Mysterie en werkelijkheid
REDE uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van gewoon hoogleraar in de Radiotherapie, aan de Rijksuniversiteit te Groningen, op dinsdag 4 oktober 1977
door
DR. J. VERMEIJ
Mijnheer de Rector Magnificus, Leden van het College van Bestuur, Dames en Heren Hoogleraren, Lectoren, Docenten en Leden van de Wetenschappelijke Staf, Dames en Heren Studenten en voorts Gij allen, die deze plechtigheid met uw aanwezigheid vereert.
Zeer gewaardeerde Toehoorders, Nadat Röntgen een onbekende straling ontdekte, door hem X-straling genoemd, ontwikkelde dit fenomeen zich tot een bekend middel ter behandeling van kwaadaardige ziekten. Het onbekende geheimzinnige, dat Röntgen tot zijn naamgeving bracht, geldt heden voor velen nog steeds. Onbekendheid kan leiden tot ongemotiveerde angst enerzijds en overdrijving of overschatting anderzijds. Radiologie en Radiotherapie bestaan ongeveer tachtig jaar en dat betekent een korte tijd in de geschiedenis van de Geneeskunde. Misschien is dit de reden voor het onbekend zijn. Daarnaast speelt een rol, dat de behandeling door middel van stralen een klein onderdeel heeft gevormd van de opleiding in de Geneeskunde in het verleden en dat het onderwijs in de Radiotherapie ook thans nog te weinig aandacht krijgt. Zelden is met zoveel gemak gedacht over toepassing van straling en zelden wordt met zoveel onnadenkendheid over al of niet reële gevaren en bezwaren van deze behandeling gesproken. Het laat zich raden dat de caricaturist van het Nieuwsblad van het Noorden, kort na mijn benoeming aan deze Universiteit, uitging van de kennis van de gemiddelde Nederlander, toen hij twee heren tekende, waarvan één een kapotte radio onder de arm droeg, kennelijk op weg naar de nieuw benoemde radiotherapeut zoals de titel aangaf. Ik stel mij ten doel in het navolgende, aan de hand van enkele punten uit de geschiedenis der Radiotherapie, de stand van zaken in onze tijd en enkele toekomstverwachtingen, het mysterie rond dit specialisme te ontsluieren en aan u de werkelijkheid te tonen.
3
e.
e.
e.
In de geschiedenis van de Radiotherapie kan men steeds drie aspecten onderscheiden, drie hoofdlijnen waarlangs de ontwikkeling tot het klinisch specialisme zoals wij dat nu kennen, verloopt. Het begin is de ontdekking van het fysische fenomeen der riintgenstralen. Al spoedig volgt de ontwikkeling van de geneeskundige toepassing van de r5ntgenstralen en later zal de Radiobiologie zijn intrede doen. Om inzicht te krijgen in de ontwikkeling van de Radiotherapie gedurende ruim 80 jaar, lijkt een overzicht en de onderlinge samenhang van de vele ontdekkingen en de toepassing daarvan, onmisbaar. De evolutie van de fysica, in de 17e en 18e eeuw gekenmerkt door vele ontdekkingen, komt in de 19e eeuw in een stroomversnelling terecht. Magnetisme en electriciteit zijn ontdekt en bestudering van deze fenomenen leidt tot nieuwe inzichten en technieken. Ook de kennis der materie breidt zich steeds verder uit. Aan het begin van de 19e eeuw stelt Dalton dat de materie uit atomen is opgebouwd. In het midden van de 19e eeuw wordt het periodieke systeem opgesteld. Het verband tussen materie en electriciteit wordt aangetoond door middel van geleiding van electriciteit in gassen en vloeistoffen. Deze geleiding van electriciteit in gassen wordt door Goldstein in 1876 kathodestraling genoemd en vervolgens stellen Crookes en Thomson vast dat deze z.g. kathodestralen uit negatief geladen deeltjes bestaan, welke uit materie afkomstig zijn. Later worden deze deeltjes door Stoney electronen genoemd. Wanneer Röntgen op 8 november 1895 proeven doet met kathodestralen in een Hittorf-Crookes vacuum buis, ontdekt hij een nieuwe vorm van straling met een groter doordringend vermogen dan de kathodestralen. Deze onbekende straling heeft het vermogen om fluorescentie op te wekken in b.v. BariumPlatinacyanuur. Tevens blijkt dat deze door Röntgen ontdekte X-stralen fotografisch werkzaam zijn. In november en december 1895 verricht Röntgen een groot aantal proeven en in een drietal artikelen maakt hij eind december 1895 zijn ontdekking der X-stralen bekend. Door de foto die Röntgen maakt van de hand van zijn vrouw door middel van de nieuw ontdekte straling, wordt voor velen duidelijk dat deze ontdekking een omwenteling betekent voor de diagnostiek in de geneeskunde. Verrassend is de snelheid, waarmee de ontdekking van de X-stralen, al spoedig röntgenstralen genoemd, bekend wordt in Europa en de Verenigde Staten van Amerika. De proeven die Röntgen naar zijn ontdekking leidden, worden op vele plaatsen door fysici en medici herhaald. Al spoe4
e.
e.
