N E U R O L O G I E
Myasthenia Gravis Pseudoparalytica De ziekte van Erb-Goldflamm T
R
E
F
W
ACETYLCHOLINE
O
O
R
D
E
N
R EC EPTOR; C HOLI N ESTERASE
R E M M E R S ; I M M U N O M O D U L AT I E ; T H YM ECTOMI E; DIAGNOSTI EK.
door D. Skallebaek en J.B.M. Kuks Samenvatting Myasthenia Gravis wordt veroorzaakt door de vorming van antilichamen tegen de acetylcholine receptor van de neuromusculaire overgang. Het gevolg is een stoornis in de neuromusculaire transmissie en daardoor wisselende spierzwakte die verbetert na een korte rustperiode. Behandeling met immunomodulerende therapeutica heeft de mortaliteit teruggebracht van 30% tot bijna 0%. De diagnose is goed te stellen, maar er zijn valkuilen.
Inleiding Het cynische adagium dat de neuroloog veel weet te duiden maar weinig kan uitrichten verliest gaandeweg haar kracht door vorderingen van de natuurwetenschappen. Dit is wel in het bijzonder bij Myasthenia Gravis (MG) het geval. MG werd aan het einde van de 19e eeuw voor het eerst als klinische entiteit voorgesteld door Erb (1878). Goldflamm (1893) schreef een verhandeling getiteld: 'Ueber einen scheinbar heilbaren bulbär paralytischen Symptomencomplex mit Beteiligung der Extremitäten' en rekende af met de misvatting dat de ziekte met zodanig wisselende symptomen als een uiting van hysterie moest worden beschouwd. Hij suggereerde dat er sprake was van een toxische substantie die zijn werking uitoefende op het centrale zenuwstelsel. Vanwege overeenkomsten met de verschijnselen die men kreeg door het bekende pijlgif werd MG lange tijd als een vorm van curare-vergiftiging gezien. Jolly opende jaargang 1895 van het Berliner Klinische Wochenschrift met de stelling dat er sprake moest zijn van een ongeregeldheid bij de neuromusculaire overgang en introduceerde de
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
naam "Myasthenia Gravis Pseudoparalytica", daarbij zowel de ernst als de wisseling van symptomen in acht nemend. Mary Walker diende in 1934 een patiënt met MG physostigmine toe omdat die actieve stof immers bekend was als partiële curare-antagonist. Daarmee werden de eerste schreden op de weg van de behandeling van deze 'scheinbar heilbare' aandoening gezet. Inzichten omtrent pathogenese zijn in de loop van de volgende decennia grondig gewijzigd en achteraf gezien is het opmerkelijk dat cholinesteraseremmers zo goed werken bij MG.
Kliniek Myasthenia Gravis wordt gekenmerkt door fluctuerende spierzwakte die verbetert na een korte rustperiode. De symptomen zijn asymmetrisch en in de regel bilateraal. Een goede vuistregel is dat tenminste één of meer spieren die worden verzorgd door craniale zenuwen, aangedaan zijn.1 Dubbelzien (veelal in richting wisselend en schuin boven elkaar), ptosis van de bovenste oogleden (meestal asymmetrisch), onduidelijk spreken (open neusspraak of dubbele tongspraak), moeilijkheden met slikken of kauwen, hangen van het hoofd (nogal eens ondersteunt de zittende patiënt onwillekeurig het hoofd), aangezichtszwakte waardoor er moeilijkheden ontstaan met het sluiten van de ogen (zeep in de ogen bij douchen) of een zogenaamde 'verticale lach', zwakte van de tong (moeite met voedselresten verwijderen), krachtsverlies in handen (sleutel of draaislot omdraaien) of armen (bovenhands werken) dan wel in de benen (door de knieën knikken na een fietstocht) zijn veel gehoorde klachten. Bij patiënten met uitsluitend klachten van ptosis en/of dubbelzien spreekt men van oculaire myasthenia gravis. Bij een groot deel van de patiënten debuteert MG met oogklachten, maar bij het merendeel treedt binnen enkele maanden tot jaren uitbreiding tot gegeneraliseerde myasthenia gravis op. Indien de musculatuur die wordt geïnnerveerd door de hersenzenuwen VII-XII, is verzwakt, spreekt men van bulbaire symptomen, een vingerwijzing naar de vroegere opvatting dat MG afkomstig zou zijn vanuit de hersenstam. Bulbaire symptomen zijn bedreigend omdat verslikproblemen kunnen
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
385
Diagnose
Figuur 1. Spierzwakte bij MG kan zeer focaal zijn. Niet zelden is slechts één van de vingerheffers preferentieel aangedaan, terwijl verdere spierzwakte pas na meer vermoeidheid optreedt.
