Kostní nádorová choroba

00_autori_obsah_uvod.qxd

20.4.2005

4:12

StrÆnka 4

Kostní nádorová choroba Hlavní autoři: prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., doc. MUDr. Martin Mistrík, CSc. Autorský kolektiv: prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., MUDr. Zdenka Adamová, prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., doc. MUDr. Zdeněk Boleloucký, CSc., doc. MUDr. Igor Crha, CSc., MUDr. Aleš Čermák, MUDr. Zdenka Čermáková, MUDr. Libor Červinek, MUDr. Karel Dvořák, doc. MUDr. Jindřich Fiala, CSc., doc. MUDr. Roman Hájek, CSc., MUDr. Jana Halámková-Marková, doc. MUDr. Richard Chaloupka, CSc., doc. MUDr. Pavel Chalupa, CSc., MUDr. Gabriela Chlupová, MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., MUDr. Renata Kalábová, CSc., Mgr. Libuše Kalvodová, MUDr. Michaela Klabusayová, MUDr. Martin Klabusay, Ph.D., Mgr. Jana Koptíková, Ph.D., MUDr. Zdeněk Král, CSc., MUDr. Marta Krejčí, Ph.D., doc. MUDr. Petr Krupa, CSc., MUDr. Andrea Křivanová, Ph.D., MUDr. Olga Magnová, doc. MUDr. Martin Mistrík, CSc., Mgr. Jan Mužík, prof. MUDr. Josef Nekula, CSc., RNDr. Hana Novotná, MUDr. Ivan Peška, MUDr. Luděk Pour, doc. MUDr. Jiří Prášek, CSc., Mgr. Šárka Sedláčková, doc. MUDr. Jana Skřičková, CSc., MUDr. Ondřej Sláma, Mgr. Adam Svobodník, Ph.D., prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc., doc. MUDr. Pavel Šlampa, CSc., doc. RNDr. Jana Šmardová, CSc., MUDr. Pavel Šťourač, Ph.D., prof. RNDr. Eva Táborská, CSc., doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., MUDr. Jiří Vaníček, doc. MUDr. Jiří Vokurka, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., doc. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Technická spolupráce: Libuše Šimečková Marta Casková Recenze: doc. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D. MUDr. Jaroslav Bačovský, CSc. doc. MUDr. Jan Poul, CSc.

© Grada Publishing, a.s., 2005 Cover design © Grada Publishing, a.s., 2005 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, 170 00 Praha 7 jako svou 2235. publikaci Tato kniha vznikala ve spolupráci lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně a nakladatelství Grada. Odpovědný redaktor doc. MUDr. Jan Klíma, CSc. Obrazová dokumentace autoři Sazba a zlom Petr Hloušek Počet stran 296 Vydání první, Praha 2005 Vytiskla tiskárna PB tisk s.r.o. Prokopská 87, Příbram VI Názvy produktů, firem apod. použité v knize, mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autora. Z jejich praktického uplatnění však pro autora ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její části nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu lékařské fakulty MU v Brně a nakladatelství Grada. (tištěná verze) ISBN 80-247-1357-8 ISBN 978-80-247-6292-0 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2011


20.4.2005

4:30

StrÆnka 5

Obsah

Pøedmluva (M. Mistrík) ....................................................................................................................

15

Úvod .....................................................................................................................................................

17

1

Patofyziologie kostní remodelace a homeostáze kalcia (Adam Z., Pour L., Krupa P.) ......... 1.1 Základní informace o struktuøe kosti, kostních buòkách a jejich regulacích ............. 1.1.1 Kostní remodelaèní jednotka ......................................................................... 1.1.2 Osteoblasty ..................................................................................................... 1.1.3 Lining cells .................................................................................................... 1.1.4 Osteocyty ........................................................................................................ 1.1.5 Osteoklasty ..................................................................................................... 1.1.6 Nejvýznamnìjší regulaèní mechanismus – osteoprotegerin – RANKL ........ 1.2 Faktory ovlivòující hladinu kalcia ............................................................................... 1.2.1 Tøi frakce sérového kalcia .............................................................................. 1.3 Markery kostního metabolismu ................................................................................... 1.3.1 Markery novotvorby kostní tkánì .................................................................. 1.3.2 Markery kostní resorpce ................................................................................. 1.4 Mechanismy, kterými nádorové buòky ovlivòují kostní metabolismus ..................... 1.4.1 Vznik osteolytických ložisek u mnohoèetného myelomu ............................. 1.4.2 Vznik osteolytických metastáz solidních nádorù ........................................... 1.4.3 Vznik osteoplastických metastáz solidních nádorù ...................................... 1.4.4 Hypotéza setby a pùdy (seed and soil hypothesis) ........................................

23 23 23 23 24 24 24 25 26 27 27 27 27 28 28 29 29 30

2

Diagnostika postižení kostí maligní chorobou (Krupa P, Vaníèek J., Prášek J.).................... 2.1 Subjektivní potíže a omezená výpovìï klinického vyšetøení .................................... 2.2 Zobrazení skeletu metodou rentgenového snímku ...................................................... 2.3 CT a MR vyšetøení ...................................................................................................... 2.3.1 Pøednosti CT pøed MR ................................................................................... 2.3.2 Pøednosti MR pøed CT ................................................................................... 2.3.3 Pøínos MR pro mnohoèetný myelom ............................................................ 2.4 Kostní denzitometrie ................................................................................................... 2.4.1 Diferenciální diagnóza osteoporózy ............................................................... 2.5 Scintigrafie skeletu ..................................................................................................... 2.5.1 Scintigrafie skeletu pomocí 99mTc – difosfonátu ............................................ 2.5.2 Scintigrafie skeletu pomocí Technecium sestamibi99m (MIBI) a pozitivní elektronové tomografie (PET) ..................................................... 2.6 Kovové implantáty-kontraindikace k vyšetøení magnetickou rezonancí? (Nekula J.)

31 31 31 33 33 33 34 34 35 36 36

3

Bisfosfonáty – klasifikace a mechanismus úèinku (Adam Z., Šmardová J., Táborská E., Pour L., Køivanová A., Koptíková J.)............................. 3.1 Historický úvod ........................................................................................................... 3.1.1 Pyrofosfáty – látky bránící vzniku prùmyslových usazenin solí vápníku ..... 3.1.2 Pyrofosfáty – látky regulující fyziologickou kalcifikaci ............................... 3.2 Chemická struktura a èlenìní bisfosfonátù .................................................................

36 36 39 39 39 39 39


3.3

4

5

20.4.2005

4:12

StrÆnka 6

3.2.1 Chemická struktura bisfosfonátù ................................................................... 3.2.2 Dìlení bisfosfonátù dle generací èi dle mechanismu úèinku ........................ Mechanismus úèinku bisfosfonátù .............................................................................. 3.3.1 Úèinek na molekulární úrovni ....................................................................... 3.3.2 Dùsledky výše uvedených molekulárních úèinkù .........................................

Spoleèné farmakologické vlastnosti a nežádoucí úèinky bisfosfonátù (Adam Z., Vorlíèek J., Tomíška M.) ............................................................................................. 4.1 Farmakokinetika .......................................................................................................... 4.1.1 Intestinální absorpce ..................................................................................... 4.1.2 Distribuce ....................................................................................................... 4.1.3 Vyluèování bisfosfonátù ledvinami ................................................................ 4.2 Spoleèné nežádoucí úèinky ......................................................................................... 4.2.1 Nežádoucí úèinky bisfosfonátù v zažívacím traktu ....................................... 4.2.2 Vzestup jaterních enzymù .............................................................................. 4.2.3 Tvorba nerozpustných komplexù v séru pøi rychlé infuzi bisfosfonátù ........ 4.2.4 Flu-like syndrome a další nežádoucí úèinky pozorované po aminobisfosfonátech ................................................................................ 4.2.5 Hypokalcemie pøi podávání bisfosfonátù normokalcemickým pacientùm s metastázami v kostech ................................................................................. 4.2.6 Dráždìní v místì nitrožilní aplikace .............................................................. 4.2.7 Vzácné nežádoucí úèinky v oblasti ledvin – tubulární nekróza v souvislosti s podáváním dusík obsahujících bisfosfonátù .......................... 4.2.8 Vzácné nežádoucí úèinky v oblasti oka ........................................................ 4.2.9 Vzácné kožní reakce ...................................................................................... 4.2.10 Osteonekróza èelisti ...................................................................................... Indikace a klinická úèinnost bisfosfonátù (Adam Z., Vorlíèek J., Èermák A., Magnová O.) . 5.1 Indikace bisfosfonátù .................................................................................................. 5.1.1 Osteolýza zpùsobená maligní chorobou ........................................................ 5.1.2 Standardní indikace platné v roce 2005 pro podávání bisfosfonátù osobám s postižením kostí maligním procesem ............................................ 5.1.3 Jatrogennì zpùsobená osteoporóza – další situace, kdy je vhodné podávat bisfosfonáty osobám postiženým maligním onemocnìním ............. 5.1.4 Experimentální indikace u maligních chorob z pozice roku 2005 ................ 5.1.5 Další indikace mimo osteolýzu zpùsobenou maligním procesem, které nejsou analyzovány v rámci této publikace .......................................... 5.2 Výsledky metaanalýzy studií, testujících bisfosfonáty u pacientù s maligní osteolýzou (J.R. Ross, 2004) ....................................................................................... 5.2.1 Celkový vliv bisfosfonátù na kostní morbiditu ............................................. 5.2.2 Závislost výsledkù léèby na délce podávání bisfosfonátù ............................. 5.2.3 Závislost výsledkù klinických studií na použitém bisfosfonátu .................... 5.2.4 Vliv bisfosfonátù na pøežití ............................................................................ 5.2.5 Pøínos bisfosfonátù u nejèastìjších maligních chorob provázených osteolýzou ....................................................................................................... 5.3 Metaanalýza analytické skupiny Cochrane (2002) ..................................................... 5.4 Studie testující adjuvantní podávání bisfosfonátù u karcinomu prsu a prostaty ........ 5.5 Studie testující podávání bisfosfonátù pacientùm s mnohoèetným myelomem v klinickém stadiu IA, kdy nemoc nevyžaduje protinádorovou terapii ...................... 5.6 A co kombinace bisfosfonátù? .................................................................................... 5.7 Bisfosfonáty v pediatrii ............................................................................................... 5.7.1 Hyperkalcemie ............................................................................................... 5.7.2 Osteopatie .......................................................................................................

39 40 41 41 44 47 47 47 47 48 48 49 49 49 49 50 51 51 52 52 52 55 55 55 55 56 56 56 56 56 57 57 57 57 59 60 60 61 61 61 62


20.4.2005

4:12

StrÆnka 7

5.7.3 Kalcinóza ........................................................................................................ Léèba osteoporózy ....................................................................................................... Hyperkalcemie a hyperkalcemický syndrom ..............................................................

