MYASTHENIA GRAVIS 2012
Rózsa Csilla Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház Neurológia MIET Kongresszus 2012. Debrecen
12. december 3., hétfő
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
•
Diagnosztika - tünettan
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
•
Diagnosztika - tünettan
•
Anti-MuSK myasthenia
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
•
Diagnosztika - tünettan
•
Anti-MuSK myasthenia
•
Thymectomia
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
•
Diagnosztika - tünettan
•
Anti-MuSK myasthenia
•
Thymectomia
•
Terápia
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
•
Diagnosztika - tünettan
•
Anti-MuSK myasthenia
•
Thymectomia
•
Terápia
•
Gyógyszer ellenjavallatok - védőoltások
12. december 3., hétfő
•
Ellenanyagok - újak és régiek
•
Epidemiológia - időskori myasthenia!
•
Diagnosztika - tünettan
•
Anti-MuSK myasthenia
•
Thymectomia
•
Terápia
•
Gyógyszer ellenjavallatok - védőoltások
•
MG és terhesség (szülés, szoptatás)
12. december 3., hétfő
ELLENANYAGOK - PATHOMECHANIZMUS •
AchR EA - 80-85% (Complement-mediált postsynapticus membrán károsítás, R-közvetlen blokkolása, AchR keresztkötések, endocytosis, degradáció) 1973,1976
•
MuSK EA (IgG4) - 5-10% -agrin-mediált AchR “clustering” 2001,2005
•
“Double seronegative” - 10%, ezek 66%-a low-affinity AchR EA (“clustered” AchR ellen)
•
LRP-4 EA (IgG1, complement aktiv.); Agrin receptor - MuSK aktiválás ➞ AchR csoportosulás; 3-50%-ban pozitív “kettős-szeronegatív” betegekben1,2,3 2011,2012
•
Egyéb ellenanyagok: Ti, RyR, Kv1.4α-alegység; Aquaporin-4 - KIR tünetek + MG; α-interferon, IL-12
1.Zhang et l. Arch Neur 2012; 2.Pevzner et al. J. Neurol 2011; 3.Higuchi et al. Ann Neurol 2011;
12. december 3., hétfő
EPIDEMIOLÓGIA Gyakoribb 10-15/100 000 • Incidencia 30/1000000/év • A növekedés az >50 é. • Okok: korcsoportban – Demográfiai változások • Dánia: időskori MG incidencia 4.7 - 20.8/ – Jobb diagnózis 1000000/év (neurológusok, AchR • Japán: >65 é. 10-15-x EA és egyéb dg. növekedés az utóbbi 25 lehetőségek) évben – Túlélés hosszabb • Olaszország, Görögország hasonló • Legmagasabb 70-80 é (mk. nemben) Robertson JNNP 1998; Somnier Neurology 2005; Matsuda Intern.Med 2005; Casetta Neuroepidemiology 2004; Poulas JNNP 2001; McGrogan et al. • Fiatalkori MG nem Neuroepidemiology 2010; változott •
12. december 3., hétfő
AZ IDŐSKORI MG-T ALULDIAGNOSZTIZÁLJUK... •
>75 é magas a prevalenciája a korábban fel nem ismert AchR EA pozitivitásnak
•
A klinikailag felismert MG incidenciája 80 év felett meredeken csökken
•
Idős korban jelentős mértékben aluldiagnosztizáljuk a myastheniát
Vincent A. et al. JNNP 2003;
12. december 3., hétfő
MIÉRT? •
A tüneteket idős korban nehezebb felismerni
•
Kiterjedtebb diff. dg.
•
Sok orvos továbbra is azt gondolja, hogy idős korban ritka a MG
12. december 3., hétfő
MIÉRT FONTOS EZ? •
MG: potenciálisan súlyos
• DE: kezelhető • Időskori
betegség!
myasthenia: magasabb mortalitás
•
Myastheniás krízis (MG krízis 71.6%-a időskori indulású)
•
Komorbiditás
12. december 3., hétfő
DIAGNOSZTIKA - TÜNETTAN •
Diplopia - múló, nem típusos izolált abducens vagy oculomotorius paresis - gondoljunk myastheniára!
•
Idős beteg nyelészavara - NEM pseudobulbaer paresis!
•
SFEMG nagyon fontos lenne!