E
El
dig is men in staat om riintgenfoto's te maken van verschillende lichaamsdelen en past men doorlichting toe, gebruikmakend van het fluorescerend vermogen der riintgenstraling. Op 26 maart 1896 maakt de Groningse fysicus Van Wijhe riintgenfoto's van zijn portemonnaie en van zijn linker hand. Inmiddels blijkt dat tengevolge van de soms urenlange belichting voor het maken van rijntgenfoto's, reacties van de huid optreden. Grubbé, een constructeur van röntgenbuizen gevestigd te Chicago, publiceert daar als eerste over. Het is niet bekend of deze reacties het gevolg zijn van de inwerking van röntgenstralen of veroorzaakt worden door electrische ontlading in de omgeving van de vacuum buis. Het optreden van roodheid van de huid, huiderytheem genoemd en haaruitval brengen medici op de gedachte de röntgenstralen toe te passen voor het behandelen van huidaandoeningen. Doelbewust wil ik thans niet de verdere ontwikkeling bespreken van de ffintgen- of radiodiagnostiek, niet om te kort te willen doen aan dit boeiend en onmisbaar specialisme, maar om de aandacht te concentreren op de ontwikkeling van de Radiotherapie. Houden wij in gedachten afwisselend de drie lijnen vast, de Radiofysica, de klinische Radiotherapie en de Radiobiologie. Het fluorescerend vermogen, optredend bij riintgenstraling, leidt weldra tot verder onderzoek van de toen bekende fluorescerende stoffen. Henry Becquerel vangt zijn experimenten aan met een sterk in zonlicht fluorescerende stof, Uraniumzout. Toevallig blijkt dat deze substantie zwarting van een fotografische plaat veroorzaakt. Deze waarneming betekent, zoals spoedig zal blijken, de ontdekking van natuurlijke radioactiviteit, waarbij Uraniumhoudende substanties spontaan straling blijken uit te zenden, straling gelijkend op de ffintgenstraling. In 1897 ontdekt Rutherfordt in het spectrum van de radioactieve straling, de alpha- en betastraling, waarna in 1899 Villard, de derde component n.l. de gammastraling ontdekt. In hetzelfde jaar worden door het echtpaar Curie twee nieuwe radioactieve elementen gevonden, het Polonium en het Radium, welk laatste element in 1902 door Marie Curie in zuivere vorm zal worden bereid. Laten wij terugkeren naar begin 1896 en zien hoe de riintgenstraling toepassing in de geneeskunde vindt. Daarvan wil ik vermelden dat Leopold Freund in 1896 voor het eerst een planmatige r5ntgenbestraling uitvoert. Bij een jong meisje met een naevus pillosus, een behaarde moedervlek, werd gedachtig het verschijnsel van de haaruitval, röntgenstraling toegepast. De be5
E'
stralingen die per zitting soms twee uur duurden, werden zo vaak herhaald tot het gewenste effect optrad, in casu uitval van de beharing. Deze wijze van doseren past men doorgaans toe bij het toedienen van geneesmiddelen. Al spoedig bleek dat korte tijd na uitvallen van het haar, een niet genezend stralenulcus ontstond. Weldra werd op vele plaatsen bestraling van huidaandoeningen, doorgaans goedaardige ziekten, toegepast. Over dosering of bestralingstijden is echter niets bekend en men gaat op empirische wijze te werk. In 1899 maken de Zweden Stenbeck en Sjeigren voor het eerst melding van genezing van huidcarcinomen door toepassing van reintgenstralen. Ook andere oppervlakkig gelegen carcinomen van orificia worden met wisselend succes bestraald. De veronderstelling dat de röntgenstralen een bactericide werking zouden hebben, leidt tot het bestralen van tuberculeuze longafwijkingen. Bergonié komt echter spoedig van deze behanlingswijze terug wegens het uitblijven van succes. Het toepassen van de röntgenstraling vindt inmiddels nog steeds plaats zonder dat bekend is hoe de röntgenstraling op het lichaam inwerkt en wat het mechanisme is dat ten grondslag ligt aan de bestralingseffecten. Toch was het fysici bekend dat reintgenstraling en radioactiviteit, ionisatie in materie veroorzaken. De Curies maakten van deze eigenschap gebruik om radioactiviteit op te sporen en te meten. De eerste klinische toepassing van bestraling bij diep in het lichaam gelegen afwijkingen vond plaats in 1902 door Senn en Pusey in Amerika. Deze artsen bestraalden twee patiënten die leden aan leucaemie, waarbij vergrote lymfklieren en een vergrote milt tot verkleining werden gebracht. De chirurg Perthes herinnert zich de waarneming van Reintgen, dat röntgenstraling uit een inhomogeen stralenmengsel bestaat. Deze verschillende stralen hebben ook een verschillend doordringend vermogen. Hij zal de eerste worden die in 1903 filters toepast om het stralenmengsel te homogeniseren. Hierdoor wordt het mogelijk om met filters slechts die stralen uit het mengsel te gebruiken, welke tot de gewenste diepte kunnen doordringen. Albers-Scheinberg past in 1903 eveneens röntgenstraling toe van dieper gelegen delen in het lichaam. Bovendien stelt hij vast dat er een verschil in stralengevoeligheid is bij verschillende weefsels. Bekend zijn de proeven, waarbij hij het scrotum van konijnen bestraalt, waardoor het testis wordt gesteriliseerd maar de huid van het scrotum vrijwel geen bestralingseffect toont. Het onderliggend weefsel bleek gevoeliger te zijn dan het oppervlakkige. Deze waarneming wordt enige jaren later verwoord in de wet van Bergonié en Tribondeau. In deze wet wordt beschreven dat stralengevoelig6
E
M
E'
E
M
E'
heid van weefsels samenhangt met de celdelingsfrequentie en de differentiatiegraad van weefsel. Tijdens de mitose is de cel het meest stralengevoelig. Nadat Albers-Scheinberg de grotere stralengevoeligheid van testisweefsel had waargenomen, stelde de Duitse chirurg Hei ncke vast dat beenmerg eveneens tot de meer stralengevoelige weefsels behoort. Andere onderzoekers die gewerkt hebben op het gebied van stralengevoeligheid zijn Perthes, Hertwig en Lacassagne. In de eerste jaren na de eeuwwisseling wordt ook een andere eigenschap van straling bekend, n.l. het veroorzaken van maligne ontaarding. Naast het toepassen van de reintgenstralen, kwamen de toen bekende radioactieve stoffen voor medische behandeling in gebruik. Door een toevallige samenloop van omstandigheden, die wij in onze tijd een stralingsongeval zouden noemen, was gebleken dat straling van radium een vergelijkbare biologische werking had zoals reintgenstraling. Nadat Becquerel gedurende zes uur 200 mg radium op zak had gedragen, kreeg hij ter plaatse een huiderytheem. Toen Marie Curie erin geslaagd was om radium in zuivere vorm te isoleren, werd deze stof al spoedig in opgeloste of ingekapselde vorm toegepast ter behandeling van huidaandoeningen. De toepassing van radium vond in de eerste tien jaar na de ontdekking van de radioactiviteit, op zuiver empirische gronden plaats. In het tweede decennium, na de ontdekking van Reintgen, volgen waarnemingen en ontdekkingen op het terrein van fysica, geneeskunde en wat later Radiobiologie en Radiopathologie zal heten, elkaar in snel tempo op. De technische omtwikkeling van apparatuur en de verwerking van radium in gesloten bronnen, vordert. Een groot gemis is nog steeds dat men niet over eenheden of maten beschikt, waarin de straling gedoseerd kan worden. Fysici en medici zoeken naar oplossingen. In 1902 ontwikkelt Holzknecht een methode om colorimetrisch de kleurverandering bij meebestraalde chemicaliën als maat te gebruiken. De reactie van de bestraalde huid wordt ook als maatstaf genomen, waarbij de mate van huiderytheem als criterium geldt. Alhoewel fysici reeds beschikken over toestellen die de ionisatie door straling kunnen weergeven, blijkt deze methode pas vele jaren later betrouwbaar en bruikbaar te zijn bij de medische toepassing van straling. De dosimetrie zal een belangrijk onderdeel van de Radiofysica gaan vormen. In 1964 wijdt Mellink zijn openbare les te Leiden aan dit onderwerp. In de periode van 1903 tot de twintiger jaren wordt veel baanbrekend werk verricht op het gebied der fysica. Naast het echtpaar Curie zijn Rutherfordt, Planck, Bohr en Einstein enige der 7
e.