62 63 64

Klodronat (Adam Z., Vorlíèek J., Mistrík M., Krejèí M.)........................................................... 6.1 Producentem doporuèené dávkování Bonefosu .......................................................... 6.1.1 Nitrožilní léèba hyperkalcemie ...................................................................... 6.1.2 Perorální léèba maligních ostelytických procesù ......................................... 6.2 Producentem doporuèené dávkování Lodronatu tablet po 520 mg ............................ 6.3 Další dávkovací schémata, ovìøená klinickými studiemi, neuvedená však ve firemním doporuèení .............................................................................................. 6.3.1 Intenzivní léèba klodronatem pøi velmi agresivním osteolytickém postižení .. 6.4 Interakce a nežádoucí úèinky kyseliny klodronové .................................................... 6.4.1 Interakce kyseliny klodronové ....................................................................... 6.4.2 Nežádoucí úèinky kyseliny klodronové.......................................................... 6.4.3 Studie testující závislost biologické dostupnosti Bonefosu na podání jídla .. 6.4.4 Studie, z níž vychází doporuèení pro redukci nitrožilní dávky klodronatu pøi selhávání ledvin ...................................................................... 6.5 Analýza otázky optimálních dávek jednotlivých preparátù klodronatu ..................... 6.5.1 Obecný princip shodnosti úèinkù rùzných preparátù, obsahujících identickou látku o shodné biologické dostupnosti ......................................... 6.5.2 Srovnání biologické dostupnosti 1600 mg Bonefosu a 1040 mg preparátu Loron .............................................................................................. 6.5.3 Dávky klodronatu používané v randomizovaných klinických studiích ......... 6.5.4 Pøehled publikovaných farmakokinetických studií klodronatu ..................... 6.5.5 Závìr z uvedených informací pro praxi ......................................................... 6.6 Shrnutí klinické úèinnosti klodronatu .........................................................................

69 69 69 69 70

7

Pamidronat (Adam Z., Vorlíèek J., Mistrík M.) ......................................................................... 7.1 Dávkování .................................................................................................................... 7.1.1 Rychlost podání ............................................................................................. 7.1.2 Dávkování pøi hyperkalcemii ......................................................................... 7.1.3 Dávky pro dlouhodobou léèbu maligní osteolýzy ......................................... 7.1.4 Dávkování pro léèbu postmenopauzální osteoporózy ................................... 7.1.5 Dávkování pamidronatu pøi selhávání ledvin ................................................ 7.2 Farmakokinetika pamidronatu ..................................................................................... 7.3 Klinické studie prokazující úèinek pamidronatu ......................................................... 7.4 Další zajímavosti o pamidronatu ................................................................................. 7.4.1 Analgetický efekt vyšších dávek ...................................................................

81 81 81 81 81 81 81 82 82 82 83

8

Ibandronat (Adam Z., Vorlíèek J., Mistrík M., Krejèí M., Pour L.) .......................................... 8.1 Dávkování .................................................................................................................... 8.1.1 Jednorázová dávka pro zvládnutí hyperkalcemie .......................................... 8.1.2 Trvání infuze .................................................................................................. 8.1.3 Doporuèené dávkování pro osoby s maligními osteolytickými ložisky ........ 8.1.4 Úprava dávek pøi renálním selhání ................................................................ 8.2 Farmakokinetika .......................................................................................................... 8.2.1 Dávkování pøi renální insuficienci ................................................................. 8.2.2 Dávkování u pacientù s jaterním selháním .................................................... 8.2.3 Lékové interakce ............................................................................................ 8.3 Nežádoucí úèinky ibandronatu .................................................................................... 8.3.1 Absence prùkazu toxického vlivu na ledviny ................................................ 8.3.2 Další úèinky spoleèné pro všechny dusík-obsahující bisfosfonáty ...............

85 85 85 85 85 85 85 86 86 86 86 86 86

5.8 5.9 6

70 70 71 71 71 71 72 73 73 73 75 76 77 77


8.4

9

10

11

12

20.4.2005

4:12

StrÆnka 8

Výbìr informací z klinických studií testujících ibandronat ....................................... 8.4.1 Léèba hyperkalcemie ..................................................................................... 8.4.2 Výsledky klinických studií u maligních osteolytických chorob .................... 8.4.3 Prùkaz pøímého analgetického úèinku ........................................................... 8.4.4 Studie testující dávku pro postmenopauzální osteoporózu ............................ 8.4.5 Výhledy do budoucna ....................................................................................

87 87 87 88 88 88

Zoledronat (Adam Z., Vorlíèek J., Mistrík M., Pour L., Hájek R., Novotná H., Èermáková Z.) . 9.1 Dávkování .................................................................................................................... 9.1.1 Léèba hyperkalcemie ..................................................................................... 9.1.2 Dlouhodobé podávání u pacientù s maligním kostním osteolytickým procesem ......................................................................................................... 9.1.3 Omezení pro podání zoledronatu ................................................................... 9.1.4 Interakce ......................................................................................................... 9.2 Farmakokinetika .......................................................................................................... 9.3 Výbìr informací z klinických studií testujících Zometu ............................................. 9.3.1 Srovnání úèinnosti 4 mg zoledronatu s 90 mg pamidronatu pøi hyperkalcemii ................................................................................................. 9.3.2 Výsledky klinických studií u maligních osteolytických chorob s delším mediánem pøežití (karcinom prsu a mnohoèetný myelom) ........................... 9.3.3 Další studie .................................................................................................... 9.3.4 Co nám tyto klinické studie øíkají? ................................................................

91 91 91

Alendronat, risedronat a kalcitonin (Adam Z., Vorlíèek J.) .................................................... 10.1 Alendronat ................................................................................................................... 10.1.1 Dávkování ...................................................................................................... 10.1.2 Základní farmakologické informace .............................................................. 10.1.3 Alendronat v dávkách doporuèených pro léèbu osteoporózy není dostaèující pro léèbu maligní osteolýzy ......................................................... 10.2 Risedronat .................................................................................................................... 10.2.1 Dávkování ...................................................................................................... 10.2.2 Risedronat se nepodává pacientùm s maligním onemocnìním ..................... 10.3 Kalcitonin .......................................................................................................

97 97 97 97

Závìreèné hodnocení pøínosu bisfosfonátù ............................................................................ 11.1 Závìreèné zhodnocení všech preparátù bisfosfonátù z pohledu lékaøe (Adam Z., Vorlíèek J., Mistrík M., Sedláèková Š., Krejèí M.) ...................................... 11.2 Závìreèné zhodnocení zoledronatu a ibandronatu z pohledu statistika a odborníka hodnocení klinických studií (Svobodník A.)............................................. 11.2.1 Vybrané obecné zásady hodnocení úèinnosti léèivých pøípravkù v klinických studiích a metaanalýzách .......................................................... 11.2.2 Studie s pøípravkem zoledronic acid .............................................................. 11.2.3 Studie s pøípravkem ibandronat ..................................................................... 11.2.4 Shrnutí interpretace výsledkù ......................................................................... Ortopedická léèba nádorové kostní nemoci (Chaloupka R., Šťouraè P.) ............................... 12.1 Patologická fraktura .................................................................................................... 12.1.1 Definice a pøíznaky hrozící, nebo již vzniklé patologické fraktury a její diagnóza ................................................................................................ 12.1.2 Pøíznaky hrozící, nebo již vzniklé patologické fraktury a její diagnóza ....... 12.1.3 Léèba již vzniklé patologické fraktury .......................................................... 12.2 Léèba velkých lytických ložisek s hrozící patologickou frakturou – preventivní operace nebo radioterapie ............................................................................................

91 91 92 92 92 92 92 94 95

97 98 98 98 98 99 99 101 102 102 103 103 113 113 113 114 114 114


20.4.2005

4:12

StrÆnka 9

12.2.1 Preventivní medikamentózní léèba ................................................................ 12.2.2 Kurativní radioterapie .................................................................................... 12.2.3 Èasná ortopedická operace ............................................................................. 12.2.4 Fraktury páteøe ............................................................................................... 12.2.5 Primární kostní nádory ................................................................................... Syndrom míšní komprese ............................................................................................ 12.3.1 Definice a pøíznaky ........................................................................................ 12.3.2 Vyšetøení ........................................................................................................ 12.3.3 Léèba míšní komprese ...................................................................................

114 115 115 116 116 116 116 117 118

13

Léèba osteolytických ložisek záøením (Šlampa P.) ................................................................. 13.1 Cílené zevní ozáøení .................................................................................................... 13.2 Polotìlové ozáøení (hemibody irradiation, HBI) ........................................................ 13.3 Intersticiální brachyradioterapie .................................................................................

123 123 124 124

14

Nitrožilní léèebná aplikace radionuklidù (Prášek J.) ............................................................. 14.1 Léèba bolesti u metastáz do skeletu radioaktivním stronciem a samariem ................ 14.2 Terapie pomocí radioaktivního meta jodobenzyl guanidinu – 131I – MIBG................ 14.3 Terapie radioaktivním 111In/90Y – znaèeným oktreotidem .........................................

125 126 126 126

15

Léèba bolesti – neurofyziologické základy vjemu bolesti a základní pravidla léèby bolesti (Adam Z., Bednaøík J., Ševèík P., Kalvodová L.) ........................................................................ 15.1 Patofyziologie vzniku a vnímání bolesti ..................................................................... 15.1.1 Látky vyvolávající bolest (algogenní látky) .................................................. 15.1.2 Primární nociceptivní neurony spinálních ganglií ......................................... 15.1.3 Pøenos bolestivého vzruchu na úrovni zadních rohù míšních ....................... 15.1.4 Vzestupné vedení bolestivých impulzù z míšních rohù ................................ 15.1.5 Descendentní systém tlumení bolesti ............................................................. 15.1.6 Genetické vlivy na vnímání bolesti ............................................................... 15.2 Dìlení bolesti dle mechanismu jejího vzniku a délky trvání ...................................... 15.2.1 Nociceptivní bolest ........................................................................................ 15.2.2 Neuropatická bolest ........................................................................................ 15.2.3 Psychogenní bolest ......................................................................................... 15.2.4 Akutní a chronická bolest u onkologických nemocných ............................... 15.3 Psychické základy vnímání bolesti, vyjádøení bolesti a léèby bolesti ........................ 15.3.1 Patofyziologické a psychické dùsledky chronické bolesti u onkologických pacientù .............................................................................. 15.3.2 Psychické následky chronické nádorové bolesti ............................................ 15.3.3 Individuální zpracování nemoci a psychické obranné mechanismy ............. 15.3.4 Placebový úèinek jako pøípad kognitivnì øízeného vnímání bolesti ............. 15.3.5 Základy psychoonkologické léèby nádorové bolesti ..................................... 15.4 Obecná pravidla diagnostiky pøíèin bolesti a její léèby .............................................. 15.4.1 Hledání pøíèiny bolesti a možnosti kauzální léèby ........................................ 15.4.2 Domluva s pacientem na optimální míøe analgezie ....................................... 15.4.3 Seznámení pacienta a jeho pøíbuzných s žádoucími i nežádoucími úèinky zvolené léèby a písemné sestavení léèebného plánu ......................... 15.5 Organizace léèby onkologické bolesti ......................................................................... 15.6 Obecné principy léèby analgetiky ............................................................................... 15.6.1 Podávání analgetik v pevných èasových intervalech – aplikace podle hodin 15.6.2 Dávkování dle køivky intenzity bolestí v prùbìhu dne .................................. 15.6.3 Analgetika jsou nasazována postupnì podle síly jejich úèinku ..................... 15.6.4 Maximální dávky analgetik ........................................................................... 15.6.5 Zpùsoby podávání analgetik ..........................................................................

