Monobenzone-Imiquimodcrème bij huidmetastasen melanoom Een nieuw perspectief?
Stephanie van der Kleij, MANP Sylvia ter Meulen, MANP VS dermato-oncologie Antoni van Leeuwenhoek
In-transit metastasen melanoom • Lymfatische verspreiding van melanoomcellen naar weefsel tussen de primaire melanoomlocatie en de drainerende lymfklieren (“in transit”). • Cutaan en subcutaan • <2 cm vanaf litteken primair melanoom: “satellieten” • Komt voor bij ca. 5-8% van “high-risk” melanomen. • 5-jaars overleving 50%1 – Indien tevens lymfkliermetastasen: 18% 1Hayes, et al. BJS 2004
Lymfetraject
In transit metastasen melanoom
In transit metastasen melanoom
… of subcutaan.
Behandeling • Beperkt aantal in-transit(s): – Radicale excisie (krappe marge voldoende)
• Uitgebreide ziekte, op 1 extremiteit: – – – –
CO2 laser Isolated Limb Perfusion (ILP) (Elektrochemotherapie) Systemische behandeling
• Uitgebreid op romp/hoofdhals: – CO2 laser – Systemische behandeling
Isolated Limb Perfusion • Spoelen van een arm/been met een hoge dosis tourniquet cytostaticum en TNF-α pump
• 100 Melanoom patiënten2 – 95% Overall Response • 69% Complete Response • 26% Partiële Response
tumor
• 5% Stabiele Ziekte / Progressie
– 5-Jaars overleving 32% – Loco-regionale progressie in 55% • Mediaan na 16 maanden
2Grunhagen
et al. Ann Surg 2004
reservoir and oxygenation
CO2 Laser • • • •
“Wegbranden” metastasen Alleen mogelijk bij kleine laesies Beperkt aantal: lokale anesthesie Uitgebreid: regionale of algehele anesthesie • Lage morbiditeit (18%, graad I wondinf) • Doel: lokale controle, gemiddeld 14 weken (range 3-117)3 • Nadeel: onduidelijkheid over radicaliteit 3Jarwaarde
et all. Dermatol Surg. 2015
Systemische behandeling • Indien geen chirurgische opties: systemische therapie. Immuuntherapie: Ipilimumab (anti CTLA-4) en nivolumab (anti PD1) Targeted therapie (BRAF-remmer) (Chemo: DTIC (responskans 8-10%))
Immunotherapy in melanoma Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine IL-2 IFN IL-15 IL-21
CTLA4
T cell checkpoint blocking and stimulating antibodies
PD-1
CD40 CD137
Active immunotherapy
OX40
Adoptive cell transfer (ACT) immunotherapy
T cell cloning TIL therapy
TCR or CAR genetic engineering Kindly provided by Toni Ribas
Monobenzone-Imiquimod
Systemische dermale behandeling van in transit metastasen bij stadium III-IV melanoom patiënten
MI crèmes • Monobenzone 20% – zorgt ervoor dat het pigment van de huid wordt afgebroken • Imiquimod 5% (Aldara)
– zorgt voor activatie van het immuunsysteem
+ Activatie van het melanoom specifieke immuniteit tegen melanocyten waardoor in transit metastasen verdwijnen
=
Melanocyten
Melanoom en vitiligo • Melanoom geassocieerde vitiligo • Prognostische factor
Teulings et. al 2015, Quaglino et.al 2009.
Werkingsmechanisme MI
Vd Boorn et al. 2011 J Invest. Dermat.
Monobenzone 20% crème • Monobenzyl ether, hydrochinon • Gebruikt om volledige depigmentatie in vitiligo universalis te bereiken • Depigmentatie zowel op van de plaats van toediening en op afstand • Bijwerkingen: roodheid
Imiquimod 5% crème (Aldara) • immuunmodulerende stof • Actinische keratosen, superficiele basaalcelcarcinomen en condyloma acuminata • Bijwerkingen – Lokaal – Systemisch
Doelstelling MI studie Primaire doelstelling • Klinische effectiviteit monobenzone/imiquimod crème voor patiënten met in transit metastasen in stadium III-IV melanoom Secundaire doelstelling • Evalueren van de invloed van lokale en / of systemische melanoom-specifieke immuniteit
Onderzoeksopzet • N=21 • Monobenzone 20%1x daags 7 dagen per week • Imiquimod 5% crème 3x per week • Controle a 2 weken • Lab en huidbiopten : iedere 6 weken • Behandelperiode: 12 weken • Indien effect: continueren
Adverse Events
Vitiligo •
Ulceratie
Erytheem en oedeem
Resultaten Na 12 weken: – Partieel regressie bij 8 patiënten en bij 1 patiënt stabiele ziekte – 7 patiënten met vitiligo – Verhoogde melanoomafweer werd gezien bij 10 patiënten
• Doorbehandelen na 12 weken heeft effect
Resultaten
Resultaten (3) 6 weken
Start behandeling 36 weken
Start behandeling
12 weken MI
16 weken MI
36 weken MI
Conclusie Klinisch • PR en SD bereikbaar na 12 weken behandeling • Continueren therapie kan therapeutisch effect verbeteren • Respons heeft tijd nodig Immunomonitoring • Immuunrespons tegen melanoom in bloed en huidbiopten • Lokale therapie kan activatie immuunsysteem stimuleren
Conclusie (2) • Niet invasieve behandeling • Relatief goedkope behandeling • Snel progressieve ziekte geen benefit MI
Take home message • MI lijkt een veelbelovende behandeling • Verder onderzoek nodig: – MI combineren met sterkere immuunadjuvant – Langere behandelduur noodzakelijk
Vragen?
Informatie: Stephanie van der Kleij
Sylvia ter Meulen
[email protected]
[email protected]
