel na další generace. Nutno připomenout, že popsané výzkumy o dlouhodobých následcích raných traumat přikládají nový význam starým psychoanalytickým teoriím. V historii lidstva docházelo k vývojovým skokům v obdobích relativní hojnosti. Příčinou mohlo být mj. právě pozitivní ovlivnění HHN osy vlivem kvalitnější péče o potomky. Tato hypotéza je ale bohužel nepodložená a zřejmě nepodložitelná výzkumnými daty. Genetici se doposud marně snažili aplikovat Mendelovy zákony na psychiatrické nozologické jednotky. Neúspěch při hledání vhodného klíče k dědičnosti psychopatologie se projevuje ve výrazech jako polygenní, dědičný s neúplnou penetrancí. Negenomický přenos komplexních vlastností poskytuje nový a inspirativní pohled na tuto problematiku. Úzce se týká i molekulárně genetických objevů. Ty totiž ukázaly, že místo předpokládaných 100 000 genů jich má člověk jenom zhruba 30 000 a že pouze asi 3 % DNA kódují geny. Představa, že 97 % naší genetické informace je bezcenný odpad, je evolučně obtížně přijatelná. Právě nekódující DNA by mohla obsahovat spínače, které umožňují zapínat nebo vypínat expresi jednotlivých genů v závislosti na změnách prostředí. Jednou ze základních otázek biologie je hádanka geny versus prostředí (nature – nurture). Při mezigeneračním přenosu mateřského chování a reaktivity na stres zřejmě hraje hlavní roli prostředí. Jednoznačná, rigidní genetická determinace těchto významných vlastností by nebyla adaptivní. Popsané nálezy, ale i studie u jednovaječných dvojčat ukazují, že jedinci se stejným genotypem se mohou výrazně lišit ve svém fenotypu. Obavy, případně naděje vkládané do klonování jsou tedy zřejmě nadsazené. Geny nelze oddělit od prostředí, které je ovlivňuje a mění jejich expresi. Neurobiologické změny vyvolané prostředím poskytují řadu možností pro farmakologické ovlivnění, pro vývoj nových léčiv i pro zásahy cílené přesně podle biochemických a endokrinologických profilů daného pacienta. Psychiatrie by se tak mohla dostat blíže biologicky determinovaným oborům, a to při zachování a ještě větším důrazu na svou mnohooborovou povahu přesahující hranice mezi biomedicínou, psychologií, etologií, sociologií, evoluční a vývojovou biologií. LITERATURA Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. J Endocrinol 1999;160:1–12. Barbazanges A, Vallee M, Mayo W, Day J, Simon H, Le Moal M, Maccari S. Early and later adoptions have different long-term effects on male rat offspring. J Neurosci 1996;16:7783–7790. Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky PM, Meaney MJ. Maternal care during infancy regulates the development of neural systems mediating the expression of fearfulness in the rat. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:5335–5340. Coplan JD, Andrews MW, Rosenblum LA, Owens MJ, Friedman S, Gorman JM, Nemeroff CB. Persistent elevations of cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing factor in adult nonhuman primates exposed to early-life stressors: implications for the pathophysiology of mood and anxiety disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1619–1623. De Bellis MD, Chrousos GP, Dorn LD, Burke L, Helmers K, Kling MA, Trickett PK, Putnam FW. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation in sexually abused girls [see comments]. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:249–255. de Wilde EJ, Kienhorst IC, Diekstra RF, Wolters WH. The relationship between adolescent suicidal behavior and life events in childhood and adolescence. Am J Psychiatry 1992;149:45–51. Feldman S, Conforti N, Weidenfeld J. Limbic pathways and hypothalamic neurotransmitters mediating
adrenocortical responses to neural stimuli. Neurosci Biobehav Rev 1995;19:235–240. Feldman S, Weidenfeld J. Neural mechanisms involved in the corticosteroid feedback effects on the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Prog Neurobiol 1995;45:129–141. Field TM, Schanberg SM, Scafidi F, Bauer CR, Vega-Lahr N, Garcia R, Nystrom J, Kuhn CM. Tactile/kinesthetic stimulation effects on preterm neonates. Pediatrics 1986;77:654–658. Francis D, Diorio J, Liu D, Meaney MJ. Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science 1999;286:1155–1158. Heim C, Newport DJ, Heit S, Graham YP, Wilcox M, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Pituitaryadrenal and autonomic responses to stress in women after sexual and physical abuse in childhood. JAMA 2000;284:592–597. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacology 2000;23:477–501. Höschl C. Do Calcium Antagonists Have a Place in the Treatment of Mood Disorders? Drugs, 1991;42:721-729. Höschl C. Neuroendokrinologie v psychiatrii. Praha, Avicenum 1989:232s. Kaufman J, Birmaher B, Perel J, Dahl RE, Moreci P, Nelson B, Wells W, Ryan ND. The corticotropinreleasing hormone challenge in depressed abused, depressed nonabused, and normal control children. Biol Psychiatry 1997;42:669–679. Kaufman J, Plotsky PM, Nemeroff CB, Charney DS. Effects of early adverse experiences on brain structure and function: clinical implications. Biol Psychiatry 2000;48:778–790. Kuhn CM, Schanberg SM, Field T, Symanski R, Zimmerman E, Scafidi F, Roberts J. Tactile-kinesthetic stimulation effects on sympathetic and adrenocortical function in preterm infants. J Pediatr 1991;119:434–440. Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic- pituitary-adrenal responses to stress [see comments]. Science 1997;277:1659–1662. Magarinos AM, Deslandes A, McEwen BS. Effects of antide-pressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Eur J Pharmacol 1999;371:113–122. Magarinos AM a McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: involvement of glucocorticoid secretion and excitatory amino acid receptors. Neuroscience 1995;69:89–98. Meaney MJ, Aitken DH, Bhatnagar S, Sapolsky RM. Postnatal handling attenuates certain neuroendocrine, anatomical, and cognitive dysfunctions associated with aging in female rats. Neurobiol Aging 1991;12:31–38. Meaney MJ, Aitken DH, Viau V, Sharma S, Sarrieau A. Neonatal handling alters adrenocortical negative feedback sensitivity and hippocampal type II glucocorticoid receptor binding in the rat. Neuroendocrinology 1989;50:597–604. Murphy BE, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R. Response to steroid suppression in major depression resistant to antidepressant therapy [see comments]. J Clin Psychopharmacol 1991;11:121–126. Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant administration increases the expression of cAMP response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. J Neurosci 1996;16:2365–2372. Oliver JE. Intergenerational transmission of child abuse: rates, research, and clinical implications. Am J Psychiatry 1993;150:1315–1324.
Owens MJ, Vargas MA, Knight DL, Nemeroff CB. The effects of alprazolam on corticotropin-releasing factor neurons in the rat brain: acute time course, chronic treatment and abrupt withdrawal. J Pharmacol Exp Ther 1991;258:349–356. Sapolsky RM. Glucocorticoid toxicity in the hippocampus: reversal by supplementation with brain fuels. J Neurosci 1986;6:2240–2244. Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000;57:925–935. Seasholtz A. Regulation of adrenocorticotropic hormone secretion: lessons from mice deficient in corticotropin-releasing hormone. J Clin Invest 2000;105:1187–1188. Shear MK. Factors in the etiology and pathogenesis of panic disorder: revisiting the attachment-separation paradigm. Am J Psychiatry 1996;153:125–136. Smagin GN, Dunn AJ. The role of CRF receptor subtypes in stress-induced behavioural responses. Eur J Pharmacol 2000; 405:199–206. Thase ME, Dube S, Bowler K, Howland RH, Myers JE, Friedman E, Jarrett DB. Hypothalamic-pituitaryadrenocortical activity and response to cognitive behavior therapy in unmedicated, hospitalized depressed patients. Am J Psychiatry 1996;153:886–891. Thase ME, Simons AD, McGeary J, Cahalane JF, Hughes C, Harden T, Friedman E. Relapse after cognitive behavior therapy of depression: potential implications for longer courses of treatment. Am J Psychiatry 1992;149:1046–1052. Vallee M, Mayo W, Dellu F, Le Moal M, Simon H, Maccari S. Prenatal stress induces high anxiety and postnatal handling induces low anxiety in adult offspring: correlation with stress-induced corticosterone secretion. J Neurosci 1997;17:2626–2636. Watanabe Y, Gould E, Cameron HA, Daniels DC, McEwen BS. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus 1992a;2:431–435. Watanabe Y, Gould E, Daniels DC, Cameron H, McEwen BS. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol 1992b;222:157–162. Weiss EL, Longhurst JG, Mazure CM. Childhood sexual abuse as a risk factor for depression in women: psychosocial and neurobiological correlates. Am J Psychiatry 1999;156:816–828. Zobel AW, Nickel T, Kunzel HE, Ackl N, Sonntag A, Ising M, Holsboer F. Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J Psychiatr Res 2000;34:171–181. Podpořeno grantem IGA č. NF 6489-3 MUDr. Tomáš Hájek Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 E-mail:
[email protected] Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