12.3

129 129 129 129 130 131 132 133 133 134 134 137 137 137 137 138 139 139 140 140 140 141 142 142 144 144 144 144 145 145


16

17

20.4.2005

4:12

StrÆnka 10

Neopioidní analgetika – farmakologie a léèebné využití (Adam Z., Ševèík P., Adamová Z., Bednaøík J.)........................................................................... 16.1 Dìlení neopioidních analgetik ..................................................................................... 16.1.1 Kyselá antipyretická analgetika ..................................................................... 16.1.2 Nekyselá antipyretická analgetika ................................................................. 16.1.3 Neopioidní analgetika bez antipyretického – antiflogistického úèinku ......... 16.2 Princip úèinku antipyretických analgetik – blokáda cyklooxygenázy ........................ 16.2.1 Význam izoenzymù cyklooxygenázy (COX) ................................................ 16.3 Analgetické a antipyretické pùsobení neopioidních analgetik .................................... 16.3.1 Kyselá antipyretická analgetika ..................................................................... 16.3.2 Nekyselá antipyretická analgetika ................................................................. 16.3.3 Analgetika bez antipyretického a antiflogistického úèinku ........................... 16.3.4 Antipyretický úèinek ...................................................................................... 16.4 Nežádoucí úèinky antipyretických analgetik .............................................................. 16.4.1 Poškození zažívacího traktu ........................................................................... 16.4.2 Postižení funkce ledvin .................................................................................. 16.4.3 Myelotoxicita ................................................................................................. 16.4.4 Nežádoucí úèinky v oblasti CNS ................................................................... 16.4.5 Kožní reakce .................................................................................................. 16.5 Kyselina acetylsalicylová ............................................................................................ 16.6 Ibuprofen ..................................................................................................................... 16.7 Diklofenak ................................................................................................................... 16.8 Naproxen ..................................................................................................................... 16.9 Další kyselá antipyretická analgetika (antiflogistická analgetika) a jejich rozdìlení dle míry inhibice jednotlivých izoenzymù cyklooxygenázy ....................... 16.9.1 Nespecifické blokátory izoenzymù cyklooxygenázy ..................................... 16.9.2 Léky preferenènì inhibující cyklooxygenázu-2 ............................................. 16.9.3 Léky specificky inhibující cyklooxygenázu-2 (koxiby) ................................ 16.9.4 Dìlení nesteroidních antiflogistik dle délky úèinku ...................................... 16.10 Popis užívaných nekyselých antipyretických analgetik ............................................. 16.10.1 Paracetamol ................................................................................................... 16.10.2 Pyrazolonové deriváty ................................................................................... 16.11 Neopioidní analgetika flupirtin a nefopam ................................................................. Opioidní analgetika (Ševèík P., Adam Z.) ................................................................................ 17.1 Opioidní receptory a jejich liganty, jejich fyziologický úèinek a farmakologické využití .......................................................................................................................... 17.1.1 Endogenní opioidní mediátory ....................................................................... 17.1.2 Opioidní receptory ......................................................................................... 17.1.3 Ligandy opioidních receptorù ........................................................................ 17.2 Morfin .......................................................................................................................... 17.2.1 Farmakodynamika centrálních úèinkù ........................................................... 17.2.2 Farmakodynamika periferních úèinkù ........................................................... 17.2.3 Farmakokinetika ............................................................................................. 17.2.4 Vedlejší nežádoucí úèinky morfinu a ostatních opioidù ................................ 17.2.5 Praktické provedení perorální léèby morfinem ............................................. 17.2.6 Praktické provedení parenterální léèby morfinem ......................................... 17.3 Další opioidní analgetika ze skupiny pøirozených èistých agonistù (kodein a dihydrokodein) ............................................................................................ 17.3.1 Kodein ............................................................................................................ 17.3.2 Heroin (diacetylmorfin) ................................................................................. 17.3.3 Dihydrokodein .............................................................................................. 17.4 Syntetické deriváty opioidù .........................................................................................

147 147 147 147 148 148 148 152 152 152 152 152 153 153 154 154 154 154 155 155 156 157 157 157 158 159 159 161 161 162 163 165 165 165 165 166 166 166 168 168 168 171 172 174 174 174 174 175


17.5

17.6 17.7

17.8 17.9 18

20.4.2005

4:12

StrÆnka 11

17.4.1 Petidin ............................................................................................................ 17.4.2 Oxykodon ....................................................................................................... 17.4.3 Hydromorfon .................................................................................................. 17.4.4 Loperamid a difenyloxylát ............................................................................. 17.4.5 Levometadon (metadon) ................................................................................ 17.4.6 Piritramid ........................................................................................................ 17.4.7 Fentanyl pro i.v. aplikaci ................................................................................ 17.4.8 Transdermální fentanyl (preparát Durogesic) ................................................ 17.4.9 Alfentanil, sufentanil a remifentanil .............................................................. 17.4.10 Tramadol ........................................................................................................ 17.4.11 Tilidin ............................................................................................................. Opioidní analgetika ze skupiny parciálních agonistù a smíšených agonistù-antagonistù (buprenofrin, pentazocin, nalbufin) .......................................... 17.5.1 Buprenorfin v lingvetách a injekcích ............................................................. 17.5.2 Transdermální forma buprenorfinu – Transtec ............................................... 17.5.3 Pentazocin ...................................................................................................... 17.5.4 Nalbufin .......................................................................................................... Antagonisté opioidních receptorù ............................................................................... 17.6.1 Naloxon .......................................................................................................... 17.6.2 Naltrexon ........................................................................................................ Volba opioidù v rùzných indikacích ............................................................................ 17.7.1 Akutní bolest .................................................................................................. 17.7.2 Chronická bolest ............................................................................................ 17.7.3 Bolesti dobøe a špatnì ovlivnitelné opioidy ................................................... Léèba opioidy a øízení vozidla .................................................................................... Platné právní normy pro práci s opioidy .....................................................................

Doplòující medikace pøi nádorových bolestech (adjuvantní analgetika neboli též koanalgetika) a invazivní postupy (Boleloucký Z., Ševèík P., Adam Z., Bednaøík J., Sláma O.)....................................................... 18.1 Antidepresiva ............................................................................................................... 18.1.1 Antidepresiva dalších generací ...................................................................... 18.1.2 Popis klasických tricyklických antidepresiv .................................................. 18.2 Antiepileptika .............................................................................................................. 18.2.1 Gabapentin (Neurontin, Gabalept, Gabator) .................................................. 18.2.2 Karbamazepin ................................................................................................ 18.2.3 Clonazepam .................................................................................................... 18.2.4 Fenytoin .......................................................................................................... 18.3 Topická léèba ............................................................................................................... 18.4 Antipsychotika (Neuroleptika) .................................................................................... 18.5 Benzodiazepiny a hypnotika ....................................................................................... 18.6 Svalová relaxancia ....................................................................................................... 18.7 Klonidin ...................................................................................................................... 18.8 Spazmolytika ............................................................................................................... 18.8.1 Butylskopolamin ............................................................................................ 18.9 Oktreotid ...................................................................................................................... 18.10 Kortikosteroidy ............................................................................................................ 18.11 Bisfosfonáty a kalcitonin ............................................................................................. 18.12 Antagonisté N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorù ..................................... 18.13 Alkohol ........................................................................................................................ 18.14 Kanabinoidy ................................................................................................................ 18.15 Invazivní postupy ........................................................................................................ 18.16 Pomocné léky ..............................................................................................................

175 175 176 176 177 177 177 178 178 178 179 180 180 180 183 183 183 183 183 184 184 184 184 186 187

189 190 190 191 192 193 194 194 194 194 194 195 195 196 196 196 196 197 197 197 197 197 198 198


20

21

4:12

StrÆnka 12

18.16.1 Antiemetika ................................................................................................... 18.16.2 Laxativa ......................................................................................................... 18.16.3 Profylaxce vøedové nemoci pøi léèbì nesteroidními antiflogistiky .............. Pøehled dávkování lékù u pacientù s renální insuficiencí ..........................................

198 198 200 200

Analgosedace pøi krátkodobých diagnostických a léèebných výkonech (Ševèík P., Adam Z.)..................................................................................................................... 19.1 Organizaèní a materiální pøedpoklady pro provedení analgosedace ......................... 19.1.1 Organizaèní pokyny pro pacienta .................................................................. 19.1.2 Materiální pøedpoklady pro provedení analgosedace ................................... 19.1.3 Odpovìdnost za sledování pacienta ............................................................... 19.1.4 Praktické provedení, pokud jsou splnìny výše uvedené pøedpoklady .......... 19.2 Preparáty použitelné pro analgosedaci ........................................................................ 19.2.1 Benzodiazepiny .............................................................................................. 19.2.2 Propofol .......................................................................................................... 19.2.3 Opioidy ........................................................................................................... 19.2.4 Ketamin .......................................................................................................... 19.2.5 Kyslík ............................................................................................................. 19.3 Monitorování pacienta ................................................................................................. 19.3.1 Pulzní oxymetrie ............................................................................................ 19.3.2 EKG ................................................................................................................ 19.3.3 Sledování krevního tlaku ............................................................................... 19.3.4 Venózní pøístup .............................................................................................. 19.3.5 Dokumentace .................................................................................................. 19.4 Péèe o pacienta po výkonu v analgosedaci .................................................................

201 201 201 201 202 202 202 202 203 203 203 204 204 204 204 204 204 204 204

18.17 19

20.4.2005

Bolest z pohledu psychiatrù (Klabusayová M., Peška J., Klabusay M.).................................. 20.1 Pøetrvávající somatoformní bolestivá porucha (F 45.4) .............................................. 20.1.1 Charakteristika ............................................................................................... 20.1.2 Pro stanovení diagnózy by mìly být splnìny tyto podmínky: ...................... 20.1.3 Zaèlenìní poruchy v klasifikaèních systémech – dìlení somatoformních poruch dle MKN-10 ............................................................ 20.1.4 Diferenciální diagnóza ................................................................................... 20.2 Psychofarmaka v léèbì bolestivých syndromù ........................................................... 20.2.1 Potenciální možnosti pro antidepresiva u chronických bolestivých syndromù ........................................................................................................ 20.2.2 Antidepresiva využitelná v pøetrvávající somatoformní bolestivé poruchy ..... 20.2.3 Deprese a bolest ............................................................................................. 20.2.4 Organická nebo psychogenní bolest? ............................................................. 20.2.5 Kritéria pro psychogenní bolestivý syndrom ................................................. 20.2.6 Bolest v rámci deprese ................................................................................... 20.2.7 Medikamentózní léèba ................................................................................... 20.2.8 Ve více než 80 % je antidepresivum lepší než placebo ................................. 20.2.9 Antidepresiva u chronické bolesti ..................................................................

205 205 205 205

207 207 208 209 209 210 210 211 211

Primární prevence nádorù – zevní vlivy podmiòující vznik nádorù nebo ochraòující pøed jejich vznikem, aneb jak snížit riziko vzniku maligní nemoci (Fiala J., Adam Z., Chalupa P., Halámková J., Táborská E., Chlupová G.).............................. 21.1 Tabák, kouøení ............................................................................................................. 21.2 Výživové faktory ......................................................................................................... 21.2.1 Specifika a èlenìní výživových faktorù ......................................................... 21.3 Energetická bilance, obezita a fyzická aktivita ........................................................... 21.3.1 Epidemiologické souvislosti èetnosti maligních nádorù a nadváhy ..............

