Kurz Onko-urologie I

Sborník přednášek

Kurz Onko-urologie I. Karcinom ledviny a močového měchýře od A do Z

5. dubna 2012 – Kampus Masarykovy univerzity Brno

Sborník Kurz Onko-urologie I. Karcinom ledviny a močového měchýře od A do Z prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc. a kolektiv Ve spolupráci s Urologickou klinikou LF MU, Fakultní nemocnice Brno vydalo FILENO s.r.o., Čápkova 13/5, 60200 Brno První vydání, duben 2012 brožovaná vazba

ISBN 978-80-260-1918-3

Vážená paní kolegyně, vážený pane kolego, dovolte mi představit sborník přednášek z odborné akce

Kurz Onko-urologie I. – Karcinom ledviny a močového měchýře od A do Z, který 5. dubna 2012 uspořádala Urologická klinika LF MU, FN Brno. Děkuji všem našim předním odborníkům, kteří přijali aktivní účast v odborném programu.

Dalibor Pacík prezident kurzu

1

Odborný program Nádory močového měchýře

2

08:00 – 08:20

Etiologie, epidemiologie nádorů močového měchýře. Neinvazivní a endoskopická diagnostika

M. Babjuk

str. 4

08:20 – 08:35

Histopatologická a TNM klasifikace nádorů močového měchýře.

J. Feit

str. 8

08:35 – 08:50

Zobrazovací metody, jejich přínos pro zjištění rozsahu onemocnění

K. Karmašová

str. 9

08:50 – 09:10

Prognostické faktory, léčebná strategie vycházející z individuálního rizika, dispenzarizace

V. Vít

str. 10

09:10 – 09:30

Léčba nádorů, které neprorůstají do svaloviny: transuretrální resekce, nové postupy

G. Varga

str. 11

09:30 – 09:50

Intravezikální chemoterapie a imunoterapie

V. Vít

str. 12

09:50 – 10:20

Diskuze, Coffee break

10:20 – 10:40

Léčba invazivních nádorů: radikální cystektomie, lymfadenektomie

L. Jarolím

str. 13

10:40 – 11:00

Kontinentní a inkontinentní derivace moči, měchýř šetřící postupy

A. Čermák

str. 17

11:00 – 11:20

Adjuvantní a neoadjuvantní systémová chemoterapie, radioterapie

P. Šlampa

str. 19

11:20 – 11:40

Léčba metastatických nádorů: systémová chemoterapie, symptomatická léčba.

J. Katolická

str. 21

11:40 – 12:00

Diskuze

12:00 – 13:00

Oběd

Nádory horních cest močových (TCC) 13:00 – 13:20

Etiologie, epidemiologie, diagnostika

K. Karmašová

str. 22

13:20 – 13:30

Histopatologická a TNM klasifikace

Z. Pavlovský

str. 23

13:30 – 13:45

Ureteronefrektomie, možnosti endoskopické léčby

M. Hora

str. 24

13:45 – 14:00

Lokální a systémová chemoterapie, imunoterapie

J. Katolická

str. 26

14:00 – 14:15

Diskuze

Zhoubné nádory ledvinného parenchymu (RCC) 14:15 – 14:35

Etiologie, epidemiologie, diagnostika, zobrazovací metody u nádorů ledvin

G. Varga

str. 27

14:35 – 14:50

Histopatologická a TNM klasifikace

L. Křen

str. 28

14:50 – 15:05

Prognostické faktory

V. Vít

str. 30

15:05 – 15:25

Léčba lokalizovaných nádorů ledvin, operační postupy a jejich indikace, role lymfadenektomie

P. Filipenský

str. 31

15:25 – 15:40

Aktivní sledování, miniinvazivní možnosti léčby

A. Čermák

str. 32

15:40 – 16:00

Strategie léčby nádorů ledvin s trombem v renální a dolní duté žíle

T. Hanuš

str. 37

16:00 – 16:20

Diskuze, Coffee break

16:20 – 16:35

Léčba generalizovaných nádorů ledvin: místo operační léčby

P. Filipenský

str. 39

16:35 – 16:50

Léčba generalizovaných nádorů ledvin: systémová imunoterapie, paliativní léčba

J. Katolická

str. 40

16:50 – 17:10

Léčba generalizovaných nádorů ledvin: cílená biologická léčba

D. Pacík

str. 41

17:10 – 17:30

Kostní metastatické postižení a SRE – otevírá se nový prostor pro léčebné ovlivnění?

D. Pacík

str. 42

17:30 – 18:00

Diskuze, závěr

3

Epidemiologie, etiologie, endoskopická a neinvazivní diagnostika nádorů močového měchýře Marek Babjuk Urologická klinika FN Motol a 2. LF UK, Praha

Etiologie nádorů měchýře Uroteliální karcinom močového měchýře patří mezi nádory, při jejichž vzniku se uplatňují profesní rizika a  faktory zevního prostředí. Německý chirurg Rehn popsal v  roce 1895 nádory močového měchýře u tří dělníků pracujících v továrně vyrábějící umělá barviva a  jako první tak upozornil na  možnou existenci průmyslových kancerogenů. Postupně byl prokázán jednoznačný vztah mezi některými aromatickými aminy a  vznikem nádorů močového měchýře. Tyto látky se mohou objevit nejen při výrobě barev, ale i v dalších průmyslových odvětvích, například v  textilním průmyslu, při zpracování gumy a výrobě pneumatik, v kožedělném, chemickém a  tiskařském průmyslu nebo při zpracování ropy. Navíc bylo identifikováno několik látek příbuzného charakteru, například 4,4-metylen bis(2-chloroanilin) (MOCA) nebo o-toluidin, které jsou vysoce suspektní z kancerogenního účinku u člověka a které způsobují nádory v experimentu u zvířat. Jednoznačný průkaz kancerogenu je však komplikován dlouhou dobou latence, která se pohybuje mezi 15 a 40 lety od expozice, a  také skutečností, že hodnocené osoby přicházejí do  styku obvykle s  celým souborem chemicky příbuzných látek. Navíc je pravděpodobná přítomnost řady dalších faktorů v  životním prostředí nezávisle na  pracovním zařazení. Přesto je dnes

4

profesní riziko považováno po kouření za druhý nejvýznamnější etiologický faktor, který se uplatňuje na  vzniku zhruba 20 % nádorů měchýře. Holsti a Ermala v roce 1955  experimentálně ukázali vztah mezi tabákovým dehtem a  vznikem nádorů měchýře u  myší. Řada dalších studií jednoznačně prokázala úzkou souvislost mezi kouřením cigaret a vznikem uroteliálních nádorů. Předpokládáme, že se kouření podílí na vzniku zhruba 30-50 % nádorů močového měchýře a přibližně dvakrát až čtyřikrát zvyšuje riziko jeho výskytu, čímž se stává jednoznačně nejvýznamnějším vyvolávajícím agens. Riziko stoupá s  počtem vykouřených cigaret. Kuřáci mají navíc vyšší pravděpodobnost výskytu agresivnějších forem tumoru a agresivnější průběh onemocnění, než nekuřáci . Raitanen srovnal průběh onemocnění u  kuřáků a  nekuřáků, přičemž prokázal, že během 10 let zemřelo 40 % kuřáků, ale pouze 27 % nekuřáků. Mechanizmus účinku není zatím přesně znám, předpokládáme však působení látek v  tabáku obsažených. Jedná se o  již výše zmíněné aromatické aminy, hlavně 2-naftylamin a 4-aminobifenyl, a snad i o další sloučeniny, například nesaturované aldehydy. Významným faktorem se zdá být i  chronický vliv radiace, což bylo prokázáno v  oblasti zasažené 137Cs po  katastrofě v  Černobylu. V  exponované populaci je pozorován vysoký výskyt chronické atypické proliferační cystitidy, označované jako

černobylská cystitida, s ložisky dysplázie a Tis (Carcinoma in situ). Genetické vyšetření prokázalo mutace genu TP53 s  výraznou imunohistochemickou pozitivitou p53. Abusus fenacetinu je obvykle dáván do  souvislosti spíše s  uroteliálními nádory horních močových cest, než samotného měchýře. Z dalších faktorů je třeba se zmínit o schistozomiáze (bilharziáze), parazitárním onemocnění vyskytujícím se endemicky hlavně v  některých oblastech severní Afriky a  Arabského poloostrova. Odumřelá vajíčka parazita Schistosoma haematobioum jsou uložena ve  stěně měchýře a  způsobují chronickou zánětlivou reakci přetrvávající po  zbytek nositelova života. Dráždění bývá často spojeno se  skvamózní metaplazií urotelu, který pak má větší proliferační aktivitu. Přibližně 70 % měchýřových malignit spojených se schistozomiázou je tvořeno spinocelulárním karcinomem, častější je však i adenokarcinom. O významu tohoto parazitárního onemocnění v  endemických oblastech svědčí skutečnost, že například El-Bolkainy nalezl u  více než 80 % egypťanů s  nádorem močového měchýře vajíčka schistozomy. Mechanizmus, kterým dochází ke  vzniku nádoru, není přesně znám. Uvažujeme hlavně o  vlivu dlouhodobě zvýšené buněčné proliferace a nitrosaminů, například N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosaminu, které vznikají v  moči u  pacientů s  chronickou schistozomiázovou infekcí a které jsou prokázanými kancerogeny u hlodavců a psů. Diagnostika nádorů močového měchýře Pacient přicházející s příznaky suspektními z nádoru měchýře je obvykle zařazen do  rutinního vyšetřovacího programu, který můžeme rozdělit do 3 základních kroků: • Základní diagnostické kroky: odběr anamnézy, fyzikální vyšetření, vyšetření moči (moč chemicky a sediment, kultivace,

cytologie, případně jiný neinvazivní test), vyšetření horních močových cest (vylučovací urografie – IVU a  ultrasonografie ledvin) a endoskopické vyšetření (cystouretroskopie). • Potvrzení diagnózy nádoru močového měchýře: Diagnóza je obvykle potvrzena histologickým vyšetřením tkáně získané endoskopickou resekcí nebo biopsií. • Stanovení rozsahu onemocnění a  zařazení do  kategorie dle TNM klasifikace. Tento krok je nezbytný, protože umožňuje vyslovit prognózu a určit optimální léčebnou strategii. Cytologie moči Onkologická cytologie je prebioptická diagnostická metoda sloužící k průkazu nádorových buněk. V případě nádorů močového měchýře při ní hodnotíme jednotlivé uroteliální buňky nebo jejich skupiny uvolněné do  moči nebo získané výplachem močového měchýře. Zakladatelem urologické onkologické cytologie byl významný pražský patolog Vilém Dušan Lambl, který již v  roce 1856 publikoval práci zabývající se charakteristikou normálních a  nádorových buněk nalezených v  moči pacientů s  nádory močového měchýře. Avšak teprve technický pokrok minulého století zvláště v  barvicích metodách a  průkopnická práce Papanicolaua umožnily zařazení cytologie moči mezi základní a rutinně používané diagnostické postupy. Při vyšetření spontánní moči je senzitivita cytologie odhadována na  31 až 90 %. Konkrétní hodnota však závisí na  stupni histologické diferenciace nádoru, když dosahuje 3 – 22 % pro nádory GI, 10 – 61 % pro GII a 32 – 90 % pro GIII. Velký význam má cytologie při záchytu tumoru in situ (Tis), který je samostatným endoskopickým vyšetřením obtížně detekovatelný a u kterého se její senzitivita pohybuje mezi 67 a  73 %. Významným pozitivem cytologie je vysoká specificita, která se pohybuje v  závislosti na zkušenosti vyšetřujícího mezi 81 a 100 %. V případě pozitivní

5

cytologie a  negativního cystoskopického nálezu byl během 24 měsíců tumor detekován u 40 % pacientů. Je zjevné, že problémem cytologie moči je nízká senzitivita u  dobře diferencovaných nádorů. Jejich jediným běžně přijímaným znakem je výskyt buněčných shluků s  náznaky papilárního uspořádání, což je charakteristika velmi nespolehlivá. Naopak u  uroteliálních karcinomů 2. a  3. stupně nacházíme v  sedimentu buňky s  typickými znaky malignity, což vede k  podstatně vyšší senzitivitě metody. Buněčná jádra jeví v  typickém případě anizokaryózu, nepravidelnosti tvaru a  struktury jaderné membrány, respektive zhrubění a  zmnožení chromatinu vedoucí k hyperchromazii. Současně je zřejmý posun karyocytoplazmatického poměru ve prospěch jádra. Nové metody Díky rozvoji molekulární biologie byla v  poslední době vyvinuta řada metod, které jsou založeny na  detekci různých tumor-specifických antigenů v  moči. Jiné metody se zaměřují na uroteliální buňky v moči, kde hodnotí antigeny na jejich povrchu nebo přítomnost abnormalit na úrovni DNA. Testy mohou být kvalitativní, nebo přinášet kvantitativní výsledek, některé jsou dostupné v podobě snadno v ambulanci proveditelných diagnostických „rychlotestů“, jiné vyžadují moderní laboratorní zázemí. Diagnostická cystoskopie K bezpečné diagnóze nádoru močového měchýře je nezbytná cystoskopie. Jejím cílem je popsat přítomnost nádoru měchýře a  změn sliznice, které by mohly signalizovat intraepiteliální nádorové změny (Tis). Při provedení rigidním přístrojem lze výplachem získat materiál na  cytologické vyšetření. Zkušený urolog dokáže již na  základě endoskopického obrazu poměrně dobře odhadnout rozsah tumoru a histologickou diferenciaci. 6

