Malárie
historický vývoj antimalarik a jejich syntéza
Petr Krejčí Farmak, a.s.
Základní fakta ►
Malárie - onemocnění způsobené parazitickými prvoky rodu Plasmodium, přenášenými komáry rodu
► ►
Anopheles ►
► ►
Po tuberkulóze druhá nejvýznamnějších život ohrožující infekční choroba 350-500 miliónů případů onemocnění ročně 90% úmrtí subsaharská Afrika, ročně víc než 1 milion dětí mladších 14 let
►
► ►
První písemná zmínka 2700 BC Nei Ching (Čína) 600 BC Susruta (Indie) – choroba způsobena poštípáním určitým hmyzem V Evropě je nemoc připisována jedovatému vzduchu z bažin (mal aria) 16. stol. – malárie zavlečena do Ameriky 20. stol. – eradikace malárie v Evropě
Parazit a přenašeč ►
Parazit objeven 1880 (Charles Louis Alphonse Laveran, Nobel Prize 1907) Pro člověka infekční 4 druhy plasmodií: Pl. vivax, Pl. malariae, Pl.
ovale, Pl. falciparum nejvýznamnější Pl. falciparum Stadia asexuální – člověk ► sexuální – komár ►
►
http://www.uky.edu/Classes/ENT/574/insects/Livestock/mosquitos/ malaria.jpg
Přenašeč (vektor) samičky komárů rodu Anopheles nejvýznamnější Anopheles gambiae způsob přenosu objeven 1897 (Ronald Ross, Nobel Prize 1902) http://en.wikipedia.org/wiki/Anopheles_gambiae#mediaviewer/ File:AnophelesGambiaemosquito.jpg
Rozšíření malárie
Endemické oblast: 40° severní šířky – 40° jižní šířky ► 109 zemí (r.2006) ► Nejvyšší výskyt – subsaharská Afrika ► 3000 m.n.m. (od 1500 m.n.m nižší riziko) ►
Případů na 100tis obyvatel Guinea 75 386 Botswana 48 704 Burundi 48 098
Rozšíření malárie ► Endemický
výskyt
Holoendemické oblasti – celoroční přenos s vysokou intenzitou Hyperendemické oblasti – sezónní výskyt Hypoendemické oblasti – vysoký počet neimunních osob ► Epidemický
výskyt
Náhlý vzestu incidence v endemické oblasti ► Importovaný
výskyt
Cestovatel – zavlečený návratem z endemické oblasti Komárem – zprostředkovaná letištním transportem (letištní malárie)
Životní cyklus (zjednodušený)
1) 2) 3)
4)
5) 6)
Sání komára – primární infekce sporozoity (5-200) Jaterní cyklus (schizonty) – asexuální fáze, cca 10-14 dnů, merozoity (40k) Merozoity ihned napadají červené krvinky a množí se (1->16). Cyklus se opakuje (24-72hod), synchronizuje se Merozoity tvoří samičí a samčí gametocyty Komár nasaje krev s gametocyty, ty se ve střevech spáří na zygotu Zygota ze mění na oocystu a ta na sporozoity
Vliv parazita na hostitele ►
Komár Neinfikovaný komár – snazší sání na infikovaném člověku, plasmodium ovlivňuje shlukování krevních destiček Plasmodium blokuje chuť komára sát do té doby, než sporozoity dorazí do slinných žláz Plasmodium zvyšuje hlad a blokuje komárovi apyrázu (antikoagulant) - komár saje na více lidech, účinnější přenos parazita
►
Člověk Ovlivnění evoluce, vznik některých krevních nemocí Srpkovitá anemie (mutace hemoglobinu, krvinka nedrží tvar) Afrika Ovalocytóza (krvinka má pevné stěny, parazit nepronikne dovnitř) Asie Talasemie (produkce vadného hemoglobinu, narušeno zabudování železa, neudrží kyslík)
Symptomy malárie ► Počáteční
příznaky onemocnění: malátnost, bolesti hlavy, zvracení, nevolnost, bolesti svalů ► Záchvat (uvolnění merozoitů do krevního oběhu): Fáze zimnice (pocit silného chladu, třesavka, malátnost) Fáze horečky (2-6 i více hodin, 39-41,5 °C, neklid) Fáze pocení (silné pocení, vyčerpanost)
►
Interval mezi záchvaty:
Pl. falciparum Pl. vivax Pl. ovale Pl. malariae
tropika terciana terciana kvartána
24-36 hod 48 hod 48 hod 72 hod
Léčba a profylaxe Historie ► Egypt
