Királis négy- és öttagú heterociklusok sztereoszelektív szintézise és reakcióinak vizsgálata PhD értekezés
Készítette: Kovács Ervin Okleveles vegyészmérnök Témavezető: Dr. Faigl Ferenc egyetemi tanár
BME Szerves Kémia és Technológia tanszék 2015
Kovács Ervin
PhD értekezés
Köszönetnyilvánítás Egyedül Istené a dicsőség, legfőképpen Őt illeti a hála!
A doktori kutatásaim alatt, dolgozatom elkészítéséhez rengeteg nélkülözhetetlen segítséget kaptam. Köszönöm mindazoknak, akik bármilyen módon segítettek ebben, többek között:
Témavezetőmnek, Dr. Faigl Ferencnek, amiért elvállalta a témavezetésemet, a munkámhoz szükséges feltételek biztosítása mellett rengeteget segített, formált a kutatómunkám során valamint a dolgozatom megírásában is és türelmesen végigküzdötte velem ezt az utat.
Hallgatóimnak, először is Turczel Gábornak, akinek kiemelkedő tehetsége, ötletei nélkül a dolgozat egy jelentős része ilyen minőségben biztosan nem készülhetett volna el. Balogh Dóra és Szécsényi Ágnes kiváló hallgatóimnak, akik folyamatosan támogattak, nagy szorgalommal, precízen, megbízhatóan és nagy önállósággal segítettek a kutatásaik során. Huszka Balázs és Kondacs László hallgatóimnak preparatív munkájukért, szorgalmukért.
Dr. Mucsi Zoltánnak, aki még hallgató koromban legelőször javasolta, hogy végezzek el egy doktori iskolát. A leginspirálóbb szakmai beszélgetéseket is vele folytattam, ezek a beszélgetések nem csak a látókörömet szélesítették, hanem mindig új lendületet adtak a kutatásaim folytatásához. Dr. Mucsi Zoltánnak ezen felül köszönettel tartozom a kvantumkémiai számítások elvégzéséért, azok eredményeinek közös kiértékeléséért is.
Dr. Hermecz Istvánnak, aki még hallgatóként, valamint a doktoráns éveim alatt is folyamatosan bíztatott, érdeklődött eredményeim iránt.
Minden közvetlen kollégámnak, elsősorban Dr. Thurner Angelikának hasznos szakmai tanácsaiért valamint a vele folytatott beszélgetésekért. Mátravölgyi Béla, Deák Szilvia, Erdélyi Zsuzsa doktoránsoknak, Mizsák Ágnes és Bényi Róbertné technikusoknak, Farkas Ferenc korábbi konzulensemnek tanácsaikat, segítségüket, támogatásaikat.
Dr. Ágai Bélának és Dr. Simig Gyulának az inspiráló beszélgetéseket.
Czirok János Balázs, Bojtár Márton, Bagi Péter, Kupai József doktoránsoknak is munkám során és a dolgozatom megírásában nyújtott segítségét.
Firenzei témavezetőmnek, Dr. Alessandro Mordininek nem csak azt, hogy a laborjában dolgozthattam, hanem azt is, hogy ezalatt és utána is hasznos tanácsokkal látott el, témám iránti folyamatos érdeklődése is pozitívan hatott rám. Dr. Gabriella Barozzino Consiglionak firenzei laborban nyújtott segítségét.
Dr. Hegedűs Lászlónak a katalitikus hidrogénezési reakciók elvégzésében nyújtott segítségét.
2
Kovács Ervin
PhD értekezés
Dr. Kózelné Székely Editnek és doktoránsának, Utczás Margitának a szuperkritikus széndioxidos rezolválásokban való közreműködését.
Deák Szilviának a cinkorganikus reakciókban nyújtott elengedhetetlen segítségét.
Dr. Gáti Tamásnak, Dr. Balázs Barbarának, Dr.Szőllősy Áronnak köszönöm a 2D NMR spektrumok felvételét, megfejtését.
Dr. Kemény Sándornak a statisztikai elemzésekért.
Holczbauer Tamásnak a röntgendiffrakciós felvételek elkészítését és kiértékelését.
Vida Lászlónak a GC-MS mérésekért, Dr. Hermecz Istvánnak, Dr. Balázs Lászlónak, Dr. Mucsi Zoltánnak, Dr. Dékány Miklósnak az LC-MS, HR-MS spektrmok felvételét.
Hálás vagyok családomnak, hogy mindig feltétel nélkül szerettek és támogattak. Köszönöm barátaimnak a tőlük kapott szeretetet és támogatást.
Végezetül köszönöm az OTKA, Társadalmi Megújulás Operatív Projekt, MTA Támogatott Kutatócsoportok Irodája anyagi támogatást, valamint köszönöm a konferenciákon való részvételhez, és a tanulmányi utakhoz kapott támogatást az alábbi szervezetektől:
Richter Gedeon Centenáriumi Alapítvány
BME-VBK Oláh György Doktori Iskola
Campus Hungary Ösztöndíjak (Balassi Intézet)
Magyar Kémikusok Egyesülete
Műegyetei Hallgatókért Alapítvány
Kajtár Márton Alapítvány
Bizáky Puky Péter Alapítvány
Fellowship of "A. Corbella" International School on Organic Synthesis
3
Kovács Ervin
PhD értekezés
Tartalomjegyzék Jelölések és rövidítések jegyzéke ............................................................................................................ 6 1
Bevezetés és célkitűzés ................................................................................................................... 8
2
Irodalmi áttekintés ........................................................................................................................ 10 2.1
A metallálásról ....................................................................................................................... 10
2.1.1
A komplexképzés szerepe a metallálásban ................................................................... 10
2.1.2
Alkáli-amidokkal végzett metallálás .............................................................................. 11
2.1.3
A szuperbázisok szerepe a metallálásban ..................................................................... 12
2.1.4
A metallálás regioszelektivitásának befolyásolása ........................................................ 13
2.1.5
Oxetán képzés lítiumorganikus vegyülettel .................................................................. 14
2.1.6
Tetrahidroizokinolin-származékok metallálása ............................................................. 17
2.2
Azetidinek előállítása............................................................................................................. 20
2.2.1
Azetidinek előállítása -laktámokból redukcióval ......................................................... 20
2.2.2
Azetidinek előállítása aminok nukleofil szubsztitúciójával............................................ 20
2.2.3
Azetidinek előállítása intramolekuláris szén-szén kapcsolással .................................... 22
2.3
Biológiailag aktív azetidinszármazékok ................................................................................. 26
2.3.1
Természetes azetidinszármazékok ................................................................................ 26
2.3.2
Mesterséges azetidinszármazékok ................................................................................ 27
2.4
Aminoalkoholok mint királis ligandumok .............................................................................. 28
2.4.1 2.5
Négytagú heterociklusos vegyületek hidrogenolízise ........................................................... 30
2.5.1
A 2-ariloxetánok gyűrűjének reduktív felnyitása .......................................................... 30
2.5.2
2-Arilazetidin-származékok hidrogenolízise .................................................................. 31
2.6
Az optikailag aktív vegyületek jelentőségéről ....................................................................... 32
2.6.1 3
Dialkil-cink aszimmetrikus addíciója aromás aldehidekre............................................. 28
A rezolválás .................................................................................................................... 32
Eredmények és értékelésük .......................................................................................................... 39 3.1
2-Arilmetilaminometil-oxiránok szuperbázis indukált izomerizációjának vizsgálata ............ 39
3.1.1
2-Aminometiloxirán-származékok (11a-e, 12a-c, 13a-h, 15a-c) előállítása .................. 39
3.1.2 Az N-alkil-N-benzil-2-aminometiloxiránok (11a-d, 12a-c, 13a-c, 15a-c) LiDA-KOR indukált átrendeződési reakciói .................................................................................................... 43 3.1.3
Az aromás szubsztituens hatása a LiDA-KOR által indukált átrendeződésre ................ 45
3.1.4
Az 1-terc-butoxikarbonilazetidin-származékok (24a és 25a,b) előállítása .................... 46
3.1.5
Új 2-vinilazetidin-származék (28) szintézise .................................................................. 47
3.1.6
Az azetidinszármazékok sztereokémiája ....................................................................... 48
3.1.7
Az azetidinszármazékok kialakulásának kvantumkémiai vizsgálata .............................. 50
3.2
A 2-(oxirán-2-ilmetil)-tetrahidroizokinolinok reakciói szerves bázisokkal ............................ 60
3.2.1
2-Oxiranilmetiltetrahidroizokinolinok (38a-n, 39a,b, 40a,b, 41a szintézise ................. 60 4
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2.2
Tetrahidroizokinolin-származékok izomerizációs reakciója LiDA-KOR szuperbázissal .. 62
3.2.3
A pirrolidinszármazékok (42a-d,h-j,m és 43a,b) sztereokémiája .................................. 63
3.2.4
A pirrolidinszármazékok kialakulásának mechanizmusa............................................... 64
3.2.5 A bór-trifluoriddal komplexált tetrahidroizokinolin-származékok (38a-d,f-m és 40a,b) izomerizációja ................................................................................................................................ 68 3.2.6
Az azeto-tetrahidroizokinolin-származékok (46a-d,h-k; 48a,b) sztereokémiája ........... 69
3.2.7
Az azeto-tetrahidroizokinolinok kialakulásának mechanizmusa ................................... 70
3.2.8
Optikailag aktív azetidinek szintézise ............................................................................ 74
3.3 A 2-es helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált, négytagú, N-és O-heterociklusok hidrogénezési reakcióinak vizsgálata ................................................................................................ 76 3.3.1
Oxetánszármazékok szintézise ...................................................................................... 77
3.3.2
Saját kutatási előzmények: (-)-(1'R,2R,3R)-62 előállítása és hidrogénezési reakciói .... 78
3.3.3
A (-)-(1’S,2S,3R)-61 oxetán hidroxilcsoportjának védése .............................................. 79
3.3.4
A (+)-(1’S,2S,3S)-64d oxetánszármazék katalitikus hidrogénezésének vizsgálata......... 80
3.3.5
A 22a azetidin hidroxilcsoportjának védése .................................................................. 83
3.3.6
A 22a és 68a azetidinszármazékok reduktív gyűrűfelnyitása ........................................ 83
3.3.7
A 22c azetidinszármazék reduktív gyűrűfelnyitása ....................................................... 85
3.3.8
Az O-benzoilszármazék (71) előállítása és hidrogénezési reakciójának vizsgálata ....... 86
3.3.9
Öttagú heterociklusok kialakítása ................................................................................. 89
3.4
Az N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidin (79) rezolválása ............................................................ 90
3.4.1
A racém 79 és 80a,b pirrolidinszármazékok szintézise ................................................. 91
3.4.2
A racém 79 vegyület kinetikus rezolválása hagyományos oldószerekben .................... 91
3.4.3
Az optikailag aktív N-Boc-3-acetoxi-4-fenilpirrolidin [(+)-(3S,4R)-80a] dezacilezése .... 97
3.4.4
Az N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidin (79) rezolválása szuperkritikus szén-dioxidban . 100
3.4.5
Szeparációs kísérletek a 79 alkohol és 80a észter elválasztására ............................... 105
3.4.6
Tercier aminok előállítása az optikailag aktív 79 pirrolidinolból ................................. 108
3.5
Optikailag aktív heterociklusok mint királis ligandumok..................................................... 109
3.5.1
A 84a-f katalizátorok szelektivitásának vizsgálata....................................................... 109
3.5.2
A 84g-i katalizátorok szelektivitásának vizsgálata ....................................................... 110
4
A kísérletek részletes leírása ....................................................................................................... 114
5
Összefoglalás: a tézispontok ....................................................................................................... 121
6
Saját közlemények listája ............................................................................................................ 122
7
Nyilatkozat ................................................................................................................................... 124
8
Irodalomjegyzék .......................................................................................................................... 125
5
Kovács Ervin
PhD értekezés
Jelölések és rövidítések jegyzéke A dolgozatban több esetben használtam az alábbi a jelölést a heterociklusos vegyületek térállásának szemléltetésére:
A
jelölés a transz, a
és
jelölések az R1 és R2 csoportok cisz térállását
jelentik. Az irodalmi hivatkozások közül a saját közleményekre [X] jelzéssel hivatkozom. Ezek a közlemények az értekezés mellékletét képező függelékben megtalálhatók. A dolgozatban használt rövidítések jelentése a következő: Ar
aromás csoport
Bn
benzilcsoport
Boc
terc-butoxikarbonil-csoport
Bz
benzoilcsoport
d.r.
diasztereomer arány (diastereomeric ratio)
c
konverzió
CaL-A, CaL-B
Candida antarctia lipáz A illetve Candida antarctia lipáz B
DEAD
dietil-azo-dikarboxilát
DEE
dietil-éter
DHP
3,4-dihidro-2H-pirán
DIA
diizopropil-amin
DIBAL H
diizobutil-alumínium-hidrid
DKM
metilén-klorid (diklórmetán)
DMB
2,4-dimetoxibenzil-csoport
DMF
N,N-dimetil-formamid
DMG
irányító csopot a metalláláskor (DMG: directed metallation group)
DMSO
dimetil-szulfoxid
DTBB
4,4′-di-terc-butilbifenil
E
enantiomerszelektivitás
El
elektrofil (csoport)
e.r.