Diagnostickou cystoskopii provádíme obvykle ambulantně za  použití lubrikans s  lokálním anestetikem. Lze použít tenký rigidní nebo flexibilní přístroj. Součástí rigidního cystoskopu musí být přímá, obvykle 5o, i diagnostická, 30o a 70o optika. Výhodou flexibilní cystoskopie je možnost bezpečného prohlédnutí celé kavity měchýře včetně retrográdního pohledu na oblast hrdla. Její provedení vyžaduje určitou zkušenost a praxi s flexibilními přístroji. Vyšetření sice není úplně prosto komplikací, jejich závažnost a četnost je však u mužů podstatně menší než při použití rigidního přístroje. Z tohoto by se mělo použití flexibilního cystoskopu stát u mužů pravidlem. V  případě podezřelého nebo pozitivního nálezu indikujeme pacienta k  endoskopickému vyšetření v  narkóze, které nám umožní odběr validního vzorku tkáně na histologické vyšetření. Fluorescenční cystoskopie Fluorescenční cystoskopie vychází z  principů fluorescenční diagnostiky, neboli fotodynamické diagnostiky (PDD – photodynamic diagnosis), která využívá fluorescence k zobrazení nádorového ložiska. Podstata spočívá v aplikaci tzv. fotosenzibilizátoru, což je látka schopná selektivní akumulace v  nádorové tkáni a  fluoreskující po  osvitu světlem určité vlnové délky. Jako fotosenzibilizátory byly studovány látky ze skupiny porfyrinů, dříve byla využívána kyselina 5-aminolevulová (5-ALA), která je v dnešní době nahrazována jejím hexylesterem (Hexvix). Tato látka sama o  sobě nefluoreskuje, je však přirozeným prekurzorem syntézy hemu. Po  intravezikální aplikaci roztoku dochází v nádorových buňkách k selektivní akumulaci posledního meziproduktu syntetického řetězce, tzv. protoporfyrinu IX, který po osvitu modrofialovým světlem intenzivně červeně fluoreskuje. Výsledkem je tedy červená fluorescence nádorových ložisek po osvitu modrofialovým světlem. K  provedení fluorescenční cystoskopie je nutné speciální

instrumentárium, které zahrnuje zdroj modrofialového světla, optiky s  příslušnými filtry a  videokameru. Instrumentárium umožňuje i provedení běžného vyšetření v bílém světle pouhým přepnutím charakteru světla na jeho zdroji. Bylo prokázáno, že fluorescenční cystoskopie umožňuje záchyt signifikantně vyššího počtu nádorových ložisek. Při hodnocení jednotlivých biopsií se její senzitivita se pohybuje v rozsahu od 87 do 96,9 % ve srovnání s 72,7 – 84 % u běžné cystoskopie. Zaak například hodnotil 1012 endoskopií s  použitím bílého i  fluorescenčního zobrazení, přičemž nádorové ložisko zachytil celkem u 552 pacientů, z nichž 189 (34,2 %) se podařilo detekovat pouze díky fluorescenční cystoskopii. Při použití hexyl-esteru 5-ALA (HexvixR) se podařilo zachytit o  24,4 % více nádorových ložisek ve  srovnání se standardní cystoskopií, přičemž v  17 % vedl tento nález ke změně dalšího postupu. Hlavní přínos metody spočívá v  usnadnění detekce intraepiteliálních ložisek charakteru dysplazií nebo Tis. Uvažuje­ me-li pouze tato ložiska, zvýšila fluorescenční cystoskopie počet

detekovaných lézí o 50 – 140 %. Multicentrická studie hodnotící fluorescenční diagnostiku s použitím hexyl-esteru 5-ALA (HexvixR) zachytila pouze díky této metodě plných 28 % pacientů s Tis. Specificita fluorescenční cystoskopie je nižší než u konvenčního vyšetření a  pohybuje se v  rozsahu od  59 % do  66,6 %. Bylo však prokázáno, že fluoreskující ložiska hodnocená běžným patologickým vyšetřením jako benigní, a  tedy jako nesprávně pozitivní, obsahují chromozomální léze shodné s  nálezem v  papilárních tumorech u  téhož pacienta. Je tedy možné, že se vlastně jedná o  premaligní léze, které standardní histologické vyšetření prokázat nedokáže. Počet nesprávně pozitivních nálezů je vyšší několik týdnů po  předchozí TUR a  intravezikální chemoterapii nebo imunoterapii. Mezinárodní prospektivní randomizovaná studie rovněž prokázala, že použití fluorescenční cystoskopie s  preparátem Hexvix vede ke  snížení rizika recidivy o  9% po  prvním roce sledování.

7

Klasifikace tumorů močového měchýře Josef Feit Ústav patologie FN Brno, LF MU

J

e podána základní klasifikace lézí močového měchýře (pseudotumory, uroteliální tumory, adenoidní a  skvamózní léze, mesenchymální tumory, metastázy). Dále bude popsána anatomie stěny měchýře s  ohledem na  hodnocení invaze

8

maligních uroteliálních tumorů. Poté se výklad soustředí na  uroteliální tumory (ploché, exofytické a  endofytické) včetně histologických znaků a hodnocení hloubky invaze. Na závěr jsou ukázány příklady vybraných uroteliálních lézí.

Zobrazovací metody, jejich přínos pro zjištění rozsahu onemocnění sekce Nádory močového měchýře Kamila Karmašová Urologická klinika FN Brno, LF MU

Úvod RTG metody jsou dlouhodobě nezbytnou součástí diagnostiky v urologii. Ultrazvuk Nejlépe dostupná neinvazivní metoda, která nezatěžuje organismus pacienta zářením či kontrastní látkou. Pro diagnostiku karcinomu močového měchýře je nutná dostatečná náplň močového měchýře. Posuzujeme náplň močového měchýře, sílu stěny, exofyty, trabekulizaci stěny. Přesnost detekce tumoru závisí na velikosti a přesné lokalizaci tumoru v měchýři. Vylučovací urografie V současné době jedna ze základních metod posouzení stavu horních močových cest, infiltrace ústí ureterů. Posuzujeme symetrii vylučování, dilatace dutých systémů, obstrukce, defekty v  náplni DS, ureterů a  močového měchýře. Kontraindikace provedení vylučovací urografie- alergie na  jodové preparáty, chronická renální insuficience, nedostatečná jaterní funkce, diabetes mellitus, medikace metforminu, maligní myelom. CT- vylučovací urografie V  současné době stále více nahrazuje standardní IVU. Kromě

přesného posouzení dutých systémů ledvin a ureterů lépe detekuje infiltraci malignity do okolních tkání a ev. lymphadenopathii. CT- virtuální cystoskopie Tuto metodu lze využít v  případě, že není možná klasická rigidní či flexibilní urethrocystoskopie / strictury urethry, akutní uroinfekce, akutní prostatitida/. Dobře znázorňuje léze nad 5 mm. Její nevýhodou je nízká senzitivita u  nízkých stadií onemocnění a nemožnost rozlišení etiologie zesílení stěny močového měchýře / zánětlivý infiltrát v. s. tumor/. Magnetická rezonance Magnetickou rezonanci v  současné denní praxi využíváme zejména v  případě alergií na  jodovou kontrastní látku. Výhodou této metody je velká rozlišovací schopnost, absence ionizujícího záření a aplikace kontrastní látky, která není na bázi jodu. Závěr Základní diagnostickou metodou v případě karcinomu močového měchýře trvale zůstává urethrocystoskopie. Radiodignostické metody využíváme k  upřesnění rozsahu, lokalizace onemocnění a posouzení stavu horních močových cest.

9

Karcinom močového měchýře – prognostické faktory, léčebná strategie vycházející z individuálního rizika, dispenzarizace Vítězslav Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

P

ro uroteliální nádory je typickou vlastností jejich heterogenita a  velmi variabilní průběh, kde na  jedné straně můžeme pozorovat nádory s  velmi nízkým maligním potenciálem a  minimální tendencí k  recidivě a  progresi, na  druhé straně se setkáváme s  tumory, které přes veškerou léčebnou snahu rychle recidivují a záhy přecházejí do invazivní formy. Biologický potenciál nádoru je tedy pro další osud konkrétního pacienta zcela zásadní a proto jsou v současné době vyvíjeny intenzivní snahy o  poznání biologických charakteristik jednotlivých typů nádorů a tak i o možnost stanovení prognózy dalšího vývoje onemocnění v konkrétních případech. Z  hlediska prognózy a  terapeutického postupu je především důležité, zda se jedná o neinvazivní, nebo invazivní karcinom. Základním krokem v  odlišení těchto dvou skupin nádorů je transuretrální resekce (TURT), která představuje nejen diagnostický, ale i terapeutický postup. Při volbě dalšího léčebného postupu je zejména u neinvazivních nádorů důležité posouzení prognostických faktorů dalšího vývoje onemocnění.

10

V přednášce jsou postupně rozebrány jednotlivé prognostické faktory recidivy a  progrese karcinomů močového měchýře klasifikace T, stupeň histopatologické diferenciace, četnost a  velikost nádoru v  době diagnózy, počet předchozích recidiv, přítomnost sekundárního CIS, časná recidiva po iniciální TURT. Na  základě zhodnocení přítomnosti jednotlivých rizikových faktorů, které byly podrobeny multivariantním analýzám je uveden princip rozdělení pacientů s  Ta, T1 tumory do skupin s  nízkým, středním a  vysokým rizikem. Jsou uvedeny EORTC skórovací tabulky a  tabulky pro rizika recidivy a  progrese. Jako praktický výstup z  těchto tabulek je uveden odkaz na  EORTC bladdercalculator, s jehož pomocí lze provést prognózu recidivy a progrese pro individuálního pacienta. Další část přednášky přináší přehled různých potenciálních biomarkerů, které jsou v současné době studovány v souvislosti s možným použitím ke zlepšení predikce vývoje KMM. Závěr přednášky přináší Doporučení EAU pro léčbu uroteliálního karcinomu močového měchýře, který neinvaduje svalovinu – aktualizovanou verzi z roku 2011.

Léčba nádorů, které neprorůstají do svaloviny: transuretrální resekce, nové postupy. Gabriel Varga Urologická klinika FN Brno, LF MU

L

éčba neinvazivního karcinomu močového měchýře představuje v  urologii výzvu kvůli jeho tendenci recidivovat a  možnosti progredovat do  invazivního stadia. Chirurgická léčba v  podobě transuretrální resekce (TURB) představuje iniciální a  zásadní krok v  managementu o  pacienty s  s  tímto typem nádoru, který rozhoduje o dalším osudu pacienta. Pro nádory s nízkým rizikem představuje TURB zároveň i  terapeutický výkon. Jeho kvalitní a  rutinní provádění vyžaduje systematickou a  cílenou výuku

urologů v  rezidenčním programu. I  přes fakt, že jde o  často prováděný výkon, nejedná se o  výkon jednoduchý. Cílem přednášky je poskytnout přehled operačního postupu TURB jako i možnosti ovlivnění výsledků TURB pomocí implementace nových technologií do klinické praxe. I když integrace těchto technologií vyžaduje další výzkum, již nyní jsou příslibem do  budoucna pro zkvalitnění péče o  pacienty s  neinfiltrujícím karcinomem močového měchýře.

11

Nádory močového měchýře – intravezikální chemoterapie a imunoterapie Vítězslav Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

K

arcinomy močového měchýře představují heterogenní skupinu onemocnění s  naprosto odlišným klinickým průběhem. Z hlediska prognózy a terapeutického postupu je důležité, zda se jedná o neinvazivní nebo invazivní karcinom. Přibližně 70 - 80% případů v  době záchytu tvoří neinvazivní uroteliální tumory ( CIS, Ta, T1), 20 –30% jsou invazivní kacinomy (T2-T4). Základním krokem v  odlišení těchto dvou skupin nádorů je transuretrální resekce (TURT), která představuje nejen diagnostický, ale i terapeutický postup. Pro neinvazivní uroteliální karcinomy je však typická vysoká míra recidivy ( až 80%) a progrese ( až 30%). Proto je vyvíjeny snahy o  snížení rizika recidivy, ale především progrese do  invazivního stádia. V přednášce jsou rozebírány možnosti použití adjuvantní léčby navazující na  TURT, kterou představuje nejčastěji intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie. Jsou rozebrány mechanizmy působení a  charakteristiky jednotlivých chemoterapeutik používaných k  intravezikálním instilacím, jsou rozebrána různá instalační schémata. Další pasáž je věnována intravezikální imunoterapii – BCG vakcíně. Jsou probrány historické aspekty použití BCG, je

12

srovnána účinnost s  nejčastěji používanými chemoterapeutiky. Podrobně je probrán mechanizmus působení BCG vakcíny, způsoby aplikace a  terapeutické dávky. Opět je zhodnocena efektivita léčby BCG vakcínou a  srovnání s  jinými léčebnými modalitami. Velká pozornost je věnována problematice vedlejších účinků BCG terapie, jejich klinickým projevům, léčbě a prevenci. Samostatně je probrána problematika léčby vysoce rizikových neinvazivních nádorů – CIS, T1G3. V závěru přednášky jsou rozebrány možnosti léčby po selhání intravezikální chemo a  imunoterapie - intravezikální CHT po selhané BCG, opakování BCG indukce, intravezikální instilace interferonu α, kombinovaná intravezikální aplikace IFN- α + BCG vakcíny, radiace, chemoradiace, yyužití systémově aktivních chemoterapeutik (gemcitabin, docetaxel) v  intravezikálních režimech. Na  závěr jsou uvedena doporučení Evropské urologické asociace pro intravezikální léčbu neinvazivních karcinomů močového měchýře

Cystektomie In Vladimír Zvara, Michal Horňák a kolektiv: Urologické operace. str. 86-90. Osveta, Martin, 2010. ISBN 978-80-8063-338-7.

