Máj és epeút betegségek
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Repetitio est mater studiorum Szénhidrát anyagcsere Glycogen szintézise és tárolása Glycolysis és gluconeogenesis Glükóz
Egyéb funkciók Vas raktározása A, D, E, K & B12 vitamin tárolása és metabolizmusa
Lipid anyagcsere Lipoproteinek és koleszterin szintézise Zsírsavak anyagcseréje Epesavak szintézise Koleszterin Fehérje anyagcsere Fehérjék szintézise és katabolizmusa Aminosavak metabolizmusa és urea szintézise Albumin, urea, véralvadási faktorok (fibrinogen, prothrombin, V, VII, IX, X faktorok) Kiválasztás és méregtelenítés Bilirubin és epesav kiválasztása Gyógyszerek metabolizmusa és kiválasztása szteroid hormonok inaktivációja és kiválasztása Bilirubin; gyógyszer szint mérés 3
A májfunkció zavarai Szénhidrát anyagcsere zavarai: Hypoglykémiás epizódok
Lipid anyagcsere zavarai: Csökken a koleszterin szintézise Epesavak szintézise csökken Zsíroldékony vitaminok szintje csökken Zsírszéklet
Fehérje anyagcsere zavarai: Hypoalbuminaemia – ödéma Véralvadási faktorok szintje csökken – vérzés Kiválasztás és méregtelenítés zavarai: Aminosavak metabolizmusa és urea szintézise – hepatikus encephalopátia Bilirubin kiválasztás zavara – Icterus/sárgaság Szteroid hormonok inaktivációja és kiválasztása Fokozott aldoszteron szint – ödéma, ascites Fokozott androgén szint: menstruációs ciklus zavarai Fokozott ösztrogén szint: gynecomastia, testicularis atrophia 4
Bilirubin anyagcsere
Hem források 80% VVT hemolysis (főleg a lépben) 20% hemet-tartalmazó enzimek (cyt-P-450, kataláz hatására – lebomlása: a májban) A hem oxydációja → biliverdin → bilirubin → albumin kötődés → májhoz szállítás
Epe vezeték 5
A bilirubin metabolizmusa a májban •A bilirubin carrier-mediált felvétele a májsejt membránon (OATP-2) •Endoplazmatikus reticulumhoz történő transzportja ligandin segítségével •Glükuronsavas konjugáció [uridin difoszfát-glucuronil transferáz (UGT1A1)] •Kiválasztás az epe canaliculusokon keresztül (MRP-2)
Epe canaliculus
Albumin +
20% 80% Ligandin
Hepatocyta Vér Organikus anion transzportáló polypeptid (OATP-2) Bilirubin epesavak (cholsav, taurocholsav), BSP, ösztrogén
Multidrog rezisztencia protein MRP-2 (ABC transzporter) 6
Epe vezeték
A bilirubin glükuronidok (mono vagy di) kiválasztása → bél → urobilinogen (stercobilin) kiürítés székletben A recirkuláció kinetikája (epesavak is) – 6-8-szor naponta 2% a vizeletben ürül UBG-ként Az urobilinogen enterohepatikus körforgása 7
Konjugálatlan hyperbilirubinaemiák ● 1. Sok bilirubin képződik
○ Hemolytikus anémiák, hematomák felszívódása, ineffektiv erythropoiesis (anaemia perniciosa, thalassemia, sideroblastikus anaemia)
● 2. Csökken a bilirubin májba történő felvétele
○ Gyógyszerek, rtg kontraszt anyagok (versenyeznek a bilirubin kötő fehérjéért)
● 3. Csökken a bilirubin konjugációja a májban
○ Újszülöttekben (icterus neonatorum): az UGT1A1 éretlensége (indukálható phenobarbitállal) és az anyatejben levő ßglükuronidáz (gátolja UGT1A1-t) miatt
■ Veszélye: kernicterus (vér-agy gát permeábilis, a konjugálatlan bilirubin károsítja a bazális, c. geniculatum, agyideg magvakat); következménye: mentális retardáció 8
Negyedik agykamra
Cerebellum
Magicterus
Sárga bilirubin depozitumok
Híd 9
○ Crigler-Najjar szindróma 1-2: az UGT1A1 kódolási szekvenciája hiányzik vagy abnormális szerkezetű ■ Crigler-Najjar szindróma 1: az UGT1A1 aktivitás 100% -os hiánya jellemzi □ Súlyos kernicterus, a halál 1.5 éves kor előtt bekövetkezik
■ Crigler-Najjar szindróma 2 vagy Arias betegség: az UGT1A1 aktivitás ~90% -os csökkenése jellemzi □ A betegek életben maradnak, a sárgaság állandó □ Csak monoglükuronid képzés van □ Phenobarbital adása serkenti a bilirubin anyagcserét □ Valószínű, hogy a Gilbert szindróma homozygota formája (?)