enantiomer arány (enantiomeric ratio)
ee, eep, ees
enantiomerfelesleg (enantiomeric excess), termék (product) enantiomerfeleslege, kiindulási anyag (substrate) enantiomerfeleslege
EWG
elektronszívó csoport (electron withdrawing group)
fod
6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimetil-5-oxookt-3-én-3-iloxicsoport
Hlg
halogénatom 6
Kovács Ervin
PhD értekezés
HMPA
hexametil-foszfortriamid
k (kö,1h)
reakciósebességi állandó (kezdeti reakciósebességi állandó 1 óránál)
KHMDS
kálium-hexametildiszilazán
L
(katalizátor) ligandum
LDA
lítium-diizopropilamid
LG
távozó csoport (leaving group)
LiC–KOR
kálium-terc-butoxidból és butil-lítiumból képzett szuperbázis
LiDA–KOR
lítium-diizopropilamidból és kálium-terc-butoxidból képzett szuperbázis
LiDMP
lítium-cisz-2,6-dimetilpiperidid
LiHMDS
lítium-hexametildiszilazán
LiTMP
lítium-2,2,6,6-tetrametilpiperidin
mCBA
3-klórbenzoesav
mCPBA
3-klórperbenzoesav
MTBE
terc-butil-metil-éter
MW
mikrohullámú besugárzás
NaHMDS
nátrium-hexametildiszilazán
NOESY
speciális NMR mérési módszer (Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy)
ORTEP
molekulamodellezési program (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program)
PcL
Pseudomonas cepacia lipáz enzim
Pg
védőcsoport (protecting group)
Piv
pivaloilcsoport
PPL
Porcine Pancrease lipáz enzim
PMB
4-metoxibenzil-csoport
PMDTA
N,N',N',N'',N''-pentametil-dietilén-triamin
ROESY
speciális 2D NMR mérési módszer (Rotational Frame Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy)
TBDMS
terc-butildimetilszilil-csoport
TEA
trietil-amin
TFA
trifluorecetsav
THF
tetrahidrofurán
THP
tetrahidropiranil-csoport
TMEDA
N,N,N',N'-tetrametil-etilén-diamin
TMS
trimetilszilil-csoport
Trt
tritilcsoport (trifenilmetil-csoport)
Ts
4-toluolszulfonilcsoport
TS
átmeneti állapot (transion state) 7
Kovács Ervin
PhD értekezés
1 Bevezetés és célkitűzés A királis vegyületekről A királis molekulák enantiomerjei eltérő hatást válthatnak ki az élő szervezetekben. A Conterganbotrány óta különösen nagy figyelmet fordítanak arra, hogy a gyógyszer- és növényvédőszer-ipar hatóanyagot csak akkor hozhat forgalomba, ha az nem tartalmazza a szennyezőnek tekintett nem kívánt enantiomert, vagy ha a másik enantiomer ártatlansága bizonyított. Sztereoszelektív (sztereospecifikus) szintézisek alkalmazásakor elérhető, hogy a nem kívánt enantiomer nem is keletkezik, ezért van manapság olyan nagy jelentősége ezen reakciók kutatásának. Kutatásaim során igyekeztem szelektíven előállítani nagy enantiomer tisztaságú vegyületeket, amelyek közül több önmagában vagy intermedierként értékes lehet a gyógyszer-és növényvédőszer kutatások számára.
Célkitűzés Doktori kutatómunkám alatt olyan szerves kémiai alapkutatásokat kívántam végezni, amikor nem „csak” a preparatív szerves kémiai kísérletek elvégzése és az eredmények tényszerű közlésére fontos, hanem szerettem volna a reakciók lejátszódásának okait is a lehetőségekhez képest minél mélyebben vizsgálni, a miértekre, hogyanokra választ keresni. Kutatócsoportunk évek óta foglalkozik kis gyűrűtagszámú heterociklusok sztereoszelektív szintézisével. Néhány éve ismert, hogy benziloximetiloxirán-származékok közül számos átalakítható sztereoszelektíven transz térállású oxetánokká szuperbázis alkalmazásával. Ez a reakció jó termeléssel (60-70%)
végrehajtható abban az esetben is, ha a vegyület benzilamino funkciót is
tartalmaz (A), ebben a teljes konverzió eléréséhez 3 ekvivalens LiDA-KOR szuperbázisra van szükség (1. ábra)1.
A
B 1. ábra: Oxetánszármazékok (B) szintézise benziloximetiloxirán-származékokból (A)
Felmerült bennünk a kérdés, hogy az A vegyülethez hasonló szerkezetű, benziloxi funkciót nem, de benzilamino-csoportot tartalmazó vegyületekkel (C) kiváltható-e regioszelektív benzil-helyzetű metallálás, majd a fémorganikus vegyület a jelenlévő elektrofil oxiránnal intramolekuláris reakcióba vihető-e, előállíthatók-e ilyen úton királis heterociklusok (2. ábra).
8
Kovács Ervin
PhD értekezés
?
C 2. ábra: Tervezett reakciók benzilaminometiloxirán-származékokkal (C)
Vizsgálni kívántuk továbbá 2-es pozícióban fenilcsoportot tartalmazó négytagú heterociklusos vegyületek (oxetánok, azetidinek) reduktív gyűrűfelnyitási lehetőségeit, különböző öttagú optikailag aktív heterociklusok sztereoszelektív kialakításának lehetőségeit, illetve az előállított vegyületek aszimmetrikus katalitikus hatásait.
9
Kovács Ervin
PhD értekezés
2 Irodalmi áttekintés 2.1 A metallálásról A kitűzött célvegyületeket fémorganikus úton, a szuperbázisok alkalmazásával végrehajtható metallálási reakciók segítségével kívántuk előállítani. A metallálás egy egyensúlyi sav-bázis reakció, az erősebb bázis képes protont lehasítani a nála savasabb szénatomot tartalmazó vegyületről és azt fémionra cserélni (3. ábra)2.
3. ábra: A metallálás
A bázis általában alkáli-alkil vagy alkáli-amid típusú vegyület. Önmagukban – komplexképzők nélkül - az alkáli-alkil vegyületekkel alkinek (4. ábra) és heteroaromás vegyületek deprotonálhatók jó termeléssel (5. ábra)3. Ezek a reakciók ma már nem csak a laboratóriumokban kivitelezhetők, számos példát találunk ipari méretű megvalósításra is. Több biológiailag aktív hatóanyag szintézisét valósították már meg, többek között a gombaölő terbinafine (III) szintézisének első lépésében a 3,3dimetilbut-1-int
(I)
reagáltatják
alkil-lítiummmal. Ilyenkor a butil-lítiumot
hexil-lítiummal
helyettesítik, ebben az esetben nem keletkezik melléktermékként gyúlékony butángáz (4. ábra)4.
I
49%
II
III
4. ábra: A terbinafine (III) lítiumtartalmú intermedieren keresztüli ipari szintézise
Szintén nagy méretben megvalósították a tiofén (IV) α-helyzetű lítilálását, a képződő lítiumorganikus vegyületet (V) egy vérrögképződés gátló hatóanyag, a ticlopidine (VI) előállítására használják (5. ábra)5.
IV
V
VI
5. ábra: A ticlopidine (VI) egyik szintézise
2.1.1 A komplexképzés szerepe a metallálásban Bár a butil-lítium (BuLi, bután pKa=51) lényegesen erősebb bázis, mint a fenil-lítium (benzol pKa=43), a benzol mégsem metallálható vele. Ennek oka az, hogy a BuLi oldószerekben aggregátumokat képez, például hexánban hexamerekként létezik. Az aggregáció csökkenthető, ha Lewis-bázis karakterű oldószert vagy komplexképzőket alkalmazunk. Ekkor a fém-szén kötés egyre jobban polarizálódik, így 10
Kovács Ervin
PhD értekezés
nő a reaktivitás. A BuLi-TMEDA komplexben a butil-lítium monomerként van jelen, így ezzel a komplexszel már a benzol lítiálható2. A komplexánsok hatására a regioszelektivitás is megváltozhat. A 4-metoxi-N,N-dimetilanilin (VII) és a 4-metoxifenilmetil-N,N-dimetil-amin (VIII) vegyületeknél komplexképző hiányában a BuLi az oxigénhez képest erősebb Lewis-bázis nitrogénhez koordinálódva a hozzá képest orto-helyzetű hidrogént cseréli le. A BuLi-TMEDA komplex viszont a termodinamikailag savasabb helyen, a metoxicsoport mellett metallál (6. ábra)6.
VII
VIII 6. ábra: A TMEDA szerepe a metallálásánál
Királis ligandummal képzett fémorganikus komplexekkel aszimmetrikus reakciók is kivitelezhetők. A lítiumorganikus vegyületek legelső7 és talán leggyakoribb királis komplexképzője a - Cytisus scopariusból izolált - növényi eredetű (-)-spartein (IX, 7. ábra), aminek felhasználásával számos esetben enantiomertiszta vegyület állítható elő8. Ma már számos egyéb alkaloid és mesterséges analóg vegyület ismert. Utóbbiak azért is hasznosak, mert a sparteinnek -, bár mindkettő ismert, - csak a (-) forgatású enantiomere kapható kereskedelmi forgalomban, a szintetikus vegyületek segítségével (például a X, 7. ábra) a (-)-sparteinhez képest ellentétes aszimmetrikus hatás érhető el (8. ábra)9.
IX
X
7. ábra: A (-)-spartein (IX) és egy (+) analogonja (X)
S-XII e.r.=95:5
XI
R-XII e.r.=95:5
8. ábra: Enantiomerpár előállítása megfelelő komplexképzők segítségével
2.1.2 Alkáli-amidokkal végzett metallálás Az alkáli-amidok könnyen előállíthatók in situ, a felhasználásnak megfelelő reakcióelegyben amin és alkáli-alkilok reakciójában. A nitrogénen elhelyezkedő elektronküldő csoportokkal befolyásolható az alkáli-amidok bázikussága. A bázicitások között közel egy nagyságrendbeli különbség van a lítium11
Kovács Ervin
PhD értekezés
dietilamid, lítium-diizopropilamid, lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid sorban. Enolátképzésre használt bázisok még az alkáli-hexametildiszilazánok, melyek közül leggyakrabban a lítiumvegyülettel (lítiumhexametildiszilazán vagy lítium-bisztrimetilszililamid, LiHDMS) dolgoznak, de az enolizáció végrehajtható a nátrium- és káliumvegyülettel is2. Az alkáli-amidok egyik nagy előnye, hogy nagyobb rendszámú halogének esetén sem váltanak ki halogén-fém cserét10, szemben az alkáli-alkilokkal, amelyeknél a szubsztitúciós reakció a kedvezményezett (9. ábra).
XIII
XIV
XV
9. ábra: A 2-bróm-tiofén (XIV) lítiálása különböző bázisokkal
A csökkent nukleofilitású fémorganikus amidok alkalmazásakor elkerülhetők az addíciós mellékreakciók, így azok ketonok, iminek, oxiránok és nitrillek deprotonálására is alkalmasak (10. ábra)11.
XVI
XVII cisz:transz=88:12
10. ábra: Oxiránszármazék(XVI) metallálása addíció nélkül
2.1.3 A szuperbázisok szerepe a metallálásban Alkáli-alkilok és alkoxidok keverékéből fémorganikus szuperbázisokat kapunk, amelyek már a benzolt (XVIII) és allil-helyzetben az alkéneket is képesek metallálni. Ilyen a Schlosser-féle szuperbázis, a LiCKOR reagens, amely BuLi és KOtBu ekvivalens mennyiségű keveréke (11. ábra)12. komplexképző TMEDA t KO Bu, LiBr
XVIII
hőmérséklet reflux 20 °C 20 °C
idő 3 óra 3 óra 1 perc
konverzió 1% 60% 77%
XIX
11. ábra: A benzol (XVIII) metallálása butil-lítiummal
LiC-KOR esetén a reakció során főleg fenil-kálium lesz a termék, feltehetően a nagyon stabil Li - O kötés kialakulása miatt13. Egy alkáli-amid és alkáli-alkoxid adduktjaként nem fémorganikus szuperbázist kapunk. Bázicitásuk némileg elmarad a fémorganikus képviselőktől, de így más regioszelektivitású metallálásra nyílik 12
Kovács Ervin
PhD értekezés
lehetőség. A flurbiprofen (XXIII) egyik szintézisénél ez jól kihasználható: ha a 2-fluor-4-metilbifenilt (XXI) LiDA-KOR-ral reagáltatjuk, akkor a fématom a benzil-pozícióba épül be (XXII), ha fémorganikus szuperbázist alkalmazunk, akkor a 3-as helyetben történik a hidrogén-fém csere (XX) (12. ábra)14.
XX
XXI
XXII
XXIII
12. ábra: A flurbiprofen (XXIII) fémorganikus szintézise
2.1.4 A metallálás regioszelektivitásának befolyásolása A metallálás kimenetele számos tényezőtől függhet. Ha a kiindulási anyag tartalmaz Lewis-bázis karakterű molekularészeket, és a metalláló ágens nem komplexként van jelen, akkor a Lewis-bázis koordinálja a fémorganikus vegyület Lewis-sav karakterű fématomját, így a reakciók lefolyását a helyettesítők is befolyásolják. A metallálás ekkor általában az erősebb Lewis-bázis heteroatom közelében fog lejátszódni annak koordináló - irányító hatása miatt. Ezt a folyamatot kihasználva (táv)irányított metallálást is megvalósíthatunk. A metallálás sztérikusan is befolyásolható: nagy térkitöltésű csoportok árnyékoló hatását ki lehet használni szelektív reakciók kivitelezésére. A több pozícióban is metallálható vegyületeknél a metalláló ágens természete, a reakció hőmérséklete, az alkalmazott oldószer szolvatáló képessége, valamint az irányító csoportok elhelyezkedése és minősége jelentős mértékben befolyásolja a reakció kimenetelét. Az N-pivaloil-2(3-metoxifenil)etil-amin (XXV) különböző körülmények között végzett metallálása a 13. ábra látható.