Ladislav Jarolím Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha

Indikace Hlavní indikací cystektomie je invazivní uroteliální karcinom močového měchýře. Cystektomie indikovaná pro jiné nádory a  neonkologické stavy je málo obvyklá. Součástí cystektomie pro urologické nádory je rozšířená pánevní lymfadenektomie. Cystektomie u  muže představuje obvykle odstranění měchýře spolu s  prostatou a  semennými váčky, výjimečně lze prostatu nebo její pouzdro a  váčky ponechat. Je-li nádorem postižena i  uretra pod kolikulem, odstraní se při cystoprostatektomii také celá uretra. U  ženy lze při negativním bioptickém nálezu hrdla ponechat uretru a  odstranit jen měchýř, v  opačném případě je součástí cystektomie i uretrektomie. Pokud není v oblasti trigona nebo zadních a  postranních stěn měchýře lokalizován invazivní tumor, lze u fertilních žen ponechat intaktní vagínu, uterus a adnexa. U premenopauzálních žen se mohou ponechat jen ovária. Příprava a poloha nemocného Standardní součástí předoperační přípravy před cystektomií je rozhodnutí o formě derivace moči a perorální příprava střeva pro tuto derivaci. Pacient se uloží do  Trendelenburgovy polohy s  hyperextenzí kyčlí, která umožňuje optimální expozici operačního pole. Dolní končetiny se abdukují. Dezinfikuje se břicho a  hrudník až

k bradavkám, genitál, u ženy i vagína, ve které se ponechají kleště s tamponem. Do měchýře se zavede balónkový katétr, balónek se naplní 20 ml vody. Následuje incize od pupku k symfýze a instaluje se rozvěrač rány fixovaný k operačnímu stolu. Roztáhnou se přímé břišní svaly a  oboustranně se exponuje paravezikální prostor mobilizací peritonea od  Retziova prostoru směrem k  bifurkaci ilických cév. Výkon začíná  rozšířenou pánevní lymfadenektomií, která pomůže zpřehlednit cévy měchýře a usnadní jejich selektivní ošetření. Pro všechny ligatury a  sutury se používá vstřebatelný šicí materiál. Lymfadenektomie Rozšířená pánevní lymfadenektomie zahrnuje odstranění uzlin v  oblasti vymezené proximálně zkřížením ureterů a  společných ilických cév, laterálně n. genitofemoralis, distálně vena circumflexa ilium a  ligamentum inguinale, dorzálně vnitřními ilickými cévami včetně obturatorní fossy. Po  proniknutí do  Retziova prostoru se mobilizuje peritoneum vzhůru. Oddělí se lipolymfatická tkáň kolem zevní ilické arterie a vény, preparace pokračuje dále dolů do  fossa obturatoria, která se zbaví veškeré tkáně kolem n. obturatorius. Lymfatické cévy se ošetřují podvazy vstřebatelnými vlákny, kovové svorky a zejména koagulace mohou být příčinou lymfatické sekrece a  lymfokély. Spolu s  lipolymfatickou tkání

13

se resekují obturatorní cévy od  odstupu z  vnitřních ilických cév po  jejich výstup z  pánve. Odstraní se veškerá pojivová, tuková a  lymfatická tkáň z  laterálního a  mediálního aspektu vnitřních ilických cév. Pokud nebyly společné ilické uzliny dosažitelné z  paravezikálního přístupu, doplní se lymfadenektomie až ke  zkřížení cév s  uretery po  otevření peritoneální dutiny. Šetří se tak hypogastrické nervy, které běží dorzálně a  mediálně od  zkřížení a  dále podél dorzolaterální stěny sigmatu a  rekta. Intaktní hypogastrická pleteň obsahující sympatické nervy je nezbytná k  autonomní regulaci mikce. Vlákna z  hypogastrické pleteně dostává patrně i rhabdosfinkter uretry, který je inervován zejména větvemi n. pudendus. U  ženy je nejvíce tato pleteň ohrožena mediálně od  ureterů v  místě křížení s  uterinními a vaginálními cévami a paravaginálně laterálně od cervixu dělohy. Lymfadenektomii lze případně doplnit o odstranění presakrálních uzlin před promontoriem. V  případě nádorové infiltrace uretry je třeba lymfadenektomii rozšířit distálním směrem co nejvíce do  střední čáry až k ligamentum lacunare. Cystektomie u muže se zachováním uretry Po  skončení lymfadenektomie se odstraní tuková tkáň z  endopelvické fascie. Endopelvická fascie se inciduje na  obou stranách prostaty a  tamponem se uvolní levátory od  prostaty. Tlakem na apex prostaty se zvýrazní puboprostatická ligamenta a  přeruší se co nejblíže k  apexu (obr. 1). Retropubická žilní pleteň se centrálně ošetří opichem na měchýři mediálně vpředu a periferně za symfýzou se za průběžného přerušování nůžkami naloží pokračující propichová ligatura 2-0. Apex prostaty se oddálí od symfýzy a umožní se vizualizace membranózní uretry. Uretra se zpředu postupně přerušuje nůžkami a  současně se na  její pahýl naloží celkem 6 radiálních stehů 2-0 pro pozdější

14

anastomózu s hrdlem ortotopické neoveziky (obr. 2). Stehy zabírají radiálně celou sílu uretry, jsou vedeny zvenku dovnitř. Konec vlákna bez jehly je podvlečen pod rámem rozvěrače rány. Konec vlákna s jehlou je veden nad rámem a oba konce jsou zachyceny malým peánem. Tento manévr brání přetočení a prohození vláken a  usnadňuje jejich pozdější identifikaci při anastomóze uretry s hrdlem neoveziky. Dorzálně je třeba postupovat ostrou preparací nůžkami těsně pod apexem prostaty a  šetřit tak rektouretrální sval. Posterolaterální neurovaskulární svazky se šetrnou preparací oddělují od  prostaty a  spojky k  prostatě se ošetřují kovovými svorkami. Ve střední čáře se pronikne digitálně tupou preparací až pod váčky (obr. 3). Dorzolaterální pedikly prostaty se ošetří propichovými ligaturami. Následně se podélně otevře peritoneum ve střední čáře. Dutina břišní se vyšetří s  ohledem na  možné metastázy. Střeva se vysunou vzhůru do dutiny břišní a jejich poloha se zajistí rouškami a retraktorem. Nad zkřížením ureterů s  ilickými cévami se otevře zadní peritoneum a  deliberují se uretery. Je třeba maximálně šetřit periureterální tkáň s cévním zásobením s cílem předejít ischémii terminálních ureterů. Uretery se přeruší blízko u měchýře a jejich konce se histologicky vyšetří s  ohledem na  možnou nádorovou infiltraci. Přeruší se a  podvážou chámovody a  umbilikální cévy. Peritoneum kryjící měchýř se ostrou a  tupou preparací uvolní. Šetření peritonea měchýře je limitováno lokalizací tumoru, v  jehož sousedství je třeba peritoneum resekovat (obr. 4). Ligatura cév měchýře začíná anterolaterálně. Izoluje se arteria et vena vesicalis superior, které se po  naložení peánů přeruší a  podvážou. V  Douglasově prostoru se inciduje peritoneum. Za digitální kontroly druhou rukou zavedenou zpředu pod váčky se tupou preparací pronikne z  incize v  Douglasově prostoru shora po  přední stěně rekta pod prostatu. Měchýř zůstane

spojen s pánví posterolaterálními pedikly (obr. 5) obsahující dolní vezikální cévy, na  které se naloží Segondovy svorky, přeruší se a ošetří propichovými ligaturami. Pokud se ponechá uretra a  nepoužije se pro ortotopickou derivaci, je třeba její pahýl ošetřit hemostatickým křížovým stehem. Uretrektomie při cystektomii u muže Preparace membranózní uretry Membranózní uretra se tupou preparací ukazovákem uvolní od pánevních svalů a pahýlu retropubické žilní pleteně ošetřené propichovou ligaturou. Po stranách membranózní retry se přeruší a podvážou neurovaskulární svazky. Preparace periferní uretry V  penoskrotálním rafé se podélně inciduje kůže v  délce 5 cm. Otevře se Buckova fascie a  nůžkami se odděluje uretra od kavernózních těles distálním směrem, až se dosáhne meátu. Uretra se spolu se zavedenou cévkou stranguluje silným vláknem a  cévka se před meátem uretry přeruší. Periferní uretra se protáhne do operační rány v penoskrotálním ohbí a pokračuje se s preparací uretry kraniálně. Na úrovni bulbu je třeba po stranách uretry ošetřit bulbární artérie, na které se naloží peány, přeruší se a  podvážou. Uretra se protáhne do  pánve a  může se dokončit cystoprostatektomie. Cystektomie u ženy se zachováním uretry S ligaturou cév měchýře se začne po pánevní lymfadenektomii anterolaterálně. Izoluje se arteria et vena vesicalis superior, po naložení peánů se přeruší a podvážou. Distálnější cévy jdoucí k paravaginální tkáni spolu s dolním hypogastrickým plexem se

ponechají. Peritoneum se mimo lokalizaci invazivního tumoru šetří (obr. 6), inciduje na úrovni uterovezikální junkce a měchýř se oddělí od přední plochy dělohy. Na úrovni děložního hrdla se nacházejí juxtavezikální úseky ureterů. Močovody jsou mobilizovány velmi opatrně, aby zůstala zachována vlákna autonomní hypogastrické pleteně. Vlákna se nacházejí laterálně od  distálních úseků ureterů a jsou nejvíce ohrožena v místě jejich křížení s uterinními arteriemi. Uretery se přeruší a  odeberou se jejich distální úseky k bioptickému vyšetření. Přední vaginální klenbu lze identifikovat tlakem na  kleště s  tamponem zavedené do    pochvy. Při tomto manévru se zvýrazní přední poševní stěna a její okraje. Distálně je na  pochvě třeba šetřit vezikovaginální septum. Tím se šetří inervace, cévní zásobení, opora a fixace uretry. Baze měchýře se odpreparuje od  přední poševní stěny a  ošetří se dolní vezikální cévy. V  případě cystektomie s  hysterektomií a  resekcí přední stěny poševní se přeruší a  podváže ligamentum teres na  obou stranách. Pokud není onkologická indikace ovarektomie, lze u  premenopauzálních žen ovária ponechat a  po  přerušení a podvazu rr. ovaricae a. uterinae je oddělit od fixace s tubami. V opačném případě se přeruší a podvážou ovarické cévy a ovária zůstanou na preparátu. Peritoneum se inciduje spolu s ligamenum latum a proti zadní poševní klenbě zdůrazněné tlakem na kleště s tamponem zavedeným do pochvy (obr. 7). Na bazi ligamentum latum se co nejblíže k  preparátu zachytí peány uterinní a  dolní vezikální cévy odstupující z  vnitřních ilických cév, přeruší se a  ošetří propichovými ligaturami. Stěna poševní se cirkulárním řezem oddělí od čípku. Po stranách hrdla močového měchýře se inciduje endopelvická fascie. Vpředu se ošetří retropubická žilní pleteň pokračující propichovou ligaturou. Balónek cévky slouží k  lokalizaci hrdla močového měchýře, pod nímž se obejde disektorem uretra

15

a  zaškrtí se ligaturou. Ligatura brání úniku obsahu měchýře s  nádorovými hmotami do  operačního pole. Uretra se přeruší 5mm pod hrdlem měchýře a  na  její pahýl se naloží 6 stehů pro anastomózu s  hrdlem ortotopické neoveziky. Stehy zabírají radiálně celou sílu uretry, jsou vedeny zvenku dovnitř. Konec vlákna bez jehly je podvlečen pod rámem rozvěrače rány. Konec vlákna s jehlou je veden nad rámem a oba konce jsou zachyceny malým peánem (1). Rhabdosfinkter je lokalizován ve  střední a  distální třetině ženské uretry, což technicky dovoluje resekci proximální uretry spolu s cystektomií. Linie resekce se pak vede vzhůru těsně při okrajích pochvy (obr. 8). Během resekce se ošetřují krvácející rr. vaginales a. rectalis media podvazy nebo propichovými ligaturami, elektrokoagulace není vhodná. Paravaginální tkáň s  autonomními nervy jdoucími k  proximální části sfinkteru uretry se tak ponechá nedotčená. V  případě potřeby větší radikality se vede linie resekce více dorzolateráně s vědomím ztráty uvedené inervace. Zadní stěna pochvy se uvolní od rekta a pochva se rekonstruuje pokračující suturou po stranách a vpředu napříč. Vznikne kratší, ale dostatečně široká vagína, zachovaná autonomní inervace dolní hypogastrické pleteně umožňuje lubrikaci. Uretrektomie při cystektomii u ženy Po  incizi endopelvické fascie se tupou preparací oddělí uretra vpředu od  retropubické žilní pleteně. Resekce přední poševní stěny pokračuje pod uretrou až pod její meatus, který se odstřihne i vpředu. Při rekonstrukci pochvy se její zadní stěna uvolní od  rekta v  takovém rozsahu, aby se mohl lalok poševní stěny stáhnout až do introitu. Po překlopení laloku zadní poševní stěny dopředu se provede sutura po  stranách rekonstruované

16

pochvy směrem dopředu. Vlákna nedokončené sutury s jehlami se protáhnou do  introitu a  z  introitální strany se dokončí sutura s ventrálním okrajem defektu po uretrektomii. Rekonstrukce peritonea pánve a drenáž Po  cystektomii je třeba rekonstruovat peritoneum malé pánve k  prevenci nežádoucích adhezí střeva, peritonealizace je limitována rozsahem nezbytné resekce peritonea určované lokalizací tumoru. V  malé pánvi se uloží drén vyvedený v  levém podbřišku, v  případě cystektomie s  uretrektomií u  muže se může drenáž zdvojit pomocí balónkového katetru zavedeného do pánve cestou předchozího průběhu uretry. Pokud se ponechá uretra a nepoužije se k ortotopické derivaci, lze ji rovněž použít pro drenáž pánve balónkovým katetrem. Pooperační péče Cystektomie je prakticky vždy součástí kombinovaného výkonu, kdy se současně řeší i  derivace moči. Jen výjimečně může být cystektomie druhou fází rozděleného výkonu, jehož první etapou byla derivace moči. Pooperační péče týkající se cystektomie je zaměřená na  sledování odpadu z  drénů s  ohledem na  riziko krvácení a lymfatické sekrece. Další péče se soustředí na  močovou derivaci využívající exkludovaný střevní segment. Literatura 1. L. Jarolím, M. Babjuk, T. Hanuš, M. Janský, V. Skřivanová: Ortotopická náhrada močového měchýře u ženy po cystektomii se zachováním funkční uretry. Rozhl. chir., 75,1996,4,222-226.

Nádory močového měchýře. Kontinentní a inkontinentní derivace moči, měchýř šetřící postupy Cílem kurzu je zhodnocení různých léčebných modalit, zhodnocení indikačních kritérií a limitací jednotlivých metod.