215 215 216 216 216 216

205 206 206


21.4

21.5

21.6 21.7 21.8

21.9

21.10 21.11 21.12 21.13 21.14

22

20.4.2005

4:12

StrÆnka 13

21.3.2 Patofyziologická souvislost obezity a nádoru s fyzickou neèinností ............ Elementární složky stravy ........................................................................................... 21.4.1 Vláknina ......................................................................................................... 21.4.2 Jednoduché cukry ........................................................................................... 21.4.3 Tuky ................................................................................................................ 21.4.4 Mikronutrienty ............................................................................................... Potraviny, potravinové skupiny .................................................................................. 21.5.1 Zelenina a ovoce ............................................................................................ 21.5.2 Maso ............................................................................................................... 21.5.3 Výroba, skladování, uchovávání potravin, pøíprava stravy ........................... 21.5.4 Sýry se zámìrnì vytvoøenou plísní ................................................................ 21.5.5 Vliv konzervaèní a tepelné úpravy potravin na jejich kancerogenitu ........... 21.5.6 Alkohol ........................................................................................................... Pohybová aktivita ........................................................................................................ Rozšíøení doporuèení 1 uvedeného v tabulce 21.3 pro každodenní život .................. Infekce ......................................................................................................................... 21.8.1 HPV – lidský papilomavirus .......................................................................... 21.8.2 Virus hepatitidy B .......................................................................................... 21.8.3 Virus hepatitidy C .......................................................................................... 21.8.4 Epsteina–Barrové virus .................................................................................. 21.8.5 Humánní herpes virus 8 ................................................................................. 21.8.6 Virus humánní T-bunìèné leukemie (human T cell leukemia/lymphoma virus) ............................................................................. 21.8.7 Helicobacter pylori ......................................................................................... 21.8.8 Další infekèní etiologická agens maligních chorob ....................................... Ionizující a UV záøení ................................................................................................. 21.9.1 Prenatální radiologická diagnostika ............................................................... 21.9.2 Interval od ozáøení do vzniku nádoru ............................................................ 21.9.3 Ultrafialové záøení (ultraviolet irradiation – UV) .......................................... Chemická karcinogeneze ............................................................................................. 21.10.1 Dioxiny ........................................................................................................... 21.10.2 Problémy dusiènanù (nitrátù) a dusitanù (nitritù) v potravì a v pitné vodì ..... Profesionální expozice ................................................................................................ Reprodukèní faktory .................................................................................................... Hereditární dispozice a familiární výskyt urèitých nádorù ......................................... Chemoprofylaxe .......................................................................................................... 21.14.1 Inhibice metabolismu kyseliny arachidonové v rámci chemoprofylaxe nádorù 21.14.2 Prevenci karcinomu prsu preparáty s antiestrogenním úèinkem ................... 21.14.3 Pøehled chemoprofylaktických studií fáze III testující vitaminovou a další suplementaci. ...................................................................................... 21.14.4 Závìry pro praxi .............................................................................................

Sekundární prevence zhoubných nádorù, aneb jak snížit riziko úmrtí na maligní onemocnìní (Adam Z., Vorlíèek J., Mistrík M., Èermák A., Zavoral M., Kalábová R., Chovanec J., Crha J., Skøièková J., Dvoøák K., Adamová Z., Král Z., Èervinek L., Chlupová J., Halámková J., Vokurka J.) ..................................................................................... 22.1 Definice pojmù a obecné informaci o prevenci maligních chorob ............................. 22.1.1 Primární prevence .......................................................................................... 22.1.2 Sekundární prevence – metodické možnosti ................................................. 22.1.3 Terciální prevence .......................................................................................... 22.2 Teoretické poklady pro rozhodnutí o použití onkologických preventivních kontrol (screeningu) ..................................................................................................... 22.2.1 Definice pojmù ...............................................................................................

218 218 218 219 219 219 220 200 220 221 221 222 222 222 223 224 224 225 225 225 226 226 226 227 227 227 227 227 227 229 230 230 231 231 231 232 233 234 236

245 245 245 245 247 247 247


22.3

22.4

22.5

22.6 22.7

22.8 22.9 22.10 22.11 22.12 22.13 22.14 22.15 23

20.4.2005

4:12

StrÆnka 14

22.2.2 Efektivita nákladù .......................................................................................... 22.2.3 Informace, které vedou k doporuèení preventivního screeningového programu ........................................................................................................ Karcinom prsu ............................................................................................................. 22.3.1 Doporuèený screening v ÈR .......................................................................... 22.3.2 Doporuèení pro èlenské státy EU z roku 2000 .............................................. 22.3.3 Doporuèení dle American Cancer Society z roku 2004 ................................ 22.3.4 Screeningové a diagnostické metody ............................................................. 22.3.5 Dùkazy úèinnosti screeningových mamografických programù ..................... Karcinom koneèníku a tlustého støeva ........................................................................ 22.4.1 Doporuèený screening v ÈR .......................................................................... 22.4.2 Doporuèení pro pacienty s nezvýšeným rizikem pro EU z roku 2000 .......... 22.4.3 Doporuèení pro pacienty dle ACS (American Cancer Society) .................... 22.4.4 Doporuèení Rakouské hematoonkologické spoleènosti ................................ 22.4.5 Screeningové a diagnostické metody ............................................................. 22.4.6 Dùkazy úèinnosti ............................................................................................ Karcinom prostaty ....................................................................................................... 22.5.1 Doporuèený screening a navazující vyšetøování v ÈR ................................. 22.5.2 Doporuèení pro èlenské státy EU z roku 2000 .............................................. 22.5.3 Doporuèený screening dle ACS z roku 2004 ................................................. 22.5.4 Screeningové a diagnostické metody ............................................................. 22.5.5 Dùkazy úèinnosti ............................................................................................ Karcinom plic .............................................................................................................. 22.6.1 Preventivní kontroly zahrnující RTG snímkování a cytologii sputa nejsou doporuèené pro screening ................................................................... Karcinom èípku dìložního .......................................................................................... 22.7.1 Doporuèení Èeské gynekologické spoleènosti pro screeningový program cervikálních prekanceróz (www.levret.cz) ...................................... 22.7.2 Doporuèený screening pro èlenské státy EU z roku 2000 ........................... 22.7.3 Doporuèený screening dle ACS z roku 2004 ................................................. 22.7.4 Metody preventivních kontrol a diagnostiky ................................................. 22.7.5 Dùkazy úèinnosti ............................................................................................ Karcinom endometria .................................................................................................. 22.8.1 Doporuèený screening pro definované skupiny žen s vyšším rizikem ......... Karcinom vajeèníkù .................................................................................................... 22.9.1 Co víme o preventivních kontrolách zamìøených na tuto nemoc ................. Testikulární nádory ...................................................................................................... 22.10.1 Doporuèené preventivní kontroly .................................................................. Maligní melanom a nemelanomové nádory kùže ....................................................... 22.11.1 Screeningová doporuèení ............................................................................... 22.11.2 Diagnostické metody ...................................................................................... Preventivní prohlídky definované Vyhláškou è. 56/1997 Sb., kterou se stanoví obsah a èasové rozmezí preventivních prohlídek ve znìní vyhlášky è. 193/2000 Sb., a vyhlášky è. 372/2002 Sb. .............................................................. Prevencia vo SR (Mistrík M.) ...................................................................................... Individuální preventivní prohlídky nad rozsah screeningových programù uvedených ve vyhlášce ................................................................................................ Shrnutí informací o sekundární prevenci ....................................................................

Léèba infekcí nemocných s maligními chorobami obecnì a odkaz na doporuèené postupy

250 250 251 251 251 251 253 254 255 255 258 258 259 259 260 262 262 263 263 264 265 266 266 267 267 267 267 268 268 268 269 269 269 270 270 270 271 271 271 272 274 275 283


20.4.2005

4:12

StrÆnka 15

+

Predslov

Malígne choroby majú vzostupný trend, je nutné ich hrozbu brať vážne, neignorovať ich. Každý lekár by se mal pripraviť na stretnutie s nimi u svojich pacientov, ale nielen u nich, ohrozujú jeho blízkych i jeho samého. Preto je dôležité maximálne využiť informacie i primárnu a sekundárnu prevenciu. Jedným z dôvodov narastania poètu malígnych chorôb je starnutie populácie, ïalším je meniaci sa svet v ktorom žijeme. Pri oèakávanom poklese kardiovaskulárnej morbidity a mortality bude narastať dôležitosť erudície v manažmente malignít a ich prevencii. Stále širší okruh lekárov sa stretne s otázkami, na ktoré nájde odpoveï v tejto knihe. A aj zvedavý pacient – laik porozumie mnohému, a ocení informácie o možnostiach kontroly bolesti, výžive èi prínose preventívnych prehliadok. Ve¾akrát sa ani u špecialistu nedoèká zrozumite¾nej odpovede na mnohé praktické a životne dôležité otázky. Ve¾kú šancu na podstatné zvýšenie efektivity terapie ponúka racionálny skríning v rámci periodických preventívnych vyšetrení. Vèasný záchyt in situ proliferujúcej malignity umožòuje využiť dobové kuratívne lieèebné prístupy. Je zrejmé, že hlavne na poli prevencie (nielen z h¾adiska rozsahu ale aj jej kvality) stále výrazne zaostávame za vyspelými krajinami. Preventívne prehliadky majú svoj prínos i svoje náklady. Preto je zrete¾né, že odoporuèený rozsah skríningu je u nás menší ako v krajinách s väèšou ekonomickou silou. Tu by mohla významne pomôcť informovaná a zanietená odborná a laická verejnosť. A hlavne kompetentná zdravotnícka administratíva. V ostatných rokoch (desaťroèiach) sme svedkami významného pokroku v poznatkoch o kostnom postihnutí pri malignite. K dispozícii máme celý rad dobových diagnostických metód, ktoré zásadne menia algoritmy vyšetrovacích postupov. Okrem nových biochemických markerov a klasického röntgenu je tu poèítaèová tomografia, magnetická

rezonancia, scintigrafia skeletu pomocou 99mTechnecium sestamibi alebo pozitívna elektronová tomografia. Súèasne sa významne rozšírili aj terapeutické možnosti dostupnosťou širokej a pestrej palety lieèiv, vrátane cielenej terapie pomocou monoklonových protilátok. Integrálnu súèasť štandardnej a komplexnej lieèby kostnej nádorovej choroby predstavujú bisfosfonáty. Pre klinickú prax sú dôležité nielen teoretické informácie o týchto liekoch, ale aj èíslami z metanalýz dokumentovaná ich úèinnosť a preh¾ad ich indikácií a doporuèení pre praktickú lieèbu. Ve¾kým prínosom je erudovaná ortopedická lieèba hroziacich alebo rozvinutých komplikácií, radioterapia a lieèebná rehabilitácia. Pokia¾ už malígna choroba vznikne, tak si každý pacient kladie otázku: Ak budem mať bolesti, budú sa dať zmierniť? Rozsiahla kapitola o lieèbe bolesti odráža prudký rozvoj farmakológie aj v tejto oblasti. Súèasne prináša praktické informácie o farmakológii liekov, ktoré sa používajú na lieèbu bolesti, ale aj praktické doporuèenia. Svoje miesto má taktiež psychoterapia pri lieèbe bolesti. Príliš èasto sa vyskytujú práve rezervy v rámci adekvátnej kontroly bolesti. Pritom neposkytnutie primeranej analgetickej terapie je možno považovať za zanedbanie základnej zdravotnej starostlivosti o trpiaceho chorého. Navyše, zlepšenie kvality èasto limitovaného prežitia chorých je možné s úspechom dosiahnuť celým radom bežne dostupných lieèiv, prípadne ich kombináciami, èo minimalizuje ich ved¾ajšie úèinky. Napriek hmatate¾ným pokrokom v terapii malignít a metastazujúcich nádorov sme stále príliš èasto ve¾mi málo úspešní. Ve¾a, ve¾mi ve¾a ostáva urobiť. Ove¾a viac, ako sa dosiahlo doteraz. M. Mistrík BA 28.2.2005