10
○ Gilbert szindróma: az UGT1A1 promoter régiójának zavara; következménye: normális szerkezetű, de csökkent mennyiségű lesz az UGT1A1 ■ A kevesebb fehérje miatt az enzim aktivitása 50-70% -al csökken ■ A populáció kb 3-6%-ban fordul elő, autoszóm domináns öröklődésű ■ Éhezés, stressz, alkohol fokozza a sárgaságot; a tünetek 18 éves kor körül jelennek meg először; férfiakban 2-7x
11
Konjugált hyperbilirubinaemiák ● Konjugált hyperbilirubinaemia: a konjugált bilirubin szint meghaladja az összbilirubin szint 30%-át ● 1. Csökken a bilirubin szekréció és/vagy ürülés az epe canaliculusokba ○ Kongenitális szindrómák (ritka, autoszóm recesszív öröklődésű kevert hyperbilirubinaemiák; általában kedvező lefolyásúak) ■ Rotor szindróma □ A szerves anionok felvétele és tárolása csökkent □ Konjugált hyperbilrubinaemia, de az epesav ürítés normális
■ Dubin-Johnson szindróma – MRP2 fehérje mutációja □ A bilirubin (és egyéb szerves anionok) tárolása és/vagy kiürítése a májsejtből csökken 12
Sok bilirubin képződik Csökken a bilirubin májba történő felvétele Csökken a bilirubin konjugációja a májban
Albumin +
Crigler-Najjar-1 (1-0%) Crigler-Najjar-2 (2-10%) Gilbert (30-50%)
20%
Ligandin
80% Dubin-Johnson
Ez eddig tárgyalt hyperbilirubinaemiák közös jellemzője, hogy egyedül a bilirubin szint emelkedik meg. A máj (ALT, AST) és az epeút (alkalikus foszfatáz) betegségre utaló laboratóriumi elváltozások 13 nem mutathatók ki.
● 2. Hepatocelluláris betegségek ○ Vírus hepatitis ■ Hepatitis A,B,C,D,E ■ EBV, CMV, herpes vírus
○ Alkoholos hepatitis ○ Gyógyszer: acetaminophen ○ Környezeti tényező: vinyl klorid, gomba méreg ○ Wilson betegség ○ Autoimmun hepatitis
● 3. Cholestasis: az epe elfolyása hepatocytákból a duodénum felé akadályozott ○ Intrahepaticus cholestasis ○ Extrahepaticus cholestasis (sebészi jellegű ostrukciós icterus) 14
Cholestasis INTRAHEPATIKUS Nem–specifikus parenchyma károsodás
Vírus hepatitis hepatitis A, B,C Alkoholos hepatitis Gyógyszerek chlorpromazin
Epe szekréció károsodás
Terhesség (MDR3 funkció↓) Anabolikus szteroid Benignus v. recurráló intrahepatikus cholestasis Alagille szindróma
EXTRAHEPATIKUS Interlobuláris epeút károsodása
Primer biliáris cirrhosis (PBC), primer sclerotizáló cholangitis (PSC) Epeút atresia
Nagyobb epe utak károsodása
Pankreász betegségek Pancreatitis (akut, krónikus) Vater papilla, pankreászfej tumor Epeút betegségek PBC, PSC Choledocholithiasis (epekő a közös epevezetékben) Epehólyag vagy a közös epevezeték tumora Sebészi beavatkozások utáni összenövések Parazitás obstrukció: Ascaris 15 lumbricoides
● A cholestasis tünetei ○ 1. Sárgaság – a hyperbilirubinaemia miatt ■ A vizelet sötét (direkt bilirubin ↑). A vizeletben epesav is kimutatható. Az obstrukció miatt nincs UBG a vizeletben
○ 2. Pruritus – viszketés ■ Pathogenesise nem ismert: az epesavak, keringő toxikus anyagok és endogén opioidok felszaporodása okozhatja
○ 3. Xanthomák a bőrben – csökkent kiválasztás miatt a koleszterin a bőrben rakódik le ○ 4. Acholiás széklet (agyagszínű) ■ Az epe hiánya miatt malabsorptio, steatorrhea, vitamin hiány (A,D,E,K) 16
A bilirubin szint emelkedése a vezető tünet Konjugálatlan hyperbilirubinaemia
Cholestasis Epe elfolyás zavara (ALP ↑)
Albumin +
Ligandin
Vér
Hepatocyták károsodása (ALT, AST ↑)
Konjugált hyperbilirubinaemia 17
Icterus – sárgaság ● Az icterus a hyperbilirubinaemiák közös tünete: a sclera, a nyálkahártya és a bőr sárgás elszíneződése ■ Bilirubin referencia tartomány felső határa - 17 µmol/l ■ Biokémiai sárgaság 17-35 µmol/l (subicterus) ■ 35 µmol/l felett - klinikailag látható sárgaság