Aleš Čermák Urologická klinika FN Brno, LF MU

K

arcinom močového měchýře je druhým nejčastějším onkologickým onemocněním v  Evropě. Invazivní a  lokálně pokročilý karcinom močového měchýře jsou urologické malignity s  vysokou mortalitou. Základem chirurgické léčby většiny pacientů s infiltrujícím nádorem močového měchýře bez známek generalizace je radikální cystektomie. Radikální cystektomie je rozsáhlý operační výkon (mortalita v  evropských studiích kolem 3,7 %, časná pooperační morbidita kolem 30 %), a  proto je u pacientů v pokročilejším věku či s vysokým operačním rizikem nahrazována sice méně efektivními, ale i  méně zatěžujícími terapeutickými modalitami Kurz pojednává o základních typech derivace moče po radikální cystektomii pro karcinom močového měchýře. Jsou popsány principy operačních postupů a  probrány nejčastější komplikace po těchto chirurgických výkonech. Vývodné cesty močové mají funkci jednak transportní, funkci rezervoáru a  funkci evakuační. Jednotlivé úseky vývodných cest močových na sebe morfologicky i funkčně navazují. Pokud některá část chybí (v případě cystektomie to je močový měchýř, který má funkci jímací a evakuační), je třeba jeho funkci nahradit jiným způsobem. Tento náhradní způsob se označuje jako derivace moči. Náhrada funkce močového měchýře spočívá v  ideálním případě v  zajištění obou jeho funkcí tedy jímací

i evakuační, v méně příznivých případech v náhradě alespoň jeho funkce evakuační. Pro močovou derivaci se používají některé části gastrointestinálního traktu. V rekonstrukční části operace je k dispozici řadu typů operací zajišťujících derivaci moče. Jejich volba u konkrétního nemocného je dána mimo parametry objektivní také zvyklostmi pracoviště a  jednotlivých operatérů. Rozdělení operací zajišťujících derivaci moče můžeme provádět podle různých kritérií. K  jednoduchým, ale velmi přehledným patří následující: 1. Kontinentní náhrady močového měchýře, tzv. ortoepické substituce 2. Rezervoáry s  kontinentním kutánním stomatem – heterotopické rezervoáry 3. Kontinentní derivace moči kontrolované análním sfinkterem 4. Inkontinentní derivace – ureteroilostomie 5. Paliativní derivace – perkutánní nefrotomie, kožní ureterostomie Základním cílem všech je zachování fyziologické funkce ledvin při pokud možno bezproblémová eliminace moči. Každá volba by měla být posuzována individuálně a  vždy závisí na  několika

17

objektivních parametrech, jako jsou velikost, lokalizace a biologický charakter tumoru, anatomické poměry, celkový zdravotní stav nemocného a  jeho přidružené choroby. Mezi subjektivní faktory můžeme zařadit zkušenosti pracoviště a  operatéra. Důležitá je také srozumitelná a  podrobná předoperační informovanost a  diskuse s  pacientem, který musí být seznámen s  možnostmi volby typu derivace moče, jejich výhodami a riziky. Při zachování pravidel onkologické bezpečnosti je bezesporu nejdůležitějším parametrem volby typu operace zajištující derivaci moče kvalita života nemocného. Derivace moči závisí na celkovém

18

stavu pacienta (Karnofského index) a pacientovy preference Při volbě metody by měly být zohledněny pacientovy požadavky • Použití léčebné metody s nízkou morbiditou • Co nejdelší doba přežití bez přítomnosti nádoru • Dobrý funkční výsledek • Dosažení co nejvyšší kvality života při zachování zdraví Klíčová slova: karcinom močového měchýře, radikální cystektomie, derivace moče, uretero-ileostomie, sigma-rektum pouch, heterotopická neovezika, ortotopická neovezika.

Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u nádorů močového měchýře, radioterapie Pavel Šlampa Klinika radiační onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno, LF MU

Z

ákladní léčbou nádorů II. a  III. stadia bez postižení uzlin je radikální chirurgický výkon (radikální cystektomie a  pánevní lymfadenektomie). Vhodné je podání neoadjuvantní předoperačně nebo pooperační adjuvantní chemoterapie. Neoadjuvantní chemoterapie před cystektomií je aplikována s  cílem eradikace potenciálních mikrometastáz či dosažení zmenšení nádoru downstagingu; je vhodná zejména u  nádorů T3. V  případě, že neoadjuvantní chemoterapie podána nebyla, zvažuje se podle rizikových faktorů podání chemoterapie adjuvantní (pT3, pT4, vaskulární invaze, postižení uzlin). V  případě primárních dobře lokalizovaných solitárních T2 tumorů je možné u  vybraných a informovaných pacientů zvážit provedení částečné cystektomie s  následnou adjuvantní radioterapií a  chemoterapií podle rizikových faktorů. Další možností je využití multimodálních měchýř šetřících postupů u  vysoce selektovaných a  informovaných pacientů. Rozhodnutí o zařazení pacienta do záchovného protokolu závisí na  velikosti tumoru, jeho lokalizaci, hloubce invaze, stavu zbylé sliznice měchýře, celkovém stavu pacienta a  jeho přidružených chorobách. Kombinaci maximální TUR a  konkomitantní chemoradioterapie lze zvážit u  nálezů umožňujících kompletní TUR a kde nejsou známky hydronefrózy. Před chemoradioterapii lze zařadit 2 až 3 cykly neoadjuvantní chemoterapie. Tyto postupy

jsou vhodné také pro pacienty v  dobrém celkovém stavu, kteří nemohou podstoupit či odmítají radikální operační řešení. Nejčastější schéma chemoradioterapie je podání cDDP v dávce 100 mg/m2 1x za  tři týdny podávané souběžně s  radioterapií (konkomitantně). S prvními dvěma cykly cDDP je na oblast pánve aplikováno 40 Gy. Následuje přešetření. Je-li tumor přítomen, je provedena cystektomie. V případě negativního nálezu se doplňuje dávka záření do 66 Gy a současně se aplikuje 3. série cisplatiny. Po ukončení konkomitance následuje pečlivé sledování. U  inoperabilních pacientů ve  špatném celkovém stavu je možné indikovat TUR, paliativní radioterapii či systémovou chemoterapii. Základní léčbou operabilních nádorů stadia T4 je radikální cystektomie a  pánevní lymfadenektomie. S  cílem downstagingu se podává před tímto výkonem neoadjuvantní chemoterapie, nejčastěji 2-3 série. Neoadjuvantní CHT je možné doplnit radioterapií. Operační řešení je provedeno po následném přešetření (cystoskopie, CT břicha a  pánve). Podle rizikových faktorů se indikuje pooperační chemoterapie a  radioterapie. Základem léčby metastatického onemocnění je paliativní chemoterapie. U  symptomatických pacientů lze zvážit paliativní radioterapii na oblast močového měchýře či vzdálených metastáz. Radikální cystektomie je doplněna pooperačním ozářením při parciální resekci tumoru, pozitivních okrajích, rozsahu nádoru pT4

19

nebo postižení regionálních uzlin. Kurativní radioterapie přichází v  úvahu u  inoperabilních tumorů nebo u  pacientů odmítajících operaci nebo při  kontraindikaci operace. U  pacientů v  dobrém celkovém stavu lze indikovat k radioterapii s kurativním záměrem

20

konkomitantní podání chemoterapie. Paliativní radioterapie je používána u  symptomatických pacientů s  lokálně pokročilým či metastatickým onemocněním na  oblast močového měchýře či vzdálených metastáz.

Chemoterapie metastatického karcinomu močového měchýře Jana Katolická Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u svaté Anny, Brno

S

tandardním postupem v  léčbě inoperabilního lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu je chemoterapie. Chemoterapeutické režimy založené na cisplatině u uroteliálního karcinomu močového měchýře dosahují vysokých odpovědí ale medián přežití se i přes agresivní terapii, pohybuje kolem 15 měsíců. Procento dosažených odpovědí, doba do progrese i celkové přežití byli u kombinace M-VAC ve srovnání s monoterapií cisplatinou. EORTC fáze III. (protokol #30924) srovnávál M-VACve standardním dávkovacím režimu a  ve  vysokodávkovaném režimu. Byli prokkázané rozdíly v dosažení objektivních odpovědí, kompletních remisí, doby do  progrese ale nebylo dosaženo rozdílu v  celkovém přežití. Randomizovaná studie fáze III. srovnávala čtyřkombinaci M-VAC s  dvojkombinací gemcitabin/ cisplatina. Počet odpovědí, doba do  progrese i  celkové přežití bylo v  obou ramenech stejné. Bezpečnostní profil byl ale jednoznačně lepší pro rameno s  gemcitabinem. Tyto výsledky posunuly kombinaci gemcitabin/cisplatina na místo standardního režimu pro pokročilý uroteliální karcinom močového měchýře. Carboplatina je variantou pro pacienty s  kontraindikacemi cisplatiny. S  lepším a  hloubějším poznáním biologie tumorů

a  cest regulace nádorového růstu např. VEGFR, EGFR, mTOR je i  u  karcinomu močového měchýře testovaná biologická léčba. Defiinovat standardní režim pro II. linii léčby uroteliálního karcinomu močového měchýře bylo velmi složité. Monoterapie s paclitaxelem, ifosfamidem, docetaxelem prokázali 20% a menší odpověď. Kombinační režimy demonstrovali odpovědi od  20% do  27% se signifikantní hematologickou toxicitou a  periferní neuropatií. Vinflunin v  druhé linii léčby u  relabujícího nebo refrakterního pokročilého uroteliálního karcinomu močového měchýře po předchozí léčbě založené na cisplatině byl testován ve  studii fáze III. Trial srovnával léčbu vinfluninem v  kombinaci s  nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) versus BSC. Následná Cox analýsa hodnotící i  prognostické faktory prokázala statisticky signifikantní efekt vinfluninu na celkové přežití (P= 0,036), redukci rizika úmrtí o  23%. Procento objektivních odpovědí, procento kontroly nemoci a  doba do  progrese onemocnění byly také statisticky signifikantní ve prospěch vinfluninu. Pokud vezmeme v úvahu ještě k tomu dobrý bezpečností profil vinfluninu, můžeme ho doporučit do  druhé linie léčby uroteliálního karcinomu po selhání nebo intoleranci cisplatiny v první linii.

21

Etiologie, epidemiologie, diagnostika sekce Nádory horních cest močových (TCC) Kamila Karmašová Urologická klinika FN Brno, LF MU

 Uroteliální karcinom horních močových cest (TCC) se projevuje až v  98  % případů hematurií a  to buď mikroskopickou či makroskopickou. 30 % pacientů přivedou k  lékaři lumbalgie či kolika renální a  následnou detekcí hydronefrosy. Pokročilé formy onemocnění se projevují únavou, slabostí, váhovým úbytkem či bolestmi –15 % případů .  Až 90% tumorů je diagnostikováno u bílé rasy, endemicky se tato malignita vyskytuje v balkánských zemí jako důsledek tzv. balkánské nefropathie – 5x vyšší výskyt oproti jiným lokalitám. Tvoří 5 % maligních tumorů ledviny a  s  typickým výskytem v 7. dekádě věku. 70 % diagnostikovaných tumorů je u kuřáků.

22

 Z genetických změn bývá typická ztráta nebo těžké poškození chromozomu 9, mutace genu p53, aktivace bcl2 genu či trisomie 7 a 20, monosomie 9 a ztráta chromozomu Y.  Z  diagnostických metod využíváme celé dostupné spektrum od  sonografie, vyšetření močového sedimentu, vylučovací urografie, výpočetní tomografie, cystoskopie, ureterorenoskopie, odběr proplachové cytologie.  Definitivní diagnosu je nutno vždy potvrdit bioptickou verifikací.

Histopatologická a TNM klasifikace Zdeněk Pavlovský Ústav patologie FN Brno, LF MU

N

ejčastějšími nádory pánvičky ledvinné a  močovodu jsou uroteliální tumory, které klasifikace WHO z  roku 2004 na  benigní – uroteliální papilom a  invertovaný papilom, nádory s nejistým biologickým chováním – papilární uroteliální neoplazie s nízkým maligním potenciálem (PUNLMP) a na nádory maligníuroteliální karcinomy. Rizikovými faktory pro vznik těchto

tumorů jsou lithiáza, chronický zánět a  kouření. Ostatní nádory proximálních vývodných cest močových jsou vzácné a představují méně jak 1% celkového počtu tumorů, nejčastější z  nich jsou dlaždicobuněčný karcinom a  adenokarcinom, které vznikají na podkladě dlaždicobuněčné a intestinální metaplazie.

23

Chirurgická léčba nádorů horních cest močových Milan Hora Urologická klinika LF UK a FN Plzeň

Úvod Metodou léčby nádorů horních cest močových jsou nefroureterektomie (NUE) a ve speciálně vybraných relativně málo časných případech je možná konzervativní chirurgická léčba. Přehled – konzervativní léčba Dle doporučení Evropské urologické asociace (EAU) jsou indikovány uroteliální karcinomy horních cest močových splňující následující kritéria: Unifokální tumor velikosti do  1 cm, s  nízkým grade dle cytologie či biopsie a  mající zřetelný charakter povrchového tumoru dle CT. Nález se řeší ureteroskopicky (flexibilní či rigidní přístroj, k  vlastní ablaci je užíván zejména Ho:YAG laser), resekcí močovodu či v  pánvičce perkutánně. Poté je nutné pečlivé sledování. Ke  sledování existují různá schémata. První dva roky se doporučuje každé 3 měsíce cytologie a  cystoskopie a  každých 6 měsíců pyelografie a  ureteroskopie. Poté cystoskopie každých 6 měsíců a ureteroskopie ročně. Přehled – nefroureterektomie U většiny nádorů je nutné radikální řešení, nefroureterektomie. Je nutno vždy odstranit celý močovod, neboť není-li odstraněn, objeví se v něm v asi 50% nádor též. Indikace k NUE jsou následující: suspektní infiltrace tumoru při zobrazovacích vyšetřeních, high-