eminenten. De ontwikkeling van Kernfysica en Radiofysica zullen zowel direct als via hun practische toepassingen in de techniek veel invloed hebben op latere ontwikkelingen in de Radiotherapie. Belangrijk is nog te vermelden dat Von Laue in 1912 het bewijs levert dat röntgenstraling een vorm van electromagnetische straling is. Deze ontdekking betekent een mijlpaal in de Radiofysica en zal tevens toepassing vinden, na baanbrekend werk van vader en zoon Bragg, in een methode om structuuranalyse van kristallen uit te voeren. Gaan wij thans terug naar de verdere ontwikkeling van de klinische Radiotherapie. Er werd reeds vermeld dat het tijdperk van de dieptetherapie was begonnen met de bestraling bij leucaemiepatiënten. In Parijs krijgt het werk van Béclère bekendheid, die als internist het belang van de Radiologie maar in het bijzonder ook de Radiotherapie onderkende. Opmerkelijk is dat Béclère hypofyse bestraling toepaste bij stofwisselingsziekten en reeds melding maakte van bestraling van skeletlocalisaties van de ziekte van Hodgkin. Een belangrijk indicatiegebied werd gevonden bij gynaecologische aandoeningen. Béclère was in de eerste tien jaar van de twintigste eeuw werkzaam in bekende Parijse klinieken, het H6pital Tenon en St. Antoine. Van Béclère is de uitspraak afkomstig 'Nul ne peut devenir un bon radiologist, sans être, auparavant, un bon clinicien'. Dit gold voor de Radiodiagnostiek en Radiotherapie van toen en dit geldt thans nog steeds. In 1909 wordt in Stockholm het Radiumhemmet opgericht en tot bloei gebracht door Forsell. De Fondation Curie te Parijs, gesticht door Marie Curie en geleid door Regaud, wordt een centrum waar men zich in het bijzonder toelegt op de behandeling met radium. In Duitsland worden Radiotherapie-afdelingen opgericht in de Vrouwenklinieken te Erlangen onder leiding van Seitz en Wintz en te Freiburg onder leiding van Kriinig. Tussen 1905 en 1910 wordt te Manchester het Holt Radium Institute gesticht. Het Memorial Hospital in New York, later genoemd naar dr. Roswell Park, de pionier op het gebied van oncologie in de Verenigde Staten, behoort heden tot de vooraanstaande oncologische klinieken. In diverse centra lag het accent in methodiek van Radiotherapie niet altijd gelijk. Waar men in de Fondation beschikte over een grote hoeveelheid radium, maakte men in Duitsland meer gebruik van mesotorium dat goedkoper was. In het tijdperk tussen 1910 en 1920 is Radiotherapie niet alleen geconcentreerd in enkele grote klinieken en instituten, maar daarnaast op veel plaatsen in kleine ziekenhuizen en in privépraktijken. 8
Naast onbekendheid met de stralendosis en met het biologisch effect doen zich ook andere problemen voor. In 1918 stellen Kritinig en Friedrich experimenteel vast dat het biologisch effect van een bestraling in kleine fracties per dag gegeven, kleiner is dan een éénmalige of een kortdurende serie bestralingen wanneer de totale of overall dosis gelijk blijft. Tegenover de mening van voorstanders van de éénmalige of kortdurende bestraling, de z.g. 'Massiv Bestrahlung', staan de opvattingen van Schwartz, in 1914 geformuleerd en gesteund door het latere onderzoek van Holthusen, Regaud en Coutart, die van mening zijn dat in een bepaald weefsel niet alle cellen gelijktijdig gevoelig zijn. Daarom zou men bij een bestralingsbehandeling, waarbij de dosis over veel fracties en langere tijd verdeeld wordt, een beter biologisch effect verkrijgen. Van grote betekenis voor de Radiotherapie in die tijd is geweest de vooruitgang in de constructie van rifintgenbestralingsapparatuur. De röntgenbuis door Coolidge geconstrueerd kon met veel hogere spanningen worden belast, waardoor de geproduceerde röntgenstraling een dieper doordringend vermogen had. Met de ontwikkeling van deze nieuwe bestralingsbuizen, werd het z.g. 'Kilovolttijdperk' ingeluid, dat tot in de vijftiger jaren voort zou bestaan. Op het gebied van de constructie van dosimeters werd verbetering bereikt. Zoals reeds eerder werd betoogd ontstond een steeds grotere behoefte aan goede dosimetrie. Inmiddels was ook duidelijk geworden dat onder medisch personeel, zowel artsen als verpleegsters, veel slachtoffers waren gevallen tengevolge van het hanteren van bestralingsapparatuur. Vele jaren later, in 1937, werd door Meyer een monument onthuld en het 'Ehrenbuch der Röntgenologen und Radiologen aller Nationen' uitgegeven. In dit boek zijn ongeveer 170 artsen, verpleegsters en technici beschreven, die vaak op dramatische wijze zijn overleden aan de gevolgen van de door hen ontvangen straling. Onder hen bevinden zich Albers-Schiinberg, Bergonié en Marie Curie. In 1925 wordt het eerste Internationale Congres voor Radiologie gehouden en tijdens dit congres krijgt een commissie opdracht om de eenheid voor straling te definiëren. In 1928 wordt de eenheid voor röntgenstraling aanvaard. Het werk van de commissie wordt voortgezet door de I.C.R.U. en dit leidt in 1937 tot een nieuwe definitie voor de rÉintgen, nadat Mayneord en 9
E'