20.4.2005

4:12

StrÆnka 16


20.4.2005

4:12

StrÆnka 17

Úvod

Maligní choroby nejsou nijak vzácné. V prùbìhu života vznikne nejménì jedna maligní nemoc u každého tøetího obyvatele naší republiky a každý ètvrtý obyvatel této zemì na maligní chorobu zemøe. Americká onkologická spoleènost udává, že u mužù je doživotní riziko vzniku malignity 44,70 % a úmrtí na malignitu: 23,61 %. U žen je doživotní riziko vzniku malignity 38 %, úmrtí na malignitu 25 %. V grafech 1 a 2 informujeme o incidenci nejèastìjších maligních chorob v ÈR. Graf 3 pøináší nelichotivá èísla o prùmìrném 5letém pøežití onkologických pacientù v Evropì. V této tabulce je ÈR za evropským prùmìrem. Je otázka proè. Domníváme se, že pøíèinou bude spíše pozdní diagnostika než zpùsoby léèby. Graf 4 informuje o poøadí ÈR dle incidence maligních chorob. Další grafy 5, 6, 7 a 8 informují o umístìní ÈR v žebøíèku incidence nìkterých maligních chorob a graf 9 o vzestupu incidence tìchto chorob v posledních letech. Tato data dokazují, že jde o velmi vážného nepøítele, takže je jeho hrozbu nutno brát vážnì a teoreticky se na setkání s tímto nepøítelem pøipravit. O tom, co je možné dìlat, aby se zmenšilo riziko vzniku manifestní maligní choroby, informují kapitoly 20 a 21, vìnované primární a sekundární prevenci. Oblast hereditárních nádorù zde však neprobíráme, odkazujeme zájemce na podrobnou kapitolu v knize Obecná onkologie a podpùrná léèba, Adam, Vorlíèek, Koptíková - Grada 2003. Pokud však již manifestní maligní choroba vznikne, velmi èasto postihuje skelet a trápí nemocného intenzivními bolestmi, omezuje jeho pohyb a nìkdy zpùsobuje dokonce paraparézu èi paraplegii. Kapitoly 1 až 20 této publikace jsou zamìøeny

i na možnosti komplexní podpùrné léèby pøi metastatickém kostním postižení. • Hlavním cílem (primary endpoint v dnešní medicínské hantýrce) této publikace je tedy shrnutí možností podpùrné a paliativní léèby pøi postižení kostí (kapitoly 1 až 20). • Druhým hlavním cílem je nabídnout pøesné informace o možnosti primární a sekundární prevence (kapitoly 21 a 22). • Prvním vedlejším cílem (secondary endpoint) této publikace je podrobnì informovat o lécích ze skupiny bisfosfonátù a nastavit zrcadlo jejich úèinnosti. • Druhým vedlejším cílem je poskytnout ètenáøi èerstvý pohled na farmakologii analgetik z pozice roku 2005. I když analgetikùm byly vìnovány èetné èlánky v èeských lékaøských èasopisech, v roce 2005 není k dispozici aktuální farmakologická monografie z této oblasti. Tyto cíle uvádíme na vysvìtlení asymetricky vìtšího rozsahu kapitoly o bisfosfonátech a analgeticích. Doufáme, že publikace pøinese užiteèný pøehled informací pro všechny lékaøe, ošetøující tyto nemocné, ale možná v ní najdou pouèení i nelékaøi. A ještì jedna drobnost. Uvìdomili jsem si, že pokud lékaøi chtìjí psát pøehled o klinických studiích, hodnotit je a dìlat z nich závìry pro praxi, musí mít úplné vzdìlání pøes plánování a statistické hodnocení klinických studií, nebo musí mít za spoluautora odborníka na tuto oblast vìdy. A proto jsou spoluautoøi této publikace odborníci na klinické studie z CBA – Centrum biostatistiky a analýz LF a PøF Masarykovy univerzity v Brnì, a jsou autory závìreèného hodnocení nových preparátù bisfosfonátù. Autoøi


18

20.4.2005

4:12

StrÆnka 18

Kostní nádorová choroba

Graf 1

Nejčastější onkologické diagnózy v ČR – rok 1999 Muži

Ženy

Počet případů na 100 000 osob 0

25

50

75

100

Jiný ZN kůže

0

120,9

ZN průdušky – bronchu a plíce

50

60,3

ZN těla děložního

30,7

29,2

Carcinoma in situ – hrdla děložního – cervicis uteri

25,2

ZN ledviny mimo pánvičku

27,8


24,0

ZN slinivky břišní

21,4

ZN vaječníku

15,0

ZN hrdla děložního – cervicis uteri

22,2 21,4

Zhoubný melanom kůže

13,0

ZN ledviny mimo pánvičku

16,4

ZN jater a intraheptálních žlučových cest

10,1

ZN žaludku

15,1

Zdroj: ÚZIS ČR

Graf 2

Nejčastější onkologické diagnózy v ČR – rok 1999 Obě pohlaví

Počet případů na 100 000 osob 0

25

50

75

100

Jiný ZN kůže

114,1 72,4

ZN tlustého střeva a konečníku 57,8


49,2

ZN prsu 27,6

ZN předstojné žlázy – prostaty ZN ledviny mimo pánvičku ZN močového měchýře – vesicae urinariae

125

22,0 19,6

ZN žaludku

18,2

ZN těla děložního

15,8

ZN slinivky břišní

14,5

Zdroj: ÚZIS ČR

125

94,9

ZN tlustého střeva a konečníku

56,8

100

107,7

ZN močového měchýře – vesicae urinariae

ZN žaludku

75

ZN prsu

85,3

ZN předstojné žlázy – prostaty

25

Jiný ZN kůže

93,5

ZN tlustého střeva a konečníku

Počet případů na 100 000 osob

125


20.4.2005

4:13

StrÆnka 19

Úvod Graf 3

Relativní 5-ti leté přežití pacientů všech onkologických diagnóz – věk 15–44 let, data za období 1990–1994 Muži

Ženy

Relativní 5-ti leté přežití 0

50

100

Relativní 5-ti leté přežití 0

Rakousko Norsko Island Švédsko Dánsko Německo Finsko Skotsko Anglie Itálie Švýcarsko Evropa Wales Nizozemí Francie Španělsko Malta Slovinsko Česká republika Slovensko Polsko Estonsko

50

100

Švýcarsko Francie Norsko Finsko Island Švédsko Malta Rakousko Itálie Nizozemí Španělsko Dánsko Evropa Skotsko Anglie Německo Česká republika Slovinsko Wales Slovensko Polsko Estonsko Zdroj: EUROCARE-3

Graf 4

Incidence zhoubných nádorů ve vybraných evropských zemích: Všechny novotvary kromě ZN kůže Muži Maďarsko Francie Česká republika Belgie Slovensko Německo Lucembursko Polsko Nizozemí Slovinsko Itálie Estonsko Norsko Švýcarsko Rakousko Dánsko Španělsko Irsko Portugalsko Švédsko Velká Británie Finsko Litva Lotyšsko Řecko

Ženy

ASR – evropský standard 0

100

200

300

400

500


Dánsko Maďarsko Nizozemí Švédsko Norsko Česká republika Irsko Německo Belgie Velká Británie Lucembursko Finsko Francie Rakousko Itálie Slovinsko Polsko Švýcarsko Slovensko Estonsko Portugalsko Lotyšsko Litva Španělsko Řecko Zdroj: Globocan 2000

100

200

300

400

500

19


20

20.4.2005

4:13

StrÆnka 20


Graf 5

Incidence zhoubných nádorů ve vybraných evropských zemích: ZN tlustého střeva a konečníku Muži

Ženy


10

20

30

40

50

60

70

Česká republika Maďarsko Slovensko Německo Irsko Rakousko Nizozemí Portugalsko Norsko Francie Slovinsko Dánsko Belgie Lucembursko Velká Británie Itálie Švédsko Španělsko Švýcarsko Polsko Estonsko Lotyšsko Finsko Litva Řecko


10

20

30

40

Maďarsko Norsko Německo Česká republika Lucembursko Dánsko Nizozemí Irsko Belgie Francie Slovensko Rakousko Slovinsko Velká Británie Švédsko Portugalsko Itálie Švýcarsko Finsko Španělsko Estonsko Polsko Lotyšsko Litva Řecko Zdroj: Globocan 2000

Graf 6

Incidence zhoubných nádorů ve vybraných evropských zemích: ZN ledviny Muži

Česká republika Estonsko Maďarsko Slovensko Litva Lotyšsko Německo Finsko Francie Itálie Norsko Polsko Rakousko Švýcarsko Slovinsko Nizozemí Belgie Irsko Dánsko Švédsko Velká Británie Španělsko Lucembursko Řecko Portugalsko

Ženy


5

10

15

20

25


Česká republika Estonsko Litva Maďarsko Lotyšsko Finsko Norsko Německo Slovensko Švédsko Rakousko Nizozemí Dánsko Belgie Polsko Francie Švýcarsko Lucembursko Slovinsko Itálie Irsko Velká Británie Řecko Španělsko Portugalsko Zdroj: Globocan 2000

2

4

6

8

10

12


20.4.2005

4:14

StrÆnka 21

Úvod Graf 7

Incidence zhoubných nádorů ve vybraných evropských zemích: ZN bronchu a plíce Muži

Ženy


50

100

Maďarsko Polsko Belgie Estonsko Česká republika Slovensko Slovinsko Nizozemí Lotyšsko Lucembursko Itálie Litva Řecko Francie Španělsko Německo Švýcarsko Velká Británie Dánsko Rakousko Irsko Finsko Norsko Portugalsko Švédsko


10

20

30

Dánsko Maďarsko Velká Británie Irsko Nizozemí Norsko Polsko Česká republika Lucembursko Švédsko Rakousko Švýcarsko Německo Belgie Slovinsko Estonsko Itálie Slovensko Finsko Řecko Francie Lotyšsko Litva Portugalsko Španělsko Zdroj: Globocan 2000

Graf 8

Incidence zhoubných nádorů ve vybraných evropských zemích: ZN prostaty ZN prsu Muži Finsko Švédsko Norsko Belgie Švýcarsko Francie Nizozemí Německo Lucembursko Rakousko Irsko Velká Británie Maďarsko Estonsko Portugalsko Česká republika Slovinsko Dánsko Litva Slovensko Polsko Itálie Španělsko Lotyšsko Řecko

Ženy


20

40

60

80


Nizozemí Dánsko Francie Belgie Švédsko Finsko Velká Británie Německo Irsko Švýcarsko Lucembursko Norsko Rakousko Maďarsko Itálie Slovinsko Portugalsko Česká republika Španělsko Řecko Polsko Slovensko Estonsko Lotyšsko Litva Zdroj: Globocan 2000

20

40

60

80

100

21


22

20.4.2005

4:14

StrÆnka 22


Graf 9

Vývoj hrubé incidence zhoubných nádorů v České republice Celkový přehled 600

Počet případů na 100 000 obyvatel

500

400

300

Všechny ZN (C00-C97, D00-D09) 200

Všechny ZN kromě kožních (C00-C97 bez C44, D00-D09)