XXIV
XXV
XXVI
XXVII 13. ábra: Körülményektől függő regioszelektivitás a metallálási reakcióknál
13
Kovács Ervin
PhD értekezés
A jól szolvatáló tetrahidrofuránban -50 °C-on a sztérikusan gátolt, terc-butil-lítiummal végezve a metallálást a pivaloilamido-csoporttal történő koordináció kerül előtérbe, így szelektíven benzilhelyzetű lítiálás történik. Ebben az esetben a termodinamikailag legsavasabb pozícióban játszódik le a metallálás. Lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten, amikor a kinetikus hatások szerepe kerül előtérbe, a Schlosser-féle szuperbázissal végrehajtva a reakciót a metoxicsoport melletti külső pozícióban lehetett módosítani a vegyületet. Szobahőmérsékleten dietil-éterben a kis térkitöltésű butil-lítium a szubsztituensek koordináló hatására mindkét csoporthoz képest orto-pozícióban deprotonál, így 1,2,3-triszubsztituált származékot lehet létrehozni ilyen körülmények között (XXVII)15.
2.1.5 Oxetán képzés lítiumorganikus vegyülettel 2.1.5.1 Oxetán képzés allil-helyzetű lítiálással Alacsony hőmérsékleten az allil-éterek metallálhatók, így hasznos, szintézisekben használható fémorganikus vegyületek képződnek. A jelenséget közel egy időben publikálta még 1974-ben Buckwalter16 és Macdonald17. Mivel az allil-éter deprotonálása egy nagyon gyors folyamat, így a megfelelő elektrofil centrummal rendelkező allil-éter származék felhasználható intramolekuláris szén-szén kötés kialakítására, ciklikus vegyületek előállítására (14. ábra).
14. ábra: Az allil-anion intramolekuláris SN2 típusú reakciója
Ezzel a módszerrel először 2-viniloxetánokat (XXIX és XXXI) állítottak elő diasztereoszelektíven szekbutil-lítiummal (15. ábra). A szerzők mindkét esetben transz vegyületeket kaptak termékként18.
XXVIII
49%
XXIX
XXX
86%
XXXI
15. ábra: Regioszelektív szubsztitúciós reakció 2-viniloxetán-származékok (XXIX és XXXI) előállítására
2.1.5.2 Oxetánok előállítása benzil-helyzetű metallálással A 2-(benziloximetil)oxiránok (XXXII) bázis kiváltotta intramolekuláris gyűrűzárásával 4 tagú telített oxigéntartalmú heterociklusokhoz (XXXIV) juthatunk. A molekula először benzil-helyzetben metallálódik, majd a fémorganikus intermedier (XXXIII) oxetánná (XXXIV) izomerizál (16. ábra).
14
Kovács Ervin
PhD értekezés
XXXII
XXXIII
XXXIV
16. ábra: 2-Feniloxetánok szintézise benziloxiranil-éterekből
A jelenséget először Williams és munkatársai írták le 1983-ban, lítium-dimetilaminopiperidin (LiDMP) hexametil-foszfortriamid (HMPTA) jelenlétében állítottak elő oxiránokból (XXXV és XXXVII) oxetánszármazékokat (XXXVI, 17. ábra) - köztük biciklusokat (XXXVIII, 18. ábra) is - jó termeléssel19. A szerzők azt is megfigyelték, hogy jelentős szerepe van a bázis minőségének. Ha bázisként lítiumdietilamidot használnak, akkor nem a benzil-pozícióban történt a lítiálás, hanem az oxirángyűrű melletti metiléncsoport deprotonálódott, így allil-alkohol (XXXIX) lett a termék.
XXXV
71%
XXXVI
17. ábra: A 2-(benziloximetil)-oxirán (XXXVI) fémorganikus átrendezése
+
a: 85% XXXVIII b: 60% XXXIX
XXXVII
XXXVIII
XXXIX
18. ábra: A XXXVII reakciója nem fémorganikus bázisokkal
Bird és Hormozi 1990-ben publikált közleményében20 a benzil-oxiranilmetil-éter (XL) bázis katalizálta átrendeződésével 2-fenil-3-alkiloxetánokat (XLI) állítottak elő (19. ábra). A szerzők megemlítik, hogy a reakció főleg transz-oxetánokat eredményezett.
XL
40-45% 1 R = H, Me 2 R = H, Me
XLI
19. ábra: A s-BuLi-HMPA reakciója oxiránszármazékokkal (XL)
15
Kovács Ervin
PhD értekezés
Oxetán képzés LiDA-KOR indukálta izomerizációval Mordini és munkatársai a rákkeltő HMPA használata nélkül állítottak elő oxiránszármazékokból oxetánt: LiDA-KOR szuperbázissal számos benziloximetiloxirán-származékot (XLII), LiC-KOR-ral alliloximetiloxirán-származékot alakítottak szubsztituált oxetánokká (XLIII)21. Vizsgálták, hogy az aromás gyűrű szubsztituenseinek milyen hatása van a reakcióra. Azt tapasztalták, hogy minden esetben csökkentik a négytagú gyűrű kialakulásának arányát. A kompetitív reakció az oxirán gyűrűhöz kapcsolódó metiléncsoport deprotonálásával képződő intermedier intramolekuláris reakciója allil-alkoholhoz vezet (XLIV) (20. ábra)22. R XLIII [%] XLIV [%] H 100 0 Me 56 44 F 44 56 t Bu 37 63 OMe 0 100
+
XLII
XLIII
XLIV
20. ábra: LiDA-KOR indukálta oxetán (XLIII)- és allil-alkohol (XLIV)-szintézisek
Az allil-alkoholhoz vezető út megakadályozható, ha a metiléncsoporthoz C-H savasságát csökkentő csoport (pl. metil) kapcsolódik. Ilyenkor kiváló termeléssel sikerült előállítani a XLVI oxetánokat (21. ábra)21a.
XLV
R=H, F
XLVI
21. ábra:Az allil-alkoholhoz vezető metallálás gátlása metilcsoporttal a XLV a LiDA-KOR-os izomerizációjakor
Thurner Angelika és munkatársai ebbe a munkába bekapcsolódva vizsgálták a reakció kimenetelét a körülmények változtatásával. Alacsony hőmérsékleten –kis bázis felesleg mellett– a reakció teljesen diasztereoszelektív, transz-2,3-diszubsztituált-oxetán képződik (XLVIII). A bázisfelesleg növelésével romlik a szelektivitás, a hőmérséklet növelésével pedig egy teljesen új izomerizációs termék (XLIX) jelenik meg (22. ábra)23.
16
Kovács Ervin
PhD értekezés
t
Reakció körülmények 2h -75 C 2h -75 C 2h +25 C
BuOK/DIA/ BuLi 1:1:1 1:1:3 1:1:3
XLVIII cisz/transz 0 : 100 25 : 75
XLVIII/XLIX 100 : 0 100 : 0 0 : 100
+
XLVII
XLVIII cisz/transz
XLIX
22. ábra: A reakciókörülmények hatása a benziloximetiloxirán-származékok (XLVII) LiDA-KOR-os reakciójára
Megfigyelték, hogy az oxetángyűrű képződése diasztereoszelektív, mind a cisz mind a transz kiindulási oxiránokból (L) transz térállású oxetánok (LI) keletkeztek (23. ábra)1.
L
LI
23. ábra: Diasztereoszelektív oxetánképzés (LI) LiDA-KOR szuperbázissal
2.1.6 Tetrahidroizokinolin-származékok metallálása 2.1.6.1 Tetrahidroizokinolin-származékok metallálása a 4-es pozícióban Az N-alkil-tetrahidroizokinolinok (LII) alkil-lítum vegyületekkel szelektíven metallálhatók 4-es (-) helyzetben éter típusú oldószerekben24 (24. ábra).
LII
LIII
24. ábra: Az N-metil-tetrahidroizokinolin (LII) szubsztitúciója -helyzetben
Ha az előző vegyület trikarbonil-króm komplexével végezzük el a reakciót, akkor nem csak regiohanem sztereo- és regioszelektíven is megvalósítható a hidrogén-fém csere a 4-es szénatomon25. Kísérletekkel és kvantumkémiai számításokkal is igazolták, hogy a nitrogénhez képest helyzetben történő metallálás esetén fontos a szerepe van a beépülő fém minőségének is, ha a fémorganikus vegyülettel szubsztitúciós reakciót kívánunk végrehajtani. Az (1-feniletil-2-(dimetilamino)lítium esetén (LV) -elimináció gyakran lejátszódik, míg a káliumvegyület nagyobb stabilitása miatt elektrofilekkel lényegesen jobb termeléssel vihető SN2 reakcióba.
17
Kovács Ervin
PhD értekezés
A kvantumkémiai számítások alapján ez abból következik, hogy a lítiumszármazékoknál a metallálás aktiválási energiája nagyobb, mint az eliminációé, így a kihasadás nem igényel többletenergiát. A káliumvegyületeknél ez fordítva van, az eliminációhoz szabadentalpia többlet szükséges. E különbség a két fém eltérő tulajdonságai (méret, komplexképző tulajdonság) miatt alakul ki: a benzil-kálium vegyületetet jobban stablilizálja a reakcióban létrejövő intermedier komplex (25. ábra). Az N-metiltetrahidroizokinolinok lítium- és káliumszármazékai szerkezeztének összehasonlításakor megállapították, hogy hasonló hatások érvényesülnek, mint a nyílt láncú vegyületeknél26.
LIV
LV
LVI
25. ábra: A beépülő fématom minőségének jelentősége a feniletil-aminok reakciójakor
Ha N-pivaloil-N-(2-ariletil)-amint (LVII) lítiálunk, akkor már a keletkező lítiumorganikus vegyület is stabil, elimináció nélkül hatékonyan reagáltatható elektrofilekkel, ugyanis a pivaloilcsoport koordinációjának köszönhetően stabilizálja a képződő fémorganikus vegyületet27 (26. ábra).
LVII
LVIII
26. ábra: A pivaloil védőcsoportot tartalmazó -feniletilamin-származékok metallálása
Regioszelektíven metallálhatók a benzolhoz kondenzált N-metilheterociklusok (LIX, n≤m): a metallálás ezeknél a vegyületeknél mindig egy jól meghatározott helyen, általában a nitrogénhez távolabbi benzil-pozícióban (reaktivitási sorrend: > > orto >> aholbenzil-pozíciók) játszódik le28 (27. ábra).
LIX n=1, 2 m=1,2,3
LX n=1, m=1, 2 n= 2, m=1
LXI n=1, m=3
LXII -
27. ábra: Kondenzált azaheterociklusok (LIX) metallálási reakciói
Az N-metil-tetrahidroizokinolin (LII) 4-es helyzetben metallálható a lítium di-terc-butil-bifenil komplexével (Li·DTBB) is, azonban ilyenkor általában nagyon gyorsan lejátszódik a -elimináció is,
18
Kovács Ervin
PhD értekezés
majd a keletkező sztirolszármazék (LXIV) több lépésen keresztül továbbalakulhat egyéb fémorganikus vegyületekké (LXV)29 (28. ábra).
LII
LXIII
LXIV
LXV
28. ábra: Az N-metil-tetrahidroizokinolin metallálása Li·DTBB-vel
2.1.6.2 Tetrahidroizokinolin-származékok metallálása az 1-es pozícióban
Az N-alkil-tetrahidroizokinolinok (LXVI) bór-trifluorid komplexei pozícióban metallálhatók, a keletkező fémorganikus vegyületek elektrofilekkel továbbalakíthatók24b,c,30 (29. ábra).
LXVI
LXVII
29. ábra: A bór-trifluorid komplexek metallálása
A nitrogén melletti benzil-pozíció metallálása borán komplexszel is megvalósítható, ekkor azonban a komplex megbontása nem játszódik le spontán, ehhez etanolos refluxáltatás szükséges31. A 4-es helyzetben metil- vagy etilcsoportot tartalmazó tetrahidroizokinolin-származékok trikarbonilkróm komplexe regio- és sztereoszelektíven metallálható, melynek segítségével cisz-1,4diszubsztituált tetrahidroizokinolinok szintetizálhatók32. Az pozícióban Lewis-sav hozzáadása nélkül is lejátszódhat metallálódás, ehhez az szükséges, hogy a nitrogénen irányító csopot (LXVIII, DMG: directed metallation group) legyen, ami a bázist úgy koordinálja, hogy az egyes helyzethez legyen közel, így a lítiálás a nitrogén melletti benzil-pozícióban fog végbemenni (30. ábra).
LXVIII
LXIX
30. ábra: Tetrahidroizokinolinok (LXVIII) metallálása -pozícióban Lewis-sav hozzáadása nélkül
Ilyen reakciókra a pivaloilcsoport irányító hatása jól ismert33, de megvalósítottak már sztereoszelektív szubsztitúciós
reakciókat
N-C=N-R
csoportot
tartalmazó
szubsztrátokkal
is,
így
kiváló
enantiomerszelektivitást értek el34. N-Oxazolinszubsztituált tetrahidroizokinolin-származékokkal kidolgozott enantiotóp szelektív szintézisek is ismertek az irodalomban35.
