Management of NSAID Gastropathy and its complication H Ali Djumhana SubBag Gastroenterologi dan Hepatologi Bag I.Penyakit Dalam RS Hasan Sadikin-FK Unpad Bandung Pendahuluan Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) sangat banyak dipergunakan oleh pasien, baik diperoleh melalui resep dokter maupun membeli sendiri dari toko obat. OAINS dapat dengan mudah diperoleh dimana-mana sekalipun di daerah terpencil.Beberapa tahun yang lampau Depertemen Kesehatan RI melarang produksi sejumlah merek jamu (obat tradisional) untuk keluhan rematik atau sakit badan, karena ternyata jamu tersebut dicampur dengan OAINS bahkan kortikosteroid. Satu penelitian yang disponsori FDA menunjukkan bahwa dikusi antara pasen dan dokter tentang pemakaian OAINS menempati urutan ke 3 setelah obat untuk impoten dan obat anti cemas (1). Sekitar 20-30% dari pemakai OAINS memdapatkan efek samping pada gastroduodenal. Di USA pada tahun 1997 sebanyak 16500 penderita Artritis rematoid dan osteoartritis meninggal karena toksisitas OAINS terhadap mukosa gastroduodenal, angka ini menempati urutan ke 15 dari penyebab kematian dinegara tersebut(2). Data yang dilaporkan pada tahun 2004 di RS Hasan Sadikin Bandung, penyebab perdarahan saluran cerna bagian atas non variseal adalah erosi dan tukak gastroduodenal karena pemakaian OAINS(3).Sebagian besar pemakai OAINS ini berusia diatas 60 tahun dan sering disertai penyakit lain terutama penyakit kardio vaskuler. Mekanisme kerusakan mukosa gastroduodenal OAINS konvensional (non selektif) bekerja menghambat enzim siklooksigenase1 dan siklooksigenase2 (cox1 dan cox2). Akibat dihambatnya kerja cox1 maka terjadi penurunan sintesa prostaglandin.Prostaglandin ini penting untuk memelihara keutuhan mukosa (penting dalam sintesa mukus,bikarbonat dan memelihara aliran darah serta regenerasi epitel).Ada dua mekanisme penting dalam patogenesis kerusakan mukosa gastroduodenal oleh OAINS. Pertama adanya deplesi prostaglandin, sehingga lambung mengalami kekurangan faktor protektif. Kedua adanya eksposur asam dan pepsin pada mukosa lambung yang telah mengalami penurunan faktor protektif tadi sehingga terjadi kerusakan mukosa bahkan lapisan yang lebih dalam lagi. Efek toksik OAINS pada mukosa gastroduodenal terutama karena efek sistemik dari OAINS tersebut. Kerusakan gastroduodenal dapat terjadi walaupun OAINS diberikan parenteral atau melalui rute lain (rektal atau jeli / topikal)(4). Mekanisme lain terjadinya kerusakan gastroduodenal karena OAINS (terutama aspirin) yaitu melalui efek langsung dari obat terhadap mukosa gastroduodenal karena adanya ion trapping (2,4). Dengan pemberian OAINS selektif / spesifik yang bekerja menghambat enzim cox2 ternyata kerusakan mukosa gastroduodenal menjadi banyak berkurang. Meskipun OAINS ini selektif atau spesifik anti cox 2, tetapi kerusakan mukosa
gastroduodenal masih bisa terjadi, tampaknya kerusakan ini sangat bergantung pada dosis yang diberikan(5). Pada binatang percobaan, pemberian prostaglandin pada lambung ternyata dapat melindungi kerusakan mukosa lambung akibat OAINS konvensional. Dalam percobaan yang sama prostaglandin ini dapat memperbaiki aliran darah mukosa lambung dan mengurangi perlengketan neutrofil pada endotel pembuluh darah. Percobaan lain memperlihatkan bahwa dengan meningkatkan pH lambung 5,5-7,0 ternyata dapat melindungi mukosa lambung dari pemberian indometasin (6,7). Faktor risiko Faktor risiko untuk terjadinya tosisitas OAINS pada gastroduodenal(3) Faktor pasen Faktor obat
Faktor lain
Usia > 60 tahun Riwayat ulkus Penggunaan obat dengan toksisitas tinggi Wanita OAINS dosis tinggi Dua atau lebih OAINS Ada kombinasi dengan antikoagulan Ada kombinasi dengan kortikosteroid Lama pemakaian OAINS Wanita Penyakit kardiovaskuler Infeksi Hp Merokok Alkohol
Toksisitas OAINS
Dikutip dari (3)
Pesentasi klinis toksisitas OAINS pada saluran cerna