○ Icterus rubin – hepatitisben pirosas sárgaság ○ Icterus flavin – hemolyisben citromsárga sárgaság ○ Icterus verdin – elzáródásos sárgaság ○ Icterus melas – hosszú ideig fennálló elzáródáskor
● Pseudo-icterus: magas karotin tartalmú ételek (répa, sült tök) fogyasztáskor ○ Csak a bőr lesz sárga; a sclera és a nyálkahártya nem. 18
19
● Az icterus formái ○ 1. Hemolytikus icterus ■ Hemolytikus anémiák, hematomák, ineffektiv erythropoiesis, icterus neonatorum
○ 2. Hepatocelluláris icterus ■ Hepatocelluláris betegségek
○ 3. Obstrukciós icterus ■ Intrahepatikus obstrukciós icterus □ Hepatocyták működészavara □ Epe canaliculusok elzáródása
■ Extrahepatikus obstrukciós icterus
20
Az icterusok differenciál diagnózisa
FE, CU
KOLESZTERIN
N
N
N
Fe↑
N
↑
↑
N-↑
↑↑
Fe↑
N
↑
↑↑
↑↑
N-↑
Cu↑
↑
HEPATOCELLULÁRIS SÁRGASÁG
OBSTRUKCIÓS SÁRGASÁG
Pleiocholiás / nincs N-Halvány / van Acholiás / van
UBG
AMINOTRANSZFERAZOK
↑↑
Vizelet
BILIRUBIN
ALKALIKUS FOSZFATÁZ
HEMOLYTIKUS SÁRGASÁG
SZÉKLET SZÍNE STEATORRHEA
AZ ICTERUS TÍPUSA
KONJUGÁLT BILIRUBIN
Széklet
KONJUGÁLATLAN BILIRUBIN
Vér
0
++
+
+
+
0
21
Májcirrhosis ● Krónikus májbetegség, a máj normális cyto-architektúrája átalakul ○ Fibrosis: portális-portális, centrolobuláris-portális ○ A parenchyma micronoduláris, macronoduláris vagy kevert micro-macronoduláris átalakulása
● Cirrhosis etiológiája ○ Alkoholos (portális, táplálkozási, Laennec cirrhosis) – 60-70% ○ Vírus hepatitis –10-20% ○ Epeút betegségek (Immun eredetű májbajok) – 5-10% ○ Genetikai eredetű májbajok
■ Hemochromatosis, α1-AT hiány, Wilson betegség, galactosemia, Andersen, von Gierke betegség (glycogen tárolási betegség), cisztás fibrosis 22
Vitamin A
A májcirrhosis kialakulásának kórtana 23
● A májcirrhosis következményei ○ Portális hypertenzió – Laennec cirrhosis vezető tünete ○ Májelégtelenség
24
A máj vérellátása
Máj a perctérfogat 25% -t használja fel A májba két éren keresztül jut be a vér. A két ér között nincs shunt; a vér a máj sinusoidok szintjén keveredik Artéria hepatica - a vér 30-40%-a Véna portae - a vér 60-70%-a A májból kifolyó vér a máj vénákon keresztül a szisztémás vénás keringésbe (véna cava inferiorba) jut
25
véna mesenterica superior jobb colon vékonybél pankreász
véna mesenterica inferior bal colon rectum
26
Portális hypertenzió
> 10 Hgmm
27
Portális hypertenzió ● Élettani körülmények között a vena portae és a vena hepaticae között 3-6 Hgmm a nyomásgrádiens ● Portális hypertenzióról beszélünk, ha ez a nyomásgrádiens > 10 Hgmm ○ Portális vérnyomás = vér áramlás x vaszkuláris rezisztencia
● A portális hypertenzió kialakulásának okai ○ A véna portae-n keresztül megnő a vér beáramlása ■ A zsigeri arteriolák kitágulásakor volumenterhelés vagy ritkán a-v fistula miatt nőhet meg a vér beáramlása
28
○ Az intra vagy extravaszkuláris ellenállás megnő ■ Intravaszkuláris ellenállás megnő □ Prehepaticus hypertenzió ♦ Véna portae thrombosisa, splenomegália (hematológiai betegségek miatt)
□ Posthepaticus hypertenzió ♦ Vena hepatica - Budd-Chiari szindróma (vena hepatica thrombosis), tumor infiltráció ♦ Vena cava inferior - thrombosis, tumor infiltráció ♦ Szív - szívelégtelenség, constrictiv pericarditis
■ Extravaszkuláris ellenállás megnő □ Fibrosis, tumor, granuloma
○ Intrahepatikus hypertenzió ■ Presinusoidális, sinusoidális és postsinusoidális ok miatt 29
Posthepatikus hypertenzió Vena hepatica thrombosisa (Budd-Chiari szindróma), tumor infiltráció Vena cava inferior thrombosisa, tumor infiltráció Szívelégtelenség
Ascites Hepatomegália Hasi fájdalom Sárgaság ALAT, ASAT ↑
Intrahepatikus hypertenzió Cirrhosis, tumor Sinusoid elzáródása