19
Kovács Ervin
PhD értekezés
2.2 Azetidinek előállítása Az azetidinek jelentőségéhez képest relatíve kis számú olyan összefoglaló tanulmány jelent meg, ami azok szintézisével foglalkozik36. Figyelemre méltó az is, hogy nincs általános módszer enantiomertiszta azetidin előállításokra37. Másrészt az azetidineket széles körűen alkalmazzák a gyógyszerkémiában szerkezet-hatás összefüggések tanulmányozására és építőkövek sok biológiailag aktív vegyületben; ezt a legutóbbi években megjelent közlemények nagy száma bizonyítja38.
2.2.1 Azetidinek előállítása -laktámokból redukcióval Talán
az egyik legegyszerűbb azetidin előállítási módszer a -laktámok (LXX, LXXII) redukciója,
ugyanis azok könnyen hozzáférhető vegyületek és a redukciójuk is egyszerűen megvalósítható. Általában ha lítium-alumínium hidriddel, boránnal vagy katalitikus hidrogénezéssel végezzük ezt a reakciót, akkor sokszor mellékreakcióként a gyűrű felnyílása is bekövetkezik39. Ha alumíniumhidridekkel – DIBAL-H, AlH2Cl, AlHCl2 – dolgozunk, akkor a nem kívánt hidrogenolízis elkerülhető (31. ábra)40. Egy közelmúltban megjelent közlemény szerint a körülmények megfelelő megválasztásával a nátrium-borohidrides redukció is kivitelezhető melléktermék képződése nélkül (32. ábra)41
LXX
LXXI
31. ábra: Azetidinszitézis alumínium-hidrides redukcióval
LXXII
LXXIII
32. ábra: 2-Azetidinonok (LXXII) reakciója nátrium-borohidriddel
2.2.2 Azetidinek előállítása aminok nukleofil szubsztitúciójával Az azetidingyűrű kialakítására a legáltalánosabb módszer a 3-as szénatomon megfelelő távozó csoportokat (LG) tartalmazó propilamin-származékok (LXXIV) intramolekuláris gyűrűzárási reakciója (33. ábra). A ciklizációval kompetitív -elimináció komoly hátránya az ilyen reakcióknak. Ez a mellékreakció kétségtelenül a képződő azetidin gyűrű feszült természetének köszönhető. Hagyományosan az alkohol intermediereket szulfonsavészterekké – főleg meziláttá42, toziláttá 42m,43, és trifláttá44 – alakítják a bázis katalizálta ciklizációhoz. Ezek közül a triflát – bár kevésbé alkalmazott – a legreakcióképesebb távozó csoport, a ciklizáció one-pot szintézissel is megvalósítható. A klorid 43f,45 és bromid42m,43a,f,46. a legáltalánosabban használt távozó halogenid távozó csoportok, ugyanis ezek könnyebben hozzáférhetők és olcsóbbak, mit a reaktívabb jodidok 42e,47. 20
Kovács Ervin
PhD értekezés
LXXIV
LXXV
33. ábra: Azetidinszintézis intramolekuláris ciklizációval
Azetidingyűrűt ki lehet alakítani egy primer amin és 1-es és 3-as pozícióban jó távozó csoportokat tartalmazó vegyületek (LXXVI) reakciójával is (34. ábra)43g,44a,45l,46k,48.
LXXVI
LXXVII
LXXVIII
34. ábra: Azetidinszintézis bimolekuláris ciklizációval
Az aminok nukleofilitását ezen kívül több speciális reakcióban is felhasználták azetidin kialakításához. Oxiranilmetilamin-származékok (LXXIX) azetidin-3-olokká (LXXX) alakíthatók egy lépésben (35. ábra)43c,49. Ehhez hasonlóan aminometil-aziridinből (LXXXI) is képezhető ilyen heteorciklus (LXXXII, 36. ábra)50.
LXXIX
LXXX
35. ábra: Oxiranilmetil-aminok (LXXIX) intramolekuláris átrendeződése
LXXXI
LXXXII
36. ábra: Aziridinszármazékok (LXXXI) izomerizációja azetidinekké (LXXXII)
Nitrogéntartalmú heterociklus állítható elő a láncon szulfonsavamid funkciót tartalmazó allén (LXXXIII) palládium katalizálta gyűrűzárási reakciójával. Ilyenkor az aminoallén középső, sp hibridállapotú szénatomja karbopalladálási reakcióban képződő -allil-palládium intermedieren keresztül intamolekuláris 4-exo vagy 6-endo ciklizációs reakció során alakul át négy (LXXXIV) - vagy hattagú (LXXXV) heterociklussá (37. ábra)51.
21
Kovács Ervin
PhD értekezés
+
LXXXIII
LXXXIV 2
:
LXXXV 1
37. ábra: Allén típusú vegyületek (LXXXIII) átalakítása heterociklusos vegyületekké
2.2.3 Azetidinek előállítása intramolekuláris szén-szén kapcsolással Azetidineket szén-szén kötés kialakítással már a múlt század közepe óta állítanak elő. Aminoketonok (LXXXVI) fotokémiai, intramolekuláris gyűrűzárása (Yang-ciklizáció) az egyik legrégebben ismert módszer52. A reakció kimenetele számos tényezőtől függ. Megfelelő körülmények között elérhető, hogy ne Norrish-féle hasadás53 – amely során egy imin és egy enol keletkezik-, hanem gyökös rekombinációval heterociklus képződjön (38. ábra).
LXXXVI
LXXXVII
LXXXVIII
38. ábra: Azetidingyűrű kialakítása Yang-ciklizációval
Ezzel a módszerrel számos azetidinszintézist leírtak már54, többek között egy 3,3-diszubsztitulált azetidin-2-karbonsav hatékony, sztereoszelektív szintézisét54h. Számos speciális fotokémiai módszer létezik még azetidinváz előállítására: alkének (LXXXIX) és iminek (XC) [2+2] típusú cikloaddíciója is eredménezhet ilyen terméket (XCI, 39. ábra)55.
[Ag(fod)=(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimetil-5-oxookt-3-én-3-iloxi)ezüst]:
LXXXIX
XC
XCI
39. ábra: Azetidinszitézis [2+2] cikloaddícióval
Azetidingyűrű kialakítható interamolekuláris Mannich-típusú addícióval is. Megfelelő katalizátor használatával csak az egyik diasztereomer keletkezik (40. ábra)56.
22
Kovács Ervin
PhD értekezés
XCII
XCIII
XCIV
40. ábra: Sztereoszelektív cikloaddíció azetidinek (XCIV) előállítására
2.2.3.1 Azetidinek szintézise fémorganikus vegyületek szén-alkilezésével A szén-szén kötést erős bázis segítségével is ki lehet alakítani. Ha a nitrogén melletti szénatomhoz egy elektronszívó csoport kapcsolódik, valamint a másik oldalláncon -pozícióban egy elektrofil szénatom található, akkor a bázissal képzett nukleofil szénatom vagy anion intramolekuláris támadásával kialakul az azetidingyűrű 4-exo-tet típusú reakció során (41. ábra)57.
XCV
XCVI
XCVII
41. ábra: Heterociklus kialakítása C-C kapcsolással
Az első ilyen SN2 típusú reakcióval N-Boc-azetidin-2-karbonsavat (XCIX) állítottak elő (42. ábra)58.
XCVIII
XCIX
42. ábra: Azetidin-2-karbonsavszármazék (XCIX) szintézise LDA-val
Kálium-alkoholáttal (43. ábra)59 és nátrium-diszilazánnal (44. ábra)60 is megvalósítható a nitrogéntartalmú hetrerociklus kialakítása N--klóralkil)--aminosav-származékból (C és CII).
C
CI t
43. ábra:A KO Bu indukált intramolekuláris azetidinszintézis
CII
CIII
44. ábra: Heterociklus előállítása nátrium-hexametil-diszilazánnal
23
Kovács Ervin
PhD értekezés
Spirovegyületet (CV) is elő lehet állítani megfelelő heterociklusos vegyületből (CIV) kiindulva ezzel a módszerrel (45. ábra)60.
CIV
CV
45. ábra: Az azaspiro[3.4]oktán-5-on (CV) struktúra kialakítása LiHMDS-sel HMPA jelenlétében
Diasztereoszelektív azetidin előállítási módszerek intramolekuláris gyűrűzárással A többszörösen szubsztitulált azetidinek előállításakor a diasztereoszelektivitást főleg az intramolekuláris reakcióban elektrofil centrumként résztvevő szénatomhoz kapcsolódó nagy térkitöltésű szubsztituensek okozzák. Intramolekuláris
Michael-addícióval
is
elő
lehet
állítani
azetidinszármazékot
telítetlen
karbonsavészterből (CVI). Ekkor a termodinamikailag kedvezményezett termék (transz-CVII) keletkezik nagyobb arányban (46. ábra)61.
CVI
-78 °C - -50 °C, 1 h
transz-CVII 7
:
cisz-CVII 3
46. ábra: Azetidinszintézis Michael-addícióval
Általában romlik a szelektivitás, amikor a királis centrum távol van a reakcióban részt vevő szénatomoktól62. Az 1,2,4-triszubsztitulált azetidinek hasonló módon végzett előállításakor teljesen racém termék keletkezett, azonban a 2,3, valamint a 2,3,4 pozicióban szubsztituenseket tartalmazó heterociklusok szintézisekor jelentős diasztereoszelektivitást figyeltek meg57. Az elektronszívó csoportok minőségének is nagy hatása lehet a reakció diasztereoszelektivitására, nagyobb térkitöltésű csoportnál nagyobb sztérikus taszítás léphet fel63. Az aszimmetrikus hatás mértéke nem csak a helyettesítők pozíciójától és minőségétől, hanem a reakció hőmérsékletétől és az időtől is függ. A hosszabb reakcióidő és a magasabb hőmérséklet a termodinamikailag kedvezőbb, transz térállású termék képződésének kedvez64. A sztereoszelektív módszerek talán egyik legszebb példája az N-Boc-N-brómalkilaminosavszármazékokból (CIX) kiinduló azetidinszintézis. A körülmények megfelelő megválasztásával mindkét izomer előállítható kiváló enantiomerfelesleggel. Inverzió lép fel, amennyiben a kiindulási anyagot alacsony hőmérsékleten – a termodinamikailag kedvezőbb konformációból kiindulva - kálium24
Kovács Ervin
PhD értekezés
hexametildiszilazánnal reagáltatják. A másik enantiomert, a retenciós terméket is elő lehet állítani, ha magasabb hőmérsékleten erősebb Lewis-sav karakterű – ezáltal a közti termékek oxigénjeit jobban koordináló – alkálifémet tartalmazó, sztérikusan kisebb lítium-tetrametilpiperididdel hajtják végre a reakciót (47. ábra)65.
CVIII ee=95..97%
CIX inverzió
retenció
CX ee=83..90%
47. ábra: Azetidin enantiomerek szelektív szintézise
Négytagú nitrogéntartalmú heterociklus kialakítása benzil-helyzetű lítiálással Ha az ,-epoxiamidot (CXI) lítiumhexametilén-diszilazánnal reagáltatták -10 °C-on, akkor az benzilhelyzetben metallálódott, majd a fémorganikus vegyület intramolekuláris gyűrűzáródással stabilizálódott (48. ábra). Azt tapasztalták, hogy a képződő azetidinon (CXIII) gyűrű térszerkezete az oxirángyűrű C3-as szénatomján lévő szubsztituens méretétől függ. Ha ez a szubsztituens egy öttagú dioxolánszármazék, akkor termékként azetidinon 1:1 arányú cisz-transz elegyét kapták. Amennyiben a cukor szubsztituens egy -D-glükózszármazék, a transz térállású gyűrűs vegyület keletkezett.66
CXI
CXII
CXIII
48. ábra: 4-Fenilazetidin-2-on (CXIII) szintézise benzil-helyzetű metallálással
Az N-benzil-izonikotinsavamid-származékok (CXIV) LDA-val metallálhatók benzil-helyzetben, az így keletkező reaktív intermedierek (CXV) spirovegyületetekké (CXVI) alakulnak. Ilyenkor az elektrofilek – vélhetően sztérikus okok miatt - a lítiumorganikus vegyület piridines nitrogénjén reagálnak, így azetidin-2-on gyűrűt lehet kialakítani ezzel a módszerrel (49. ábra)67.
CXIV
CXV
CXVI
49. ábra: Azetidin-2-on gyűrű kialakítása benzil-lítium-származékból
25
Kovács Ervin
PhD értekezés
2.3 Biológiailag aktív azetidinszármazékok A szakirodalom szerint számos biológiailag aktív anyag tartalmaz azetidingyűrűt.
2.3.1 Természetes azetidinszármazékok Az azetidin-3-karbonsav (CXVII) származékok és az azetidin-2-ecetsavak (CXVIII, 50. ábra) GABA receptor inhibítorok68.
CXVII
CXVIII
50. ábra: A biológiailag aktív azetidin-karbonsavak szerkezete
A mugineinsav (CXIX) és analógjai (51. ábra) fitoszideroforok, amik magasabb rendű növényekben képződnek. Ezek a vegyületek vas-kelát képző aminosavak, amelyek elősegítik a vas transzportját a klorofil szintéziséhez. A mugineinsavat búzából és árpa gyökeréből is izolálták már, a nikotianamin (CXX) számos növényben, például a dohányfélék levelében megtalálható69.