Robberts erin geslaagd zijn ook gammastraling kwantitatief te meten. Er blijft echter steeds behoefte bestaan aan een eenheid die gecorreleerd is met het biologisch effect. In 1953 wordt de eenheid voor geabsorbeerde straling de rad. gedefinieerd en in 1962 geeft men een definitie voor de eenheid van expositie, de R. Meilink vermeldt in zijn openbare les dat de Nederlandse wetgeving ten aanzien van stralenbescherming in 1964 twee definities achter was, d.w.z. acht jaar. Uit het begin van de dertiger jaren zijn enkele belangrijke ontdekkingen en technische vooruitgangen te meiden. Lawrence construeert het eerste Cyclotron. Van groot belang voor de Kernfysica is de ontdekking van het deuteron en het neutron. Het echtpaar Joliot-Curie slaagt erin om kunstmatig radioactief gemaakt materiaal te produceren. Er volgt nu een ontwikkeling, die zal leiden tot het maken van talrijke isotopen en bij proeven met 235 Uranium, blijkt tegen het eind der dertiger jaren atoomsplitsing mogelijk te zijn. Ongekend grote energieën en straling komen daarbij vrij (Hahn 1939). Inmiddels is in de klinische Radiotherapie door Paterson en Parker een doseringssysteem voor behandeling met gammastralen, uitgewerkt. In 1939 behandelt Stone, geholpen door Lawrence de eerste kankerpatiënt met neutronen uit een Cyclotron. In 1941 construeert Kerst het eerste Betatron, waarmee electronen versneld kunnen worden bij spanningen van 20 tot 300 miljoen Volt, en waarmede electronen- en photonenstraling kunnen worden opgewekt. Tijdens de tweede Wereldoorlog wordt in Europa weinig vooruitgang geboekt op het gebied van Radiotherapie. Een uitzondering hierop vormt de publicatie door Strandqvist uit Zweden, die een klassiek geworden onderzoek publiceert, waarin een methode wordt beschreven om de dosis-tijdrelatie te bepalen bij bestraling van huidcarcinomen. Na de tweede Wereldoorlog, en met name na het gebruik van de twee atoombommen, zijn de Radiobiologie en Radiopathologie met sprongen in ontwikkeling vooruitgegaan. Vóór 1945 werd op bescheiden schaal op verschillende plaatsen door kleine groepen onderzoekers research verricht, waarbij in de loop van vier decenniën veel kennis werd verkregen over het biologisch effect van straling. Na 1945 is het onderzoek over stralengevoeligheid van weefsel op grote schaal voortgezet. De Radiobiologie en de Radiopathologie werden wetenschappen, die nu niet meer weg te denken zijn. Intussen vinden technische ontwikkelingen plaats, die ertoe leiden dat in 1950 het isotoop 60 Cobalt geproduceerd kan worden, waarmee zodanig sterke bronnen kunnen worden vervaar10
E
M
E'
E
M
E'
digd, dat telecobaltbestraling mogelijk wordt. Met de introductie van het Betatron en van de Cobaltstralers, komt een eind aan de hegemonie van het Kilovolt-bestralingsapparaat. Wij kunnen nu spreken van een begin van de Megavolt-periode. In 1955 worden de eerste lineaire versnellers voor medische toepassing geconstrueerd in Engeland en in de Verenigde Staten (Kaplan), waarmee meer mogelijkheden voor behandeling ontstaan. De beperkingen van de Kilovolt-bestraling zijn voorbij en met deze moderne toestellen is het mogelijk om ieder proces, waar dan ook gelegen in het lichaam, te kunnen bereiken en in voldoende dosering te kunnen bestralen. Nieuwe isotopen zullen, uit stralenbeschermings oogpunt, het gevaarlijke radium vervangen. Op enkele plaatsen in de wereld kunnen patiënten met geheel andere vormen van ioniserende straling worden behandeld, zoals door straling met neutronen en pi-mesonen. Met het overzicht van de ontwikkeling van de Radiotherapie, Radiofysica, de Radiobiologie en Radiopathologie vanaf 1895 tot heden heb ik u geleid over de soms grillige wegen, waarlangs deze wetenschappen zich ontwikkeld hebben. Wij hebben stilgestaan bij enkele mijlpalen in deze geschiedenis. De ontdekking van de róntgenstralen en van radioactieve stoffen, is tot een belangrijk middel uitgegroeid in diagnostiek en behandeling in de geneeskunde. Radiotherapie wordt toegepast bij plaatselijke behandeling van processen, tegenwoordig vrijwel uitsluitend kwaadaardige ziekten. Daarmee staat het met de Chirurgie op één lijn en deze twee verschillende disciplines behoren elkaar aan te vullen. Beide vormen van behandeling hebben risico's en het nadeel van de risico's behoort steeds afgewogen te worden tegen het voordeel van de te kiezen behandeling. Werd de Radiotherapie in de eerste jaren door artsen, voortkomend uit verschillende disciplines toegepast, geleidelijk ontstond door de noodzaak om over specifieke kennis van apparatuur, methodiek en beschermingsmaatregelen te beschikken, een zelfstandig specialisme Radiotherapie. Het was niet langer mogelijk om voldoende kennis van Radiotherapie te combineren met voldoende kennis van Chirurgie of Interne Geneeskunde. Ik besprak reeds dat omstreeks 1910 de behoefte ontstond om instituten voor bestraling te stichten. Er ontstond een eigen basisfilosofie, doordat de radiotherapeut vertrouwd raakte met een behandelingsmethode die pas na langere tijd het nagestreefde effect zou bereiken. Ook de wijze van doseren van dit middel was geheel anders dan bij de behandeling met medicamenten. De radiotherapeut van het eerste uur kon in veel mindere mate 11
e.