leiden tot respiratie-moeilijkheden.Verder is het niet ongebruikelijk dat een patiënt meer dan 10 kg is afgevallen alvorens de diagnose MG gesteld wordt. Alle dwarsgestreepte spieren kunnen in het proces betrokken zijn; voor de verdeling gelden geen speciale regels. Het is wonderlijk hoe bepaalde patiënten preferentieel last hebben van bepaalde spieren (bijvoorbeeld van één enkele vinger extensor, zie Figuur 1) terwijl andere spieren relatief goed zijn. Wanneer de ademhalingsspieren aangedaan zijn, kunnen ventilatoire problemen ontstaan. Als de patiënt moet worden beademd, spreekt men van een ’myasthene crisis’. Verergeringen van MG kunnen optreden door intercurrente infecten, psychische of lichamelijke stress (operatie!) of door hormonale veranderingen (menstruatie, direct na een zwangerschap). Deze omstandigheden kunnen zelfs leiden tot een crisis. Het verschil met een crisis zonder duidelijke aanleiding is dat in deze gevallen het spontane herstel sneller is.
Anamnese en het neurologisch onderzoek vormen de basis van de diagnose MG. Vaak zijn er bij direct testen van de spierkracht geen afwijkingen. Men kan dan provoceren door bijvoorbeeld de patiënt de armen gedurende 3 minuten horizontaal gestrekt te laten heffen. Het verdient aanbeveling om zowel vóór als ná de provocatie-testen de spierkracht te bepalen en na te gaan of deze is afgenomen. De oogspieren kunnen worden geprovoceerd door de patiënt 30 seconden opzij te laten kijken onder een hoek van 45º. Dit kan leiden tot zowel ptosis als dubbelzien. Serologisch onderzoek, toediening van snelwerkende cholinesteraseremmers en electromyografie zijn waardevolle hulpmiddelen bij onzekerheid omtrent de diagnose (Tabel 1). De diagnose MG is vrijwel zeker indien de serumconcentratie van antistoffen hoger is dan 1 nmol/l. Antistofconcentraties kunnen per patiënt gebruikt worden om het klinische beloop te volgen, maar de absolute concentraties kunnen niet inter-individueel vergeleken worden om de ernst van de ziekte te bepalen. Bij seronegatieve patiënten is verder onderzoek van belang. De meest eenvoudige test is toediening van cholinesteraseremmers. Men kan dit omwille van de tijd intraveneus doen maar loopt dan het risico op acute autonome bijverschijnselen (met name hartritme stoornissen; een glottiskramp is ook wel beschreven). Het effect treedt snel, maar ook kortdurend op. Bij intramusculaire toediening heeft men minder bijwerkingen en meer tijd om de verandering van symptomen te observeren. In de
Tabel 1. Diagnostische waarde van verschillende onderzoeksmethoden bij Myasthenia Gravis (MG). Sensitiviteit Oculair Gegeneraliseerd AChR antistoffen
40%
95%
>98%
EMG (repetitieve stimulatie)
40%
70%
90%
>90% ?
100% ?
onbekend
45%
80%
90%
EMG (single fibre) Cholinesteraseremmer toediening
386
Specificiteit Totaal
NR.