CXIX
CXX
51. ábra: A mugineinsav és a nikotianamin képlete
A penarezidin A (CXXI) és B (CXXII)70 valamint a penazetidin A (CXXIII) a Penares rendű tengeri szivacsból izolált alkaloidok71 (52. ábra). Ezek a szfingozin-szerű azetidin alkaloidok erős biológiai aktivitással rendelkeznek. A penarezidinnek actomyosin ATPase aktiváló hatása van, a penazetidin A protein Kináz C inhibítor.
CXXI
CXXII
CXXIII
52. ábra: Néhány penazetidin szerkezete
A polioxinok (CXXIV, 53. ábra) – amiket a Streptomyces cacaci-ból izoláltak először, - gomba sejtfal (kitin) szintézis inhibítorok72.
26
Kovács Ervin
PhD értekezés
CXXIV R=H, -CH3, -CH2OH, -COOH 53. ábra: A polioximok általános szerkezete
2.3.2 Mesterséges azetidinszármazékok A pirrolopirimidintartalmú triszubsztitulált azetidinszármazékok (CXXV) N-ribozil-hidroláz és foszforiláz inhibitorok73. Az 1,4-dihidrokinolin-származékok (CXXVI) Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokra is ható antibiotikumok74. Az azetidin-szulfonsavamidok (CXXVII) inhibítorként hatnak az 1-es típusú glicin transzporter aktivitására75 (54. ábra).
CXXV
CXXVI
CXXVII
54. ábra: Néhány ismert farmakológiai hatású szintetikus azetidinszármazék
Az Ezetimibe
származékok
redukciójával kapott
azetidinek
(CXXVIII, N-arilazetidinek)
a
koleszterinfelszívódást gátló biológiai hatást mutatnak76. Több láz- és fájdalomcsillapító hatóanyag és azok intermedierjei is tartalmaznak dihidroxi/dimetoxiazeto-tetrahidroizokinolin egységet (CXXIX)77 Antidepresszáns hatású azetidinszármazék (CXXX) is ismert az irodalomban78 (55. ábra).
CXXVIII R=H, Me
CXXIX R=H, Me
CXXX
55. ábra: 2-Fenilazetidinrészt tartalmazó biológiailag aktív vegyületek
27
Kovács Ervin
PhD értekezés
2.4 Aminoalkoholok mint királis ligandumok 2.4.1 Dialkil-cink aszimmetrikus addíciója aromás aldehidekre Az optikailag aktív aminoalkoholokat széleskörben alkalmazzák királis ligandumként dialkil-cink aldehidekre (CXXXI) valamint ketonokra és iminekre történő addíciós reakcióiban (56. ábra). Ezt a katalítikus
aktivitást
először
az
(S)-leucinol
esetében
figyelték
meg,
amely
közepes
enantioszelektivitást indukált a fent említett reakcióban79. Két évvel később már kiváló szelektivitást ee>95 % - mutató aminoetanolokról számoltak be (DAIB)80. Általánosan 2-5 mol % aminoalkoholt alkalmaznak a szobahőmérsékleten végzett reakciókhoz.
CXXXI
CXXXII
56. ábra: A dialkilcink addíciója benzaldehid-származékokra aminoalkoholok jelenlétében
Az aminoalkohol először egy alkil-cink-alkoxidot képez, amely mint Lewis-sav koordinálódik az aldehidhez és mint Lewis-bázis aktiválja a reakcióban résztvevő ZnR2 molekulát (57. ábra)81.
57. ábra: A dialkilcink benzaldehidre történő addíciójának mechanizmusa
Elsősorban aminoetanolokat alkalmaznak optikailag aktív ligandumként82 mint például az efedrinszármazékok83, a gyűrűs aziridin- (CXXXIII)84 és azetidinszármazékok (CXXXIV85, CXXXV86, CXXXVI87, CXXXVII88 58. ábra).
CXXXIII
CXXXIV
CXXXV
CXXXVI
CXXXVII
58. ábra: Ligandként használt optikailag aktív heterociklusos aminoalkoholok
28
Kovács Ervin
PhD értekezés
Az CXXXVIII-CXLI89 származékok (59. ábra) kiváló (98% feletti) termeléssel és enantiomerfelesleggel (ee>98%) eredményezték a megfelelő optikailag aktív alkoholokat.
CXXXVIII
CXXXIX
CXL
CXLI
59. ábra: Királis ligandként felhasználható azetidin-2-ilmetanolok
Az N-hidroxietil-pirrolidinek (CXLII90) és prolinolszármazékok (CXLIII91 CXLIV92 CXLV93) szintén hatékony ligandumok (60. ábra).
CXLII
CXLIII
CXLIV
CXLV
60. ábra: Királis ligandként felhasználható pirrolidinek
Alkalmazás egyéb reakciókban Optikailag aktív azetidinszármazékokat királis ligandként aszimmetrikus Diels-Alder reakcióhoz94, Suzuki-kapcsolásokhoz95 és Henry-reakciókhoz is fel lehet használni88.
29
Kovács Ervin
PhD értekezés
2.5 Négytagú heterociklusos vegyületek hidrogenolízise A négytagú heterociklusos vegyületek feszült gyűrűje számos reakcióúton felnyitható. A négytagú, 2arilheterociklusok hidrogenolízisével nyílt láncú vegyületek kaphatók, például a 2-ariloxetán, illetve a 2-arilazetidin gyűrűjének felnyitását már megvalósították. Ezekben az esetekben a szén–heteroatom kötés hasítása benzil-helyzetben történt.
2.5.1 A 2-ariloxetánok gyűrűjének reduktív felnyitása A 2-ariloxetánok első hidrogenolíziseit Raney-nikkel katalizátorral hajtották végre policiklusos vegyületeken (CXLVI), mivel az akkoriban használt aktívszén-hordozós palládium-katalizátor inaktívnak bizonyult ezekben a kísérletekben. A szerzők megemlítik, hogy nem csak a 2-aril, hanem a 2-benziloxetán is jó termeléssel szekunder alkohollá (CXLVII) alakítható (61. ábra)96.
CXLVI
R=Ph, -naftil, Bn
CXLVII
61. ábra: Az első, irodalomban ismert oxetán-hidrogenolízis Raney-nikkel katalizátorral
Aktív szén hordozóra felvitt palládium-katalizátorral végeztek gyűrűfelnyitásokat egy szintén feszült, policiklusos vegyületen97, kondenzált bicikluson98. Nagyon feszült, telítetlen triciklusból a kettős kötés hidrogéneződése nélkül szelektíven végezhető el az oxetángyűrű hidrogenolízise Adams-féle (PtO2) katalizátor használatáva99. Oxetánnal kondenzált pirrolidin- és tetrahidrofurán biciklusok
100
– akár
optikailag aktív formában is101 – hatékonyan hidrogenolizálhatóak Pd(OH)2 katalizátorral102. Szintén optikailag aktív 2-feniloxetánból állítottak elő 3-fenilpropán-1-olt kiváló termeléssel103. Egylépéses gyűrűnyitási és deszililezési reakciót hajtottak végre trimetilszilil-csoporttal védett oxetán3-olokon. Amennyiben a savra kevésbé érzékeny szililéter, a terc-butildimetilszilil-származék a kiindulási vegyület, akkor a védőcsoportot tartalmazó alkohol lett a termék104. Több
biológiailag
aktív
vegyület
intermedierét
(CXLIX)
is
előállították
hidrogénezéssel
oxetánszármazékokból (CXLVIII, 62. ábra). Amennyiben a kiindulási vegyület benzil-éter (R=Bn) volt, a védőcsoportot a reduktív gyűrűnyitással egyidejűleg, egy lépésben eltávolították104c,105.
CXLVIII
R=Me R’=Me R=Bn R’=H
CXLIX
62. ábra: Különböző O-alkil védőcsoportot tartalmazó oxetánszármazékok katalitikus hidrogénezése
30
Kovács Ervin
PhD értekezés
2.5.2 2-Arilazetidin-származékok hidrogenolízise A legelső azetidin-átalakításokat még két lépésben végezték. Először termikusan úton felnyitották a gyűrűt, majd a keletkező alként (CLI) – aminek jelenlétét többek között 1H-NMR és IR-mérésekkel igazolták – redukálták hidrogénnel, palládium-katalizátor jelenlétében (63. ábra)106.
CL
CLI
CLII
63. ábra: Az első, reduktív közegben végrehajtott, palládiumkatalizált azetidin átalakítás
N-Alkil-2-arilazetidin-származékokat (CLIII) egy lépésben is átalakították a telített aminokká (CLIV). Az azetidingyűrűt nem csak aktívszén-hordozós palládium-katalizátorral, hanem Raney-nikkellel is felnyitották hidrogén atmoszférában magasabb hőmérsékleten, de rövidebb idő alatt. A benzil-éter funkciót (Y=OBn) is tartalmazó vegyületekből termékként szabad alkohol (Z=OH) keletkezett egy lépésben. Számos optikailag aktív 3-arilpropil-amint állítottak elő ezzel a módszerrel (64. ábra)107.
Y=OBn, Z=OH Y=Z=NH2 Y=Z=NHAc
CLIII
CLIV
64. ábra: 2-Arilazetidinek (CLIII) katalitikus hidrogénezése Raney-nikkel vagy palládium jelenlétében
1,3’-Biazetidinek, 1,3’-biazetidin-2-onok, 1,3’-biazetidin-2,2’-onok esetén mindkét gyűrűt fel tudták nyitni, és amennyiben optikailag aktív vegyületekből indultak ki, számos peptidet állítottak elő a termékekből108,109. Ezetimibe analogon azetidinszármazék enyhe körülmények közötti, palládiumhidroxid-katalizált hidrogénezésekor közepes termelés érhető el76. Megjegyzendő, hogy a 2-arilazetidinek azetidingyűrűje enyhe körülmények között (etil-acetát oldószer, szobahőmérséklet és atmoszférikus nyomás) végrehajtott hidrogenolízis esetén nem nyílik fel. Ezt kiválóan fel tudták használni többek között a benziloxikarbonil védőcsoport alkalmazásakor, annak eltávolításakor ugyanis az azetidingyűrű sértetlen maradt (65. ábra)110.
CLV
1
2
R , R =H, Me
CLVI
65. ábra: A CLV azetidinszármazék N-védőcsoportjának reduktív eltávolítása gyűrűfelnyílás nélkül
31
Kovács Ervin
PhD értekezés
2.6 Az optikailag aktív vegyületek jelentőségéről Optikailag aktív vegyületek előállíthatók a természetben megtalálható királis anyagok kinyerésével és továbbalakításával, rezolválással és prokirális anyagokból kiinduló aszimmetrikus szintézissel (66. ábra).
66. ábra: Enantiomertiszta vegyületek előállítási lehetőségei
2.6.1 A rezolválás Bár az aszimmetrikus szintézismódszerek az utóbbi időben sokat fejlődtek, az iparban még manapság is a rezolválás a leggyakrabban alkalmazott módszer tiszta enantiomerek előállítására111 A következő rezolválási módszerek ismertek112: Rezolválás indukált kristályosítással A konglomerátumképző racém anyag túltelített oldatához az egyik enantiomer kristályát adva kiválik a kívánt enantiomer. Rezolválás diasztereomer képzéssel Enantiomerek keverékét egy optikailag tiszta anyaggal reagáltatva diasztereomerek képződnek, amelyek elválasztása könnyebben megvalósítható, mint az enantiomereké. Kromatográfia Ez a módszer azon alapszik, hogy nem racém királis állófázis alkalmazása esetén a két enantiomer megoszlási hányadosa különböző lesz, így különböző sebességgel eluálódnak. Kinetikus rezolválás A kutatómunkám során a kinetikus rezolválással (66. ábra) foglalkoztam, ezért ezt a módszert részletesebben fogom ismertetni a következő fejezetben.
2.6.1.1 A kinetikus rezolválás Marckwald és McKenzie racém mandulasav (-)-mentollal történő észterezését vizsgálva fedezte fel a kinetikus rezolválás elvét már 1899-ben113. Ez a módszer azon alapul, hogy a racemátot olyan
32
Kovács Ervin
PhD értekezés
reakcióba visszük, amelyben a két enantiomer (például R- és S-szubsztrát) egy királis anyaggal - katalizátorral vagy reagenssel - különböző sebességgel reagál (például k1 > k2) (67. ábra), így azt érjük el, hogy a kívánt reakcióban elsősorban az egyik enantiomer vegyen részt, ezáltal feldúsuljon a termékben114. Az egyik enantiomerben dús termék és a másik izomerben dús maradék szubsztrát a reakció leállítása után könnyebben szétválaszthatók, mint az enantiomerek115. Akirális reagenssel is megvalósítható kinetikus rezolválás, ha az enantiomerek és az akirális reagens közötti reakciót királis katalizátor segíti elő. Ezt úgy lehet kivitelezni, hogy királis kémiai vagy biokatalizátort – például enzimet - alkalmazunk. Ha a két reakció sebességi állandója között elég nagy a különbség (k1 >> k2), és a reakciót 50%-os konverziónál megállítjuk, akkor gyakorlatilag csak az egyik enantiomer fog reagálni (pl. R-termék keletkezik), a másik (S-szubsztrát) reagálatlan formában megmarad. A módszer előnye, hogy mindkét antipód kinyerhető egyetlen katalizátor alkalmazásával, hátránya az, hogy maximum 50% lehet a termelés116, de ennek a kiküszöbölésére különböző módszereket dolgoztak ki a kutatók. Kiindulhatunk mezo vagy prokirális vegyületekből, a nem kívánt enantiomert inverzióval járó reakcióba vihetjük, vagy racemizáció után visszavezethetjük a rezolválásba. Bizonyos esetekben előfordulhat, hogy a szubsztrát nem kívánt enantiomere racemizálható. Amennyiben a racemizáció a katalitikus reakcióval párhuzamosan játszódik le, a folyamatot dinamikus kinetikus rezolválásnak nevezzük. Ha ebben az esetben a racemizáció sebességi állandója jelentősen nagyobb a lassabban átalakuló komponens sebességi állandójánál (például krac > k1 > k2 , 67. ábra), gyakorlatilag 100 % termelés érhető el117.