dan thans, uitgaan van een gedetailleerde histologische diagnose van het proces en ook was het niet altijd mogelijk om te weten in welk stadium van ontwikkeling de ziekte zich bevond. In de dertiger jaren wist de radiotherapeut globaal wat het radiobiologisch gedrag van het te behandelen proces zou zijn. Door de vele onzekerheden die aan zijn behandelingsmethode kleefden, diende hij tevoren te komen tot een besluit of de behandeling optimaal en curatief zou moeten zijn of beperkt moest worden tot een palliatieve behandeling, bedoeld om slechts de op de voorgrond staande klachten of verschijnselen te behandelen, in het belang van de patiënt. Met kennis van voor- en nadelen kwam de radiotherapeut gedurende de weken durende behandeling tot een zeer intensieve begeleiding van zijn patiënt. De moderne radiotherapeut is door deze omstandigheden typisch oncoloog geworden, beschikkend over kennis van eigen mogelijkheden en onmogelijkheden, maar evenzeer bekend met de mogelijkheden van andere behandelingsmethoden. Zijn uitgangspunt is de filosofie van de risico's. Waar in de ons omringende landen reeds lang de Radiotherapie tot een zelfstandig klinisch specialisme was uitgegroeid, betekende de erkenning van dit specialisme, gescheiden van de Radiodiagnostiek, sedert 1 januari 1972 in Nederland, een stimulans tot snelle vooruitgang. Naast de reeds lang bestaande instituten in Rotterdam en Amsterdam kwamen op vele plaatsen Radiotherapie-afdelingen tot ontwikkeling. Met de bestralingsafdelingen verbonden aan de Academische Ziekenhuizen en geintegreerd in de medische faculteiten in Nederland is het aantal thans uitgegroeid tot achttien. Op verzoek van de regering heeft een commissie onder leiding -van Thomas een- rapport samengesteld om te komen tot een verantwoorde verdeling van radiotherapeutische faciliteiten in Nederland. Het is niet alleen wenselijk, maar dringend noodzakelijk, dat op korte termijn aan de voorgestelde plannen uitvoering zal worden gegeven. Nu de Radiotherapie zich in de laatste jaren zelfstandig heeft kunnen ontwikkelen, beschikken wij op veel plaatsen in Nederland en o.a. te Groningen over Radiotherapie-afdelingen, waar gebruik gemaakt kan worden van moderne bestralingsapparatuur en moderne hulpapparatuur. In multidisciplinair verband worden protocollen voor behandeling opgesteld, zodat uniformiteit in de behandeling mogelijk zal worden. In het oncologisch team, waarin de radiotherapeut zitting heeft tezamen met de chirurg, de internist-chemotherapeut, de keel- neusoorarts, de gynaecoloog, de kinderoncoloog en incidenteel 12
andere disciplines, speelt de patholoog-anatoom een grote rol. Inmiddels is het onderwijs aan medische studenten in de Radiotherapie, maar daardoor ook in de Oncologie, een vast programmapunt in het curriculum van de medische opleiding geworden. De vorming van nieuwe radiotherapeuten breidt zich uit en ook vindt opleiding plaats van radiotherapeutische laboranten, waaraan zeer grote behoefte bestaat. Zijn wij met de Radiotherapie aan een plafond gekomen? Om tot beantwoording van deze vraag te komen dienen wij ons voor te stellen in welk opzicht verbetering mogelijk is en welke hindernissen een optimaal effect van bestraling in de weg staan. Allereerst zal door verbetering van thans reeds in gebruik zijnde methoden van bestraling, van richtmiddelen en controlemiddelen bij bestraling, vooruitgang geboekt kunnen worden. Vervolgens dient het onderzoek naar de tolerantie van gezond weefsel ten aanzien van thans beschikbare vormen van ioniserende straling te worden voortgezet. Beschadiging van gezond weefsel betekent immers een limiet voor de bestraling. Middelen en methoden dienen gevonden te worden om de soms geri:ige therapeutische breedte bij bestraling van weinig stralengevoelig tumorweefsel te vergroten. Ten aanzien van verbetering van bestralingstechniek wil ik wijzen op de toepassing van neutronen- en pi-mesonenstraling. Het is bekend geworden, dat bestraling d.m.v. deeltjes een beter biologisch effect heeft bij hypoxysche cellen. Deze cellen zijn veel minder gevoelig voor de thans in gebruik zijnde vormen van ioniserende straling. Op dit gebied wordt in vele Radiobiologische instituten en laboratoria reeds jaren onderzoek verricht. De afstand tussen laboratorium en kliniek is echter nog te groot. Het is dan ook van belang, dat enerzijds radiobiologen geincorporeerd worden in het behandelingsteam van een radiotherapeutische-afdeling en anderzijds dienen radiotherapeuten bij de behandeling van patiënten meer van wetenschappelijke verworvenheden uitgaan. Om tot een nog betere afbakening te komen van het te behandelen volume, is bijvoorbeeld de ontwikkeling van Isotopendiagnostiek van groot belang en in de Radiodiagnostiek zal de ontwikkeling van de Computer Assisted Tomography eveneens veelbelovend zijn. Kennis van de tolerantie van gezond weefsel, d.w.z. de stratendosis waarbij beschadiging door middel van ioniserende straling op zal treden, is een onmisbaar gegeven bij het opstellen van een behandelingsplan. Naast een grotere kennis van de gevoeligheid van gezonde weefsels dient gezocht te worden naar middelen om het gezonde weefsel te beschermen tegen ioniserende 13
E'