Dikutip dari (3) Pengelolaan pasien dengan gastropati karena OAINS Dispepsia Sekitar 50% dari pemakai OAINS mempunyai keluhan dispepsia tetapi hanya sepertiganya yang mempunyai kelainan mukosa gastroduodenal,sisanya tidak ditemukan kelainan (dispepsi non ulkus). Mekanisme dari dispepsi non ulkus pada pemakai OAINS belum diketahui benar. Diduga karena adanya eksposur asam pada mukosa, tetapi tidak menimbulkan lesi.Dengan menghentikan OAINS keluhan akan menghilang. Apabila OAINS tidak bisa dihentikan,untuk mengatasi gejala ini pemberian PPI hasinya lebih baik dari H2 RA, maupun misoprostol (8,9). Erosi gastroduodenal Presentasi klinis bervariasi dari asimtomatis sampai perdarahan masifr saluran cerna bagian atas. Bentuk asimtomatis kebanyakan ditemukan pada pasien penelitian.Bila terjadi perdarahan saluran cerna bagian atas(SCBA) tindakan sesuai prosedur standar penanganan SCBA yang dilaksanakan di masingmasing rumah sakit. Tindakan pertama yaitu menghentikan OAINS dan memberikan penekan sintesa asam lambung antagonis reseptor H2(H2 receptor antagonist=H2RA) atau penghambat pompa proton (Proton pump inhibitor=PPI) atau misoprostol.Dapat dipertimbangkan memberikan OAINS selektif/spesifik anti cox2. Bila harus memakai terus OAINS non selekt if dapat diberikan PPI atau misoprostol.Omeprazol lebih superior dibandingkan dengan ranitidin untuk erosi gastroduodenal (8). Hawkey dkk,melaporkan penyembuhan erosi gaster oleh misoprostol 200 µg qid sebanyak 87% dari kasus yang diobati, sedangkan dengan omeprazol 20 mg od dan 40 mg od masing-masing hanya 77% dan 79% dari kasus yang diobati(9).
Tukak gastroduodenal Presentasi klinis tukak gastroduodenal pada pemakai OAINS bervariasi dari asimtomatik sampai peritonitis difusa karena perforasi. Kematian akibat toksisitas OAINS pada saluran cerna bagian atas mencapai 1,3-1,6% pertahun (10). Pemakaian OAINS harus dihentikan bila pasien mempunyai efek samping tukak gastroduodenal. Pemberian sukralfat tidak berbeda dengan plasebo, sedangkan penghentian OAINS bersama-sama pemberian H2RA selama 8 minggu dapat menyembuhkan tukak hampir pada 100% kasus(11). Pada situasi tertentu pemakaian OAINS non selektif sulit untuk dihentikan.Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa PPI maupun prostaglandin analog mempunyai hasil yang lebih baik dibanding H2RA untuk mengatasi tukak gastro duodenal yang disebabkan OAINS konvensional walaupun pemberian OAINS tetap dilanjutkan(12) .Agrawal dkk melaporkan ada perbedaan yang signifikan dalam penyembuhan tukak gaster dari pasien yang mendapat ranitidin dan lansoprazol yaitu masing-masing sebanyak 53% dan 73% dari kasus yang diobati (13). Peneliti lain melaporkan pada penderita dengan tukak duodenum karena OAINS dan tetap meneruskan pemakaian OAINS-nya dengan pemberian PPI (omeprazol 20mg od) selama 8 minggu penyembuhan terjadi pada 93% kasus dari yang diobati, sedangkan dengan prostaglandin analog (misoprostol 200 mg qid) penyembuhan hanya ditemukan pada 77% kasus(9) .Penderita-penderita tukak gaster yang meneruskan pemakaian OAINS non selektif pada penelitian ini memperlihatkan hasil terapi dengan pemberian PPI atau misoprostol selama 8 minggu masing masing mencapai kesembuhan pada 87% dan 73% dari kasus yang diobati(9). Kelompok peneliti lain yang membandingkan lansoprazol dan misoprostol selama 12 minggu untuk penderita tukak gastroduodenal yang masih meneruskan pemakaian OAINS-nya ternyata tidak mendapatkan perbedaan hasil yang bermakna. Akan tetapi pasien dari kelompok misoprostol lebih banyak yang mengalami efek samping sehingga tidak dapat meneruskan pemakaian misoprostolnya (14). Infeksi Helicobacter pylori Kontribusi Hp untuk terjadinya tukak gastroduodenal pada pemakai OAINS konvensional masih kontroversi.Penelitian pada pasien dengan ukak t gastroduodenal yang melanjutkan pemakaian OAINS-nya bersama-sama PPI menyatakan bahwa tidak ada perbedaan kesembuhan tukak pada pasien dengan Hp positif dan Hp negatif, laporan lain menyebutkan bahwa kesembuhan tukak duodeni pada pasien yang sedang memakai OAINS bersama PPI dengan Hp positif hasilnya lebih tinggi dibandingkan dengan Hp negatif(10).Beberapa penelitian menyebutkan bahwa eradikasi Hp sebelum pemberian OAINS non selektif dapat menurunkan peluang rekurensi dari tukak gastroduodenal(15,16). OAINS selektif / spesifik terhadap cox2 OAINS yang selektif atau spesifik anti cox 2 secara signifikan dapat menurunkan kejadian efek samping pada saluran cerna walaupun demikian kejadian tukak gastroduodenal masih mungkin terjadi. Tampaknya komplikasi ini berhubungan dengan peningkatan dosis obat(5).Kombinasi obat yang selektif spesifik /