100

0

80

19

81

19

82

19

83

19

84

19

85

19

86

19

87

19

88

19

89

19

90

19

91

19

Rok Zdroj: ÚZIS ČR

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

80

19

01Patofyziologie_kostni_remodelace_a_homeostaze_kalcia.qxd

1

19.4.2005

2:26

StrÆnka 23

Patofyziologie kostní remodelace a homeostáze kalcia

1.1 Základní informace o struktuře kosti, kostních buňkách a jejich regulacích Každá kost má dùmyslnou architekturu svojí stavby, odpovídající míøe a vektoru zátìže. Vìtšina kostí má zevní kompaktní vrstvu, která je vyztužena vnitøní trabekulární èástí (konstrukcí), díky níž má kost optimální mechanické vlastnosti. Podrobnosti o kostní architektuøe pøenecháme uèebnicím anatomie a histologie. Pøipomeneme pouze, že kost se skládá z organické èásti, zvané osteoid, na níž jsou deposita anorganické hmoty v krystalické formì. Ta tvoøí dvì tøetiny suché váhy kosti. Chemicky se jedná o hydroxyapatit se základními stavebními kameny kalciem a fosfátem a s dalšími navázanými anionty (HPO4-, karbonát, citrát, fluorid) a kationty (magnezium, natrium èi stroncium). Nìkteré látky ze zevního prostøedí mají specifickou vlastnost – vázat se dlouhodobì na tuto anorganickou kostní hmotu (tetracykliny, polyfosfáty, bisfosfonáty). Ukládají se hlavnì v místech kostní novotvorby. Organická kostní matrix (osteoid) tvoøí asi 35 % suché kostní váhy. Je z 90 % tvoøena kolagenem, který dává kosti pevnost na tah, podobnì jako armovací tyèe v železobetonu. Zbylých 10 % organické hmoty tvoøí rùzné nekolagenní proteiny, jejichž role není zcela jasná. Jedná se o osteonektin, osteokalcin – zvaný døíve gla-protein, osteospontin a kostní sialoprotein. Vzhledem k tomu, že nìkteré z nich jsou tvoøeny pouze v kosti, lze jejich plazmatickou hladinu èi vyluèování v moèi považovat za parametry kostního metabolismu. Organická kostní matrix také obsahuje rùzné rùstové faktory, napøíklad transforming growth factor beta, insulin-like growth factor II. Ty se uvolòují pøi odbourávání kosti a mají svoji fyziologickou úlohu. U zdravé dospìlé osoby je kost neustále pøemodelována. Stará, únavou materiálu poškozená kostní hmota, je nahrazována novou. V prùbìhu jednoho roku je remodelováno 2–10 % kostní hmoty. Pomìr

remodelace trabekulární ku kortikální kosti je 80 % : 20 %. Podnìt, který urèí, která èást kosti se má remodelovat, zatím pøesnì neznáme. Pouze je známo, že proces remodelace ovlivòují vitaminy (A, C, D), hormony (rùstový hormon, tyroxin, parathormon, estrogeny, testosteron) a mechanická zátìž.

1.1.1 Kostní remodelační jednotka Pro pøedstavu pochodù v kosti je velmi užiteèný termín bone multicelular unit, nebo také bone remodeling unit, do èeštiny pøeloženo kostní remodelaèní jednotka. Je složena z osteoklastù, které odbourávají kostní hmotu a z jejich protikladu, osteoblastù (budovatelù kosti), které tvoøí organickou kostní hmotu. Ta již pak extracelulárnì kalcifikuje. Obojí buòky mají svoje prekurzory v kostní døeni, byť v rùzných bunìèných liniích. Za fyziologického stavu je mezi tìmito systémy bunìk rovnováha, tak jako je rovnováha v cytokinové síti stimulaèních a inhibièních pùsobkù. Osteoklasty se odvozují z monocytární-makrofágové bunìèné linie, zatímco osteoblasty vycházejí z mesenchymální linie stromálních bunìk kostní døenì. Vývoj osteoklastù je kontrolován osteoblasty, které produkují colony-stimulating factor, osteoclast differentiation factor a cytokiny ovlivòující diferenciaèní procesy tìchto bunìk.

1.1.2 Osteoblasty Osteoblasty vznikají z mezenchymálních bunìk, z nichž vznikají také adipocyty a svalové buòky. Hlavními transkripèími faktory pro vývoj osteoblastu je Runx-2 a core-binding factor 1α (CBFA1). CBFA1 stimuluje pak expresi všech genù, spojených s vývojem osteoblastu. U myši bez CBFA1 nedochází k vývoji kosti. Vývoj osteoblastù není tak dobøe zmapován jako je tomu u osteoklastù. Pøedpokládá se, že èasný prekurzor osteoblastu tvoøí vìtší množství alka-


24

19.4.2005

2:26

StrÆnka 24


lické fosfatázy, zatímco vyzrálá forma produkuje ve zvýšené míøe osteokalcin a matrix pro kalcifikaci. Nejdùležitìjším faktorem, stimulujícím rùst a diferenciaci osteoblastù, je bone morphogenic protein. Osteoblasty tvoøí na povrchu kostní hmoty strukturu podobnou epitelu, navzájem propojenou cytoplazmatickými mùstky.Tyto buòky tvoøí a v pøípadì potøeby jedním smìrem secernují organickou kostní matrix. Poté, co osteoklast vytvoøí v kostní struktuøe defekt, dochází k jeho vyplnìní organickou kostní matrix, kterou tvoøí aktivované osteoblasty. K pøebudování jedné kostní jednotky je zapotøebí pøibližnì tøi mìsíce. Aktivita osteoblastù podléhá èetným regulaèním vlivùm. Snahou farmakologického výzkumu bylo a je nalézt takové látky, které by jejich aktivitu žádoucím smìrem stimulovaly. Zatím jsou známy následující látky, které pøi systémovém podání stimulují aktivitu osteoblastù: fluorid, parathormon, nìkteré prostaglandiny a insulin-like growth factor 1. Rùst a diferenciaci osteoblastù dále ovlivòují: plateled-derived growth factor, fibroblast growth factor a trasforming growth factor beta. Z nich byl v klinické praxi zatím použit pouze fluorid. Vedl sice k nárùstu kostní hmoty, ale nevedl ke zmenšení poètu patologických fraktur a dalších kostních komplikací. Ve fázi klinického zkoušení je parathormon. O èetných dalších látkách bylo experimentálnì prokázáno, že pøi podání in vitro do blízkosti kosti aktivují kostní novotvorbu. Tyto látky však ovlivòují èetné další systémy, a proto jejich systémová aplikace by nebyla vhodná pro èetné další úèinky. Na druhé stranì lokální aplikace látek stimulujících osteoblasty by mohla pomoci øešit urèité problémy. Pøedstavují jednu z cest, jak urychlit hojení kosti, èi Tabulka 1.1 Faktory ovlivòující formování kosti (Fleisch, 2000) Vzestup kostní hmoty Pokles kostní hmoty Systémové podání • fluorid • kortikosteroidy • parathmormon • prostaglandiny • cytokiny Cílené lokální podání • BMP, FGFs • TGF beta, PDGF, • IGFs,. prostaglandiny BMP = bone morphogenic proteins, FGF = fibroblast growth factors, TGF beta = transforming growth factor beta, PDGF = plateled derived growth factor, IGFs = insulin-like growth factors

zpùsobit žádoucí nárùst kostní hmoty napøíklad pøi paradentóze. Zda se tyto látky dostanou do praxe, ukáže èas. Kortikosteroidy naproti tomu inhibují kostní formaci zøejmì tím, že indukují apoptózu osteoblastù. Vlivy modulující aktivitu osteoblastù jsou shrnuty v tabulce 1.1.

1.1.3 Lining cells Osteoblasty lze mikroskopicky rozlišit na aktivní buòky, které tvoøí kostní matrix, a na jejich klidové formy, které mají plochý tvar. Ty tvoøí vlastnì bariéru mezi kostí a krví. Anglická literatura pro nì používá termín lining cells.

1.1.4 Osteocyty V prùbìhu kostní remodelace, když osteoblasty pøestanou tvoøit kostní matrix, dochází k jejich postupnému zazdìní do kostní hmoty a v této formì se nazývají osteocyty. Pøestože osteocyty jsou nejpoèetnìjším bunìèným typem v kosti, jejich funkce není jasná. Jsou spojeny navzájem kanálky, takže tvoøí velké syncytium, umožòující kosti reagovat na stimul ve velkém rozsahu. Pøedpokládá se, že jsou zodpovìdné za složení mimobunìèné kostní tekutiny, a tedy za homeostázu kalcia, ale také za adaptaci kosti na mechanické vlivy.

1.1.5 Osteoklasty Osteoklasty mají pùvod v hematopoetické buòce, v buòkách monocyto-makrofágové linie. Obvykle jsou vícejaderné. Z bunìk monocytové-makrofágové linie vznikají napøed neaktivní osteoklasty, které podléhají èetným aktivaèním vlivùm. Jsou lokalizovány na povrchu kosti ve vkleslinách depresích zvaných lakuny. Okraje aktivovaného osteoklastu se naváží pomocí integrinù na specifické peptidové sekvence matrix. Pro zjednodušení si lze osteoklast pøedstavit jako EKG pøísavku na kùži hrudníku. Do prostoru mezi povrchem kosti a osteoklastem pak zaène osteoklast aktivnì vypouštìt kationty H+ pomocí protonové ATPázy. Dochází tedy k lokální acidifikaci a rozpouštìní kosti. Mimo vodíkových kationtù jsou do tohoto prostoru secernovány proteolytické enzymy, které rozpouštìjí kostní matrix. Zároveò dochází k uvolòování a aktivaci èetných rùstových faktorù, imobilizovaných vazbou na kostní tkáò. Hloubka takto vytvoøeného resorbovaného pøíkopu souvisí s životností osteoklastù, která


19.4.2005

2:26

StrÆnka 25

Patofyziologie kostní remodelace a homeostáze kalcia Tabulka 1.2 Faktory ovlivòující odbourávání kosti (Fleisch, 2000) Kostní resorpce Vzestup intenzity resorpce Pokles intenzity resorpce Systémový vliv PRH, PTHrP kalcitonin kalcitriol estrogeny thyroxin androgeny Lokální RANKL, synonymem osteoprotegerin OAF Dále pak: IL-1, IL-3, IL-6, Dále pak: TGF beta, IL-11, IL-17, MIF, FGF, INF gama, IL-4, IL-10, prostaglandiny, TNF alfa IL-13, IL-18 a beta, TGF alfa, M-CSF, GM-CSF, SCF TNF tumor necrosis factor, TGF = transforming growth factor, M-CSF = macrophage colony stimulating factor, GM-CSF = granulocyte-macrophage colony stimulating factor SCF = stem cell factor, MIF 1a = macrophage inflammatory protein 1a

je kolem 16 dní. Osteoklasty odbourávají kostní hmotu ve tvaru kanálku, který pozdìji zaujme nová kostní jednotka, osteon. Aktivita osteolýzy se odvíjí od rychlosti diferenciace nových osteoklastù a aktivity stávajících osteoklastù a je pod èetnými regulaèními vlivy. Tøi nejdùležitìjší hormony, ovlivòující resorpci kosti, jsou: parathomon, 1, 25 (OH) vitamin D (kalcitriol) a kalcitonin. První dva stimulují osteolýzu, tøetí ji brzdí. Pohlavní hormony, estrogeny a testosteron brzdí osteolýzu. Parathormone related proteins (PRHrP), nìkdy též synonymem parathormone related hormone, èesky parathormonu podobné (pøíbuzné) proteiny, aktivují osteolýzu. Tyto proteiny mají význam za fetálního života, kdy modulují diferenciaci chondrocytù, zatímco u dospìlých jsou zodpovìdné za osteolýzu zpùsobenou maligním procesem. Aktivitu osteoklastù stimulují alespoò in vitro èetné cytokiny: interleukiny 1, 3, 6 a 11, tumor necrosis factor alfa a beta, macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), ale i GM-CSF, stem cell factor (SCF), a prostaglandiny. Opaèný vliv mají, alespoò in vitro, interferon gama, tumor growth factor beta, interleukin 4 a 13 a antagonista receptoru interleukinu 1. Tyto faktory snižují aktivitu osteoklastù. Informace shrnuje tabulka 1.2. Nejdùležitìjšími lokálními stimulátory osteoklastù jsou macrophage colony stimulating factor a ligand aktivující receptor aktivátoru nukleárního faktoru kappaB (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL).