6 - 1999
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
regel wordt 10 mg Edrofonium (langzaam i.v.) of 1.5 mg neostigmine (i.v. of i.m.) met 0.25 mg atropine gegeven als antidotum tegen de muscarine effecten. Een veel gemaakte fout bij deze test is dat men tevreden is met de boodschap van de patiënt 'dat het beter gaat'. Het verdwijnen van meetbare symptomen moet echter voorwaarde zijn voor een positieve reactie. De volgende stap is electromyografie. De meest eenvoudige test is repetitieve zenuwstimulatie. Karakteristiek bij MG is dat bij stimulatie met 3 Hz een afname van de spierrespons optreedt, waarbij een decrement van meer dan 15% bij de 5e respons als afwijkend wordt beschouwd. Ook bij het myastheen syndroom van Lambert-Eaton2 vindt men een decrement, veelal nog fraaier dan bij MG. Hier treedt bij hoogfrequente stimulatie meestal echter een increment van de spierrespons op van meer dan 100%, hetgeen bij MG nooit het geval is. Stimulatie van de n. ulnaris met afleiding van de m. abductor digiti V is het meest eenvoudig. Stimulatie van de n. accessorius (afleiding m. trapezius) levert vaak meer afwijkingen op, maar artefacten komen daar ook meer voor. Bij oculaire Myasthenia Gravis kan men de n. facialis stimuleren (afleiding m. orbicularis oculi) hetgeen door de patiënt echter als minder aangenaam wordt bevonden. De sensitiviteit van repetitieve zenuwstimulatie is beperkt (Tabel 1), maar de specificiteit is zeer hoog. ’Single fibre’ electromyografie bezit een hogere sensitiviteit. Deze techniek is echter lastiger uit te voeren. Met een multipolaire naald kunnen potentialen van verschillende spiervezels geregistreerd worden. Door te focussen op één bepaalde spiervezel-potentiaal kan men steeds dezelfde naburige potentialen op het scherm waarnemen. Deze zijn afkomstig van spiervezels uit dezelfde motorunit. Het tijdsverschil met de triggerpotentiaal is afhankelijk van de afstand en van de efficiëntie van de neuromusculaire overdracht. Ten gevolge van deze laatste kunnen fluctuaties ('jitter') in het tijdsverschil optreden en ook kunnen spiervezelpotentialen zo nu en dan geheel wegblijven ('blocking'). Blockings en een te hoge jitter zijn karakteristiek voor een stoornis van de neuromusculaire overgang. Behalve bij myasthenia gravis en myasthene syndromen vindt men deze verschijnselen ook bij neuropathische stoornissen, hetgeen de specificiteit beperkt.
men ook problemen tegenkomen.1 Bij de circa 200 patiënten die voor een second opinion naar het AZG kwamen, werd de diagnose MG in ongeveer 60% van de gevallen bevestigd, terwijl bij ongeveer 10% van de patiënten twijfel bleef bestaan. Bij de overige patiënten werd een andere diagnose gesteld (Tabel 2); bij de meesten van hen waren één of meer kenmerken uit Tabel 3 (op pagina 389) aanwezig. Sommige items uit deze tabel verdienen een kanttekening. Een vermoeidheidsnystagmus kan bij MG voorkomen en zo een internucleaire ophthalmoplegie simuleren. Fasciculaties kunnen voorkomen door het gebruik van cholinesteraseremmers, maar passen verder niet bij MG. Spieratrofie (met name van de tong) wordt wel eens gezien bij MG. Sensibiliteits-stoornissen en pijn passen niet bij MG hoewel patiënten soms klagen over een doof, strak gevoel in het gelaat door aangezichtszwakte of over nekpijn door spierzwakte.
Pathogenese In 1960 sprak de Schotse neuroloog Simpson het
Tabel 2. Differentiële diagnoses.
Lambert-Eaton myastheen syndroom Congenitaal myastheen syndroom Mitochondriële myopathie Amyotrofische lateraal sclerose Polymyositis Dystrophia Myotonica Endocriene myopathie Botulisme Multipele Sclerose Chronisch vermoeidheidssyndroom Somatisatie stoornis Hersenzenuw(kern) uitval Dyskinesieën (ooglid!)