Ascites (cirrhosis) Oesophagus varix (cirrhosis) Hepatomegália ALAT, ASAT ↑
Pre-hepatikus hypertenzió Véna portae thrombosisa A. hepatica szűkülete, károsodása
Oesophagus varix Splenomegália Intestinális pangás
30
Intrahepatikus akadály
Véna hepatica
Véna portae
Presinusoidális Schistosomiasis vagy bilharziasis (S. mansoni, S. japonicum), krónikus aktív hepatitis, sarcoidosis, toxinok: vinylchlorid, arzén mérgezés; PBC
Sinusodiális Cirrhosis, akut alkoholos hepatitis, A-vitamin intoxikáció, Wilson betegség
Postsinusoidális Veno-occlusiv betegségek –ld. posthepaticus okok Alkoholos cirrhosis
31
● A portális hypertenzió pathomechanizmusa ○ Fokozott portális véráramlás ■ Fokozott splanchnikus arteriális véráramlás miatt □ A zsigeri arteriolák kitágulásáért a keringő vazodilatátor anyagok felelősek □ A zsigeri értágulatot szisztémás vazodilatáció követi, megnő a szívindex
○ Fokozott véna portae rezisztencia ■ Kollagén lerakódás a Disse térben □ Sinusoidok capillarizációja
■ A normális cytoarchitektúra megváltozása □ A portális és máj vénák kompressziója
32
● A portális hypertenzió legfontosabb következményei ○ 1. Porto-szisztémás shöntök kialakulása ■ Gastroesophagealis varixok – vérzés ■ Caput medusae: periumbilicalis & hasfali kollaterálisok ■ A rectum körül/belül kialakuló kollaterálisok ■ Retroperitonealis kollaterálisok
○ 2. Ascites kialakulása ○ 3. Hepatikus encephalopátia ○ 4. Pangásos splenomegália
33
A varixok megrepedése és az ascites kialakulása várható, ha a vena portae és a vena hepaticae közötti nyomásgrádiens 12 Hgmm fölé emelkedik 34
35
36
37
38
● Ascites ○ Folyadékfelszaporodás a peritoneális üregben (~ 500 ml) ■ Transudatum: éhezési, portális pangás ■ Exsudatum: peritonitis tuberculosa, peritonitis carcinomatosa, bakteriális peritonitis, chylosus
● Az ascites kialakulásában szerepet játszik ○ A fokozott kapilláris hidrosztatikus nyomás ■ A magas intrahepaticus nyomás feltétele az ascites kialakulásának (az ascites ritka prehepaticus portális hypertenzióban)
○ Csökkent albumin szintézis – csökkent plazma onkotikus nyomás ○ A nyirok elvezetés zavara – a nyirok termelődése meghaladja a ductus throracicus felvevő képességét ■ Sinusoidális nyomás ↑ → folyadék kijutás a Disse térbe → máj nyirokelvezetés ↑ (esetleges kompenzáció)
○ Só és vízretenció (aldoszteron és ADH hatás miatt)
39
● Az ascites leggyakrabban cirrhosis, neoplazma, TBC és protein hiány miatt alakul ki ● Az ascites kialakulásának kórélettana ○ Splanchnikus és perifériás arteriális vazodilatáció (pre-ascites fázis) ■ ↑ endogén vazodilatátorok → splanchnikus vazodilatáció ■ Csökken az effektív vér volumen, hypotenzió ■ Vese só és víz retenció – volumen fenntartás
□ Nem nő a renin, angiotenzin, aldoszteron, NE és ADH szint
40
○ Alultöltöttség (asciteses fázis) ■ A máj sinusoidok blokkja → portális hypertenzió ■ A GI tractusban pangás → vese hypoperfúzió → intravaszkuláris volumen depletio → RAA (szekunder hyperaldoszteronizmus) - Na retenció - folyadék transudatio a szabad hasüregbe - (circulus vitious)
○ Túltöltöttség ■ A teljes vér volumen fokozott cirrhosisos betegben ■ Na+ reabsorptio fokozott (primer tényező) → ascites kialakulása a fokozott intravaszkuláris volumen következménye
41
↓ Albumin és a plazma onkotikus nyomása
Cirrhosis Portális véráramlás ellenállása megnő Portális hypertenzió Splanchnikus vazodilatáció
Fokozódik a splanchnikus nyomás nyirokerek elégtelensége
Artériás alultöltöttség
Vazokonstriktor és anti-natriuretikus tényezők aktiválódása (NE, Ang-II., AVP, aldoszteron)
Ascites Só- és víz retenció
Plazma volumen növekedése
Szabadvíz clearance csökken
Renális vazokonstrikció