24

grade tumor dle cytologie či biopsie, multifokální tumor (jsou-li dvě funkční ledviny). Technika provedení NUE: Obecně se jedná o to, jak odstraníme ledvinu (otevřeně – zde pak translumbálně či transperitoneálně – či laparoskopicky), jak odstraníme močovod (otevřeně event. s pomocí endoskopie, laparoskopicky) a v jakém sledu tyto dvě fáze provedeme. Lymfadenektomie je indikována jen u  uzlin zvětšených dle CT. Laparoskopii a  endoskopii se snažíme dát přednost. Prvotním cílem je maximální onkologické bezpečnost, vhodný je výkon co nejkratší, s  minimálně krevní ztrátou, pokud možno bez změny polohy pacienta, co nejméně invazivní, s co nejkratší dobou učení operatérem („learning curve“). Existuje celá řada modifikací, přičemž standard v  podstatě neexistuje a  EAU se k  operační metodice jasně nevyjadřuje. Ale vzhledem k  tomu, že řada prací ukázala na  onkologickou bezpečnost laparoskopie, poté bychom otevřené metody měli ponechat pouze pro pokročilé tumory nevhodné k  laparoskopii. Takže je nutno k  laparoskopické nefrektomii vybrat správnou metodu a časové zařazení ošetření distálního močovodu. Lze ale již zde říci, že stripping a prostá „pluck“ technika se nedoporučují. Možnosti ošetření močovodu jsou následující: (1) Otevřeně (extra- nebo transvezikálně): Jednoduchá, více invazivní, vhodná jednoznačně u  tumorů distálního močovodu. (2) Excize laparoskopicky či roboticky se suturou. Metoda splňuje všechna

kritéria. Sutura měchýře je laparoskopicky však obtížná, zvláště u obézních pacientů. Proto je hůře reprodukovatelná. Roboticky je výkon snazší. (3) Stripping jak zmíněno není doporučován. (4)Prostá „pluck“ technika (obříznutí močovodu Collinsovým nožem, tedy komáří elektrodou a  následné vypreparování ureteru natupo prstem při fázi nefrektomie). Dochází zde k úniku moče s  nádorovými buňkami po  určitou dobu do  peravezikální tkáně, což není z onkologických důvodů žádoucí a metoda není doporučována. (5) Modifikace „pluck“ techniky s uzávěrem ureteru: Možností uzávěru je celá řada: (a) Pouhá koagulace ústí, (b) tzv. Clevelandská technika – pomocí dvou 2 mm portů zavedených do měchýře se ureter obřízne a nasadí se sutura, (c) „endoloop“ – endoskopicky se na  ureter nasadí smyčka, (d) do  ureteru se aplikuje fibrinové lepidlo, (e) na  močovod se endoskopicky či epicystostomicky zavedeným portem nasadí uzamykatelný klip (Hem-o-lok® velikosti ML). (6) Antegrádní postup, kdy se nejdříve provede nefrektomie a  zaklipuje ureter a  až poté se Collinsovým nožem obřízne ureterovezikální junkce a preparát se odstraní řezem v podbřišku. Lze toho dosáhnout modifikovanou polohou umožňují v  jedné fázi laparoskopii a  endoskopii či po laparoskopické nefrektomii následuje endoskopie a ve 3. fázi krátký řez v podbřišku. (7) Lze užít i rukou asistované metodiky, např. z incize v podbřišku se uvolní otevřeně ureter a tato incize je poté užita k rukou asistované nefrektomii. (8) Poslední možností je

kompletní laparoskopická NUE, kde se distální ureter odstraňoval pomocí stapleru či nověji pomocí Ligasure®. U  obou metodik bylo riziko ponechání intramurální části ureteru, u stapleru navíc riziko tvorby cystolitiázy. Závěr Konzervativní léčba je indikována: solitární tumor pod 1 cm, nízký grade dle biopsie či cytologie, bez infiltrace na CT, možnost komplikovaného sledování. Radikální léčba je kompletní NUE. Nikdy nepřerušovat ureter, ne stripping, ne prostá pluck technika. Neexistuje standardní metodika. Preference má laparoskopie minimálně u  nefrektomie. U  ureterektomie je asi „standard“ otevřená ureterektomie zároveň s extrakcí preparátu ledviny. Jasná indikace této metodiky je u  tumorů distálního ureteru. Existuje však řada srovnatelných modifikací ureterektomie. Ve  FN Plzeň dáváme, je-li to možné, přednost excizi ureterovezikální junkce pomocí Collinsova nože a na ureter se nasadí epicystostomicky Hem-o-lok® ML klip a  následuje kompletní laparoskopická nefroureterektomie. Pokročilé tumory se indikují k  otevřeným přístupům. Je-li provedena u  uroteliálního tumoru ledviny jen nefrektomie při záměně tumoru urotelu za parenchymový tumor, je nutné doplnění ureterektomie v druhé době. Uroteliální karcinom je vysoce virulentní tumor, proto je nutné striktní dodržování onkologických principů operatérem.

25

Chemoterapie horních cest močových Jana Katolická Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u svaté Anny, Brno

0

léčbě chemoterapií karcinomu ledvinové pánvičky a  karcinomu močovodu chybí dostatek informací. Jedná se většinou o  retrospektivní analýzy na  malém počtu pacientů a často také jen o kazuistická sdělení. Intraluminální aplikace je popisovaná u nemocných s rizikem nebo kontraindikací provedení nefroureterektomie napřkl. solitární ledviny, bilaterálních tumorů nebo závažných přidružených nemocí kontraindikujících operační výkon. K  intraluminální terapii je možné použít BCG vakcínu, mitomycin, doxorubicin, thiotepu. Instilace se provádí retrográdně katetrizací močovodu nebo antegrádně využitím nefrostomie. V  systémové léčbě karcinomů horních cest močových se uplatňují režimy a  postupy využívané u  karcinomu močového měchýře (gemcitabin/cisplatina, M-VAC). Aplikace chemoterapie

26

neoadjuvantně má několik výhod: intaktní vaskularizaci, která je často operací změněná, s  lepším průnikem chemoterapie, je také předpoklad zmenšení primárního tumoru s  možností větší radikality operačního výkonu a tím navození delší remise a/nebo prodloužení přežití takto léčených nemocných. Pacienti mají často lepší toleranci chemoterapie předoperačně než pooperačně. Určitou nevýhodou tohoto postupu je možnost oddálení definitivní lokální terapie a  tím progrese onemocnění. Adjuvantní léčba je doporučována pro mladší nemocné s T3,T4 tumory. Kompletních remisí u  metastatických uroteliálních karcinomů horních cest močových je dosaženo cca ve 20 %, střední doba přežití je kolem 12 měsíců. Dávková eskalace vede sice ke  zvýšení procenta odpovědí ale ne k prodloužení přežití.

Etiologie, epidemiologie, diagnostika, zobrazovací metody u nádorů ledvin Gabriel Varga Urologická klinika FN Brno, LF MU

V

ýznam epidemiologie zhoubných nádorů v  současnosti roste v  důsledku setrvale rostoucí incidence a  prevalence těchto onemocnění. Autor v  přednášce prezentuje současné

epidemiologické data zhoubného nádoru ledviny, který v incidenci dostává ČR na  nelichotivé celosvětové 1. místo. Dále autor poskytuje i přehled diagnostického algoritmu karcinomu ledviny.

27

Nádory ledvin - Histopatologická a TNM klasifikace Leoš Křen Ústav patologie FN Brno, LF MU

TNM klasifikace, 7. vydání • Velikost primárního tumoru • T1: nejvýše 7 cm v největším rozměru, omezen na ledvinu • T1a: nejvýše 4 cm v největším rozměru • T1b: více než 4 cm a nejvýše 7 cm v největším rozměru • T2: více než 7 cm v největším rozměru, omezen na ledvinu • T2a: více než 7 cm, ne však více než 10 cm • T2b: více než 10cm, omezen na ledvinu • T3: nádor se šíří do žil nebo do tkáně v okolí ledviny, neprorůstá přes Gerotovu fascii ani do stejnostranné nadledviny • T3a: nádor se šíří do v. renalis včetně jejich subsegmentálních větví nebo postihuje perirenální tuk či tuk renálního sinu (pelvický), nepřesahuje přes Gerotovu fascii • T3b: nádor prorůstá do dolní duté žíly, pouze však pod bránicí • T3c: nádor prorůstá dolní dutou žilou nad bránici či do její stěny T4: nádor prorůstá přes Gerotovu fascii (včetně souvislého šíření do stejnostranné nadledviny) • Postižení lymfatických uzlin: • N0: bez metastáz; pro pTNM je třeba vyšetřit nejméně osm regionálních uzlin • N1: metastáza v jedné regionální uzlině • N2: metastáza v několika regionálních mízních uzlinách • Vzdálené metastázy

28

• M0: nepřítomny • M1: přítomny Epiteliální nádory ledvin • Světlobuněčný renální karcinom • Multilokulární cystický konvenční karcinom z renálních buněk • Papilární karcinom z renálních buněk • Chromofobní karcinom z renálních buněk • Karcinom z Belliniho duktů (collecting duct carcinoma) • Renální medulární karcinom • Xp11 translokační karcinomy • Mucinosní tubulární a vřetenobuněčný karcinom • Neklasifikovatelný renální karcinom • Papilární adenom • Oncocytom Grading dle Fuhrmanové • Stupeň I. : Tumor sestává z buněk majících malé (asi 10 μm), kulaté, uniformní jádro a nenápadná či nepřítomná jadérka • Stupeň II. : Tumor sestává z buněk s větším (asi 15 μm) jádrem s  nepravidelnými obrysy a  jadérka jsou patrná, až když se preparát prohlíží pod velkým zvětšením (400x) • Stupeň III. : Tumor sestává z  buněk s  ještě větším (asi 20

μm) jádrem s  jasně nepravidelnými obrysy a  zcela zřetelně viditelnými jadérky již pod malým zvětšením (100x) • Stupeň IV. : Tumor se podobá nádorovým buňkám jako u stupně III, ale navíc má bizarní, multilobulární jádra s těžkým, hrudkovitým, objemným chromatinem Metanefrické tumory • Metanefrický adenom • Metanefrický adenofibrom • Metanefrický stromalní tumor Mesenchymální tumory • Leiomyosarkom • Angiosarkom • Rhabdomyosarkom • Maligní fibrosní histiocytom • Haemangiopericytom • Osteosarkom • Angiomyolipom • Epitheloidní angiomyolipom • Leiomyom • Haemangiom • Lymphangiom • Juxtaglomerular cell tumor • Renomedulární tumor z intersticiálních buněk • Schwannom • Solitární fibrosní tumor

Neuroendokrinní tumory Karcinoid • Neuroendokrinní karcinom • Primitivní neuroektodermální tumor ledvin (PNET) • Neuroblastom Feochromocytom Smíšené epitelové a mesenchymální tumory • Cystický nefrom • Smíšený epiteliální a stromální tumor • Synovialní sarkom Nefroblastické tumory • Nephrogenic rests • Nefroblastom

29

Zhoubné nádory ledvinného parenchymu (RCC) – prognostické faktory Vítězslav Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

S

tandardní léčbou renálních karcinomů je v  současné době stále operační resekce. Výrazným problémem je však další progrese onemocnění, které bylo v  době provedení operačního výkonu v patologicky lokalizovaném stádiu, Až u třetiny pacientů se tak můžeme setkat v  různém časovém horizontu jednak s lokální recidivou, ale i vzdálenou diseminací. To je spojeno se signifikantní mortalitou, což je způsobeno především limitovanou efektivitou možných léčebných postupů u  diseminovaného onemocnění. Existují různé prognostické modely k  identifikaci jedinců se zvýšeným rizikem, které vychází z faktorů, které lze rozdělit do  několika skupin: faktory klinické, anatomické, histologické, molekulární. V přednášce jsou rozebrány jednotlivé faktory predikce vývoje RCC, které jsou dostupné a  použitelné již v  současné době – symptomatologie, paraneoplastické projevy, sérové markery (C- reaktivní protein, Serum Amiloid A), TNM klasifikace, stupeň histopatologické diferenciace nádoru, histologická typizace, mikrovaskulární invaze (MVl), sarkomatoidní změny. Ve  druhé polovině přednášky jsou rozebrány některé potenciálně použitelné molekulární faktory predikce - Hypoxií indukovaný faktor 1 alfa ( HIF-1α),

30

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), Karboanhydráza IX, Ki-67, P53, CXCR 3, Matrix metaloproteináza 2a, Matrixmetaloproteináza 9 ( MMP 2, MMP 9), Insulin-like růstový faktor II mRNA vázající protein (IMP 3). V  přednášce je i  výhled do  budoucnosti, kdy se očekává praktická implementace základního výzkumu renálního karcinomu s  využitím DNA čipových technologií. Tyto výzkumy byly zaměřeny na  hodnocení profilu genové exprese renálního karcinomu a jejich výstupem byla řada genů, jejichž exprese se významně lišila mezi nádorovou tkání a normálním parenchymem ledviny. Tímto způsobem by|y identifikovány nové potenciální markery renální karcinogeneze. Nejnovějším z  molekulárně bioIogických přístupů charakterizace nádoru je jejich studium pomocí profilů exprese mikroRNA. Mikročipové technologie se jeví jako potenciální možnost k hledání rozdílů v genové expresi karcinomů ledviny mezi pacienty s  výrazně odlišnými dobami do progrese a celkového přežití. V  závěru přednášky jsou uvedena doporučení Evropské urologické společnosti pro predikci vývoje RCC.

Léčba lokalizovaných nádorů ledvin, operační postupy a jejich indikace, role lymfadenektomie Petr Filipenský Urologické oddělení FN u sv. Anny v Brně, LF MU

A

denokarcinom ledviny tvoří zhruba 3 % maligních tumorů zjištěných v dospělé české populaci. Detekované metastázy v  okamžiku stanovení diagnozy má asi čtvrtina nemocných. Oboustranné nádory ledvin se vyskytují asi u  10% pacientů. Adenokarcinom ledviny se vyskytuje asi 1,5x častěji u  mužů. Dostupnost ultrazvukového vyšetření zvýšila počet nemocných s  diagnostikovaným jinak klinicky asymptomatickým nádorem ledviny. S rozvojem moderních onkologických modalit léčby karcinomu ledviny zůstává i  nadále základem terapie chirurgická ablace nádoru. S  rozvojem chirurgické operační techniky se zavedly do běžné urologické praxe v léčbě lokalizovaných nádorů ledvin výkony nefron šetřící, pokud jsou z  chirurgického hlediska proveditelné a onkologicky možná stávají se první volbou v léčbě těchto malignit. Jde o výkon kdy do makroskopicky zdravé tkáně odstraněna postižená část ledviny a zbytek ledviny je zachován. V ostatních případech je prováděna nefrektomie která může být spojena s adrenalektomií u objemných nádorů v oblasti horního polu nebo při postižení nadledviny a s lymfadenektomií pokud jsou

zvětšené lymfatické regionální uzliny. Význam lymfadenektomie je pouze stagingový. Radikální nefrektomie spočívá v odstranění ledviny s  tukovým pouzdrem. Je-li radikální nefrektomie proveditelná laparoskopicky je laparoskopie metodou první volby. V  případě že je resekční výkon možný je metodou první volby vždy výkon resekční i  za  cenu provedení otevřenou cestou. Se zavedením laparoskopie do  rutinní urologické praxe je resekční výkon laparoskopicky indikován na  pracovištích s  adekvátním personálním a technickým vybavením. Pouze chirurgická ablace je kurativní léčebnou metodou a  měla by být provedena pokud je z  medicínského hlediska možná. Pokud je realizovatelný výkon resekční měl by být tento preferován. V  současné době velikost nádoru není považována za limitaci resekčního výkonu. V případě radikální nefrektomie je přístup laparoskopický metodou volby č. 1. Lymfadenektomie je z  kurativního hlediska považována za  nepřínosnou má význam pouze stagingový, Pokud je pooperačně zjištěn nález zvětšených uzlin je reprezentativní biopsie indikována, a pokud je lymfadenektomie možná měla by být provedena.