Diagnostische valkuilen Hoewel de diagnose MG meestal eenvoudig is, kan
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Locale ooglidafwijkingen
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
387
Figuur 2. Thymus met thymoom van een 63-jarige vrouw. Het thymoom bevindt zich in de rechteronderpool. De rest van de thymus is ook volumineuzer dan normaal is voor deze leeftijd.
vermoeden uit dat MG een autoimmuunziekte was. In hetzelfde jaar werden antistoffen tegen skeletspieren aangetoond. Een pathogenetische rol kon voor deze antistoffen niet weggelegd zijn, daar slechts een deel van de patiënten, vooral in geval van een thymoom, seropositief was. In 1973 werden antistoffen tegen acetylcholinereceptoren (a-AChR) ontdekt. Naast de hoge sensitiviteit en specificiteit van deze antistoffen werd de pathogenetische rol van deze stoffen ook op immunologische gronden aannemelijk gemaakt. Onder fysiologische omstandigheden is de levensduur van acetylcholinereceptoren hooguit 2 weken en is er dus een voortdurende aanmaak en afbraak. Door a-AChR wordt de balans verstoord, zodat een netto tekort ontstaat. Het onderdrukken van de auto-immuun reactie leidt tot snel herstel van een normaal evenwicht.3 Een tekort aan acetylcholinereceptoren kan de neuromusculaire transmissie aanzienlijk verslechteren. In de normale situatie leidt het binden van twee moleculen neurotransmitter aan een receptor tot
388
NR.
6 - 1999
het openen van het ionenkanaal. Door de influx van ionen treedt een klein verschil in de membraanpotentiaal op. Na activatie verkeert de receptor tijdelijk in een refractaire periode. Binding van neurotransmitter aan een receptor is een kansspel. Pas na opening van een voldoend aantal ionenkanalen, verandert de membraanpotentiaal voldoende om een actiepotentiaal te genereren. In de normale situatie worden steeds weer door iedere zenuwimpuls genoeg receptoren en ionenkanalen geactiveerd om een actiepotentiaal te genereren, zelfs als de afgifte van acetylcholine na een reeks stimuli enigszins afneemt. Dit komt door een overmaat aan beschikbare acetylcholinereceptoren en acetylcholine in de synaptische spleet. Bij MG patiënten is het aantal functioneel beschikbare acetylcholinereceptoren afgenomen. De kans op een geslaagde koppeling van transmitter en receptor neemt duidelijk af en deze kans vermindert sterk als een deel van de receptoren refractair is geworden. Het effect hiervan is dat een actiepotentiaal minder gemakkelijk wordt gegenereerd. Er treedt zo een vermoeidheidsafhankelijke spierzwakte op. De ACh-receptor op skeletspierweefsel bestaat uit 5 eenheden waarvan er 2, de alfa-subunits, identiek zijn. Antilichamen gericht tegen de acetylcholinereceptor binden voornamelijk aan een plaats op deze subunit ('main immunogenic region'). Indien de andere arm van het IgG-molecuul aan een andere receptor bindt, treedt 'cross-linking' op. Dit leidt tot versnelde degradatie van beide receptoren. Waarschijnlijk is dit het voornaamste pathogene mechanisme van AChR antistoffen. Daarnaast kunnen AChR antistoffen de bindingsplaats van acetylcholine blokkeren en zo competitief werken. Tenslotte is na binding van AChR antilichamen complement gemedieerde afbraak van receptoren mogelijk. Dat de thymus een bijzondere rol in de pathogenese van MG speelt, is zeer waarschijnlijk gezien de veranderingen die thymectomie bij MG teweeg kan brengen (zie verder). In de normale thymus komen myoïde cellen voor met epitopen die sterk gelijken op de perifere acetylcholine receptor. Het lijkt logisch te veronderstellen dat MG in de thymus ontstaat als een kruisreactie tegen het daargelegen antigeen, maar ondanks vele studies is het nog steeds onduidelijk of de thymus nu een initiërende of onderhoudende rol in het auto-immuun proces speelt.4 Circa 15% van de patiënten heeft een thymoom. Bij deze veelal goedaardige thymustumoren
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
(Figuur 2) is de situatie weer anders. In dat geval blijken epitheelcellen epitopen gemeen te hebben met de perifere acetylcholinereceptor, zodat ook hier een kruisreactie met als gevolg het ontstaan van een paraneoplastisch syndroom, waarschijnlijk lijkt.
Tabel 3.