12. december 3., hétfő
• Anti-MuSK
MG
•
Nagy földrajzi különbségek az incidenciában (Észak-Európában nagyon ritka, Norvégiában 3! beteg, Olaszországban az AchR EA neg. betegek 39-49%-a)
•
Túlnyomórészt nők (85%)
•
40-es éveikben kezdődik
•
Oculo-bulbaris tünetekkel indul, soha nem izoláltan ocularis (csak 5%-ban nincs ocularis tünet)
•
Rendszerint akut kezdet, súlyos, gyors progresszió, gyakoribb exacerbatiok, krízis 28%, 85% MGFA ≥Class III; izomatrophia ±; Tensilon, repetitív ingerlés lehet negatív;
Thymectomia nem hatékony (?) thymoma ritka • Kolineszteráz-gátlókra kevésbé reagál • IS kezelésre reagál, PE-re is (IVIG-re kevésbé?) • Hosszú távú kimenetel az AchR EA pozitívhoz hasonló •
Jeffrey T, Evoli A et al; Muscle Nerve 2011; 110 beteg! Pasnoor et al; Muscle Nerve 2009; 53 beteg USA
12. december 3., hétfő
THYMECTOMIA - THYMOMA •
1939-ben Blalock végezte az első sikeres thymectomiát - 21é lány -állapota javult
•
Nem thymomás esetben pubertástól 40-45-60 évig jön szóba
•
Thymoma - onkológiai szempontból elengedhetetlen a műtét!
•
Randomizált-kontrollált tanulmány 2006. óta folyamatban
•
Műtéti metódusok: transsternalis (előnye a jó hozzáférés); DE
•
Transcervicalis és infraaxillaris VAT hasonlóan jó eredménnyel!
•
“Robot-asszisztált” műtét;
•
LEGYEN minél KITERJESZTETTEBB a műtét és minél alaposabb
•
(transcervicalis + transthoracalis behatolás - 81%-os remisszió 7év után)
12. december 3., hétfő
MG IM KEZELÉSE – THYMECTOMIA •
„Evidence-based” áttekintő tanulmány - 28 korábban közölt cikk alapján 2000-ben
•
AAN álláspont Neurology 2000: „Although recommended as an option to increase the probability of MG remission or improvement, the Quality Standards Subcommittee of the AAN concluded that the benefit of thymectomy in nonthymomatous autoimmune MG has not been established conclusively”
12. december 3., hétfő
THYMECTOMIA – EFNS GUIDELINES 2010
• Generalizált AChR EA poz. betegek (B-szintű ajánlás) •
Növeli a gyógyszermentes remisszió, javulás esélyét, lehetőleg a kórlefolyás elején, egy éven belül műteni
•
Elektív műtét!
•
Csak ocularisban nem javultak
•
Enyhe esetben nem javultak
•
MusK poz. nem (ellentmondásos adatok)
•
Egyéb “szeronegatív” - lehet (ellentmondásos adatok)
12. december 3., hétfő
MYASTHENIA GRAVIS TERÁPIA
•
Mortalitás 70% →30% → 5%
•
Magas kolineszteráz-gátló igény + tünetek = IMMUNOSZUPPRESSZÍV KEZELÉS
•
SZTEROID (metilprednizolon, prednizolon) + IMURAN (azathioprin) - ALAP
•
Imuran intolerancia, nem kielégítő hatás
•
Minden más gyógyszerhez OGYI-engedély kell
•
Exacerbatio - PE, IVIG
12. december 3., hétfő
Gyógyszer Kiszerelés
Hatásmechanizmus
Evidencia Adagolás
Hatás kialakulása
Mellékhatás
Kezdet 10-12 hó Max. hatás: 18hó 70-90% reagál
Vérkép, Májfunkció, Lymphoma? Thiopurine-5methyltransferase hiány!
Kezdet 6 hó után
Enyhe MH! GI, anaemia,leukopenia, infekciók, lymphoma?
Azathioprine 50mg
purin szintézis gátlás TB-sejt proliferáció gátlás
PKR 2-3mg/kg
Mycophenolatemofetil 500mg
aktivált T- B-sejt prolif. gátlás purin-szint. gátlással
PKR sikertelen DE hatékony 2x1 gr/nap
Ciclosporin 100mg
Calcineurin-inhibitor T-sejtek IL-2 szintézis gátlás
5mg/kg kezdő d.
Tacrolimus -FK506 1mg
Calcineurin-inhibitor T-sejt IL-2 szintézis, Tsejt apoptosis, T-reg↑ RyR-SER-Ca-felszab.
Retrospektív PKR (2011) 0.05-0.1mg/kg/ nap
Cyclophosphamide 50mg (és iv)
Alkiláló-szer, DNSszintézis gátlás T- Bsejtciklus
kis PKR retrospektív 500mg/m2; 200mg iv 5 napig 3-5mg/kg
Methotrexate
folsav-antagonista, sejtosztódás gátlás, T-sejt apoptosis fokozás
1 kisebb vizsgálat poz. (31 beteg) 5-15mg hetente
12. december 3., hétfő
PKR
Vesefunkció-romlás 6 hónap
6 hónap?
