Myomen Pathofysiologie & Epidemiologie
Paul van Kesteren OLVG Amsterdam
• Geen belangenverstrengeling te vermelden
Paul van Kesteren 23-1-2015
Myomen • Goedaardige tumor myometrium • Gladde spiercellen met extracellulair bindweefsel • Pseudokapsel
Klachten • Hevig menstrueel bloedverlies • Volume klachten – pijn – Functieklachten (mictie)
• Interferentie – Fertiliteit – Zwangerschap
Klachten en Quality of life (BMC Womens Health. 2012 Mar 26;12:6)
•
Uterine Bleeding and Pain Women’s Research Study (UBP-WRS)
•
21,479 vrouwen uit 8 verschillende landen (Brazilie, Canada, Frankrijk, Duitsland, Italie, Zuid Korea, Engeland, VS)
•
Vragenlijst
•
Vrouwen gediagnostiseerd met myomen vs onbekend met myomen – – – –
Druk op de blaas (32.6% vs. 15.0%) Chronische pijn onderbuik (14.5% vs. 2.9%) Pijn tijdens coitus (23.5% vs. 9.1%) Pijn midcyclisch, na en tijdens menstruatie (31.3% vs 17,1, 16.7% vs 6,4 en 59.7%, vs 52,0%)
Klachten en Quality of life BMC Womens Health. 2012 Mar 26;12:6
•
53.7% vond dat klachten negatief effect hadden op leven afgelopen 12 maanden
Kosten voor gezondheidzorg • VS: > 200,000 hysterectomieën per jaar i.v.m. myomen (J Womans Health 2005;14:692-703)
• Toenemend aantal myomectomieën
• VS: $5.9– 34.4 billion annually (AJOG 2012; 206:211.e1-9)
Epidemiologie • 20-40% vrouwen vruchtbare levensfase • 77% bij zorgvuldig PA onderzoek (84% meerdere myomen) (Am J Clin Pathol 1990:94:94-9)
• NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences) uterine fibroid study • At rondom echoscopie 1364 vrouwen 35-49 jaar (AJOG 2003; 188:100-7) • Estimated life time risk 70 %
Raciale verschillen • Negroïd vs kaukasisch OR 2,9 – Leeftijd diagnose myomen – Leeftijd hysterectomie
(95% CI 2,5-3,2)
37,5 vs 41,6 jr 41,7 vs 44,6 jr
It’s all in the Family •
Tweelingen: myoom concordantie
(Maturitas 2000;37:15–26)
– Finse studie. Echo: 15 paren concordant, 14 paren discordant – Ziekenhuisopname voor myomen: • •
•
MZ 49 paren concordant vs 271 paren discordant (18%) DZ 49 paren concordant vs 499 paren discordant (8%)
Incidentie 1e graads familieleden 31,5% vs 15,2 % controlegroep –
144 Japanse vrouwen 45-54 jaar met OK voor myomen vs 288 controles (J Epidemiol 2002;12(3):249-53)
•
Relatief risico voor positieve familie anamnese – –
660 Afro-amerikanen (RR, 1.2; 95% CI, 1.1-1.3) 412 Blanken (RR, 1.3; 95% CI, 1.1-1.6)
(Ann Epidemiol 2013; 23: 286-290)
Pathogenese: ‘omgevingsfactoren’ • BMI (Epidemiology 2005;16:346–354) – Black Women's Health Study: prospectieve cohort studie – 1997-2001, 21.506 premenopauzale vrouwen 2x /jaar vragenlijst, voorheen niet bekend met myomen
IRR (CI) (annual incidence rate ratio)
BMI
Multivariate IRRs: BMI vs BMI <20
Omgevingsfactoren: dieet • Meer zuivel Am J Epidemiol 2010;171:221–232 • Minder groente en fruit Am J Clin Nutr 2011;94:1620–1631
Omgevingsfactoren: Vitamine D • Vrouwen met voldoende blootstelling aan zonlicht, 30% minder kans op myomen (AJOG 2003;188:100-107) • Hypovitaminose D komt 10 x vaker voor bij afro-amerikanen vs kaukasisch (Am J Clin Nutr 2002;76:187–192)
Omgevingsfactoren: Vitamine D • Serum Vit D is lager bij vrouwen met myomen (J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E1374–8)
– 128 vrouwen met myomen (echo >10 mm) vs 256 zonder
• Mean serum 25-hydroxyvitamine D3 (± SD) 18.0 (± 7.7) vs 20.8 (± 11.1) ng/mL (P = 0.010) • Vaker Vit D deficientie: 15% vs 9% (P=0.022)
Pathogenese: genetische invloed – Familiare clustering – Etnische predispositie – Reed’s syndroom / Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma (HLRCC) • • •
Multipele uterine en dermale myomen Verhoogde kans op niercelcarcinoom Heterozygoot gendefect dat codeert voor fumaraat hydratase
Genetica • Finding genes for Fibroids Study (Am J Hum Genet. 2012 Oct 5;91(4):621-8) – 385 zusterparen (beiden myomen, blank) en familieleden zonder myomen – Whole-genome Single Nucleotide Polymorfisme linkage scan
• Genetische heterogeniteit • Niet één enkel gen, maar verschillende genen spelen een rol • Verschillende biochemische paden leiden tot myoomgroei
Inzoomen op celniveau
Myoom neemt in volume toe door: -
Vorming van extracellulaire matrix (collageen, proteoglycanen, fibronectine) Groei myometrium/myoom cellen
Hoe groeien myomen? • Myoom = monoclonale tumor: – alle cellen van dat myoom komen voort uit 1 enkele cel
• Mutatie somatische stamcel van myometrium – N Eng J Med 2013; 369:1344-55
Verschillende biochemische paden • Let7-HMGA2-p14Arf pathway: – invloed op celvernieuwing en veroudering
• MED12 - WNT--cathenine - TGF- pathway: – Stimuleert: • stamcel vernieuwing • cel proliferatie • vorming van extracellulaire matrix.