Verschijnselen die tegen MG pleiten: Geen zichtbare of meetbare afwijkingen
Epidemiologie en verschijningsvormen De prevalentie van MG neemt geleidelijk toe. Recente studies vermelden prevalenties tussen 50100 x 106. De oorzaak van deze stijging is niet duidelijk. Betere diagnostische mogelijkheden en grotere bekendheid met de ziekte zullen hier een rol spelen. MG kan op iedere leeftijd ontstaan, maar er is een duidelijk piek in de incidentie bij mannen tussen de 40-60 jaar en bij vrouwen tussen 20-30 jaar. De klinische kenmerken van de patiënt met gegeneraliseerde MG zijn afhankelijk van de leeftijd waarop de ziekte begint en de eventuele aanwezigheid van een thymoom. Men kan zo een indeling als in Tabel 4 (op pagina 390) maken. De indeling volgens Osserman, die veelal ten onrechte gebruikt wordt om veranderingen in het klinische beeld aan te duiden, is ons inziens in de huidige praktijk minder van nut. Het beloop van de myasthenie is moeilijk te voorspellen. Vaak wordt een zeer wisselend beloop gezien in de eerste jaren van de ziekte, waarna stabilisatie optreedt. Verder is het bekend dat autoimmuunziekten zoals reumatoïde arthritis, SLE, psoriasis en dysthyreoïdieën vaker voorkomen bij patiënten met MG dan op basis van toeval mag worden verwacht.1
Therapie In het begin van deze eeuw had MG een mortaliteit van ongeveer 30%. Ook toen cholinesteraseremmers beschikbaar kwamen en kunstmatige beademing mogelijk werd, kon men ten gevolge van een crisis overlijden doordat een intensive care periode maanden kon duren met alle complicaties vandien. Was de patiënt eenmaal ontslagen na een crisis, dan lag het gevaar van een recidief op de loer. Omzichtigheid met het voorschrijven van medicamenten die de neuromusculaire overdracht konden benadelen, was geboden en een intercurrente infectie was voldoende om de patiënt in ademnood te brengen. Plotseling overlijden in de thuissituatie, maar ook in het ziekenhuis, was geen uitzondering. Met de komst van immunomodulerende behandelingen zijn deze moeilijkheden en gevaren drastisch beteugeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Ontbreken van craniale spierzwakte Strabisme zonder dubbelzien Nystagmus Areflexie Pijn Fasciculaties en krampen Atrofie Autonome stoornissen (w.o. pupillomotoriek) Sensibiliteitsstoornissen Langzaam progressief beloop Pseudobulbaire verschijnselen
Cholinesteraseremmers De eerste stap in de behandeling van de patiënt met MG is het voorschrijven van cholinesteraseremmers. Deze middelen bieden door remming van de afbraak van acetylcholine in zekere zin soelaas. Door vergroting van de hoeveelheid beschikbare neurotransmitter wordt de kans dat één van de weinig overgebleven, beschikbare receptoren getroffen wordt, vergroot. Bij een aanzienlijk receptortekort bestaat echter het gevaar dat door de grote hoeveelheid neurotransmitter te veel receptoren in een refractaire toestand komen en zo niet meer aan het transmissie-proces kunnen deelnemen. De neuromusculaire overdracht wordt dan geblokkeerd en er ontstaat een cholinerge crisis. Het verschil tussen een cholinerge en een myasthene crisis is slechts artificieel. Een cholinerge crisis treedt vooral op bij een groot tekort aan functionele receptoren waardoor op zich al een myasthene crisis op handen was. Reageert een MG patiënt in slechte toestand dus slecht op cholinesteraseremmers, dan kan een crisis nabij zijn en dient men terughoudend met deze medicatie te zijn. Een redelijk startschema voor de ambulante
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
389
Tabel 4. Klinische groepen bij gegeneraliseerde MG. Vroeg begin (< 40 jaar)
Laat begin (> 40 jaar)
Thymoom
AChR antistoffen
> 95%
> 95%
> 99%
antiskeletspier antistoffen
< 5%
> 60%
> 85%
+
++
±
andere autoimmuunziekten
± (10%)
++ (30%)
+ (20%)
HLA associatie
A1/B8/DR3
Thymus
Hyperplasie
Atrofie
Thymoom
M
M>V
M=V
Verbetering
Waarschijnlijk geen effect
Matig
Redelijk
andere antistoffen
Man /vrouw Effect thymectomie op MG Effect immunosuppressiva
A3/B7/DR2
-
Verslechtering Goed
Thymectomie (TE)
huidige, goede mogelijkheden van immunosuppressieve behandeling thymectomie niet meer van deze tijd is. De auteurs van dit artikel delen deze mening niet en zijn dus zeer terughoudend met het langdurig voorschrijven van bijvoorbeeld corticosteroïden bij jonge patiënten die niet geopereerd zijn. Het effect van TE bij oculaire MG en bij MG op oudere leeftijd is onvoldoende bekend om in deze situaties operatie aan te bevelen.