25

1.1.6 Nejvýznamnější regulační mechanismus – osteoprotegerin – RANKL Nejvýznamnìjším faktorem, regulujícím aktivitu osteoklastù, jsou však samy osteoblasty. Osteoblasty exprimují na svém povrchu takzvaný osteoclast activating factor (OAF) (faktor stimulující diferenciaci osteoklastù). Synonymum je receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL), èesky ligand vázající se na receptor, aktivující nukleární faktor kappaB (RANKL). (Vzhledem k délce názvu RANKL považujeme OAF za mnohem stravitelnìjší název, ale používanìjší je RANKL.) Tento ligand (RANKL) byl izolován nejdøíve z povrchu osteoblastù, pozdìji i stromálních bunìk. RANKL patøí do tumor necrosis factors superfamily. Mimo osteoblasty je pøítomen také na stromálních buòkách a je také uvolòován aktivovanými T-buòkami. Vìtšina osteotropních faktorù (parathormon, 1,25 dihydroxyvitamin D a prostaglandiny) indukují diferenciaci osteoklastù spíše zvýšením exprese RANKL stromálními buòkami a osteoblasty, než pøímou stimulací progenitorù osteoklastù. OAF (synonymem RANKL) stimuluje aktivitu osteoklastù a aktivuje diferenciaèní cestu, na jejímž konci je aktivní osteoklast. Jde o jednoznaènou pozitivní zpìtnou vazbu. Aby došlo k diferenciaci prekurzorù osteoklastù, je nutný pøímý kontakt tìchto prekurzorù s aktivovaným osteoblastem nebo stromální buòkou kostní døenì, exprimujícím RANKL, synonymem OAF na svém povrchu. Stimulace osteoklastù probíhá po navázání RANKL na RANK jak signální cestou pomocí nukleárního faktoru kappaB, tak pomocí Jun N-terminální kinázy. Tato pozitivní zpìtná vazba má však další regulaèní prvek, a tím je glykoprotein ze skupiny tumor necrosis factor receptor superfamily, tvoøený stromálními buòkami, osteoblasty a pre-B buòkami. Tato látka se nazývá osteoprotegerin (ochránce kosti). Byl izolován v roce 1997. Po navázání osteoprotegerinu na RANKL se zablokuje schopnost tohoto ligandu vázat se na RANK, a tedy stimulovat maturaci osteoklastù, a tak se sníží na intenzitu osteolýzy. Pøedpokládá se, že pomìr RANKL ku osteoprotegerinu urèuje výslednou aktivitu osteoclast differentiating faktoru, a tedy hraje klíèovou roli v regulaci kostní pøemìny, viz obr. 1.1. Patologicky zvýšená koncentrace (overexprese) osteoprotegerinu zpùsobuje osteopetrózu a snížená produkce zpùsobuje osteoporózu (Kong, 1999).

1


26

19.4.2005

2:26

StrÆnka 26


Obr. 1.1 Buòky osteoklastù mají na svém povrchu receptor zvaný RANK (receptor aktivující nukleární faktor kappaB). Na tento receptor se váže ligand nacházející se na osteoblastech, který se nazývá RANKL (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand), èesky ligand receptoru aktivujícího nukleární faktor kappaB. Po navázání tohoto ligandu z osteoblastù na jeho receptor na osteoklastech dochází k aktivaci osteoklastù. Tento mechanismus zajišťuje rovnováhu osteoblastických a stromální bunìk s osteoklasty. Tuto rovnováhu pak dále ovlivòuje regulaèní protein s názvem osteoprotegerin. Osteoprotegerin je solubilní receptor, který se váže na ligand RANKL a blokuje tak interakci ligandu a receptoru, což inhibuje osteoklastogenezi

Toto teoretické poznání vedlo samozøejmì k testování následujících hypotéz: • zpomalit patologickou osteolýzu farmakologickými zásahy do rovnováhy osteprotegerin – RANKL – tuto nejnadìjnìjší cestu zmíníme dále • ovlivnit adherenci osteoklastù ke kosti • inhibovat proteázy produkované osteoklasty, napøíklad katepsin K První klinické zkušenosti s ovlivněním rovnováhy osteoprotegerin-RANKL Bekker (2001) zveøejnil první zkušenosti s aplikací jedné dávky osteoprotegerinu postmenopauzálním ženám. Body (2003) uveøejnil první výsledky studie fáze I s preparátem nazvaným AMGN 0007, což je rekombinantní osteoprotegerin, u pacientù s myelomem a karcinomem prsu. Ale nejen rekombinantní osteoprotegerin je testován, testovány jsou také protilátky proti antigenu RANKL. Zkušenosti z fáze I klinické studie testující preparát nazvaný AMG-162, což je lidský monoklonální imunoglobulin IgG2 s vysokou afinitou k lidskému RANKL, jsou velmi povzbudivé. Úèinek této léèby byl vyhodnocován dle markerù osteolýzy. Bekker (2004) popisuje jejich rychlý pokles (do 12 hodin) a dlouhodobé snížení, trvající až 6 mìsícù.

Je nadìje, že tyto léky by mohly pøedèít svojí úèinností bisfosfonáty. Zda se do klinické praxe dostanou rekombinantní analoga osteoprotegerinu nebo protilátky proti RANKL, intenzivnì vyvíjené firmou AMGEN, ukáží teprve výsledky dalších klinických studií.

1.2 Faktory ovlivňující hladinu kalcia Stabilní hladina ionizovaného kalcia je v organismu udržována vlivem parathormonu. Míra sekrece parathormonu nepøímo závisí na koncentraci aktivního, tedy ionizovaného kalcia. Parathormon stimuluje kostní resorpci a zvyšuje reabsorpci kalcia v ledvinách. Parathormon dále indukuje hydroxylaci 25 hydroxy-vitaminu D na 1, 25 dihydroxy-vitamin D (kalcitriol) v ledvinì. Kalcitriol zvyšuje vstøebávání vápníku ze støeva a nezávisle na parathormonu stimuluje kostní resorpci. Deriváty vitaminu D (1, 25 dihydroxy vitamin D a 24, 25 dihydroxy vitamin D) jsou dùležité pro normální mineralizaci. Pokud se poruší zpìtná vazba, napøíklad díky autonomní sekreci parathormonu, nebo dùsledkem


19.4.2005

2:26

StrÆnka 27


tvorby podobných peptidù nádorovými buòkami (parathormon related peptide– PTHrP), následuje hyperkalcemie. Kalcitonin, produkt parafolikulárních bunìk, inhibuje osteolýzu, není však jasné, zda je to jeho fyziologická úloha. Denní pøíjem kalcia by mìl být u dospìlého 1 g, u adolescentù, v tìhotenství a pøi laktaci a také u starších lidí pak 1,5 g dennì. Vyšší dávky ve vyšším vìku jsou zdùvodòovány poruchou vstøebávání a poruchou metabolismu vitaminu D (Fleisch, 2000).

1.2.1 Tři frakce sérového kalcia Sérové kalcium existuje ve tøech formách: ionizovaná frakce, frakce vázaná na bílkoviny a frakce komplexnì vázaného kalcia. Asi 40 % kalcia je vázáno na bílkoviny, pøevážnì na albumin. Zbytek, 60 % kalcia, pøedstavuje ultrafiltrovatelné neboli difúzní kalcium. Z toho je 45 % v ionizované formì a 15 % ve formì komplexních solí s citrátem a laktátem. Všechny tyto tøi formy jsou v rovnováze, ale pouze ionizované kalcium je fyziologicky aktivní a je pod výše uvedenou kontrolou. Standardnì se mìøí pouze celkové kalcium, více vybavené laboratoøe dnes mìøí i ionizované kalcium. V pøípadì, že metoda pro mìøení ionizovaného kalcia není k dispozici, používají se pøepoèítávací formulky, jak je uvedeno v èásti o hyperkalcemii.

1.3 Markery kostního metabolismu 1.3.1 Markery novotvorby kostní tkáně Alkalická fosfatáza a kostní forma alkalické fosfatázy Intenzitu kostní novotvorby odráží celková aktiva alkalické fosfatázy, které zahrnuje aktivitu dvou hlavních frakcí, kostního a jaterní izoenzymu. Kostní forma izoenzymu je tvoøena aktivovanými osteoblasty. Hodnota kostního izoenzymu alkalické fosfatázy velmi dobøe koreluje s intenzitou kostní novotvorby, pokud se stanovuje dostateènì citlivou metodou – imunoesejí. Osteokalcin (gla protein) Osteokalcin je relativnì malý, nekolagenní protein. Je specifický pro dentin a kost. Osteokalcin je tvoøen

27

pøevážnì osteoblasty a je ukládán spolu s kostní matrix. Pouze malá èást se dostává do obìhu. Tato bílkovina má krátký poloèas, je rychle odbourávána v ledvinách. Její plazmatická hladina koresponduje s intenzitou kostní novotvorby. Prokolagen I prodlužující peptidy (procollagen I extension peptides) Kolagen I, základní stavební kámen organické kostní hmoty, je z buòky secernován jako takzvaný prokolagen I. Z nìho vznikne odštìpením aminoterminálního (PINP) (procollagen type I N-terminal extension peptide) a karboxyterminálního (PICP) (procollagen type I C-terminal peptide) prodlužovacího peptidu vlastní fibrila kolagenu. Uvedené prodlužovací (extenzní) peptidy je možno stanovit imunoesejí v séru. Jejich koncentrace souvisí s intenzitou kostní novotvorby. Dle nìkterých autorù je PINP senzitivnìjší než PICP.

1.3.2 Markery kostní resorpce Odpad hydroxyprolinu a hydroxylysinu v moči Pøi kostní resorpci je postupnì degradován kolagen až na aminokyseliny. Kolagen obsahuje 10–13 % hydroxyprolinu. Hydroxyprolin vzniká z prolinu posttranslaèní hydroxylací peptidového øetìzce. Volný hydroxyprolin na rozdíl od prolinu nemùže být použit pro resyntézu kolagenu a je proto vyluèován moèí. Vzhledem k tomu, že pøes 50 % kolagenní hmoty je v kostech, je pohlíženo na odpad hydroxyprolinu v moèi jako na marker kostní resorpce. Dalším zdrojem mùže však být C1q komplement, který obsahuje také signifikantní množství hydroxyprolinu. Hydroxyprolin však podléhá dalšímu metabolismu, takže odpad hydroxyprolinu odpovídá pouze 10 % odbouraného kolagenu z kostní hmoty. To vše jsou dùvody pro nedostateènou korelaci odpadu hydroxyprolinu v moèi s aktivitou osteolýzy. Mimoto hydroxyprolin v moèi mùže mít pùvod v jiných tkáních èi mít pùvod v potravì, a to dále oslabuje informaèní hodnotu tohoto parametru. Hydroxylysin je další aminokyselina typická pro kolagen. Stanovení hydroxylysinových glykosidù pøináší o nìco pøesnìjší informaci než stanovení hydroxyprolinu. Koncentrace kalcia v moči nalačno Koncentrace kalcia v moèi korigována na kreatinin pøedstavuje nejlevnìjší parametr kostní resorpce. Je to však velmi hrubý parametr, nedostateèný pro sledování zmìn kostního metabolismu.