Let7-HMGA2-p14Arf pathway • 7,5% myomen verandering chromosoom 12q14-15 • Dit geeft HMGA2 gen overexpressie (High-Mobility Group AT-hook 2) • HMGA2 eiwit verandert structuur van DNA waardoor eiwitcomplexen vrijkomen die gentranscriptie bevorderen
• HMGA2 overexpressie geassocieerd met grote myomen
Let7-HMGA2-p14Arf pathway •
HMGA2 onderdrukt Cdkn2a, dat proteïne p14Arf codeert; onderdrukking van p14Arf stimuleert cel vernieuwing
•
Myomen hebben Let7 miRNA deficiëntie, Let7 onderdrukt HMGA2
•
Let7-HMGA2/p14Arf pathway; positief effect op cel vernieuwing en onderdrukt cel veroudering (als Let7 deficiënt is)
MED12 - WNT--cathenine - TGF- pathway •
70 % Stamcellen van myomen dragen MED12 mutatie (Science 2011;334:252-4. 80 patiënten 225 myomen)
•
Mediator Complex Subunit 12
•
Onderdeel van eiwit (25 subunits) dat genactiviteit regelt
•
Bindt transcriptiefactoren aan RNA polymerase II
•
RNA polymerase II initieert gentranscriptie
•
storing in DNA transcriptie
MED12 - WNT--cathenine - TGF- pathway •
WNT--catenine pathway
•
Wingless-type MMTV integration site family
•
catenine stimuleert weefselgroei
•
MED12 bindt aan -cathenine; gemuteerd MED12 stimuleert weefselgroei (omdat er minder vrij -cathenine wordt gebonden)
-catenine • In muizen: •
-catenine speelt sleutelrol in stamcelvernieuwing en differentiatie in gladde spiercellen
•
-catenine overexpressie in uterien mesenchym geeft myoom-achtige tumoren in de uterus
• Geactiveerde WNT--Catenine pathway stimuleert expressie van Transforming Growth Factor (TGF-) • MED12 deficiëntie stimuleert TGF- pathway – Cel proliferatie – Vorming van extracellulaire matrix
(Meer) Epigentische oorzaken • DNA methylering •
In myomen 55 genen gevonden met afwijkende promotor methylering en mRNA transcriptie
•
Meestal (62%) hypermethylering promotorlokatie, waardoor het betreffende gen niet tot expressie werd gebracht (silencing)
•
Aantal genen betreft tumorsuppressor genen •
Transcriptiefactor Krüppel-like factor 11 (KLF 11)
Oestrogenen • Myomen afhankelijk van ovariële hormonen – – – –
Ontstaan na menarche Menopauze Zwangerschap en postpartum effect GnRH agontist/antagonist
• Oestrogenen werken in myomen via oestrogeenreceptor • Induceren expressie van progesteronreceptor
Oestrogenen •
Aromatase activiteit in myoomcellen
•
Aromatase remmers zijn even effectief als GnRH analogen in volumeverkleining myomen, maar serumoestrogeen blijft gelijk (n=70, 45,6% vs 33,2%. fertil steril 2010;93:192-9)
Progestagenen •
Progestagenen stimuleren myoomgroei (Endocrinology 2010;151:2433-42) – – – –
Proliferatie Minder apoptosis Extracellulaire matrix Celhypertrofie
•
Progesteron in HRT in postmenopausale vrouwen stimuleert myoomgroei op doses afhankelijke wijze
•
Progestagenen bij GnRH agonist verminderen het volumereducerende effect
•
3 verschillende antiprogestagenen geven consistent volumereductie
Progestagenen • Stimuleren anti apoptose receptor BCL2 • Onderdrukken tumorsupressiegen KLF11
Take home messages •
Myomen komen frequent voor, raciale en familiare predispositie
•
Vaak ernstige klachten, beperken kwaliteit van leven, hoge kosten gezondheidzorg
•
Pathogenese nog onbekend, heterogene genetische en omgevingsfactoren spelen een rol
•
Monoclonale tumor; ‘genetic hit’ stamcel geeft verstoring groei en overleving myoomcel, en vorming van extracellulaire matrix, via verschillende pathways
•
Oestrogenen geen direct effect op myometriumcellen maar induceren PR expressie
•
Progestagenen induceren proliferatie en celhypertrofie, verminderde apoptose en vorming van extracellulaire matrix in myomen