Met iedere patiënt bij wie gegeneraliseerde MG debuteert vóór het 50e jaar, dient de mogelijkheid van thymectomie besproken te worden. Verwijdering geeft bij ongeveer 70% van deze patiënten verbetering als er tenminste geen sprake is van een thymoom. Na thymomectomie wordt de MG zelden beter, en vaak zelfs slechter, maar de tumor dient om oncologische redenen verwijderd te worden. De kans op peri-operatieve problemen en de noodzaak tot zorgvuldige verwijdering van al het thymusweefsel maken dat thymectomie in een gespecialiseerd centrum plaats dient te vinden. Een dubbelblinde, klinische studie naar het effect van thymectomie heeft nooit plaatsgevonden. De meerwaarde van de ingreep boven afwachten van het spontane verloop is aangetoond door retrospectieve, klinische studies met deels historische controles. Sommigen zijn van mening dat door de
Medicamenteuze immunomodulerende behandeling Indien cholinesteraseremmers onvoldoende soelaas bieden, en zeker wanneer de patiënt slikstoornissen of dreigende ademhalingsmoeilijkheden heeft, is het meestal geïndiceerd om immunomodulerende therapie te starten. Op deze wijze is het niet moeilijk meer om MG afdoende te behandelen, maar het blijft de kunst om op de juiste wijze noodzaak tot behandeling en risico op bijwerkingen af te wegen.1 Corticosteroïden worden het meest frequent gebruikt bij MG. Meestal is een hoge aanvangsdosis (11/2 mg/kg) nodig en zonder comedicatie (m.n. azathioprine) moeten deze middelen gedurende lange tijd (maanden tot jaren) gegeven worden. In het begin kunnen steroïden een tijdelijke verslechtering (crisisgevaar!) induceren zodat men de behandeling het
patiënt is 3 x 20 mg pyridostigmine naar behoefte, in 1 week op te hogen naar 3 x 60 mg en dan naar 6 x 60 mg in de volgende week, zo nodig later nog hoger. Meer dan 720 mg per dag heeft weinig zin. Muscarine-effecten van het autonome zenuwstelsel kunnen het beste worden bestreden met suppletie van 1/8 tot 1/4 mg atropine bij iedere gift.
390
NR.
6 - 1999
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
beste tijdens een klinische opname van ongeveer 10 dagen kan starten. Na 2-3 weken kan de dosis geleidelijk worden afgebouwd tot een onderhoudsdosis van bijvoorbeeld 20 mg om de dag. De effectiviteit van alternatieve behandelingsschema's met dexamethason of stootkuren (methyl-)prednison is onvoldoende onderzocht bij MG. Bij oculaire MG kan men meestal met 30 mg prednison per dag volstaan. Klinische opname is hier niet nodig. Azathioprine wordt meestal naast corticosteroïden voorgeschreven omdat het waarschijnlijk een steroïdsparend effect heeft. De hoeveelheid bedraagt 2-3 mg/kg per dag. Het effect treedt pas na maanden op en sommige patiënten hebben dan niet langer steroïden nodig. Andere immunomodulerende middelen, zoals cyclophosphamide en het zeer kostbare ciclosporine zijn eveneens effectief, maar hebben veel bijwerkingen waardoor toepassing zorgvuldig overwogen moet worden. Intraveneuze immunomodulatie Plasmawisseling (6 wisselingen van 1 plasmavolume in 2 weken tijd) en intraveneuze toediening van gammaglobuline (400 mg/kg op 5 opeenvolgende dagen) zijn beide waarschijnlijk in gelijke mate effectief bij MG.5 De indicatie is behandeling van een (dreigende) crisis. Voorgenomen behandeling met corticosteroïden of een op handen zijnde operatie (thymectomie) zijn voorbeelden. Het effect treedt na ongeveer 1 week op, de werkingsduur is enkele weken, de prijs is hoog en bijwerkingen zijn mogelijk, maar hanteerbaar. In de regel gaan deze vormen van therapie samen met orale immunomodulerende middelen.