31

Zhoubné nádory ledvinného parenchymu – aktivní sledování, miniinvazivní možnosti léčby Aleš Čermák Urologická klinika FN Brno, LF MU

C

ílem kurzu je přinést přehled léčebných modalit, které jsou v  současné době k  dispozici pro léčbu malých ledvinných lézí SRM (small renal masses). Nefron šetřící techniky klasicky chirurgické (otevřená, laparoskopická, roboticky asistovaná laparoskopie), kryoterapie (CA), radiofrekvenční ablace (RFA), vysoce intenzivní ultrazvuk (HIFU). Budou diskutovány indikace pro jednotlivé způsoby řešení včetně sledování po  výkonu. Stejnětak bude diskutována možnost aktivního sledování SRM. Se zdokonalováním zobrazovacích metod odchází v posledních letech k nárůstu incidence tumorů ledvin. Většina (přibližně 70%) tumorů lokalizovaných v  renálním parenchymu jsou nádory T1a tedy jsou považovány za  malé nádory ( velikosti prům. ). Tyto nádory jsou nejčastěji detekovány náhodně jako vedlejší nález při vyšetřování pacienta z jiné indikace. Téměř ve 100% případů jedná o  pacienty asymptomatické (z  hlediska nádoru ledviny). Většina nádorů je také diagnostikována v nižším stádiu, tedy T1 bez metastatického postižení či lymfatické invaze. I  přes pokroky v  diagnostice a  stále zdokonalování léčby nádorů ledvin nevykazuje onemocnění za  posledních 30 let změnu stádií a  též celková úmrtnost zůstává konstantní. Při použití léčebné metody se získáním materiálu ke  kompletnímu histologickému zpracování (radikální nefrektomie nebo parciální

32

resekce) bude v  80% detekován karcinom a  přibližně ve  20 % benigní léze (angiomyolipon, renální onkocytom, krvácející cysta, metanefritický adenom). Přežití u  těchto léčebných modalit dosahuje 90%. Předoperační biopsie, kterou je možno nejlépe provést perkutánně pomocí CT zaměření umožňuje rozlišení mezi benigní a  maligní lézí a  určení histologického podtypu nádoru zhruba v 70%. Zobrazovací metody, které detekují nádor, umožňují i  sledování recidivy. Slouží také ke  sledování růstu nádorů u pacientů, kde byla zvolena metoda odložené intervence a aktivního sledování. I když v současné době standardně používaná TNM klasifikace je stále nejčastěji používaná, prakticky o  všech kategoriích se vedou diskuze. Poslední verze AJCC (American Joint Committee on Cancer), která přinesla rozdělení T1 stadia na  T1a (< 4cm) a  T1b (4-7  cm) současně zaměřuje pozornost na  indikaci léčby v  závislosti na  velikost tumoru. Jsou navrhovány změny klasifikačního systému veskupině T2, kdy je dokazováno, že nádory T2a (7-10cm) mají nižší riziko morality než nádory větší 10  cm. Další revizi si pravděpodobně vyžádá klasifikace T3. Jako špatný prognostický faktor byla zjištěna ipsilaterální invaze do nadledviny. Tento faktor má podobnou váhu jako klasifikace nádoru T4. Stejně tak bylo prokázáno, že invaze tumoru do tuku renálního sinu má horší prognózu, než invaze do  perinefritické

tukové tkáně. Byly sledovány rozdílné prognostické faktory u  nádorového trombu v  renální žíle i  v  DDŽ (dolní dutá žíla) s přítomností nebo nepřítomností invaze tukové tkáně. Dříve než bude možné zavést změny klasifikace do  rutinní praxe, bude nutné dále zkoumat karcinomy ohraničené na ledvinu. Pro zlepšení prognózy přežití je potřeba vytvoření integrovaných klasifikačních nomogramů, které využívají anatomické i  klinické proměnné. V  současné době se pro stanovení rizika progrese po  resekci lokalizovaného nádoru používají UCLA integrovaný klasifikační systém (UISS), velikost nádoru podle „Mayo“, grade tumoru, klasifikační systém SSIGN, předoperační a  pooperační nomogramy vytvořené v  Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute. Integrované klasifikační systémy hraji rovněž důležitou úlohu při stratifikaci onemocněni podle rizika, což může ovlivnit volbu a způsob léčby. S narůstající incidencí tumorů ledvin se mění i způsoby léčby. Původní léčbou každého nádoru byla radikální nefrektomie. Parciální resekce ledviny se zvažovala pouze u postižení solitární nebo funkčně solitární ledviny. Trend zachování orgánu, tedy nefron šetřící operace se vyvíjel postupně. V  retrospektivním přehledu se dnes skutečně ukazuje, že radikální nefrektomie i parciální resekce má stejnou účinnosti při léčbě malých nádorů ledvin přičemž parciální resekce ledviny vede k  nižší celkové mortalitě než radikální nefrektomie u nádorů ledvin T1a. Při elektivni parcialní resekci ledviny (PN) je dosahováno výsledku bez projevů lokální recidivy a  přežiti bez metastáz ve  stjném procentu jako u radikalni nefrektomie (RANE). Tento efekt byl prokázán nejprve u nádorů o velikosti ≤ 4 cm a později též u ložisek velikosti ≤ 7 cm. Soubory pacientů s malými renálními tumory, kteří podstoupili PN nebo RANE byly porovnány z  hlediska pooperační hodnoty ledvinných funkcí. Výsledky prokázaly, že pacienti podstupující RANE měli vyšší výskyt proteinurie a  vyšší hladiny kreatininu (> 2 mg/dl).

Nejnovější studie užívající vypočet odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) na základě MDRD vzorce prokázaly negativní dopad RANE na  výslednou renální funkci. Jedna z  velkých studii uvádí, že pravděpodobnost eGFR < 60 ml/min se vyskytuje po PN ve 20%, zatímco po RANE v 65% případů. Hodnoty eGFR < 45 ml/min se u  PN vyskytují v  5%, zatímco po  RANE v  36% případů. Multivariantní analýzy předpokládají, že provedení RANE při léčbě malých nádorových lézí znamená nezávislý rizikový faktor pro vznik chronické renální insuficience (CHRI). Řada pacientů má významné komorbidity, jako jsou např. diabetes, hypertenze nebo periferní vaskulární onemocněni, které mohou mít významný vliv na  počáteční funkci ledviny. Podrobné prospektivní studie u  pacientů s  tumorem ledvin, nepodstoupili operační léčbu, a  prokázaly, že roční přírůstek renálního karcinomu je velmi malý (přibližně 0,3 cm/rok). Navíc u určitého procenta (asi 20%) operovaných malých renálních lézí odhalí histologické vyšetřeni benigní nebo indolentní charakter. U  pacientů s  konvenčním renálním karcinomem o  velikosti ≤ 4 cm se pravděpodobnost metastatického rozšíření odhaduje na  5–7  %. Klinický přistup spočívající v  aktivním sledováni vybraných pacientů s malými renálními lézemi, zejména u starších jedinců a jedinců s dalšími komorbiditami získává na popularitě, zvláště z  důvodu, že příliš agresivní RANE může vyvolat nebo zhoršit CHRI. Nové, méně invazivní postupy rovněž zdokonalily léčbu nádorů ledvin. Vývoj v  laparoskopické a  roboticky asistované laparoskopii změnil přístup k malým nádorům ledvin. Na základě dat z desetiletého sledování Gill a Berger prokázali, že onkologické výsledky laparoskopické radikální nefrektomie jsou srovnatelné s výsledky otevřené radikální nefrektomie. Laparoskopie se stala 33

standardem pro léčbu malých nádorů ledvin radikální nefrektomií nebo parciální resekcí ledviny. Tento trend pokračuje a  v  závislosti na  rozvoji operačních technik i  metod hemostázy se neustále mění názor na  hranici velikosti nádoru vhodného k provedení laparoskopické parciální resekce ledviny. Pečlivá volba pacientů a  zvyšující se zkušenosti s  laparoskopickými technikami činí z  PN (v  rukou zručného operatéra) přijatelnou alternativu k  otevřenému přístupu. Stále však platí, že doba teplé ischemie má negativní vliv na zhoršení renální funkce. Vyšší míra výskytu intraoperačních komplikaci ve  srovnani s  otevřenou PN na  pracovištích s  menší četností prováděných výkonů vede k  jednoznačným závěrům, že laparoskopické resekce by měly být prováděny v  centrech zabývajících se výhradně minimálně invazivními technikami. Minimálně invazivní, termoablační techniky (MI termoablační T) při léčbě malých renálních tumorů V  současné době začínají být k  dispozici slibné minimálně invazivní termoablační techniky pro léčbu malých nádorů ledvin. Ačkoli je indikace těchto technik zatím omezena pouze na pečlivě vybranou populaci pacientů z důvodu výskytu vážných komorbidit a  rizikovosti anestezie, zdokonalováni technologií a  slibné onkologické výsledky a  nižší se morbidita nabízejí předpoklad, že indikaci MI termoablačních technik bude možné rozšířit u o mladších pacientů v celkově lepším zdravotním stavu. Pro možnost většího rozšířením ablačních technik je nutné vyřešit otázku schopnosti dosáhnout úplné patologické ablace ložiska, posoudit nejlepší metodu pro sledování po  ablaci a  rovněž posoudit její proveditelnost a  možné komplikace při provádění záchranné operace u  pacientů s  recidivou nádoru tak aby bylo možno vyhnout se nutnosti provedeni radikální nefrektomie. 34

Kryoterapie (CA) Kryoterapie způsobuje ireverzibilní poškození tkáně. Metoda funguje dvojím způsobem. Jednak bezprostředním působením a  následně opožděným efektem. Okamžité poškození vzniká přímo v  důsledku působeni ledu na  tkáň. V  extracelulárním prostoru dochází ke zvyšování osmolarity a v důsledku přesunu tekutiny z intra- do extracelulárního prostoru dochází k poškození buňky. Extracelulární krystaly mohou navíc mechanicky poškozovat buněčnou membránu, a  způsobovat tak vznik intracelulárních krystalů. K  dalšímu poškození tkáně dochází několik hodin až dnů po kryoablaci vznikem nekrózy. V důsledku poranění endoteliálních buněk v akutní fázi s následným vznikem masivní trombózy vzniká opožděny účinek ischemického poškození tkáně. Další opožděný mechanizmus poškození tkáně spočívá v  apoptóze buněk. Antigeny uvolněné poškozenou tkání mohou senzibilizovat imunitní systém hostitele a  působit imunomodulačně. Při kryoablačnim protokolu se užívá zmrazení na teplotu -40 °C. Aby byla dosažena požadovaná teplota v celém ložisku, je nutné „ice-ball“ rozšířit jeden centimetr za okraj nádoru. Nové technologie na  bázi argonu však umožnily vývoj ultratenkých sond (1,47 mm) se stejnou účinností jako původní 6,8 mm. Argonové sondy rovněž umožňuji zastavit růst „iceballu“ okamžitě po  zastavení mrazícího procesu. Při použití starších sond na bázi tekutého dusíku se „ice-ball“ zvětšoval i po ukončení mrazícího cyklu, což významně omezovalo přesnost při provádění výkonu. V současné době je k dispozici několik druhů kryosond, které umožňuji volbu izotermické oblasti (-20 °C nebo -40 °C) podle velikosti tumoru. Technika Nezbytným předpokladem pro interpretaci onkologického výsledku je provedeni biopsie renální léze před kryoablací. Bez

potvrzení tumoru pomocí histologického vyšetření je jakékoli srovnávání účinnosti MI termoablačnich metod a běžné operační ablace nemožné. Kryoablace zpočátku prováděla pomocí otevřeného přístupu. V současné době se kryoablace provádí většinou laparoskopicky (LCA). Alternativou je perkutánní kryoablace (PCA), kterou lze provádět v  celkové anestezii pod MRI navigaci, nebo v  analgosedaci pod CT navigací v  reálném čase. Výhoda LCA spočívá v  přesné lokalizaci tumoru a  monitorováni růstu „iceballu“ pod přímou zrakovou kontrolou a  pomocí ultrazvukové sondy (UZ). Na UZ se „ice-ball“ jeví jako hyperechogenní oblast s akustickým stínem, což umožňuje přesnou navigaci „ice-ballu“ 1 cm přes okraj tumoru, a tedy úplnou nekrózu léze. Zobrazovací vyšetření v  reálném čase, které se užívá při PCA, má jistá omezeni. UZ je levnější, ale na  druhou stranu nabízí omezenou vizualizaci okrajů „ice-ballu“ a špatné rozlišení zvláště u obézních pacientů. Magnetická rezonance (MR) nabízí vynikající vizualizaci ložiska s  jasným rozlišením. Na  druhou stranu však vyžaduje celkovou anestezii a  nákladný MR-kompatibilní kryosystém. Nejlepší kompromis představuje v  současnosti pravděpodobně CT skiaskopie. Toto vyšetření lze provádět v  analgosedaci a  umožňuje kvalitní zobrazení v  reálném čase zavádění sondy a  rozvoj „ice-ballu“. Dalši potencialní nevýhodou PCA je riziko poškozeni kolon u  ventrálně lokalizovaných tumorů. V  tomto případě je možným řešením vytvořeni tzv. „salinomu“ pomocí injekční aplikace fyziologického roztoku, jímž kolon mobilizujeme. Jednou z  výhod PCA oproti LCA je možnost opakování výkonu v  případě, že nedojde k  dostatečné ablaci renální léze během prvního pokusu. Omezení z hlediska lokalizace a velikosti tumoru Centrálně lokalizovaný tumor v  blízkosti vývodného systému

není kontraindikaci pro CA. „Ice-ball“ zasahující až 5  mm do vývodného systému nezpůsobuje vznik urinomu, což je jednou z výhod CA oproti tepelně ablačním technikám při léčbě centrálně uložených tumorů. Za  horní hranici pro bezpečnou a  účinnou CA se v současnosti považuje tumor o velikosti 3 cm. Centrálně lokalizovaný tumor o  velikosti ≥ 4 cm lze považovat za  relativní kontraindikaci. Monitorování po výkonu Renální tumory reagující na  léčbu pomocí MI termoablačních technik jsou obvykle spojeny s nízkým rizikem recidivy či progrese systémového onemocnění. V  současné době je doporučení při běžném sledováni pacientů po  klasické léčbě nádoru ledviny nahradit CT scan ultrazvukovým vyšetřením. Při sledování po MI termoablačním výkonu se doporučuje CT vyšetření s  kontrastní latkou, lépe MR s  aplikaci gadolinia. Po  CA se doporučuje provádět vyšetření v krátkých intervalech. Onkologicky úspěšný výkon je definován na  základě vymizení tzv. „enhancement“. V  některych případech může byt po  jednom až třech měsících viditelný okraj „enhancement“ kolem kryoléze. Okraj postupně vymizí. Samotná léze nevymizí okamžitě po výkonu, ale postupně se zmenšuje. Teprve po 48 měsících dojde k vymizení 95 % léze. Radiofrekvenční ablace (RFA) Při radiofrekvenční ablaci (RFA) dochází k přeměně elektrického napětí o  vysoké frekvenci (375–480 KHz) na  tepelnou energii prostřednictvím pohybu iontů v  tkáni obklopující hrot elektrody. Působením vysokých teplot na tkáň při RFA dochází k poškozeni tumoru. Vysoká teplota způsobuje denaturaci proteinů, narušení buněčné membrány a  v  konečné fázi koagulační nekrózu a  buněčnou smrt. Čím vyšší je teplota v  cílové tkáni, tím kratší je doba nezbytná pro ablaci. Při teplotách > 50 °C trvá proces přibližně 4–6 min, při teplotě 60 °C je výsledek prakticky okamžitý. 35