67. ábra: A kinetikus rezolválás és a dinamikus-kinetikus rezolválás összehasonlítása
A szerves kémiában előszeretettel alkalmaznak rezolválásra enzimeket, mivel ezeknek a szelektivitása jellemzően sokkal nagyobb, mint a kémiai katalizátoroké. Az enzimek használata más előnyökkel is jár. A reakciók enyhe körülmények között, közel semleges pH-n vezethetők, így érzékeny anyagok is előállíthatók, és a folyamat gazdaságosabb és környezetbarátabb118 lehet. Oldószerek széles köréből válogathatunk, vízben, szerves oldószerekben, ionos folyadékokban119 és szuperkritikus közegben120 is alkalmazhatunk enzimeket. 33
Kovács Ervin
PhD értekezés
Enzim enantiomerszelektivitásának számítása Egy enantiomerekből álló keverék összetételét az enantiomerfelesleggel (ee) lehet jellemezni.
ee =
𝑅−𝑆 𝑅+𝑆
Kinetikus rezolválás esetén a két izomer reakcióihoz tartozó sebességi állandók hányadosát enantiomerszelektivitásnak (E-érték) nevezzük. Az E-érték kiszámítható a termék (eeP) vagy a kiindulási anyag (eeS) enantiomerfeleslegéből a konverzió (c) ismeretében116. E=
ln[1 − c(1 + eeP )] ln[(1 − c)(1 − eeS )] = ln[1 − c(1 − eeP )] ln[(1 − c)(1 + eeS )]
Enzim jelenlétében végrehajtott dinamikus kinetikus rezolválásra jó példa a Candida rugosa lipáz enzimmel megvalósított Ibuprofen gyulladáscsökkentő hatóanyag észterének (CLI) a reakciója (68. ábra). Ennek lényege, hogy a racém észtert enantioszelektíven hidrolizálják az enzim jelenlétében, miközben a jelen lévő bázissal a lassabban hidrolizáló észter racemizációja játszódik le, így a racém ibuprofen-etoxietilészter csaknem teljes mennyiségéből a hasznos (S) izomer keletkezik (ee>99%)121.
(S)-CLVII
(S)-CLVIII
(R)-CLVII 68. ábra: Ibuprofen dinamikus-kinetikus rezolválása
Szekunder alkoholok dinamikus kinetikus rezolválásaira is több példa található az irodalomban. Lipáz enzim jelenétében racemizálásra alkalmazhatók a ruténiumtartalmú katalizátorok, melyek segítségével kiváló termeléssel és enantiomertisztasággal lehet alkoholokat (észtereket) előállítani (69. ábra)117,122.
CLIX
R=alkil, aril
CLX
69. ábra: Szekunder alkoholok dinamikus-kinetikus rezolválása
34
Kovács Ervin
PhD értekezés
Enzimek használata nemvizes közegbeni Az enzimek az élő szervezetben vizes közegben fordulnak elő. Ennek ellenére az enzimek szerves oldószeres közegben is aktívak maradhatnak123, mivel az enzim felületén megmaradó monomolekuláris vízréteg biztosítja az aktív centrum megfelelő konformációját124. A szerves kémiában sikerrel alkalmazzák az apoláris közegben végzett enzimkatalizált reakciókat, mert a szerves oldószereknek a vízzel szemben több előnyös tulajdonsága van. Az oldószerek hatással vannak a sztereoszelektivitásra125, a megfelelő oldószer megválasztásával jelentősen befolyásolhatjuk a termék enantiomertisztaságát. Alkoholok rezolválása lipázokkal A hidrolázok enantiomerszelektív tulajdonságait nagyon hamar felismerték, és legelőször aminosavak kinetikus rezolválásában alkalmazták126. A szerves kémiában leggyakrabban lipázokat (EC 3.1.1.3 a IUPAC Enzim Bizottságának a besorolása alapján) alkalmazunk, mivel ezek nem csak a természetes szubsztrátjaik, a trigliceridek reakcióját tudják katalizálni, hanem számos más, különböző szerkezetű szerves molekuláét is. Lipázokat használhatunk racém alkoholok és karbonsavak kinetikus rezolválására, vagy mezo diolokból, mezo dikarbonsavakból, prokirális alkoholokból vagy karbonsavakból kiinduló aszimmetrikus szintézisekre112. A lipázok leginkább a szekunder alkoholok rezolválására alkalmasak112. Primer alkoholok esetén általában alacsonyabb enantiomerszelektivitást lehet tapasztalni, de Pseudomonas cepacia lipázzal (PcL) 3-aril-2-metilpropán-1-ol (CLXI) reakcióiban 100-nál magasabb enantioszelektivitást sikerült elérni (70. ábra)127.
+ CLXI
(S)-CLXII
(R)-CLXI
70. ábra: Primer alkoholok hatékony rezolválása Pseudomonas cepacia lipázzal (PcL)
A tercier alkoholok hatékony kinetikus rezoválására kevés példát találunk az irodalomban, mivel ezek reakcióit nehezen katalizálják az enzimek (sztérikus okokból az alkohol nem tud megfelelően kötődni az aktív centrumhoz). Néhány esetben, amikor a tercier alkoholok -szénatomjához kis térkitöltésű (például metil-) csoport kapcsolódik a rezolválás közepes vagy jó enantiomerszelektivitással megvalósítható112. A racém CLXIII alkohol vinil-acetáttal való átészteresítését Candida antarctica lipáz A enzimmel sikerült enantioszelektíven (E=49) megvalósítani (71. ábra)128. Az alacsonyabb forráspont miatt a termék könnyebben kinyerhető a reakcióelegyből. Mivel az apoláris molekulák többsége szerves oldószerben nagyon jól oldódik, a reakció gyorsabban játszódik le, mint vízben. Az enzimek szerves oldószerben nem oldódnak, ezért nem szükséges immobilizálni őket, szűréssel könnyen visszanyerhetők. Az is előnyös lehet, hogy szerves oldószerben az acilezési reakcióknál a kémiai egyensúly a termékképződés irányába tolódik el. i
35
Kovács Ervin
PhD értekezés
+ CLXIII
CLXIV
(S)-CLXIII
71. ábra: Tercier alkohol enantiomereinek elválasztása enzimatikus rezolválással
Alkoholízisek lipázokkal Enantiomerek megkülönböztetését nem csak észterképzéssel, hanem a racém alkohol akirális karbonsavval képzett észterének a hidrolízisével vagy alkoholízisével is meg lehet valósítani. Lipázok esetén alkoholízissel sokszor magasabb termelés és magasabb enantioszelektivitás is elérhető, mint hidrolízissel. Aciloxi-tozilátok (CLXV) reakcióinak vizsgálatakor megfigyelték, hogy hidrolízissel és alkoholízissel jóval magasabb szelektivitás érhető el, mint a vinil-acetáttal végzett acilezéssel Pseudomonas fluorescens, Candida cylindracea, Alcalligenes sp. törzsek szintetizálta lipáz enzimekkel (72. ábra)129.
+ CLXV
R’=H, Bu
CLXVI
(R vagy S)-CLXV
72. ábra: Lipáz enzimekkel megvalósított alkoholízis
Az enzimek szelektivitása Az enzimek sztereoszelektivitásának értelmezésére különböző modelleket dolgoztak ki a kutatók. Kazlauskas130 azt találta, hogy a Pseudomonas cepacia lipáz által katalizált reakciókban az Rkonfigurációjú szekunder alkoholok gyorsabban reagálnak az S-alkoholoknál. Az általa felállított modell szerint az enzim aktív centruma két különböző méretű „zsebet” tartalmaz. Az a szubsztrát fog gyorsabban reagálni, amelyik jobban beleillik a zsebekbe, tehát könnyebben be tud kötődni az aktív centrumba (73. ábra, bal oldali eset).
73. ábra: Az enzimek szelektivitásának szemléltetése
Az általam használt Candida antarctica lipáz B (CaL-B) jól alkalmazható szekunder alkoholok rezolválására131. A fehérje kristályszerkezete ismert132, és már több kutatócsoport is foglalkozott az enzim kimagasló enantiomerszelektivitásának a vizsgálatával. A CaL-B aktív centrumát egy Asp, His és Ser triád alkotja. A kötőhelyen két különböző méretű hirdofób zseb van (74. ábra). Ha a szubsztrát nagyobb csoportja (Rn) nagyobb egy etilcsoportnál, akkor magas enantioszelektivitást mutat az 36
Kovács Ervin
PhD értekezés
enzim, mert a kisebb zsebbe ennél nagyobb csoport nem fér be, így csak egyféle helyzetben köthet be az alkohol az enzim aktív centrumába133.
74. ábra: Szekunder alkohol észterének bekötése a CaL-B enzim aktív centrumába
Az enzimreakció feltételezett mechanizmusa szerint (75. ábra) az aktív centrumban az aszparaginsav és a hisztidin hidrogénkötéseken keresztül vonzzák a szerin hidroxilcsoportjának hidrogénjét, így annak oxigénje nukleofilként megtámadja a szubsztrát karbonil szénatomját. Ezt követi az észterkötés szakadása, az alkohol eltávolodása az acil-enzim intermediertől, majd egy alkoholízis után megtörténik a hidrolízis karbonsavésztert eredményezve122a.
75. ábra: A CaL-B enzimmel végrehajtott reakciók mechanizmusa
37
Kovács Ervin
PhD értekezés
Lipázok ipari alkalmazásai Az utóbbi években egyre több optikailag aktív vegyület enzimkatalizált, ipari méretű szintézisét dolgozzák ki. Például a német BASF kifejlesztette az enantiomertiszta 1-feniletanol-származékok ipari léptékű előállítását134. Alkoholízist is megvalósítottak már ipari szinten. Ladner és Whitesides a glicidil-butirát (CLXVII) rezolválását sertés hasnyálmirigy lipáz enzimmel (PPL-lel) hajtotta végre135 (76. ábra), ezt a módszert később iparivá fejlesztette az Andeno-DSM nevű cég.
+ CLXVII
CLXVIII
(R)-CLXVII
76. ábra: Optikailag aktív glicidol [(R)-CLXVII] egyik ipari szintézise
A
transz-2-aril-1,2-epoxikarbonsav-észterek
(CLXIX)
enzimatikus
alkoholízisére
folyamatos
technológiát dolgozott ki a Tanabe cég 1993-ban. "Hollow-fiber” reaktorban immobilizált Serratina marescens lipáz enzimmel végezve a reakciót a kívánt (2R,3S)-glicidátot kapták, amelyet a kalcium antagonista diltiazem szintéziséhez használtak fel. A reakcióban melléktermékként keletkező (2S,3R) karbonsavból
spontán
szén-dioxid
veszítéssel
2-arilacetaldehid
(CLXXII)
képződik,
ami
nátrium-hidrogénszulfit jelenlétében biszulfit addukttá (CLXXI) alakítható és elválasztható (77. ábra)136.
+
CLXIX
CLXX
CLXXI
CLXXII
(2R,3S)-CLXIX
77. ábra: A transz-2-aril-1,2-epoxikarbonsav-észterek (CLXIX) folyamatos technológiában alkalmazható enzimatikus rezolválása
38
Kovács Ervin
PhD értekezés
3 Eredmények és értékelésük 3.1 2-Arilmetilaminometil-oxiránok szuperbázis indukált izomerizációjának vizsgálata Szintézis-stratégia Doktori munkámban vizsgálni kívántuk, hogy a 2-arilmetilaminometiloxirán-származékok erős bázisok hatására milyen termékké alakulnak. Ehhez először jó távozó csoportot (LG) tartalmazó A jelű vegyületeket alakítottunk ki, majd szekunder aminokkal számos B vegyületet állítottunk elő. Terveink szerint az erős bázis hatására B-ből képződő fémorganikus vegyület nukleofil centruma a molekulában jelen lévő elektrofil oxirángyűrűvel intramolekuláris reakcióban nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekké alakulhat (78. ábra).
? A
B
78. ábra: Szintézis-stratégia a nitrogéntartalmú heterociklusok kialakítására
3.1.1 2-Aminometiloxirán-származékok (11a-e, 12a-c, 13a-h, 15a-c) előállítása A célvegyületek szintézisének egyik közös intermediereként szolgáló 3 szulfonsavészter előállítása érdekében a (Z)-hex-2-én-1-olt (1) transz-2,3-diszubsztituált oxiránszármazékká (2) alakítottuk sztereoszelektív oxidációval. A reakciót meta-klórperbenzoesavval hajtottuk végre. A 2 alkoholt piridinben p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltattuk, így közepes termeléssel kaptuk meg a 3 transz-2-toziloximetil-3-(tritiloximetil)oxiránt (79. ábra).