Bijzondere vormen van Myasthenie Myasthenia Gravis is een verworven, postsynaptische stoornis van de neuromusculaire overgang. De eerste symptomen treden doorgaans op volwassen leeftijd op, maar ook infantiele verworven vormen komen voor. De behandeling is als bij MG op volwassen leeftijd, alhoewel terughoudendheid met immunomodulatie gerechtvaardigd lijkt. Thymectomie bij kinderen heeft zeer waarschijnlijk geen nadelige gevolgen op latere leeftijd. Daarnaast bestaan er zeldzaam voorkomende, congenitale myasthene syndromen die doorgaans in het eerste levensjaar manifest worden, terwijl de infantiele MG later optreedt. Ook kan men pas op latere leeftijd met de eerste symptomen van congenitale MG geconfronteerd worden.6 Congenitale vormen
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
berusten niet op een auto-immuun proces; diverse defecten als tekorten aan acetylcholinereceptoren of cholinesterase zijn beschreven en ook stoornissen in de dynamiek van het ionkanaal van de receptor komen voor.7 Immunomodulatie geeft geen effect en zo moet men bij seronegatieve MG steeds weer overwegen of men werkelijk met een auto-immuunproces te maken heeft. Vooral bij kinderen is de differentiatie tussen verworven MG en congenitale MG moeilijk, omdat seronegativiteit bij infantiele MG veel vaker voorkomt dan bij MG op volwassen leeftijd. Het Lambert-Eaton syndroom is evenals MG een verworven immuungemedieerde stoornis waarbij het probleem echter presynaptisch gelegen is.2 Bij kinderen van myasthene moeders kan tijdelijk een neonatale myasthenie optreden. De incidentie is ongeveer 15% en de symptomen treden veelal in de eerste week op. Zwak huilen, slecht zuigen en hypotonie zijn kernsymptomen. Een lage dosis Mestinon® kan uitkomst bieden. De symptomen verdwijnen vóór de 4e week. Antilichamen die de placenta passeerden, zijn hier de oorzaak.
Myasthenia Gravis als contra-indicatie voor geneesmiddelen Verschillende geneesmiddelen zijn min of meer gecontraïndiceerd bij MG. Allereerst kunnen middelen als d-penicillamine en chloroquine, die beide gebruikt worden bij de behandeling van collageenziekten, een ontregeling van het immuunsysteem veroorzaken, waardoor MG kan ontstaan. Quinine-derivaten veroorzaken een presynaptische blokkade. Fenytoïne, lidocaïne, procaïne en verwante middelen leiden zowel tot een pre- als postsynaptische blokkade en verergeren daardoor MG symptomen. Diverse antibiotica hebben een ongunstig effect bij MG. Dit geldt vooral voor aminoglycosiden en polymyxines, verder voor tetracyclines, erythromycine en in mindere mate voor sulfonamiden en penicillines. Vaak is het werkingsmechanisme niet bekend. Van sommige middelen zijn zowel pre- als postsynaptische effecten in vitro aangetoond. Mogelijk speelt magnesium in de oplosvloeistof een ongunstige rol. Toediening van intraveneuze, jodiumhoudende contrastmiddelen geeft om onbekende redenen toename van MG klachten. Van bèta-blokkers is eveneens niet goed bekend waarom ze MG kunnen verergeren. Mogelijk gaat het om een postsynaptisch effect. Ook indien ze als oog-
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
391
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1 Stel de diagnose MG met terughoudendheid bij de afwezigheid van zichtbare symptomen of bij het ontbreken van craniale spierzwakte. Een patiënt met MG presenteert zich niet met krukken of een rolstoel. 2 Overweeg thymectomie bij iedere patiënt die MG vóór het 50e jaar krijgt. Verwijdering van een thymoom is bijna altijd noodzaak, maar leidt eerder tot verergering dan verbetering van de MG. 3 Wees voorzichtig bij bulbaire symptomen en stel immunosuppressieve medicatie dan niet te lang uit. Met name bij een slechte reactie op cholinesteraseremmers is het gevaar van een crisis reëel. Dankzij de introductie van deze middelen is de mortaliteit van MG gedaald. 4 In principe gelden er voor een patiënt met MG weinig beperkingen. Inspanning e.d. zijn niet gecontraïndiceerd. Zwangerschap is normaal mogelijk; het kind kan echter een passagère neonatale MG krijgen.