straling. Ook op dat gebied zijn de radiobiologen actief, maar is er voor de practische toepassing nog geen grote vordering gemaakt. Verdere ontwikkeling van methoden om het functioneren van het gezonde weefsel te kunnen meten, waarbij ik denk aan isotopenonderzoek, zijn reeds in ontwikkeling. Een groot probleem vormt het derde punt: de geringe therapeutische breedte en de soms geringe stralengevoeligheid van tumorweefsel. Deze stralengevoeligheid is afhankelijk van de specifieke weefselgevoeligheid en de mate van hypoxie, het te geringe zuurstofgehalte in de pathologische cellen. Daarnaast is van belang, de fase waarin de celdeling zich bevindt ten tijde van de bestraling. In het historisch overzicht werd de wet van Bergonié genoemd waarin dit fenomeen reeds aandacht kreeg. Er is al jaren gezocht naar middelen om tumorcellen meer kwetsbaar of gevoelig te maken voor ioniserende straling, door veranderingen in de stofwisseling van de cel. Veelal berusten deze middelen op een zuurstofverhogende werking in de cel. Wanneer een cel getroffen wordt door ioniserende straling, zullen vrije radicalen in het celmilieu ontstaan. Deze radicalen, voortkomend uit ionisatieproducten van o.a. het altijd aanwezige water, veroorzaken vergiftiging van de cel en tenslotte irreversibele beschadiging. In een zuurstofrijk milieu is dit effect sterker. Het is thans nog niet mogelijk om selectief in tumorweefsel in de patiënt een dergelijk effect te bewerkstelligen. Ook in het gezonde weefsel zal een dergelijk effect gevonden worden. Een bekende methode welke in experimenten en ook in de praktijk werd gebruikt, is het bestralen onder zuurstofrijke omstandigheden, bijvoorbeeld in een afgesloten ruimte met een overdruk aan zuurstof. De radiotherapeut Hank heeft hier veel onderzoek over verricht. In de praktijk doen zich echter veel problemen voor bij deze behandeling. Een soortgelijk effect kan bereikt worden met z.g. 'Radiosensitisers', ook wel 'Oxygen mimics'. Tot deze stoffen behoren het Metronidazole of Flagyl (Fowler), Nitrofuran-verbindingen (Reuvers) en het door de firma Roche vervaardigde Ro-70582 (Brown). Reeds lang is bekend dat bestraling vertraging van de mitose geeft in de G2-fase van de celcyclus. Hierdoor kan een z.g. synchronisatie tot stand komen doordat een deel der cellen aan dit mitose vertragend effect ontsnappen. Wanneer de tumorcellen in grote getale in een synchroon verlopende celcyclus komen, anders dan gezonde cellen, kan een tijdstip voor bestraling gekozen worden in een fase van deze celcyclus die het meest gevoelig is. Dit is met name in de S-fase, waarin de DNAsynthese plaatsvindt en in de fase van mitose, de M-fase, het 14
E
M
E'
E
M
E'
geval. Gezocht wordt naar middelen, die inzicht kunnen geven in het rythme van de celcyclus der tumorcellen. Vooruitgang in celkweekmethoden en de mogelijkheid in de toekomst met kortlevende specifiek in de cel geabsorbeerde isotopen te werken, zal van eminent belang zijn. Wij beschikken dan over een middel om de celcyclus te kunnen vaststellen nadat tumorweefsel van de patiënt in celkweek is gebracht. Een ander onderwerp voor research is het zoeken naar z.g. lysosomotrope drugs. Bedoeld wordt chemische substanties die selectief in de lysosomen, organellen of anatomische onderdelen van het celprotoplasma, gebracht kunnen worden. Deze middelen zouden, zelfstandig, aanleiding kunnen geven tot beschadiging van de lysosomen, hetgeen met het leven van de cel niet verenigbaar zou zijn. Ook is mogelijk dat een chemische substantie in de lysosomen gebracht wordt, welke de gevoeligheid ten aanzien van bestraling verhoogd. Bekend is in dit opzicht het werk van De Duve en in Leiden is een Gallium-werkgroep op dit terrein bij longcarcinomen werkzaam. De belangrijke rol welke het DNA-molecuul voor de celdeling betekent, heeft ertoe geleid dat gezocht is naar chemotherapeutica welke ingebouwd kunnen worden in dit molecuul. Van belang zijn pyrimidine simulerende stoffen, zoals B.U.D.R. en I.U.D.R. Combinatie van dergelijke chemotherapeutica met radiotherapie zal een belangrijke rol kunnen spelen, ware het niet dat deze stoffen nog niet selectief in tumorcellen zijn te introduceren, zodat ook gezond weefsel meer stralengevoelig wordt. Een geheel andere benadering is de toepassing van hyperthermie, al of niet gecombineerd met radio- of chemotherapie. Door experimenten in het laboratorium en door waarnemingen in de kliniek is bekend geworden dat verhoging van de temperatuur van menselijk weefsel tot 43 °C bij bepaalde processen tot destructie leidt. Ook hier is het grote probleem dat kunstmatige hyperthermie nog niet selectief is toe te passen, behalve wanneer het proces zich aan of dicht bij het oppervlak van het lichaam zou bevinden. Het werkingsmechanisme bij hyperthermie is hoogst waarschijnlijk remming van het herstel van schade veroorzaakt aan DNA-moleculen in celkernen. Combinatie van hyperthermie met radiotherapie behoort tot de mogelijkheden in de toekomst. Naast hyperthermie, bestaan chemische middelen die het herstel van het DNA-molecuul kunnen remmen, zoals Actinomycine-D. Chemotherapeutica kunnen een additief effect bij de bestraling hebben, zonder het bestralingseffect op zich te vergroten. Hierop 15
e.