(26.stol. BC) - používání sítí proti moskytům (expoziční profylaxe) ► Hérodotos (5.stol. BC) – otroci na stavbě pyramid dostávají velké dávky česneku ► Hippokrates (4.stol. BC) – klasifikuje malárii podle apyretických intervalů, doporučuje léčbu odvarem z vrbové kůry ► Čína (3.stol BC) – popis použití pelyňku ročního (Artemisia Annua) k léčbě malárie ► Evropa (středověk) – využítí oxidu a sulfidu arsenitého k léčbě malárie
Léčba a profylaxe CHININ Alkaloid z chinovníku lékařského (kůra 4-5%) ► Jedno z nejstarších používaných antimalarik (od r. 1633), má antipyretické a analgetické vlastnosti ► 1648 dovezen do Evropy (Juan de Vega, tzv. jezuitský prášek) ► 1820 izolace individua ► 1908 zjištěna struktura ► 1944 totální syntéza ► Široké použití do konce WWII ► Mechanismus účinku: inhibice biokrystalizace hemozoinu ►
Totální syntéza chininu (Woodward – Doering)
Léčba a profylaxe CHINAKRIN Akridinový derivát ► Jedno z prvních syntetických antimalarik (1930, Bayer AG) ► Inhibitor histamin N-methyl transferazy ► Jedno z nejpoužívanějších antimalarik v období WWII ► Nevýhodou značná kumulace v kůži a očích ► Dnes se prakticky nepoužívá ►
používá se pro nechirurgickou sterilizace žen
Léčba a profylaxe CHLOROCHIN Derivát 4-aminochinolinu 1934 – Hans Andersag, Bayer AG ► 1947 – zaveden do klinické praxe ► Působí na krevní schizonty a gametocyty ► Inhibuje vznik hemozoinu ► Nevýhodou velmi rozšířená rezistence (Afrika) ► Vedlejší účinky ► ►
Bolest hlavy, rozostřené vidění, změny nálad, nebezpečí předávkování
►
Profylaxe 1x týdně 500mg
Léčba a profylaxe MEFLOCHIN Chinolinový derivát 1970 – Walter Reed Army Institute of Research ► Působí na krevní schizonty ► K léčbě a profylaxi v chlorochinrezistentních oblastech ► Nevýhodou vzrůstající rezistence (Asie, hlavně Thajsko/Barma) ► Silné vedlejší účinky ► ►
deprese, úzkost, paranoia, insomnie, agresivita, noční můry
►
Profylaxe 1x týdně 250mg (3€/tbl., Lariam)
Syntéza meflochinu
Léčba a profylaxe PROGUANIL ► ► ► ► ►
Guanidinový derivát 1945 British Antimalarial Research Group Účinný proti sporozoitům – používá se k profylaxi Inhibice enzymu dihydrofolát reduktázy (syntéza DNA a RNA) Používá se pouze v kombinaci + chlorochin + atovachon (Malarone)
► ►
Proguanil + Chlorochin nechrání proti rezistentní P. falciparum Profylaxe 1x denně 200mg (2 dny + pobyt + 1 měsíc poté)
Léčba a profylaxe ATOVACHON ► ► ►
► ►
Derivát 1,4-naftochinonu Používá se pouze v kombinaci s proguanilem Na trhu od r. 2000 jako MALARONE (GSK, 250mg atovachon + 100mg proguanil) Méně vedlejších účinků než meflochin Nevýhody Malaronu Tableta 1x denně Cena 2,13 USD/tbl. Noční můry, bolest hlavy, žaludku
Léčba a profylaxe PYRIMETHAMIN / SULFADOXIN ►
Pyrimethamin
derivát 2,4-diaminopyrimidinu inhibice enzymu dihydrofolát reduktázy nevýhodou rozšířená rezistence používá se v kombinaci se sulfadoxinem
►
Sulfadoxin
Sulfonamidový derivát Inhibice dihydropteroát synthetázy – součást cyklu syntézy kyseliny listové
►
Synergický efekt – inhibice syntézy folátu na 2 místech
Syntéza Pyrimethaminu
Léčba a profylaxe DOXYCYKLIN ► ►
► ►
Tetracyklinové antibiotikum Mechanismus účinku – ničí apikoplast (zbytek chloroplastu, produkuje mastné kyseliny) Výhodou profylaxe je prevence cholery a dalších onemocnění Nevýhodou pomalý nástup účinku, dlouhá profylaxe 1x denně 100mg (2 dny + pobyt + 1 měsíc poté)
Léčba a profylaxe HALOFANTRIN ► ► ►
► ►
► ►
Derivát fenanthren methanolu 1962 Walter Reed Army Institute of Research Působí na všechny druhy malarických plasmodií jako krevní schizontocid Mechanismus účinku není znám Nepoužívá se k profylaxi (vysoká toxicita, nespolehlivá absorpce), pouze k léčbě Nesmí se kombinovat s meflochinem 1,40 USD/ 6tbl. 250mg (Halfan)