1


28

19.4.2005

2:26

StrÆnka 28


Pyridinolin, deoxypyridinolin a produkty odbourávání kolagen-I telopeptidu Lepším ukazatelem kostní destrukce než hydroxyprolin jsou pyridinium cross links, které jsou pøítomny v kolagenu. Pøíèné spoje mezi dvìma kolagenními vlákny vytváøejí pyridinolin a deoxypyridinolin. Druhý parametr je pro kost specifiètìjší. Výhodou stanovení pyridinolinu a deoxypyridinolinu je skuteènost, že není tøeba žádné omezující diety, jako je tøeba pøi stanovení hydroxyprolinu. Problémem je však technická stránka procesu. Pùvodnì byla analýza provádìna vysokotlakovou kapalinovou chromatografií, pozdìji byly vyvinuty sety pro imunoeseje. Dalším markerem odbourávání kosti je kostní sialoprotein (Garnero, P., 1997). Nejnovìjší metodou je stanovení pomocí protilátek proti C- a N- terminálním telopeptidùm kolagenu typu I, obsahujícím pyridin. Na intenzitu metabolismu kolagenní sítì možno nejpøesnìji usuzovat z hodnot sérových hladin C-terminálního peptidu kolagenu typu I (ICTP). V prùbìhu kostní degradace je ICTP uvolòován do séra jako výraz stupnì kostní resorpce Bylo zjištìno, že hladiny ICTP byly v pøímém vztahu k pøítomnosti kostních bolestí, výskytu osteolytických lézí a kostních fraktur. Hladiny ICTP navíc dobøe korelují se stupnìm pokroèilosti nemoci, tj. stadii II-III oproti stadiu I (dle Durieho-Salmona). Ukázalo se, že zvýšené hodnoty ICTP však mají neblahý význam nejen z hlediska prognostického výhledu a délky pøežití, ale i z hlediska délky bezpøíznakového období nemoci po pøedchozí úspìšné léèbì . U nemocných s dosažením léèebné odezvy dochází k poklesu ICTP, zatímco v relapsu k jeho zvýšení. Osteomarkery doporučené pro klinické použití v roce 2005 V souèasné dobì je doporuèováno vyšetøování následujících kostních markerù : • markery kostní resorpce : ICTP, N-telopeptid, pyridinolin, deoxypyridinolin • markery kostní novotvorby: PICP, PINP, osteokalcin, kostní izoenzym AF, (PINP= N- terminální propeptid pokolagenu I)

1.4 Mechanismy, kterými nádorové buňky ovlivňují kostní metabolismus Musíme øíci, že není jedna univerzální signální

cesta, kterou nádorové buòky ovlivòují kostní metabolismus, ale že tìchto mechanismù je více. Z experimentù in vitro vyplývá, že kostní metastázy rùzných nádorù a infiltráty v kostech, tvoøené maligními krevními buòkami, se liší produkovanými pùsobky, které narušují pøirozenou dynamiku rovnováhy obmìny kostní hmoty a stimulují pøedevším osteolýzu. Ve starší literatuøe pro nì byl vytvoøen termín osteoclast activating factor. Dnes je jich již popsána celá øada.

1.4.1 Vznik osteolytických ložisek u mnohočetného myelomu Zvýšení lokální koncentrace RANKL a snížení koncentrace osteoprotegerinu Vedoucími kandidáty na hlavní stimulátory osteolýzy u myelomu byly interleukin-1, interleukin-6 a macrophage inflammatory protein 1α. Interleukin-1 je sice silným stimulátorem osteolýzy, ale množství interleukinu-1 produkované maligními buòkami je malé, takže IL-1 není u této nemoci hlavním aktivátorem osteolýzy. Interleukin-6 je již tvoøen ve vìtším množství a lze jej kvantitativnì stanovit pøímo v kostní døeni. Koncentrace IL-6 ve døeni však vždy nekorelovala s intenzitou osteolýzy. Interleukin-6 je tvoøen jak plazmatickými buòkami, tak i stromálními buòkami poté, co se na nì naváží myelomové buòky. Pøesný podíl interleukinu-6 na osteolýze zatím neznáme, bude však vìtší než v pøípadì interleukinu-1. Míru ostoelýzy zøejmì nejvíce ovlivòuje RANKL, který je tvoøen jako myelomovými, tak stromálními buòkami, nebo dysregulace dvojice RANKL – osteoprotegerin. V experimentech in vivo bylo prokázáno, že blokování RANKL má zásadní inhibièní vliv na osteolýzu a z tìchto pokusù se usuzuje, že RANKL je hlavním mediátorem osteolýzy u myelomu. Myelomové buòky mají potenciál zvyšovat produkci RANKL a snižovat tvorbu osteoprotegerinu ve stromálních buòkách kostní døenì. Pøesný mechanismus, kterým myelomové buòky toho dosahují, není znám. Jedním z kofaktorù, který s tím souvisí, je hepatocyte growth factor, který je tvoøen myelomovými buòkami.

Macrophage inflammatory protein 1 Na druhém poøadí stojí bílkoviny ze skupiny chemokinù macrophage inflammatory protein-1 (MIP 1) α a β. Tyto bílkoviny jsou ze skupiny RANTES, mají funkci chemoatraktans a aktivátorù monocytù. MIP indukují in vitro pøemìnu progenitorù osteo-


19.4.2005

2:26

StrÆnka 29


klastù na aktivní osteoklasty a to zcela nezávisle na systému RANKL – osteoprotegerin. DNA mikroanalýzy prokázaly, že zvýšená exprese tohoto genu, stejnì tak jako zvýšená hladina této bílkoviny v krvi, koreluje se zvýšenou intenzitou osteolýzy (Roodman, 2004). Blokáda genu pro MIP nebo blokáda proteinu MIP in vitro výraznì brzdila osteolýzu na myším modelu. Macrophage inflammatory protein 1 alfa zvyšuje intenzitu adhezívní interakce myelomových a stromálních bunìk zvýšením exprese beta1 integrinù myelomovými buòkami. Tyto adhezivní interakce myelomových a stromálních bunìk zpùsobují zvýšenou tvorbu interleukinu-6, RANKL a MIP 1 alfa, èímž se uzavírá zpìtnovazebný cyklus. Další stimulátory osteolýzy u mnohočetného myelomu Na stimulaci osteolýzy se dále podílejí následující cytokiny: interleukin–1β, interleukin–6, tumor necrosis factor alfa (TNF-α) TNF β (lymfotoxin) (Sezer, 2003, Barille-Nion, 2003). Blokáda osteoneogeneze u mnohočetného myelomu Kostní ložiska u mnohoèetného myelomu mají èistì osteolytický charakter. Tento jev vysvìtluje, proè pøibližnì u poloviny rentgenologicky zjevných ložisek je scintigrafie skeletu bez patologického nálezu. Pøíèina chybìjící reaktivní osteoneogeneze u myelomu je stále zahalena tajemstvím. V posledních letech roušku této záhady poodkryl Tian (2003) s pomocí genové microarray analýzy a imunohistochemické analýzy. Prokázal, že myelomové buòky exprimují Dickkopf 1 (DKK1), což je Wnt-signální antagonista. Dále prokázal, že zvýšená hladina DKK1 koreluje s pøítomností fokálních kostních ložisek u pacientù s myelomem. V dalších pokusech bylo prokázáno, že sérum tìchto pacientù, které obsahovalo alespoò 12 ng DKK1/ml, inhibovalo diferenciaci myších myoblastù. Z tìchto experimentálních dat se usuzuje na to, že DKK1 mùže zpùsobovat inhibici diferenciace osteoblastù u pacientù s mnohoèetným myelomem.

1.4.2 Vznik osteolytických metastáz solidních nádorů Osteolytická aktivita metastáz solidních nádorù je nejèastìji zpùsobená produkcí PTHrP (parathormone related peptide) nádorovými buòkami, které se váží na stejné receptory jako parathormon a ve svém dùsledku indukují zvýšení exprese RANKL na stromál-

29

ních buòkách, což dále stimuluje osteolýzu. Pøi zvýšenì aktivní osteolýze v okolí metastázy se uvolòují ve zvýšené míøe na kost vázané rùstové faktory (transforming growth faktor beta) a ty opìt stimulují metastatické buòky k další proliferaci a akceleraci tvorby PTHrP, èímž se uzavírá circulus vitiosus. PTHrP je tedy motorem kostních metastáz, takže jeho blokáda odpovídající protilátkou je testována farmaceutickými firmami, zatím bez známých závìrù. Karcinomové buòky dále tvoøí nebo indukují tvorbu IL-6, prostaglandinu E2, M-CSF, IL-1, a TNF alfa, které také mají dùležitou tvorbu v aktivaci osteoklastù. Prostaglandin E2 zvyšuje expresi RANKL, Dále je popisována souvislost mezi osteolýzou a tvorbou následujících faktorù metastatickými buòkami: tumor necrosis factor alfa i beta – TNF alfa i beta, tumor growth factor beta (TGF alfa), prostaglandiny E2, interleukiny (IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-6), macrophage colony stimulating factor. Všechny tyto faktory stimulují diferenciaci a aktivitu osteoklastù. Mimoto mohou nádorové buòky indukovat osteolýzu in vitro èetnými enzymy, nezávisle na aktivaci osteoklastù. Dnes jsou již známy i nìkteré znaky nádorových bunìk, které pøedurèují, zda tato buòka bude aktivovat osteolýzu èi nebude. Napøíklad exprese human epidermal growth factor-2 genu (HER-2 a c-erb-B2) nádorovými buòkami predisponuje ke vzniku kostních metastáz. Produkce kostního sialoproteinu byla prokázána na nìkterých metastazujících buòkách, zøejmì jim umožòuje vazbu na kostní hmotu. Podstatné je uvìdomit si, že k patologické osteolýze a hyperkalcemii mùže dojít jak vlivem kostních metastáz, které do svého okolí produkují výše jmenované pùsobky, tak vlivem maligních bunìk v nádoru mimo kostní tkáò, které produkují do cirkulace tolik aktivátorù osteolýzy, že zpùsobí excesivní osteolýzu a mohou zpùsobit i hyperkalcemii. Schématicky to znázoròuje obrázek 1.2. Podrobnosti uvádí Ascroft, 2003.

1.4.3 Vznik osteoplastických metastáz solidních nádorů Mechanismus vzniku osteoblastických metastáz je znám pouze èásteènì. Pøedpokládá se dùležitá role endotelinu-1, který stimuluje kostní tvorbu u pacientek s osteoplastickými metastázami karcinomu prsu. Hladina endotelinu-1 je také zvýšená u pacientù se osteoplastickými metastázami karcinomu prostaty.

1

Kostní nádorová choroba

Recommend Documents