Hyponatrémia
Hepatorenális szindróma 42
A portális hypertenzió további következményei Palmaris erythema – a kapilláris pangás miatt a tenyéren erythema figyelhető meg
Hepato-pulmonaris szindróma (pulmonaris hypertenzió, hypoxia, clubbing)
43
Májelégtelenség ● A májfunkció nagyfokú károsodása miatt kialakuló, az életet veszélyeztető állapot. A szimptómák általában akkor jelentkeznek, amikor a máj funkcionális kapacitásának > 8090% -t elvesztette → magas letalitás
○ Parenchymális dekompenzáció ○ Vaszkuláris dekompenzáció (Esophageális varixok megrepedése miatti vérzés)
● A májelégtelenség okai
○ 1. Masszív máj nekrózis (acetaminophen ~40%, halotán, CCl4, hepatitis, Amanita phalloides) ○ 2. Cirrhosis ○ 3. Nekrózis nélkül kialakuló májelégtelenség (tetraciklin mérgezés) 44
● Májelégtelenség klinikai megjelenése ○ 1. Sokszervi elégtelenség ○ 2. Vérzési, alvadási zavarok (súlyosbítja az encephalopátiát is) ○ 3. Hepatikus encephalopátia: fluktuáló neurológiai tünetek – konfúzió → stupor → kóma
□ Akut – nincs elegendő működőképes májállomány (a flava hepatis), ami detoxifikálná az ammóniát □ Krónikus - vér shuntölődése miatt
■ Tremor (asterixis) - Bilaterális, szárnycsapkodáshoz hasonlítható tremor a csukló, a metacarpophalangealis, és a csípő ízületben ■ Laboratóriumi jelek □ Vér ammónia ↑
45
■ A hepatikus encephalopátia pathogenesisében szerepet játszó tényezők ■ a. Ammónia □ A porto-szisztémás shunt miatt az ammónia a szisztémás keringésbe jut → ammónia toxikus a központi. idegrendszerben → az ammónia glutaminná alakul. A glutamin már nem toxikus, de impermeabilis a vér-agy gát számára és ozmotikus hatása miatt → agyödémát okoz □ Az ammónia szint növekedése hat a szinaptikus transzmisszióra: serkenti a gátló pályákat, gátolja a serkentőket (Együttesen felelnek a neuro-pszichiátriai tünetek kialakulásáért)
46
A legfontosabb (1-4) ammonia források a szervezetben. Porto-szisztémás shunt kialakulásakor az ammonia megkerüli a májat (5), és közvetlenül a szisztémás keringésbe jut
47
48
■ b. GABA □ A központi idegrendszerbe bejutó ammóniából keletkezik □ GABA/benzodiazepin receptor komplexet stimulálja ♦ Benzodiazepin antagonisták – hatásosak a hepatikus encephalopátia kezelésében
■ c. Multifaktoriális hypothesis □ Ammónia, merkaptánok, rövid szénláncú zsírsavak, hamis neurotransmitter: dopamin depletált állapot - octopamin kompenzál ((klinikailag nem igazolt)
49
○ 4. Hepatorenális szindróma ■ Akut veseelégtelenség (a krónikus májbetegek kb. 30%-ban alakul ki) ■ A hyperdinámiás keringés és perifériás vazodilatáció miatt alakul ki □ Szimpatikus rendszer aktiválódik (vas afferens konstrikció) ♦ Fokozódik a nátrium retenció ♦ Csökken a szabadvíz kiválasztás ♦ Romlik a veseperfúzió és a GFR
□ Vazoaktív mediátorok (NO) szintézise fokozódik a vesében □ Endotoxin felszaporodás
50
A vese szerepe a cirrhosis kialakulásában
Na kiv ákiválaszt ás lasztás Szimpa Szimpa-tikus idegr idegr.. RA A RAA ADH
Vese
Ascites Ascites
Vese úzió Vese perf perfúzió && GFR GFR
Hepato-renális Hepato-renális szindróma szindróma
VVíz íz kiv ákiválaszt ási kképesség épesség lasztási
Dilúciós Dilúciós hyponatremia hyponatremia
51
Alkoholos eredetű májbetegség 3 formája ● Zsíros degeneráció [steatosis] > 80% - általában tünetmentes, reverzibilis ○ Lipid szintézis fokozott – fokozott NADH termelés az alkohol lebontása miatt (ld. Szekunder hyperlipoproteinaemia) ○ Hepatocyták lipoprotein termelése és szekréciója csökkent ○ A zsír katabolizmus fokozott ○ Az alkohol egyéb toxikus hatásai károsan hatnak a májműködésre
■ Toxikus metabolitok, szabadgyökök, membrán fluiditás változás stb.