1
61%
2
66%
3
79. ábra: A 3 szulfonsavészter előállítása
Analóg módon fahéjalkoholból (4) szintén transz térállású, 2,3-diszubsztitulált szulfonsavésztert tartalmazó oxiránszármazékot (6) állítottuk elő két lépésben jó termeléssel.
4
88%
5
80%
6
80. ábra: A 2-feniloxirán-származék (6) szintézise 4 fahéjalkoholból
Cisz térállású oxiránszármazékot is szintetizáltunk. Ehhez először piridin jelenlétében tritil-kloridot reagáltattunk feleslegben lévő 7 (Z)-but-2-én-1,4-diollal, a termékként kapott (Z)-4-(tritiloxi)but-2-én1-olt (8) oxidációval cisz-helyzetben 2,3-diszubsztituált oxiránszármazékká (9) alakítottuk, majd a 39
Kovács Ervin
PhD értekezés
tozilátot a korábban már ismertetett módszerrel alakítottuk ki. Jó termeléssel jutottunk a 10 cisz-2toziloximetil-3-(tritiloximetil)oxiránhoz (81. ábra).
7
81%
8
86%
9
92%
10
81. ábra: A 10 tozilát előállítása
A kemény elektrofil 3, 6 és 10 szulfonsavészterek tozilátcsoportjának különböző szekunder aminokra történő cseréjét kálium-jodid katalizátor jelenlétében valósítottuk meg N,N-dimetil-formamidban. Először a kálium-jodid reagál a toziláttal és alkil-jodid képződik, amely mint lágy elektrofil reagál a szintén lágy nukleofil aminnal (82. ábra, 83. ábra és 84. ábra). Általános recept szerint fél ekvivalens katalizátort és 2,1 ekvivalens amint használtunk fel a szintézisekhez, mivel az amin savmegkötőként is részt vesz a reakcióban. A helyettesítőket transz térállásban tartalmazó (3-propiloxirán-2il)metil-aminokat (11a-e) sikerült jó illetve kiváló termelésssel izolálni.
3
11a-e
R
R’
Termelés
Termék
Bn Bn Bn Bn
Me Et Bn -metilbenzil
86% 84% 93% 75%
11a 11b 11c 11d
Me
79%
11e
82. ábra: A 11a-e aminok szintézise
Szubsztituenstől
függően
jó
vagy
közepes
kihozatallal
tudtuk
előállítani
a
transz-2-benzilaminometil-3-feniloxiránokat (12a-c, 83. ábra) is a 6 szulfonsavészterből kiindulva. R
6
12a-c
R’ Termelés Termék
Bn Me Bn Et Bn Bn
62% 74% 79%
12a 12b 12c
83. ábra: A 12a-c oxiránszármazékok előállítása
A cisz térállású 2-arilmetilaminometil-3-tritiloximetiloxiránok (13a-i) szintézisét is megvalósítottuk a 10 szulfonsavészter felhasználásával (84. ábra).
40
Kovács Ervin
PhD értekezés
10
R
R’
Termelés
Termék
Bn Bn Bn
Me Et Bn
96% 77% 85%
13a 13b 13c
Me
67%
13d
Me Me Me
76% 78% 88%
13e 13f 13g
87%
13h
13a-h 4-metoxibenzil 4-fluorbenzil 3-metoxibenzil
84. ábra: A 13a-h oxiránszármazékok szintézise
Monoszubsztituált, benzilaminometil-csoportot tartalmazó oxiránszármazékokat egy one-pot szintézisben állítottunk elő: epiklórhidrint (14) szekunder aminokkal reagáltatva, majd a képződő vicinális aminoalkoholt bázikus körülmények között intramolekuláris nukelofil szubsztitúcióra késztetve közepes termeléssel kaptuk a megfelelő heterociklusos vegyületeket (15a-c, 85. ábra).
14
15a-c
R
R’
Termelés
Termék
Bn Bn Bn
Me Et Bn
60% 54% 26%
15a 15b 15c
85. ábra: A 15a-c monoszubsztitulált aminometiloxiránok szintézise epiklórhidrinből
Az oxiránszármazékokból előállítandó, három kiralitáscentrumot tartalmazó heterociklusok értékes intermedierek lehetnek további szintézisekhez, így célunk volt a nitrogénen könnyen eltávolítható (Boc) védőcsoportot tartalmazó benzilaminometil-származék előállítása is. Ehhez a 10 tozilátot benzil-aminnal reagáltattuk kálium-jodid katalizátor és trietil-amin savmegkötő jelenlétében. A kapott szekunder amint (16) di-terc-butil-dikarbonáttal acileztük (86. ábra).
10
53%
16
50%
17a
86. ábra: A 17a vegyület előállítása 16 acilezésével
A két konszekutív reakció eredményeként nem túl jó, 26%-os össztermeléssel sikerült kinyernünk az oxirángyűrűn lévő helyettesítőket cisz térállásban tartalmazó 17a terméket, ezért új reakcióutat kerestünk. A 17a oxiránszármazékot alternatív módon a 10 szulfonsavészter és az N-Boc-benzil-amin reakciójával is előállítottuk. Először megfelelő nátriumsóvá alakítottuk a karbamátot nátrium41
Kovács Ervin
PhD értekezés
hidriddel, majd hozzáadtuk a 10 tozilátot (87. ábra). Ezen az úton közel kétszeres össztermelést értünk el korábban ismertetett (86. ábra) szintézishez képest, így a továbbiakban ezt a módszert választottuk N-Boc-származékok előállításához, a 17b, 18a-c oxiránokat így szintetizáltuk hasonlóan jó termeléssel (87. ábra, 88. ábra).
10
17a,b
R
Termelés
Termék
Bn
58%
17b
4-trifluormetilbenzil
52%
17b
87. ábra: A 17a,b vegyületek előállítása N-Boc-benzil-amin-származékok alkilezésével
3
18a-c
R
Termelés
Termék
4-metoxibenzil 4-terc-butilbenzil 4-trifluormetilbenzil
70% 81% 76%
18a 18b 18c
88. ábra: A 18a-c vegyületek szintézise N-Boc-benzil-amin-származékokból
42
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.1.2 Az N-alkil-N-benzil-2-aminometiloxiránok (11a-d, 12a-c, 13a-c, 15a-c) LiDA-KOR indukált átrendeződési reakciói A 11a-d, 12a-c, 13a-c, 15a-c vegyületeket tetrahidrofurános oldatban alacsony hőmérsékleten reagáltattuk az alkáli-amid típusú szuperbázissal. A LiDA-KOR ilyen körülmények között feltehetőleg az N-benzil-helyzetű szénatomról szakít le egy protont, az így képződő fémorganikus intermedier intramolekuláris nukleofil támadást intéz az oxirán C2-pozíciójára. Ennek hatására az oxirángyűrű felnyílik, miközben egy új azetidingyűrű jön létre. A
11a-d
transz-2,3-diszubsztituált
oxiránszármazékokból
így
jó
termeléssel,
regio-
és
sztereoszelektíven kaptuk meg a 2,3-helyzetben transz térállásban szubsztituált azetidineket (19a-d, 89. ábra).
11a-d
19a-d
R’
Termelés
Termék
Me Et Bn -metilbenzil
86% 89% 71%
19a 19b 19c
70%
19d
89. ábra: A transz-11a-d vegyületek átalakítása azetidinszármazékokká (a piros kötés hasad, a zöld jön létre)
Az átrendeződések kiváltására használt szuperbázis szelektivitását mutatja, hogy ha helyette butillítiumot vagy LiTMP-t használtunk bázisként, akkor olyan termékelegy keletkezett, amelyben az azetidint csak nyomokban lehetett kimutatni. LiHMDS, KHMDS vagy LDA alkalmazásakor hasonló körülmények között nem tapasztaltunk reakciót, ezért a további azetidinképzési kísérleteinkhez a LiDA-KOR-t használtuk. A helyettesítőket transz térállásban tartalmazó feniloxirán-származékok (12a-c) szuperbázissal – bár O-benzil-helyzetű hidrogén is található bennük – szelektíven az N-benzil-pozícióban metallálódtak és a 2,3-helyettesítőket transz térállásban tartalmazó új azetidinekké (20a-c) alakultak LiDA-KOR szuperbázis jelenlétében (90. ábra). Ezek az eredmények többek között azért is értékesek, mert oxetán
analogonokat
(2-benziloximetil-3-feniloxiránból)
ilyen
úton
–
bár
kísérleteket
kutatócsoportunkban is tettek rá – eddig még nem sikerült előállítani.
12a-c
86%
R’
Termelés
Termék
Me Et Bn
23%* 92% 65%
20a 20b 20c
20a-c
90. ábra: A 12a-c oxiránok átrendeződési reakciói (a piros kötés hasad, a zöld jön létre) *a transz azetidin termelése
43
Kovács Ervin
PhD értekezés
A 20a vegyületet a korábbiakhoz képest csak gyenge termeléssel sikerült izolálni. A LiDA-KOR-os izomerizációk esetén először tapasztaltuk azt, hogy összemérhető arányban több termék is keletkezett. LC-MS mérések alapján négy nagyon hasonló polaritású, azonos molekulatömegű vegyület kápződött, amelyek közül hármat sikerült izolálni: a négytagú gyűrűt tartalmazó transz-20a, öttagú heterociklusos cisz-21 és transz-21 vegyületeket. A negyedik termék a cisz-20a azetidin, erre a kromatográfiás tisztításnál kapott vegyes (a transz-20a azetidinnel „szennyezett” cisz-20a azetidin) frakciók analitikai elemzései alapján következtettünk (91. ábra).
+
12a LC terület%:
transz-20a 31%
+
+
cisz-20a 11%
cisz-21 33%
transz-21 25%
91. ábra: A 12a oxiránszármazék reakciója LiDA-KOR szuperbázissal
Irodalomból ismert, hogy mind cisz- mind transz-(2-benziloximetil)-3-alkiloxiránok alacsony hőmérsékleten a termodinamikailag kedvezőbb transz-oxetánszármazékká alakulnak szuperbázis hatására21a. Vizsgálni kívántuk, hogy hasonló jelenséget tapasztalaunk-e azetidinképzésnél is, ezért a 13a-c cisz-2-aminometil-3-tritiloximetiloxiránokkal is elvégeztük az izomerizációs reakciót (92. ábra), és azt tapasztaltuk, hogy transz térállású azetidinek (22a-c) keletkeztek.
13a-c
R’
Termelés
Termék
Me Et Bn
76% 80% 48%
22a 22b 22c
22a-c
92. ábra: A 13a-c benzilamin-származékok LiDA-KOR indukált átrendeződése (a piros kötés hasad, a zöld jön létre)
A 22a-c azetidinek előállításakor a melléktermékek képződését is tanulmányoztuk. Azt tapasztaltuk, hogy a főtermékek mellett jelentősebb mennyiségben (18-23%) megtalálható a trifenil-metanol, valamint egyéb, kis molekulatömegű vegyületek is. Az éterek erős bázisokkal való hasítása jól ismert reakció. (A tetrahidrofurán butil-lítiummal való reakciója közismert. Ennek a reakciónak az első lépése a heteroatom melletti fém-hidrogén csere.) Hasonló történhetett a kiindulási vagy a termék tritiléterekkel LiDA-KOR mellett
butil-lítium
felesleg alkalmazásakor. Ekkor lítium
(vagy
kálium)trifenilmetilát lehet az egyik primer termék és oxirán/azetidinszármazék maradhat vissza, amely továbbreagálhat. A 22a vegyület nyerstermékét LC-MS mérésekkel analizálva kimutattunk olyan molekulatömegű vegyületeket ([M+]=190,3) is, amelyek a tritiloxicsoport távozása után alakulhattak ki. Sajnos további mellékterméket nem tudtunk izolálni, valószínűleg azok nagyon 44
Kovács Ervin
PhD értekezés
reaktívak, így vagy önmagukban, vagy más reakciópartnerrel továbbalakultak a reakcióelegyben vagy a feldolgozáskor. Monoszubsztituált oxiránok a terveinknek megfelelően hatékonyan alakíthatók azetidin-3-il-metanolszármazékokká (23a-c) LiDA-KOR szuperbázissal (93. ábra).
15a-c
R’
Termelés
Termék
Me Et Bn
87% 93% 25%
23a 23b 23c
23a-c
93. ábra: A monoszubsztitulált oxiránok (15a-c) átrendeződési reakciója szuperbázis jelenlétében (a piros kötés hasad, a zöld jön létre)
Az előzőekben leírt reakciósorozatokban a 19c, 20c, 22c, 23c vegyületek képződése azért lehetett kisebb mértékű a többiekhez képest, mert a kiindulási vegyületben két N-benzil-pozíció van, illetve a termék is tartalmaz N-benzil-helyzetű hidrogént, ami szintén metallálódhat, és továbbalakulhat más termékekké.
3.1.3 Az aromás szubsztituens hatása a LiDA-KOR által indukált átrendeződésre Az előző fejezetekben leírt módszert alkalmazva az N-benzilamino-csoport helyett N-arilmetilcsoportot tartalmazó 13d-g oxiránokat is sikeresen átalakítottuk azetidinekké (22d-g, 94. ábra).