berust de veel voorkomende combinatie tussen deze twee methoden volgens empirisch opgestelde protocollen. Uit dit alles moge blijken dat ten aanzien van de Radiotherapie zelf verwacht mag worden dat technische verbeteringen, verfijning van bestaande methoden, de komende jaren tot meer effectieve behandeling zullen leiden. De plaats van de Radiotherapie in de Oncologie zal belangrijk zijn. Zowel Chirurgie als Radiotherapie zullen door verbetering van techniek een vooruitgang betekenen ten aanzien van plaatselijke behandeling. Een probleem dat men met deze methode niet kan oplossen, is generalisatie van het ziekteproces en met name de behandeling c.q. het voorkomen van metastasering of uitzaaiing vanuit de primaire tumor. Hier ligt een belangrijke taak voor hormono- en chemotherapie. Radiotherapie biedt bij enkele gegeneraliseerde aandoeningen eveneens mogelijkheden. Waar in het verleden bij voorkeur een keuze werd gemaakt tussen monodisciplinaire behandelingsmethoden, beschouw ik deze zienswijze in de Oncologie thans als verouderd. Slechts weinig maligne aandoeningen kunnen met één behandelingsmethode genezen worden. Naar moderne inzichten zal circa 60 procent van patiënten met kwaadaardige ziekten een gecombineerde behandeling ontvangen. Men moet hierbij denken aan combinaties van Chirurgie, Radiotherapie en Chemotherapie.
Aan Hare Majesteit de Koningin betuig ik dank voor mijn benoeming tot hoogleraar aan deze Universiteit.
Hooggeachte Leden van het College van Bestuur, Dames en Heren Leden van de Universiteitsraad, Mijn benoeming aan deze Universiteit beschouw ik als een bewijs van vertrouwen van uw kant. Ik voel het als een plicht mijn werkkracht ten volle en van ganser harte in te zetten. Mijn taken ten aanzien van onderwijs en onderzoek zal ik naar eer en geweten vervullen.
belangstelling hebben mij in de afgelopen tijd steun gegeven. Ik hoop dat onze kennismaking zich zal uitbreiden en ik hoop dat hieruit een vruchtbare samenwerking zal voortvloeien.
Dames en Heren Collegae van de Medische Faculteit, De samenwerking met u is voor mij een dagelijkse vreugde. Dankbaar ben ik voor uw steun om de Radiotherapie en de Oncologie verder te ontwikkelen. Naast de nauwe relatie binnen de oncologische werkgroep, hoop ik de komende tijd een nog bredere samenwerking op te bouwen voor het verrichten van onderzoek.
Bestuur en Directie van het Academisch Ziekenhuis Groningen, Veel waardering heb ik voor de aandacht die u steeds heeft geschonken aan de problemen die ik u voorlegde. Uw positieve instelling en steun aan de toekomstige ontwikkeling van de afdeling Radiotherapie, stel ik op hoge prijs. Naar ik hoop zal onze goede samenwerking voortduren.
Hooggeleerde Blickman, Beste Jack, Sedert de scheiding tussen Radiodiagnostiek en Radiotherapie leven onze afdelingen als twee buren onder één dak. In de tijd die ik in Groningen werk, heeft steeds gegolden het spreekwoord 'Een goede buur is beter dan een verre vriend'. Het laat zich aanzien dat de goede samenwerking in het onderwijs ook ten aanzien van onderzoek in de naaste toekomst vruchten zal afwerpen. Ik hoop vaak van je ervaring gebruik te kunnen maken.
Zeer geleerde Thijn, Beste Cees, Mijnheer de Rector Magnificus, Dames en Heren Hoogleraren, Lectoren, Docenten en Leden van de Wetenschappelijke Staf, Sedert mijn komst in Groningen heb ik reeds velen van u mogen ontmoeten. Uw vriendelijke tegemoettreding en uw 16
De afdeling Radiotherapie is je veel dank verschuldigd voor de periode waarin je het beheer voerde. Ik ben dankbaar voor de hulp en informatie die je mij vanaf het begin van mijn werk alhier, hebt gegeven. 17
E'
Hooggeleerde Thomas, Beste Piet, Veel heb ik van jou als leermeester geleerd. Jouw kennis en ervaring, de bewogenheid met de zieke mens en de daaruit voortvloeiende zorg en nauwkeurigheid van benadering zullen mij altijd bijblijven. Je bent groot in gerechtvaardigde verbolgenheid en in genegenheid, nooit gericht op jezelf, maar met het belang van anderen voor ogen, vanuit een sterk geweten. Waar onze paden zijn uiteengegaan, blijft een hechte vriendschap bestaan.
Hooggeleerde von Ronnen, Beste Jan, Ik voel mij een begenadigd mens, jou als leermeester te hebben gehad. De integriteit en eerlijkheid, die je als mens en in het werk toonde, zijn mij tot voorbeeld geweest. Toen jij mij betrok bij het werk van de Commissie voor Beentumoren, werd mijn interesse voor de Oncologie gewekt, hetgeen geleid heeft tot mijn keuzevoorde Radiotherapie. Jij hebt mijn afvalligheid voor de Radiodiagnostiek vergoed met je persoonlijke vriendschap.
Zeer geleerde Stam, Beste Coen, Het werk door jou begonnen, zet ik thans voort. Op de verworvenheden van het verleden, zullen de plannen voor de toekomst gebouwd worden. Onze vriendschappelijke relatie waardeer ik ten zeerste.
Dames en Heren medewerkers van de afdeling Radiotherapie,
E
M
E'
E
M
E'
Dames en Heren medewerkers van de afdeling Radiotherapie te Leiden, Dames en Heren Collegae van het Academisch Ziekenhuis te Leiden, In uw midden ben ik gevormd en in het werk heb ik u leren kennen. Aan u behoud ik dierbare herinneringen. Naar ik hoop en verwacht zullen wij elkaar regelmatig ontmoeten.