druppels worden voorgeschreven kunnen ze tot een verergering van oculaire klachten leiden bij MG. Benzodiazepinen verergeren MG symptomen doordat ze als centraal aangrijpende spierrelaxantia werken, vooral bij intraveneuze toediening. Perifeer werkende spierrelaxantia, zoals gebruikt in de anaesthesie, hebben per definitie een myasthene werking. Daar depolariserende stoffen een intrinsieke activiteit hebben, worden ze beter getolereerd dan de niet-depolariserende relaxantia. De initiële verslechtering van MG bij gebruik van corticosteroïden is reeds hierboven beschreven. Tenslotte zijn er bij gebruik van diverse middelen als lithium, acetazolamide, neuroleptica, antidepressiva, trihexyphenidyl en andere middelen incidenteel verergeringen van MG beschreven. Voor al deze contra-indicaties geldt dat ze relatief zijn en met name van belang als de patiënt in een instabiele toestand is. Voor patiënten die goed zijn ingesteld op immunomodulerende medicatie gelden in feite geen beperkingen.
maar bij seronegatieve patiënten wordt soms ten onrechte niet aan MG gedacht.
Referenties 1. Oosterhuis HJGH: Myasthenia Gravis. Groningen Neurol Press 1997. 2. Wirtz PW, Molenaar PC, Van Dijk JG, Wintzen AR, Verschuuren JJ. LambertEaton myastheen syndroom. Ned Tijdschr Neurol 1999; 2: 78-83. 3. Drachman D. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 1994; 330: 1797-1810. 4. Kuks JBM, Oosterhuis HJGH: De thymus en myasthenia gravis. Ned Tijdschr Geneesk 1991; 135: 2060-2062. 5. Kuks JBM, Skallebaek D: Plasmapheresis in Myasthenia Gravis. A survey. Transfus Sci 1998; 19: 129-136. 6. Oosterhuis HJGH, NewsomDavis J, Wokke HJH et al. The slow channel syndrome. Two new cases. Brain 1987; 110: 1061-1079. 7. Engel AG. Congenital Myasthenic Syndromes. In: Lisak RP (ed.) Handbook of Myasthenia Gravis and Myasthenic Syndromes. Marcel Dekker Inc. New York 1994; pp 33-62).
Conclusie Myasthenia Gravis is een aandoening met zeer wisselende verschijningsvormen die een verradelijk beloop kan hebben. Levensbedreigende toestanden komen voor, met name bij patiënten met bulbaire klachten. Met name bij deze groep dient immunomodulerende therapie overwogen te worden. Door de fysiologische, snelle turn-over van receptoren is snel een fraai therapeutisch resultaat te bereiken. De mortaliteit van MG is daardoor vrijwel tot nul gereduceerd. Indien antilichamen tegen de acetylcholine-receptor gevonden worden, is de diagnose eenvoudig gesteld,
392
NR.
6 - 1999
Correspondentie-adres auteurs: Drs. D. Skallebaek, neuroloog i.o. Dr. J.B.M. Kuks, neuroloog Afdeling Neurologie Academisch Ziekenhuis Groningen Postbus 30.001 9700 RB Groningen Tel: 050 - 3616161
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