● Alkoholos hepatitis (10 -15%)
○ Reverzibilis vagy progrediál cirrhosisba
● Cirrhosis (10 -15%)
○ Irreverzibilis és halálos ha nem történik máj transzplantáció 52
53
54
Vírus hepatitis ● Hepatotróp vírusok ○ Hepatitis vírus: A,B,C,D,E és G
● Trópusi betegségek ○ Sárgaláz
● Szisztémás vírusinfekciók ○ Epstein-Barr vírus ○ Herpes simplex ○ Cytomegalovírus
● Pathogenesis ○ Immun-mediált (ld mikrobiológia)
● Lefolyás ○ Akut, általában gyógyul ■ Hepatitis A és E ○ Krónikus, májrák kialakulhat ■ Hepatitis B és C
● Előfordulási gyakoriság: ABC
55
Immun eredetű májbetegségek ● Progresszív, gyulladásos eredetű májbetegségek – közös jellemzőjük, hogy cirrhosishoz vezetnek ● Ismeretlen környezeti tényező hatására alakulnak ki ● Autóantitestek termelődnek a máj sejtek ellen. Az ellenanyagok nem szerv specifikusak és nincs szerepük a betegség pathogenesisében ● Aktivált cytotoxikus T lymphocyták infiltrálják a máj szövetet és cytokineket szabadítanak fel ● Betegségek ○ Autoimmun hepatitis ○ Primer biliáris cirrhosis ○ Primer sclerotizáló cholangitis 56
Autoimmun hepatitis ● Krónikus hepatitis amely egyéb autoimmun betegségekkel (thyroiditis, Sjögren szindróma, SLE) együtt fordul elő ● Nő:Férfi=7:3 ● HLA-A1, B8, DR3, DR4 kapcsolt ● Autoantitestek ○ Antinukleáris ellenanyag (ANA) ○ Símaizom ellenes (actin) ellenanyag (ASM)
● Laboratóriumi jelek ○ Transzamináz szint emelkedett ○ Hypergammaglobulinaemia (IgG)
● Kortikoszteroid terápiára jól reagál → cirrhosis csak 5%-ban alakul ki 57
Primer biliáris cirrhosis ● Krónikus, progresszív, autoimmun betegség; gyakran egyéb autoimmun betegségekkel társultan: Hashimoto thyroiditis, gastritis, rheumatoid arthritis, scleroderma. Nő:férfi=10:1
○ Jellemzi: Az interlobuláris és septális epe vezeték progresszív, gyulladásos destrukciója, fibrosisa végül pedig májcirrhosis kialakulása ○ Cholestasis tünetek: Progresszív sárgaság, pruritus, xanthomák, hepatomegália
● Autoellenanyag
○ Antimitochondriális ellenanyagok 95%-ban (a mitochondriális pyruvat dehydrogenáz ellen
● Laboratóriumi jelek
○ Bilirubin↑, alkalikus foszfatáz, koleszterin ↑ (cholestasis) 58
Primer sclerotizáló cholangitis ● Az intrahepaticus és extrahepaticus epevezeték krónikus, progresszív pericholangitise koncentrikus fibrosissal → az epe elfolyás gátolt → cirrhosis ● Férfi:Nő=2:1, 70% -ban colitis ulcerosa (ok: portális bacteriúria ?) ● Autoellenanyag ○ Anti-neutrophil ellenanyagok (P-ANCA) az esetek 80%-ban jelen vannak
● Laboratóriumi jelek
○ Bilirubin ↑, alkalikus foszfatáz, koleszterin ↑ (cholestasis)
● Csak máj transzplantációval gyógyítható
59
Genetikai eredetű májbetegségek ● ● ● ●
Hemochromatosis Wilson betegség α-1-antitrypsin hiány Egyéb ○ Cisztás fibrosis ○ Galactosemia ○ Glycogenosis (Andersen, von Gierke betegség) ○ Mucopolysaccharidosis, lipidosis
60
Hemochromatosis ● Örökletes (primer) hemochromatosis ○ HLA-kapcsolt autószóm recesszív betegség, előfordulása: 1:300 ○ HFE gén (6. kromoszóma) - hereditary hemochromatosis protein → a vasfelvétel a duodénumban fokozott → Fe akkumulálódik a szervezetben: 0.5-1 g/év ○ Vas rakódik le a különböző szervekben: máj, pankreász, szív, hypophysis elülső lebeny és ízületek