Lieve Truus en Kinderen, Bij het werk dat ik op mij heb genomen, vind ik steun in de belangstelling en tolerantie die jullie mij altijd hebben gegeven. Ons gezin is de basis waarop ik mijn leven heb gefundeerd.
Dames en Heren Studenten, Het onderwijs in de Radiotherapie vormt een klein onderdeel van uw opleiding. Kennis van techniek in de Radiotherapie is niet het doel van dit onderwijs. U moet Radiotherapie beschouwen als een onderdeel van de Oncologie, een terrein van geneeskunde waarmede iedere arts en met name de huisarts geconfronteerd zal worden. Het co-assistentschap Radiotherapie kan voor het verkrijgen van inzicht in de Radiotherapie en Oncologie van grote waarde voor u zijn. Daarnaast kan het voor u het begin zijn van verdieping in Radiotherapie of Radiopathologie. Voor suggesties ter verbetering van het onderwijs in de Radiotherapie zal ik u dankbaar zijn.
Ik heb gezegd.
Groot is mijn bewondering voor hetgeen u heeft gedaan om het werk van de afdeling voortgang te doen vinden in de tijd vóór mijn komst, toen vele stormen het schip van de afdeling bedreigden. Veel waardering heb ik voor de plaats die u mij gaf in uw midden. Na een jaar hard werken lijkt het grootste gevaar geweken en kunnen wij gezamenlijk aan de toekomst gaan bouwen. Onze samenwerking zal steeds gebaseerd zijn op onderling vertrouwen en waardering. 18
19
E'
LITERATUUR
E
M
E'
E
M
E'
IAEA: Tumour Localization with Radioactive Agents. Proceedings of an Advisory Group Meeting Vienna. ISBN 920 1112769, IAEA, Vienna 1976.
Alexander, P.: Atomic Radiation and Life. Penguin Books Ltd., Harmondsworth, 1959.
Kaplan, Henry S., et al.: A Hospital-Based Superconducting Accelator Facility for Negative Pi-Meson Beam Radiotherapy. Radiology 108: 159-172, July 1973.
Béclère, Antoinette: Antoine Béclère. J. B. Baillière, Paris 1972.
Kaplan, Henry S.: Basic Principes in Radiation Oncology. Cancer 39: 689-694, February 1977.
Berg, Jw., van der: Grondbegrippen Medische Fysica. A. Oosthoek's Uitg. Mij. N.V., Utrecht 1971.
Kok, G.: Klinische radiotherapeutische aspecten van de humane kankertherapie. 18e Jaarboek Kankeronderzoek en Kankerbestrijding in Nederland. J. H. de Bussy, Amsterdam, 1968.
Bleehen, N. M.: Biological Basis of Radiotherapy. Brit. Med. Bulletin, Vol. 29 No 1, January 1973.
Kramer, S.: Research Plan for Radiation Oncology. Cancer 37: No 4, Suppl. 4, April 1976.
Breur, K.: Combinatie van radiotherapie en chirurgie bij de behandeling van gezwellen. 21e Jaarboek Kankeronderzoek en Kankerbestrijding in Nederland. J. H. de Bussy, Amsterdam, 1972.
Lees, T. W.: Assessing the Curability of Cancer. Acta Radiol., Suppl. 132, 1956.
Clark, R. L.: The First Twenty Years of the University Texas M. D. Anderson Hospital and Tumor Institute. University of Texas, August 1961.
Mellink, J. H.: De Ontwikkeling der Dosimetrie van Ioniserende Straling. Luctor et Emergo, Leiden 1964.
Connor, W. G., et al.: Prospects for Hyperthermia in Human Cancer Therapy, part II. Radiology 123: 497-503, May 1977. Emmelot , P.: Neoplastisch Celgedrag en Chemotherapie. J. H. de Bussy, Amsterdam, 1969. Felson, B.: Complications of Radiation Therapy. Seminars\ in Roentgenology, Vol. IX, No. 1 (January), 1974. Foster, J. L., Willson, R. L.: Metronidazole (Flagyl) in Cancer Radiotherapy. Chemotherapy; vol 7: cancer chemotherapy 1, 215-222, 1976. Fowler, J. F.: Recent Developments in Radiotherapy. 22e Jaarboek Kankeronderzoek en Kankerbestrijding. J. H. de Bussy, Amsterdam, 1973. Glasser, 0.: Physical Foundations of Radiology. Paul B. Hoeber inc., New York 1959. IAEA, Vienna 1976.
Meyer, H.: Sonderbande zur Strahlentherapie, Band XXII, Ehrenbuch der Röntgenologen und Radiologen aller Nationen. Urban & Schwarzenberg, Berlin-Wien, 1937. Miller, R. C., et al.: Prospects for Hyperthermia in Human Cancer Therapy, part. I. Radiology 123: 489-495, May 1977. Peckham, M. J.: Modern Trends in Radiation Therapy. Scientific Foundations of Oncology, ISBN 433 31950 X. William Heinemann Medical Books Ltd., 1976. Peperzeel, H. A., van: een Rem op de Groei. Oratie te Utrecht, Mei 1973. Schinz, H. R.: 60 Jahre Medizinische Radiologie. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1959. Shackney, S. E.: Proceedings of the Symposium on Cell Kinetics and Cancer Chemotherapy. Cancer Treatment Reports 60: 1697-2021, 1975.
20 21
Stone, Helen B., et al.: Tumor and Normal Tissue Response to Metronidazole and Irradiation in Mice. Radiology 113: 441-444, November 1974. Strandqvist, M.: Studien ober die kumulative Wirkung der Ri5ntgenstrahlen bei Fraktionierung. Acta Radiol., Suppl. LV, 1944. Thesingh, C. W., et al.: Radionuclide Imaging Clinical Studies. J. Nucl. Med. ter perse. Thomas, P.: Confrontatie en Uitdaging. Universitaire Pers, Leiden 1967. Werf-Messing, B. H. P., van der: Kwantiteit en Kwaliteit in de Radiotherapie. Oratie te Rotterdam, November 1971.
22