Kezdet 6 hónap
?
Gingiva hyperpl, hypertonia, PRES, tremor, influenza-sz, myalgia, npl
paraesthesia, GI, vesefunkc., ff, tremor, hyperglikaemia, hypomagnesaemia npl?
SOK! Csak refrakter MG!
haemorrh.cystitis, CSV szuppr. hányás, alopecia, infertil.,carcinogen, teratogen
Többnyire nem ajánlják MG-ban
Gyógyszer Rituximab 10mg/ml
Hatásmechanizmus Monoklonális ellenanyag CD20
Hatékonyság- study
53 beteg (10 UK) Láz, hidegrázás, Esetismertetések bronchospasmus, Kis tanulmányok thrombocytopenia, MuSK-poz MG is! neutropenia, PML Súlyos, refrakter MG
Etanarcept
anti-TNFα
50mg hetente sc. Hatás???
Antisense th (EN-101, Monarsen)
AChE szintézis gátlás
Phase Ib sikeres, II ongoing
granulocyta-makrofág colonia-stimuláló faktor Autoantigén moduláció (tolerancia indukció) Complement-gátlás AT- homeostasis FcR monoclonalis-AT AchR specifikus B-T sejt-depléció
12. december 3., hétfő
Mellékhatás
?
neuromuscularis szövődmények
12. december 3., hétfő
KONTRAINDIKÁLT GYÓGYSZEREK VÉDŐOLTÁSOK
•
Védőoltások: csak IS betegeknél kérdés és csak az élő, attenuált kórokozóval történő oltás nem ajánlott
•
Nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a védőoltások beadása befolyásolná a myasthenia tüneteit
•
eddigi tudásunk szerint a myasthenia gravis nem befolyásolja a védőoltásokra adott reakciót;
12. december 3., hétfő
12. december 3., hétfő
12. december 3., hétfő
NEUROMUSCULARIS TRANSZMISSZIÓT RONTÓ GYÓGYSZEREK •
ANTIBIOTIKUMOK
•
Aminoglikozid
•
Fluorokinolon
•
β-blokkolók
•
Ca-csatorna blokkolók
•
Antiarrhythmiás szerek
•
Mg
•
Jódos kontrasztanyag
•
Depolarizáló, nem-depolarizáló neuromusc. transzmisszió blokkolók
12. december 3., hétfő
•
Sztatinok
•
Lithium
•
Chloroquin
•
Phenothiazin
•
Antiepileptikumok •
Phenytoin
37 eset + 10 irodalmi közlés
levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, gatifloxacin
12. december 3., hétfő
SZTATINOK MYASTHENIÁBAN
170 beteg 31% sztatinon 13% MG progresszió
12. december 3., hétfő
DE NOVO MYASTHENIÁT INDUKÁLNI KÉPES SZEREK •
D-penicillamin
•
α-interferon
•
csontvelő
•
transzplantáció
12. december 3., hétfő
Dr. Fornádi László, Jahn Ferenc Dél-Pesti Kórház évente frissítve! 12. december 3., hétfő
MYASTHENIA GRAVIS ÉS TERHESSÉG SZÜLÉS, SZOPTATÁS •
„Myasthenic women should not be discouraged from giving birth” (EFNS 2010)
•
A terhesség nem befolyásolja/rontja a myasthenia hosszú távú lefolyását (ClassII-evidencia)
•
MG kevéssé befolyásolja a terhességet (spontán vetélés, koraszülés, alacsony születési súly, preeclampsia nem gyakoribb); Korai burokrepedést gyakoribbnak találták (szteroid?)
•
Preeclampsiában MgSO4 kontraindikált!
•
MG-ban minimálisan gyakoribb a szülés körüli szövődmények száma, gyakrabban kerül sor császármetszésre (ClassII-evidencia)
•
Transiens neonatalis myasthenia 10-20%-ban, nagyon ritkán arthrogyphosis congenita és ismétlődő vetélések
•
Terhesség alatt AchE-gátlók folytathatók, ST-IM is, cyclosporin esetleg, többi IS nem
12. december 3., hétfő
SZOPTATÁS MYASTHENIÁBAN •
SZOPTATHATNAK
•
AChR-EA átjuthat a tejbe, neonatalis myastheniában nem javasolják
•
Pyridostigmin nem jut át jelentősebb mennyiségben
•
Kortikoszteroidok sem (4 h-val a bevétel után)
•
KONTRAINDIKÁLT: Azathioprin CyclosporinA
12. december 3., hétfő
Köszönöm a figyelmet!
U. Boccioni: Az izmok dinamizmusa 12. december 3., hétfő