Teploty > 105 °C způsobuji vypařováni, vznik plynu a zuhelnatění tkáně, a mohou tedy zamezit účinnemu provedeni ablace. Tepelná ablace má (podobně jako u  kryoablace) rovněž opožděný účinek. Při zvýšení teploty nad 60 °C dochází následkem mikrovaskularniho buněčného otoku k  vaskulárnímu poškození, intravaskulární trombóze a přilnutí neutrofilů k cévnímu endotelu. To vede k poklesu perfůze (během RFA) a přerušeni vaskulárního zásobení. Při RFA byly rovněž popsán mechanizmus imunologické modulace. Technika Renální RFA lze provádět pomocí otevřené, laparoskopické (LRFA) nebo perkutánní (PRFA) techniky. Výhoda LRFA spočívá v  možnosti izolovat tumor, a  zabránit tak poraněni okolních orgánů. PRFA, stejně jako PCA, je skutečně minimálně invazivní přistup, který se provádí pouze v analgosedaci. Navigace pomocí zobrazovacích vyšetření a  monitorování procesu ablace. Jako nejvýhodnější zobrazovací modalita se jeví MR, která umožňuje on-line monitorováná ablačního procesu. Tkáň se po provedené ablaci se zobrazí jako hypoechogenní (tmavší) oblast, rezidualní tumor lze detekovat podle přetrvávajícího izoechogenního nebo hyperechogenního (světlejšiho) signálu. CT bez kontrastní látky neumožní správně hodnotit změny v renální lézi po ablaci. Použitá kontrastní látka se vstřebává až několik hodin a lze ji aplikovat během výkonu pouze jednou, což znemožňuje okamžitou detekci reziduálních tumorů a rozhodnutí o  opakování ícyklu v  rámci jediného výkonu. Použití UZ se jeví jako nejméně vhodné, protože vzduchové bubliny vznikající při odpařování významně narušuji kvalitu zobrazení. Limitace velikosti tumoru Podobně jako tomu je u CA, velikost a lokalizace tumoru jsou významnými prediktory úspěšnosti RFA. U tumorů velikosti < 3 cm 36

lze téměř ve všech případech dosáhnout kompletní ablace během jediného cyklu. U tumorů velikosti 3–5 cm klesá pravděpodobnost kompletní ablace na 50 % a u tumorů o velikosti > 5 cm dokonce na  25 %. Při PRFA je možné jednotlivé cykly v  rámci jediného výkonu opakovat. U  centrálně lokalizovaných tumorů je míra kompletní ablace v  důsledku efektu „tepelného rezervoáru“ mnohem nižší. Komplikace Jednou z  potenciálních komplikací RFA je tepelné poškození okolní zdravé tkáně. Při LRFA i PRFA byly zaznamenány ojediněle případy poškození močovodu. Pravděpodobně nejzávažnější komplikací je tepelné poraněni střeva. Někteří autoři doporučuji oddělit struktury citlivé na aplikaci tepla pomocí paranefrické infuze elektricky inertní tekutiny (5% roztok glukózy, glycin). Dále může dojit k podráždění lumbálního plexu nebo genitofemorálního nervu. Bolestivost a  znecitlivění kůže v oblasti třísla může přetrvat i několik měsíců. Onkologické výsledky Průměrná délka sledování pacientů po RFA obvykle nepřesahuje 2–3 roky. To prozatím neumožňuje vyvodit definitivní závěry s ohledem na onkologickou účinnost teto léčebné modality, ani srovnáni RFA s  nefrony šetřící operací. Nejnovější publikace však uvádí výsledky RFA po  minimálně 40 měsících sledování (střední doba sledováni 61 měsíců), které jsou srovnatelné s  výsledky kryoablace. I  když bylo nutné opakováni léčby během prvního roku u 10 % pacientů, bylo dosaženo 95% míry úspěšnosti. Nutnost opakováni léčby však v  nepředstavuje významnou nevýhodu vzhledem k tomu, že opakovanou RFA lze snadno provádět v lokální anestezii nebo analgosedaci.

Strategie léčby nádorů ledvin s trombem v renální a dolní duté žíle Tomáš Hanuš Dpt. of Urology, Charles University, First Medical Faculty, General Teaching Hospital, Insitute for Postgraduate Education of Physicians, Prague, Czech Republic

Epidemiology Patients with renal cell carcinoma (RCC) display in 4–10% of the cases with involvement of the inferior vena cava (IVC), which involvement may be due to a pure thrombus consisting of a pure blood clot or due to tumor extension with a blood clot and malignant tissue. In 43–64% of cases the tumor can invade the IVC wall. Diagnostics Abdominal CT assesses primary tumour extension with extrarenal spread and provides information on venous involvement, enlargement of locoregional lymph nodes, and condition of adrenal glands and the liver Magnetic resonance imaging (MRI) can be reserved primarily for patients with locally advanced malignancy, possible venous involvement, renal insufficiency or allergy to intravenous contrast. Magnetic resonance imaging is also an option for the evaluation of inferior vena cava tumour thrombus extension and the evaluation of unclassified renal masses. Evaluation of the tumour thrombus can also be performed with Doppler US in such cases. Renal arteriography, inferior venacavography or fine-needle biopsy have only a  limited role in the clinical work-up of patients with RCC, but may be considered in selected cases

TNM Classification T3a Tumour directly invades adrenal gland or perinephric tissues but not beyond Gerota’s fascia T3b Tumour grossly extends into renal vein(s) or its segmental branches, or the vena cava below the diaphragm T3c Tumour grossly extends into vena cava or its wall above diaphragm The current TNM classification system is recommended since it has consequences for prognosis and therapy. Fuhrman grading system and classification of RCC subtype should be used. The use of integrated prognostic systems or nomograms is not routinely recommended, although these systems provide a  rationale for a  prognostic prediction useful for including patients in clinical trials. No molecular prognostic marker is currently recommended for utilization in the clinical routine. Renal cell carcinomas with tumour thrombi have a  higher stage and grade. Distant or lymph node metastases are twice as common. This increased biological aggressiveness de-termines the clinical prognosis more than the presence or the cranial extension of intracaval thrombosis. Treatment Open surgery still has a place for large, locally invasive tumours,

37

and tumours with thrombus in the vena cava (IVC). Surgery for vena caval tumour thrombus is a  major operation and has to be performed by experienced surgeons. There is considerable morbidity and even mortality of this type of operations. Although there are reports on laparoscopic radical nephrectomy and removal of the thrombus; it can still be dealt with by open surgery more safely. Goals of surgery for IVC thrombi: Study images, MRI is a must Good control of the major vessels Hepatic mobilisation / Pringle manoeuvre Cardiopulmonary by-pass / deep hypothermic arrest Complete resection of the tumour and thrombus Reduce bleeding Speed Avoid tumour embolism Avoid air embolism Resect IVC if necessary Surgical resection remains the only chance for cure in these patients and is a  major operation that must be performed by experienced teams in experienced centers. Prognostic factors Locally advanced RCCs are classified as pT3 and pT4. The former group includes tumors invading perirenal fat and/or ipsilateral adrenal gland (pT3a), as well as those presenting with renal thrombosis within the renal vein or the vena cava below the diaphragm (pT3b) or above the diaphragm (pT3c). Tumors

38

extending beyond the Gerota fascia are classified as pT4. Despite updates and proposals for change, the optimal stratification of RCC patients in the context of the TNM staging system is still controversial. The prognostic relevance of ipsilateral adrenal gland invasion, renal sinus fat invasion, and the cranial extension of vena cava thrombosis are the most debatable issues. Although the TNM classification provides some prognostic information, individual patients in the same stage group have completely different outcome. The reasons for this difference are multifold, including clinical, histological, molecular and therapeutic factors. This observation prompted many more sophisticated integrated staging systems to be developed in order to predict oncological outcome for renal cell carcinoma (RCC). analysis, diaphragm; pT3b(n): tumors with renal vein thrombosis or thrombosis within the vena cava below the diaphragm and concomitant perirenal fat invasion; pT4(n): adrenal gland or Gerota fascia invasion or thrombosis within thevena cava above the diaphragm. Conclusions Because surgery still remains the most effective therapeutic option in patients wtih RCC, every attempt should be made to completely remove the IVC thrombus. Patients with kidney cancer with venous system involvement are at high risk of cancer recurrence even after the tumor thrombus is successfully removed. Patients with vena cava thrombus above the diaphragm, with or without adrenal fat invasion, had worse cancer-related outcomes than patients with tumor thrombosis below the diaphragm. New targeted agents could be promising as adjuvant therapy in this subset of patients.

Léčba generalizovaných nádorů ledvin: místo operační léčby Petr Filipenský Urologické oddělení FN u sv. Anny v Brně, LF MU

V

 době diagnózy karcinomu ledviny je u 20-30% pacientů zjištěno onemocnění metastatické. Nejčastější cestou metastatické diseminace je hematogenní rozsev kdy v  50-60%případů jsou postiženy plíce, v 30-40% kosti, v 30-40%případů játra a v 5% mozek. V době rozvoje moderní onkologické léčby je odstranění primárního ložiska v  tomto případě nádoru ledviny jedním ze základních kroků multimodálního terapeutického přístupu. Provádí se tzv. cytoreduktivní nefrektomie kdy se jedná o výkon většinou paliativní nebo jako součást komplexního přístupu před případnou léčbou biologickou. V  odstranění potenciálně imunosupresivní tkáně je spatřován efekt ve  zlepšení imunitní odpovědi organizmu na další biologickou léčbu. Nelze opomenout ani efekt klinický v  případě krvácení, bolesti či mechanického dyskomfortu a  dále i  zlepšení psychického stavu nemocného. Nefrektomie s cytoredukčním záměrem je indikována u pacientů s  dobrým performance status kdy je plánována a  zvažována další biologická léčba. Lokální recidiva po  nefrektomie vzniká v  polovině případů do  5 let po  výkonu a  výskyt lokální recidivy je ve velkých souborech do1,5%. Chirurgické odstranění lokální recidivy je prospěšné v případech kdy se jedná o solitární ložisko. V případech chirurgicky odstranitelných metastáz je vhodné toto

provézt je-li to technicky a medicínsky možné, kdy lze dosáhnout 5-letého přežití po  chirurgické metastazektomii 35-54% ( 54% v případě solitární plicní metastázy, který se jeví jako prognosticky nejpříznivější) V  případě kompletního odstranění vícečetného metastatického postižení je možné dosáhnout 5-letého přežití do 29%. Pro většinu mRCC je chirurgické odstranění pouze cytoreduktivní či paliativní a  následná biologická léčba je nutná. Z  hlediska paliativní chirurgie  je nezanedbatelný význam v případě krvácení, bolesti či mechanického dyskomfortu a dále i zlepšení kvality života nemocného. Provedení metastazektomie v  případě chirurgicky odstranitelných metastáz je stále považováno z  prognostického hlediska za  nejlepší možnou léčbu. Provedení lymfadenektomie v  případě metastatického onemocnění má pouze doplňující stagingový význam. Metastatický karcinom ledviny je velmi zhoubné potenciálně smrtelné onemocnění a jeho léčba musí být komplexní se snahou o maximální možnou chirurgickou radikalitu a s nutností mezioborové spolupráce jednotlivých chirurgických specializací dle rozsahu postižení. Vždy je nutná spolupráce s onkologem stran další onkologické terapie.