● Szekunder hemochromatosis ○ Fokozott vasbevitel ■ Ismételt transzfúziók ,ineffectiv erythropoiesis (thalassemia, sideroblastos anaemia) ■ Fokozott vasfelvétel a táplálkozás során (Bantu)
○ Krónikus májbetegség – alkoholos, HCV 61
62
Wilson betegség ● ATP-dependens fémion transzporter gén (ATP7B - P-típusú ATPase - 13. kromoszómán) zavara miatt alakul ki. Autoszóm recesszív öröklöttségű
○ A Cu kiürítés az epébe gátolt → Cu akkumulálódik a májban, majd a vérbe kerül → vizelettel ürül ○ Cöruloplasmin nem tud rezet felvenni, ezért hamar degradálódik csökkent cöruloplasmin szint
● Laboratóriumi jelek
○ Szérum cöruloplasmin ↓, Cu ↑
63
64
Veleszületett transzport zavarok Progresszív familiáris intrahepatikus cholestasis PFIC-1
BSEP- epesavas só exportáló pumpa MDR-3 – foszfolipid exportáló pumpa
65
A réz akkumuláció kimutatható az agyban, májban, vesében, corneában és egyéb szervekben Máj nekrózis (Cu szabad gyököket generál) → cirrhosis Bazális ganglion degenerációja (hepatolenticularis degeneráció) intencionális tremor, athetosis, dysarthria, dysbasia Kayser-Fleischer gyűrű (Descemet hártya, cornea) 66
α-1-antitrypsin hiány (α1-AT) hiány ● α1-AT egy szerin proteáz inhibitor, amely gátolja a neutrophil elasztáz, cathepsin G és proteináz 3 proteolytikus aktivitását. α1-AT-t a máj termeli; az endoplazmatikus reticulumban szintetizálódik majd a Golgi apparátusba kerül és ott szekretálódik ● α1-AT-t kódoló gén a 14. kromoszómán található
○ Zavarakor (glycin-lysin csere) a normális PiMM genotípus helyett PiZZ alakul ki → α1-AT szintje a vérben a normálisnak csak 10%-a lesz ○ A PiZZ hordozók csak 10-20%-ában alakul ki májbetegség + egyéb faktorok is szerepet játszanak
● α1-AT hiányban a fehérje az endoplazmatikus reticulumban akkumulálódik ● A máj károsodás pathogenesise nem teljesen ismeretes
67
Intercelluláris epe canaliculus, portális epe vezeték, közép nagy és nagy epe vezeték
Az epeút anatómiája
Vater papilla
68
Epe ● Napi mennyisége: 500-1000 ml, pH 8 ● Összetevői: víz, nyák, epesavas sók (taurocolsav és glikocolsav), bilirubin, lecitin és koleszterin ● Funkciója ○ Zsírok emulgeálása: zsírsavak és zsíroldékony vitaminok felszívása ○ Az epesavas sók segítik a lipáz hatását, mert a globulus mérete csökken. ○ A lipáz a zsírokat zsírsavakká és glicerinné bontja
● Epe pigment, bilirubin, (mikrobák hatására átalakul urobilinogénné) és stercobilin formájában ürül a székletben ● Epehólyag stimulációját a cholecystokinin végzi ○ A CCK a duodénumban képződik a gyomornedv elválasztás intestinalis fázisában ○ A CCK stimulálja az epehólyag kontrakcióját és az Oddi sphincter elernyedését
69
Micella képződés
Epesavas sók (Hidrofil)
Koleszterin Zsírsavak, monoglyceridek, foszfolipidek, koleszterin, zsíroldékony vitaminok (Hidrofób)
Lecithin 70
Normális epe
22%
3% protein 0.3% bilirubin
4% 70% 71
I. Litogén (kőképző) epe
↑ Koleszterin
↓ Epesav
↓ Lecitin
II. Szuperszaturáció
Nukleációt segíti: glikoproteinek
Nukleációt gátolja:apolipoproteinek, lecitin
III. Nukleáció
VI. Mikrokövek
Az epekő kialakulásának stádiumai V. Epekő
72
Litogén (kőképző) epe ● A koleszterin beépülés és szekréció fokozódik