terhadap cox 2 bersama dengan PPI pada pasien dengan tukak gastroduodenal tampaknya akan sangat bermanfaat, namun masih perlu uji klinis(17 ) Pencegahan primer Untuk pencegahan terjadinya penyakit gastroduodenal sebelum diberikan OAINS dilakukan dengan melakukan assesmen pasien, apakah termasuk kelompok risiko tinggi untuk timbul komplikasi atau tidak. Bila termasuk kelompok risiko tinggi pasien dapat diberi OAINS yang selektif/spesifik anti cox2.Apabila disertai adanya penyakit kardiovaskuler dan memerrlukan aspirin maka dapat dipilih OAINS nonselektif dikombinasi dengan PPI.Apabila tidak termasuk kelompok risiko tinggi dapat mulai dengan OAINS non selektif disertai pengawasan kemungkinan terjadinya efek samping gastrointestinal. Untuk masa yang akan datang mungkin akan dipakai OAINS yang mempunyai kemampuan sebagai donor nitric oxide(17). Daftar Pustaka 1. Berndt ER. To inform or persuade? Direct to Consume Advertizing of Prescription Drugs. NEJM.2005;352:325-328 2. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G.Gastrointestinal toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. NEJM.1999;340:1888-1899 3. Catatan Medik SubBag Gastroenterologi-Hepatologi Bag.I.Penyakit Dalam RS Hasan Sadikin Tahun 2004.Data tidak dipublikasikan. 4. Soll A.Pathogenesis of Nonsteroidal antiinflammatory drug-related upper gastrointestinal toxicity.Am J Med.1998;105 (5A):10S-16S 5. Hawkey CJ.Cyclo-oxygenase inhibition between the devil and the deep blue sea.Gut.2002;50(supplII):III25-III30. 6. Scarpignato C.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage the gastroduodenal mucosa?.Dig.Dis 1995;13 suppl1;9-39 7. Elliot SL,Ferris RJ,Giraud AS et al. Indomethacin damage to rat gastric mucosa is markedly dependent on luminal pH. Clin Exp Pharmacol. Physiol 1996:23;432-434. 8. Yeoman ND,Tulasay Z,Juhaz L et al.A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcer associated with nonsteroid anti inflammatory drugs. NEJM 1998;338:719-726. 9. Hawkey CJ,Karrasch JA,Szczepanski L ,et. al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs.NEJM 1998;338:727-734. 10. Rostom A,Maetzel A,Tugwell P,Wells G. Ulcer disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs:etiology and treatment in McDonald J,Burrough A and Feagan B. Evidence Based Gastroenterology and Hepatology.London. BMJ Books1999 11. Lancaster-Smith MJ,Jaderberg MS,Jackson DA.Ranitidin in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drugs-associated gastric and duodenal ulcers.Gut 1991;32:252-255.
12. Laine L.The role of Proton pum p inhibitors in NSAID-Associated Gastropathy and Upper Gastrointestinal Symptoms.Rev Gastroenterol Disord.2003;3(suppl4):S30-39 13. Agrawal NM,Campbell DR,Safdi MA,et.al. Superiority of Lansoprazole vs Ranitidine in Healing Nonsteroidal Anti-inflammatory dugs Associated Gastric Ulcers. Arch Intern Med.2000;160:1455-1461 14. Graham D Y,Agrawal NM,Campbell DR,et.al.Ulcer Prevention in Long term users of Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs.Arch Intern Med.2002; 162:169-175. 15. Chan FK,Subg JJ,Chung SJ et al.Randomize trial of eradication of Helicobacter pylori before nonstreoidal anti-inflammatory druds therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997;350:975-979. 16. Lai KC,Lam SK,Chu KM et al. Lansoprazole for prevention of recrrence of ulcer complications from long term low-dose aspirin use. NEJM 2002;316: 2033-2038. 17. Hawkey CJ,Talley NJ,Wallace JL,Yeoman ND.NSAID gastric injury and dyspepsia.Satellite Symposium.Stockholm,Sweden 13 Juni 2002.