39

Léčba generalizovaných nádorů ledvin: systémová imunoterapie, paliativní léčba Jana Katolická Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u svaté Anny, Brno

Z

pracování dat z  léčby 3502 nemocných s  metastatickým renálním karcinomem léčených 72 chemoterapeutickými agens prokázalo dosažení pouze 2-6% objektivních odpovědí. Chemoterapie a/nebo radioterapie signifikantně nezvyšuje ani odpovědi na  léčbu ani celkové přežití. Vzhledem k  minimální účinnosti chemoterapie byla imunoterapie dlouhodobě hlavní léčebnou modalitou. Interferon –alpha (IFNα) prokazuje v  monoterapii 10%-15% odpovědí. Vyšší odpovědi, až kolem 30%, byly zaznamenány u  pacientů po  předchozí nefrektomii u  metastatického onemocnění, postihující pouze plíce. Při použití subkutánní aplikace se pohybuje dávka IFNα 5 – 10 MU j. 3x týdně, nejběžněji 9 – 10 MU j. sc. 3x týdně dlouhodobě, do  progrese nebo toxicity. Interleukin 2(IL-2) indikuje u  < 5% nemocných dlouhodobou odpověď. V  monoterapii je aplikován intravenózně ve vyšší dávce, při subkutánním podání je podaná dávka nižší. Přímé srovnání vyšší dávky s  nižší prokázalo prospěch vyšší ale za  cenu život ohrožující toxicity. Kombinace IFNα, IL-2 a fluorouracilu dle Atzpodiena měla cca 30% odpovědí. Velmi důležitým kritériem pro léčbu pokročilých a metastatických nádorů ledvin je rozdělení pacientů do  rizikových skupin podle prognostických faktorů, které byli vytvořeny v  Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC). U  pacientů bez přítomnosti

40

těchto faktorů je riziko nízké a  prognóza příznivá, nemocní s přítomností 2 a více faktorů patří do rizika středního, přítomnost 3 a více faktorů znamená zařazení do skupiny s vysokým rizikem a  špatnou prognózou. Cytokiny jsou dle dnešních doporučení indikovány pro léčbu nízce rizikových metastatických karcinomů ledviny. Bevacizumab plus interferon alfa (IFNα) byl hodnocen ve  studii fáze III. AVOREN. Byla porovnávána léčba IFNα v kombinaci s placebem a léčba IFNα spolu s bevacizumabem. Nemocní byli stratifikováni dle rizikových skupin s dobrou, střední a špatnou prognózou. V rameni s bevacizumabem byla významně prodloužená doba do  progrese. Celková četnost odpovědí byla ve  skupině s  bevacizumabem významně zvýšena, a  to téměř na  trojnásobek oproti standardní léčbě v  kontrolním rameni. Z léčby kombinací IFNα a bevacizumab měla největší prospěch skupina s dobrou a střední prognózou. Pro metastatické postižení skeletu jsou typické kostní komplikace: patologické fraktury, komprese obratlů, hyperkalcemie, potřeba paliativní radioterapie. Podání kyseliny zoledronové u metastatického postižení skeletu u  karcinomu ledviny zkracuje medián vzniku první kostní komplikace o  9 měsíců, redukuje vznik další 61% a  u  pacientů po již proběhlé jedné komplikaci redukuje o 37% vznik další.

Léčba generalizovaných nádorů ledvin: cílená biologická léčba Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF MU

O

bjevení některých signálních drah angiogeneze umožnilo vnést do léčby diseminovaného světlobuněčného karcinomu ledviny (mRCC) nový rozměr a  ze smrtícího onemocnění učinit (alespoň na  určitou dobu) onemocnění chronické a  alespoň oddálit fatální progresi. Tato léčba, doposud vyhrazena onkologům, má v  indikaci mRCC, zcela jasný algoritmus a  pravidla pro nasazení léčby 1. 2. a  3 . linie v  jednotlivých rizikových podskupinách. Léčba však není bez nežádoucích účinků, které jsou někdy významné a snižováním dávek či vysazením preparátu tak účinnost terapie limitují. Preparáty vykazující vyšší selektivitu a  nižší afinitu tak mohou při zachované účinnosti být provázeny menším výskytem

NÚ a bezpečnostní profil se tak může stát dominantním faktorem při rozhodování. Indikace se začnou rozšiřovat, jakmile dostaneme informace z nových probíhajících studií, které se snaží najít místo v rámci tzv. sekvenční léčby neadjuvantní/adjuvantní kombinované s  léčbou operační a  také přinést prognostické informace, u  koho bude podobná léčba smysluplná a kde nemá význam ji ani zahajovat. Spolupráce onkologa s  urologem se tak záhy stane nejenom žádoucí ale naprosto zásadní a nezbytná, benefit přinese nejenom oběma odbornostem, ale především našim pacientům. A  tady jistě nikdo z nás nechce zůstat stát opodál.

41

Kostní metastatické postižení a SRE – otevírá se nový prostor pro léčebné ovlivnění? Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF MU

M

ožnosti terapeutického ovlivnění diseminovaného onemocnění postihujícího skelet u  pokročilého karcinomu prostaty se, v souvislosti s použitím kyseliny zoledronové a nověji biologické léčby denosumabem, dostávají do  popředí zájmu urologů až v posledních letech. Ukazuje se však, že tato limitace není nutná a  nové obzory se otvírají i  u  ostatních pokročilých solidních nádorů (karcinom močového měchýře a ledviny nevyjímaje). Na  výsledcích relevantních klinických studií bude jasně demonstrován benefit užití denosumabu oproti nejúčelnějšímu

42

doposud používanému bisfosfonátu (kyselině zoledronové) a  to pokud se týká efektu ve smyslu sníženého výskytu, ale i časového oddálení SRE, ale i  bezpečnostního profilu a  snadnosti jeho aplikace v běžné ambulantní klinické praxi. Nezbývá než se dobře teoreticky připravit a  v  krátké době očekávat uvedení Denosumabu do naší klinické praxe, což přinese nemalý benefit právě našim pacientům ve  stadiu onemocnění, kdy často nemáme už co nabídnout.

Poznámky .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... 43

Poznámky .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................... 44

Léčí muže s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem prostaty

Mít možnost být u toho je pro některé muže rozhodující

Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma o.s., Evropská 136, 160 00 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, www.ipsen.cz

Oficiální sponzor České urologické společnosti ČLS JEP

DIPH /7/09-2010

měsíce

Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace: Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé nebo metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 9 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí účinky“). Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Úprava antihypertenzní léčby může být potřeba u pacientů s takovouto léčbou. Před předepsáním triptorelinu by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Rakovina prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu a případnou následnou exacerbaci příznaků zpravidla spojených s rakovinou prostaty. Ke zrušení tohoto iniciálního vzestupu hladiny testosteronu je možné zvážit užití antiandrogenu na začátku léčby. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Je užitečné pravidelně kontrolovat krevní hladiny testosteronu, které by neměly přesáhnout 1 ng/ml. Předčasná puberta: U dívek – počáteční ovariální stimulace na počátku léčby, následovaná léčbou způsobeným vyřazením estrogenů, může vést v prvním měsíci k vaginálnímu krvácení mírné nebo střední intenzity. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Nebyly hlášeny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní účinky. Během postmarketingového sledování a u omezeného počtu těhotných žen vystavených triptorelinu nebyly zaznamenány malformace nebo fetotoxicita přisouditelná přípravku. Avšak jelikož je počet pacientů příliš malý na to, aby se dospělo k závěrům o rizicích fetální malformace nebo fetotoxicity, v případě otěhotnění pacientky léčené triptorelinem by měla být léčba zastavena. Kojení: Triptorelin se nedoporučuje užívat během kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u dospělých: Velmi časté: mírné až závažné návaly a pocení, jež obvykle nevyžadují přerušení léčby. U dětí: Obecná tolerance u dětí: reakce hypersenzitivity, bolest hlavy, návaly horka a genitální krvácení. Viz Souhrnná informace o přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička s lyofilizátem, lahvička s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehly v blistru. Poznámka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se, prosím, pečlivě se Souhrnnou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a): 56/009/03-C. Datum první registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26. 5. 2010. Datum revize textu: 26. 5. 2010. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob hrazení: Ke dni tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu K/P.

Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma o.s., Evropská 136, 160 00 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, www.ipsen.cz

Oficiální sponzor České urologické společnosti ČLS JEP

INDIVIDUALIZOVAT

INOVOVAT

www.ipsen.cz/3i

3i /1/03-2012

IDENTIFIKOVAT

Zkrácená informace o léčivém přípravku Mitomycin C Kyowa 0,4 mg/ml Mitomycin C Kyowa je protinádorové antibiotikum, ATC kód: L01DC03. Složení: jedna lahvička obsahuje mitomycinum 10 nebo 20 mg,pomocné látky: jedna lahvička obsahuje chlorid sodný 240mg nebo 480mg Indikace: 1. Kombinovaná chemoterapie solidních zhoubných nádorů: karcinomu mammy (paliativní chemoterapie relapsu nebo pokročilého onemocnění), karcinomu plic nemalobuněčného typu - NSCLC (neoadjuvantní chemoterapie primárně inoperabilního onemocnění, paliativní chemoterapie pokročilého onemocnění), karcinomu jícnu, žaludku a pankreatu (paliativní chemoterapie), kolorektálního karcinomu (paliativní chemoterapie včetně intraarteriální aplikace u jaterních metastáz), karcinomu konečníku (v kombinaci s ozařováním), karcinomu čípku děložního (neoadjuvantní a paliativní chemoterapie). 2. Intravesikální chemoterapie iniciálních stadií karcinomu močového měchýře, stádia Ta, Tis, T1 (adjuvantní lokální terapie po transuretrální resekci (TUR), paliativní terapie rekurencí nebo multifokálních nádorů nedostupných transuretrální resekci). 3. Kombinovaná chemoterapie chronické myeloidní a chronické lymfatické leukemie. Dávkování a způsob podání: Mitomycin C se aplikuje: systémově jako intravenózní injekce nebo infuze, intraarteriálně injekcí nebo krátkodobou infuzí, intravezikálně formou výplachu. Mitomycin C Kyowa. je dodáván ve formě suché substance a před použitím se ředí vodou na injekci v závislosti na obsahu léčivé látky na cílový objem podle níže uvedené tabulky. Tím vzniká izotonický roztok vhodný pro intravenózní nebo intraarteriální injekci. Při přípravě infuze se dále ředí fyziologickým roztokem (0,9% roztok NaCl): Obsah Mytomycinu 10 mg 20 mg

Cílový objem při ředění vodou na injekci 25 ml 50 ml

Výsledná koncentrace NaCl

pH

0,96 % 0,96 %

5,5 – 7,0

Použití u pacientů s nádory močového měchýře. Při intravesikálním podání se ředí v minimálním poměru: 10mg/10 ml. Při léčbě povrchových karcinomů močového měchýře se obvyklá dávka 20-40 mg ředí ve 20-40 ml fyziologického roztoku instiluje do močového měchýře uretrální cévkou 1x nebo třikrá3 x týdně k dosažení celkového počtu 20 dávek. Pacient ji má udržet po dobu alespoň jedné hodiny. Během této hodinové periody se má pacient každých patnáct minut otočit, aby se Mitomycin-C dostal do styku se všemi oblastmi urotelu. Dávkování mitomycinu C je obvykle obvykle stanoveno příslušným chemoterapeutickým režimem. Mitomycin C se systémově a intraarteriálně podává ve 4-8 týdenních intervalech. Při intravezikálním podání jsou intervaly podání stanovené typem terapie. Standardní jednotlivé dávky včetně intervalů jsou v tabulce: Způsob podání intravenózní intraarteriální intravezikální

Dávka 10 – 15 mg/m2 10 mg/m2 20 – 40 mg 20 – 40 mg 20 – 40 mg

Interval 4 – 8 týdnů 4 – 8 týdnů 1 týden 2 dny (aplikace 3x týdně) 1 – 3 měs.

www.nordicpharma.cz

pozn. léčba rekurence nebo multifokálního tu, nedostupného TUR, celkem 20 aplikací adjuvantní terapie po TUR, celková doba aplikace 12 měs.

Kontraindikace: Známá hypersenzitivita nebo idiosynkratická reakce na Mitomycin-C Kyowa či na některou z jeho pomocných látek.Trombocytopenie, koagulační poruchy a zvýšená krvácivost. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Mitomycin-C Kyowa se má podávat pod dohledem lékaře zkušeného v oboru cytotoxické onkologické chemoterapie. Vinou extravazace do tkání při intravenózním podání přípravku může dojít k lokální ulceraci a celulitidě; proto je při aplikaci nutno postupovat s nejvyšší opatrností. Pokud už k extravazaci dojde, doporučuje se postižené místo okamžitě infiltrovat 8,4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté injekcí 4 mg dexamethasonu. Systémová injekce 200 mg vitaminu B6 může podpořit opětovný růst poškozených tkání.Pacienty je třeba pečlivě sledovat a podrobovat častým laboratorním zkouškám (hematologické testy, testy jaterních a ledvinových funkcí,atd.) se zvláštním zřetelem na periferní krevní obraz včetně počtu trombocytů…ostatní viz. SPC. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Základní interakcí, která se vyskytuje při podání mitomycinu C je vzájemná potenciace myelotoxicity při současném podání ostatních myelotoxických cytostatik. Dále byly pozorovány i vzácnější interakce: viz.SPC. Těhotenství a kojení, podání u dětí: Mitomycin C se nesmí být použit u těhotných žen, ani u žen, kde těhotenství nelze vyloučit. V případě podání mitomycinu C v laktaci je nutné ukončit kojení. Bezpečnost injekcí přípravku Mitomycin- C Kyowa u dětí nebyla stanovena Nežádoucí účinky: K hlavním nežádoucím účinkům patří leukopenie, trombocytopenie, anorexie, nauzea/zvracení , pocity neklidu , ubývání na váze, sklon ke krvácení a anémie. Mezi další hlášené nežádoucí účinky patří: infekce ,nádory benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy),poruchy krve a lymfatického systému,poruchy imunitního systému,cévní poruchy,respirační a mediastinální poruchy,gastrointestinální poruchy,hepatobiliární poruchy,poruchy kůže a podkožních tkání,poruchy ledvin a močového ustrojí, celkové poruchy a reakce v místě aplikace. Doba použitelnosti: 4 roky Z  mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,doba k použití nemá být delší než 24 hodin při 2 až 8°C. Uchovávání: při teplotě do 25˚C v původním obalu Velikost balení: 5 x 10 mg, 5 x 20 mg, 1 x 10 mg, 1 x 20 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: NORDIC Pharma, s.r.o. K rybníku 475 252 42 Jesenice u Prahy Česká republika Registrační číslo: 44/117/83-C Datum první registrace / prodloužení registrace: 27.4. 1983 / 3.8.2011. Datum revize textu: 3.8.2011. Mitomycin C Kyowa je vázán na lékařský předpis. Je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění .

KÓD SÚKL

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELIKOST BALENÍ

PRESKRIPČNÍ OMEZENÍ

180533 Mitomycin C Kyowa inj.plv.sol.5x10 mg

ONK/HEM

180534 Mitomycin C Kyowa inj.plv.sol.5x20 mg

ONK/HEM

180531 Mitomycin C Kyowa inj.plv.sol.1x10 mg *

ONK/HEM

180532 Mitomycin C Kyowa inj.plv.sol.1x20 mg

ONK/HEM

*

*

balení 1 x 10 mg a 1 x 20 mg bude dostupné v druhé polovině roku 2012

www.mitomycin.net

Generální partner

Hlavní partner

Partner

NORDIC

PHARMA