○ Ösztrogének, elhízás, orális kontraceptívumok miatt, jelentős fogyás után
● Az epesavak mennyisége csökken
○ Akut cholecystitis (csökkent konjugációs kapacitás)
● Az enterohepaticus körforgás zavara
○ Ileitis regionalis, ileum resectio, cholestyramin kezelés
● A foszfolipidek mennyisége csökken
○ Csökkent lecitin szintézis ○ Csökkent lecitin transzport (MDR3) ○ Fokozott lecitin hydrolysis: lecitin → lysolecitin (epe reflux miatt a pankreász foszfolipáz átalakítja) ■ Lysolecitin membrán-toxikus hatása miatt → cholecystitis alakulhat ki
● Epehólyag stasis
○ Gyomorműtét után - vagotomia ○ Éhezés - epehólyag ürülés hiánya (a táplálék stimulálja az ürülést) 73
Cholelithiasis (Epekövesség) ● 1. Koleszterin vagy kevert kövek (az epekövek 80-95%-a) ○ A koleszterin kicsapódása és nidus (mucus plakkok, paraziták, epithel sejtek) képződés ○ Színe: sárgás, zöldes
● Koleszterin vagy kevert kő kialakulásra hajlamosít ○ Női hormonok adása ■ Orális kontraceptívumok vagy post-menopauzális ösztrogén pótlás ■ Prosztata karcinóma hormonterápiája!
○ Terhesség
74
○ Genetikai és etnikai faktorok ■ Pima indiánok, Skandináv államok (transzport zavarok)
○ Elhízás ○ Táplálkozás (diéta) ○ Vér koleszterin szintjét csökkentő gyógyszerek (clofibrat és cholestyramin) ○ A gastrointestinalis tractus betegségei ■ Malabszorpció, ileum resectio elhízás miatt, cisztás fibrosis miatti pankreász elégtelenség, és krónikus hasmenések
75
● 2. Pigment kövek ○ Fekete pigment ■ Tiszta kalcium bilirubinát vagy kalcium, réz, és mucin glycoprotein keverék ■ Előfordul: epehólyagban
○ Barna pigment ■ 70% Ca-bilirubinát (konjugálatlan bilirubin), kevés koleszterin és protein ■ E.coli, Klebsiella fertőzés (ß-glükuronidáz → dekonjugálja a konjugált bilirubint) ■ Előfordul: epevezetékben ■ Ázsiai országokban gyakori 76
● Pigment kő kialakulásra hajlamosít ○ Hemolytikus anaemia (malária és hemoglobinopátia [pl. sarlósejtes anaemia[) ○ Alkoholos cirrhosis ○ Fertőzés (ld. barna pigment) ○ Parazitás fertőzés (pl. Ascaris lumbricoides peték vagy fragmentumok)
77
● Az epekövesség következményei ○ Epekő kólika ○ Akut / krónikus cholecystitis ■ Epekövesség az akut cholecystitisek 80%-ban, a krónikus cholecystitisek 90%-ban kimutatható ■ A cholecystitis rizikó faktorai hasonlóak a cholelithiasis kiváltó okaihoz
○ Sárgaság ○ Akut cholangitis ■ Charcot triász: jobb oldali epigastriális fájdalom, sárgaság, magas láz
○ Pancreatitis ○ Epekő ileus 78
Cholecystitis és cholelithiasis
79
80
Szinopszis ● A májbetegség szimptómái ○ Anorexia, nausea, fogyás (nem-specifikus) ○ Sárgaság (icterus), sötét vizelet, acholiás széklet ○ Cholestasis ○ Hypoalbuminaemia (ödéma - ascites és/vagy generalizált ödéma) ○ Vérzés, hematemesis, hematochezia ○ Hyperammonaemia (cerebrális diszfunkció) ○ Hypoglikémia ○ Hormonális problémák: hyperöstrogenaemia ■ Amenorrhea, hypogondizmus (nő), gynecomastia és impotencia (ffi), csillag nevus, palmáris erythema
○ Fetor hepaticus 81
82
● Az epeút betegség szimptómái ○ Courvoisier jel: Tapintható, nagyobb, tágult epehólyag, fájdalom nélkül ○ Murphy jel: Mély belégzéskor az epehólyag tapintása fájdalmat vált ki ○ Epekő kólika és láz ○ Sárgaság – icterus ○ Pruritus – ha van epeelfolyási zavar
83