Syntéza Halofantrinu
Léčba a profylaxe PRIMACHIN 8-aminochinolinový derivát ► Mechanismus účinku neznámý ► K profylaxi se používá zřídka ► Používá se ve standardní terapii s chlorochinem nebo chininem ► Působí na intrahepatální formy terciány (Pl.vivax, Pl.ovale) ► Eliminace zbylých hypnozoitů zamezení recidiv terciány, 30mg denně / 14 dnů ► Vedlejší účinky ►
Nevolnost, zvracení, křeče
Léčba a profylaxe ARTEMISININ ► ► ► ► ► ► ►
Sesquiterpenický lakton z pelyňku ročního (první popis použití 340 BC!) V současnosti nejúčinnější a nejrychleji působící antimalarikum, léčba trvá 1-3 dny Inhibice transportu vápníku Špatná biologická dostupnost Používají se polosyntetické deriváty – artesunát, artemether, dihydroartemisinin WHO monoterapii nedoporučuje (zabránění vzniku rezistence) Tzv. ACT terapie (artemisinin based combination therapy) – deriváty artemisininu v kombinaci s lumefantrinem, meflochinem, pyrimethamin/sulfadoxinem...
Léčba a profylaxe DDT Dichlorodifenyltrichloroethan Syntetizován 1874 Pesticidní vlastnosti zjištěny 1939 (Paul Hermann Müller, Nobel Prize 1948) ► Celosvětově používaný k hubení komárů od 40. let 20. stol., hlavně v 50. a 60. letech, velký vliv na (dočasné) omezení malárie ► Vysoce toxický, negativní vliv na životní prostředí ► Vývoj rezistence u komárů ► ► ►
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/5e/DDT_spray_1958.jpg
Léčba a profylaxe Expoziční profylaxe ►
►
►
► ►
Omezení pobytu venku po západu slunce nebo za soumraku (nejvyšší aktivita komárů) Používání moskytiér dokonale utěsněných pod lůžkem a ošetřených repelenty (permethrin) Používání repelentů (diethyltoluamid) především na nekrytých částech těla Používání insekticidních přípravků (pyrethroidy, moskito-coils) Nošení světlého oděvu s dlouhými rukávy a nohavicemi
Výhled pro 21. století Zastavit šíření malárie do roku 2015 – jeden z tzv. Rozvojových cílů tisíciletí ► Velkým problémem je vznik multirezistentních mutantů ► Začíná se objevovat rezistence na artemisininovou terapii ► Probíhá intenzivní studium genomu parazita s cílem nalézt nová antimalarika a vyvinou účinnou vakcínu ► Nový cíl apikoplast (zbytek chloroplastu) ► Farmaceutické firmy uvádí nové kombinované přípravky ve spolupráci s WHO a různými iniciativami za „neziskovou a neztrátovou cenu“ ► Rozvoj informovanosti a programů pro expoziční profylaxi v cílových oblastech, široké používání moskytiér napuštěných insekticidy ►
Závěr Malárie je onemocnění způsobení parazitickými prvoky rodu Plasmodium, přenašeč komáři rodu Anopheles ► 4. nejčastější příčina úmrtí dětí v rozvojových zemích ► Ideální léčivo neexistuje, spousta vedlejších účinků ► Široké a nezodpovědné používání antimalarik vedlo ke vzniku multirezistentních mutantů Pl. falciparum ► Používání DDT vedlo ke vzniku rezistentních komárů ►
Anopheles
Pokus o eradikaci parazita a vývoj vakcíny selhal ► Vývoj antimalarik byl dlouhá léta na vedlejší koleji ► V současnosti je k dispozici dostatek účinných přípravků, ale v endemických oblastech jsou stále drahé ►
Literatura ► C.
Zimmer, Vládce parazit, Paseka 2005 ► World Malaria Report 2008, WHO 2008 ► http://www.cdc.gov/malaria/facts.htm ► http://www.malaria.com ► B. Melichar a kol., Chemická léčiva, Avicenum 1987 ► F. Hampl, S. Rádl, J. Paleček, Farmakochemie, VŠChT 2007 ► REMEDIA compendium, Panax 1996
Děkuji za pozornost