13d-g
Ar
Termelés
Termék
naft-2-il 4-metoxifenil 4-fluorfenil 3-metoxifenil
52% 76% 80% 72%
22d 22e 22f 22g
22d-g 94. ábra: A 22d-g vegyületek szintézise (a piros kötés hasad, a zöld jön létre)
Megjegyzendő, hogy az irodalom szerint a benziloximetil-oxiránok aromás gyűrűn található elektronküldő helyettesítői minden esetben csökkentik az azetidinekkel analóg oxetánok képződésének mértékét22. A mi kísérleteinkben a mezomer elektronküldő csoportokat tartalmazó 13e-f oxiránokból is jó termeléssel képződtek a 22e-f azetidinek. Vizsgálni kívántuk azt is, hogy a metallálást segítő, erősen elektron szívó trifluormetil-csoportnak milyen hatása van az azetidin szintézisére. A 11e vegyület LiDA-KOR-ral való összecsepegtetése a korábbiakhoz hasonlóan intenzív színváltozással járt, ami komplexképzésre, illetve metallálásra utal. A kiindulási anyag azonban csak kismértékben reagált és sok komponensű elegy képződött (95. ábra). Ennek az lehetett az oka, hogy a metalláláskor keletkezett karbaniont stabilizálja a trifluormetil-csoport annak elektronszívó hatása 45
Kovács Ervin
PhD értekezés
által, ezért az már nem alakul tovább. A reakciót magasabb hőmésékleteken megismételve sem tapasztaltunk azetidin képződést.
11e 95. ábra: A 11e vegyület átrendezésére tett kísérlet
Kíslérleteket tettünk a rendkívül feszült gyűrűrendszert tartalmazó azeto-izoindolin-származék kialakítására is. A 13h vegyület tetrahidrofurános oldatát LiDA-KOR-ral elegyítve sötét lila oldatot kaptunk, tehát a vegyület feltehetőleg metallálódott, de a reakcióelegy feldolgozása után a kiindulási anyagot nyertük vissza, céltermékkel megegyező molekulatömegű vegyület LC-MS vizsgálatok alapján nem keletkezett. A kondenzált rendszer – bár létezik137 – valószínű annak rendkívül feszült gyűrűrendszere miatt az általunk alkalmazott körülmények között nem jöhetett létre. (96. ábra).
13h 96. ábra: A 13h vegyület átrendezésére tett kísérlet
3.1.4 Az 1-terc-butoxikarbonilazetidin-származékok (24a és 25a,b) előállítása Munkám során a Boc-védőcsoportot tartalmazó új azetidinszármazékokat is szintetizáltunk. Közepes hozammal előállítottuk a 17a és 18a,b kabamátokból a Boc-védőcsoportot tartalmazó származékokat (24a és 25a,b) is (97. ábra 98. ábra). A közepes termelés oka az, hogy a terc-butoxikarbonil-csoport aktiválja a nitrogén melletti mindkét metiléncsoportot, így mindkettő metallálódik. Az irodalomból ismert példák tanúsága szerint22 hasonló esetben allil-alkohol képződik. Ez a folyamat a legjelentősebb kompetitív reakció, amely gyakran előtérbe is kerül, ha csökkentjük a benzil-helyzet savasságát, illetve a mi esetünkben növeljük a nitrogénhez kapcsolódó másik metiléncsoport savasságát. Ezeket a melléktermékeket (26a,b) mi is tisztán izoláltuk három propiloxirán-származék (18a-c) reakciójakor, és – összhangban az NMR mérések eredményével – vélhetően ilyen vegyület keletkezett a 24a szintézisekor is, de utóbbi esetben nem nyertük ki tisztán azt.
17a,b
Ar
Termelés
Termék
Ph 4-trifluormetilfenil
40% -
24a -
24a
97. ábra: A tritilcsoportot tartalmazó N-Boc-azetidinszármazék (24a) szintézise (a piros kötés hasad, a zöld keletkezik)
46
Kovács Ervin
PhD értekezés
+
18a-c
a b c
Ar 4-metoxifenil 4-terc-butilfenil 4-trifluormetilfenil
25a,b
26a,b
Termelés 42% 47% -
Termelés 36% 34% -
98. ábra: Az N-Boc védőcsoportot tartalmazó 18a-c oxiránszármazékok reakciója LiDA-KOR szuperbázissal (a piros kötés hasad, a zöld keletkezik/változik)
Az N-Boc védett, aromás gyűrűn trifluormetil-csoportot tartalmazó oxiránszármazékok (17b és 18c) (hasonlóan a 11e N-alkilvegyülethez) nem reagáltak el teljes mértékben, és többkomponensű elegyek keletkeztek. Azetidint nem sikerült izolálnunk a reakcióelegyből, a 17b reakciójakor tisztán csak a trifenil-karbinolt tudtuk kinyerni. A 18c átalakításakor LC-MS mérések alapján a kiindulási vegyület egy kis része fragmensekre esett szét, ezek közül izolálni csak egyet sikerült tisztán, az aromás részt nem tartalmazó N-Boc-(E)-1-aminohex-1-én-3-olt.
3.1.5 Új 2-vinilazetidin-származék (28) szintézise Az új azetidinszármazékok szintetikus értékét jelentősen növelheti olyan helyettesítők alkalmazása, amelyek további átalakításokat tesznek lehetővé. Ezért vizsgáltuk a 27 azetidinné alakításának lehetőségét. Az oxiránt LiC-KOR (butil-lítium és kálium-terc-butoxid adduktja) - reagenssel izomerizáltuk az 1-metil-3-(1-hidroxi-2-tritiloxietil)-2-vinilazetidinné (99. ábra, 28). Ez azért is érdekes, mert az alliloximetil-oxiránok hasonló körülmények között – az allilanion sajátos mezomer határszerkeztei miatt – oxetánok helyett 2,3,4,7 tetrahidrooxepin-származékokká (héttagú heterociklussá) alakulnak138.
10
66%
27
42%
28
99. ábra: Egy 2-vinilazetidin-származék (28) előállítása
A termék mellett kimutattunk 20% trifenilmetanolt a reakcióelegyben, ami feltehetőleg az éterkötés hasadásából származhat. A további melléktermékeket nem sikerült azonosítanunk.
47
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.1.6 Az azetidinszármazékok sztereokémiája Az
izomerizációs
reakció
diasztereoszelektivitását
kétdimenziós
ROESY
spektrumokkal
valószínűsítettük. Ezt az N-benzilazetidin-származék (22c) spektrumán (100. ábra) mutatjuk be.
100. ábra: A 22c azetidin ROESY spektruma
A spektrumból jól látható, hogy az azetidingyűrű C2 szénatomján lévő Hy nem korrelál a C3 szénatomon lévő hidrogénnel, azaz nincsenek térközelségben, nem lép fel köztük nukleáris Overhauser effektus (100. ábra, a pirossal karikázott terület üres). Ez a két hidrogén transz térállására utal. Az összes előállított azetidinszármazék NMR spektroszkópiai mérések alapján a várt transz térállású vegyület, így kijelenthetjük hogy alacsony hőmérsékleten a benzilaminometil-csoportot tartalmazó 2monoszubsztitulált, és cisz vagy transz 2,3-diszubsztitulált oxiránok egyaránt a gyűrű 2,3-pozícióiban lévő helyettesítőket transz térállásban tartalmazó azetidinekké izomerizálhatók. Az NMR spektroszkópiai mérések alapján feltételezett szerkezetet egykristály röntgendiffrakciós mérésekkel is alátámasztottuk. A 22a azetidint trimetilszilil-éteré (29a) alakítottuk, amiből sikerült egykristályt növesztenünk (101. ábra).
48
Kovács Ervin
PhD értekezés
22a
93%
29a
101. ábra: A 29a trimetilszilil-éter szintézise
A 29a molekula ORTEP diagramján (102. ábra) látható hogy az azetidingyűrűn 2-es és 3-as helyzetben található szubsztituensek transz térállásúak, ezzel újabb bizonyítékot adtunk a reakciónk diasztereoszelektív voltára.
102. ábra: A 29a azetidinszármazék ORTEP139 diagramja (színkód: piros: oxigénatom, kék: nitrogenatom, sárga: szilíciumatom)
49
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.1.7 Az azetidinszármazékok kialakulásának kvantumkémiai vizsgálata A gyűrűzárási reakciók körében közismert, hogy a kistagú heterociklusok közül általában az öttagú heterociklusok keletkezése a leggyorsabb, a négytagú vegyületeké a leglassabb folyamat – közismert, hogy
a relatív reakciósebesség akár 106–szoros
is lehet. A benzilaminometil-oxiránok
átrendeződésekor elméletileg pirrolidin és azetidin is keletkezhet, kísérleti munkánk során viszont – egy esetet kivéve (12a-c átalakítása, 91. ábra) – szelektíven a nem várt négytagú heterociklus keletkezett. Ennek okát kvantumkémiai vizsgálatokkal kívántuk felderíteni. Az elméleti munka során a reakciót mind termodinamikai, mind kinetikai oldalról tanulmányoztuk. A szuperbázis a feltehetően (termodinamikailag) legsavasabb, benzil-pozícióban lévő hidrogént cseréli le. Ekkor a képződő nukleofil szénatom az oxirán bármelyik elektrofil szénatomjával reagálhat, mivel a Baldwin-szabály értelmében bármelyik exo-tet típusú reakció kimenetele megengedett. A nukleofil elméletileg mindkét pillératomra kétféleképpen támadhat, így mind a cisz, mind a transz térállású vegyület képződhet (103. ábra).
11a 13a
R=Pr R=CH2OTrt
cisz-19a cisz-22a
transz-19a transz-22a
cisz-30a cisz-31a
transz-30a transz-31a
103. ábra: A 11a és 13a oxiránszármazékokból levezethető azetidin – és pirrolidinszármazékok
A keletkező termékek termodinamikai stabilitását tanulmányozva megállapítható, hogy az öttagú pirrolidin típusú termékek termodinamikailag 50–70 kJ/mollal stabilabbak, mint a feszült négytagú azetidinszármazékok, függetlenül a cisz vagy transz térállástól. A transz térállású származékok pedig mindig stabilabbak, mint a cisz geometriájúak, ennek sztérikus okai lehetnek (1. táblázat). Kísérletileg - egy esetet kivéve - minden esetben kizárólag az azetidingyűrűs vegyület keletkezését figyeltük meg, ezért arra a következtetésre jutottunk, hogy a reakció kinetikusan kontrollált. 1. táblázat: A két kiindulási epoxid (11a és 13a) átalakulása a négy-négy lehetséges termékké, és ezek entalpia- (H) és szabadentalpia-változásai (G).
Kiindulás Termék
11a (transz, R=Pr) azetidin
13a (cisz, R=CH2OTr)
pirrolidin
azetidin
pirrolidin
cisz-19a transz-19a cisz-30a transz-30a cisz-22a transz-22a cisz-31a transz-31a
H (kJ/mol) -31,09
-37,61
-94,76
-74,34
-41,20
-58,40
-110,02
-117,95
G (kJ/mol) -23,29
-31,25
-85,74
-63,40
-34,36
-44,99
-91,13
-111,45
50
Kovács Ervin
PhD értekezés
Az elméleti vizsgálatok következő lépéseként arra a kérdésre kerestük a választ, hogy miért a termodinamikailag kedvezőtlen termék kialakulása a preferált. Két különböző, egy cisz és egy transz oxiránszármazék (11a és 13a) átalakulásának mechanizmusát modelleztük és mindkét esetben megvizsgáltuk mind a négy lehetséges négy - és öttagú termékek keletkezésének lehetőségét. A reakció első lépését egy diizopropilamid-anionnal végrehajtott CH deprotonálással közelítettük, ami elméletileg 5 pozícióban történhet meg (A, B, C, D, E). Az első pozíció (A) a benzil-helyzetű hidrogén, ami a tanulmányozott reakció intermediere, míg a többi deprotonált intermedier (B, C, D, E) nem vezet a várt termékekhez, azonban a mellékreakciók arányára és a melléktermékek keletkezésére magyarázatot adhatnak (104. ábra).
11a 13a
+
R=Et R=OTrt
11a A - H + 13a A - H
+
11a B - H + 13a B - H
+
11a C - H + 13a C - H
+
11a D - H + 13a D - H
+
11a E - H + 13a E - H
104. ábra: A 11a és 13a oxirán lehetséges deprotonálódása diizopropilamid-anion jelenlétében és az ezt követő átalakulások 2. táblázat: A 11a és 13a oxiránok ötféle lehetséges deprotonálódása (A–E) átmeneti állapotainak (TS) és termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia (G)-változásai
A-H+
B-H+
C-H+
D-H+
E-H+
H (kJ/mol)
11,05
28,62
19,27
18,34
32,41
G (kJ/mol)
14,84
31,16
21,49
22,61
36,87
H (kJ/mol)
-92,16
-163,11 -131,83
-0,95
-7,14
G (kJ/mol)
-94,34
-161,67 -132,83
-2,34
-5,74
H (kJ/mol)
9,57
24,59
16,69
15,02
29,19
G (kJ/mol)
12,06
29,16
21,06
18,52
35,62
H (kJ/mol) -121,37 -210,78
-60,67
-27,42 -26,98
G (kJ/mol) -115,88 -211,52
-60,76
-31,27 -27,46
Kiindulás TS 11a (R=Et) termék
TS 13a (R=OTr) termék
51
Kovács Ervin
PhD értekezés
A számítások szerint a B és C pozíciókban deprotonált intermedierek nem stabilak, ezek az oxirángyűrű felnyílása révén stabilizálódnak, az így keletkezett termékek a feldolgozás során akár hidrolizálhatnak és egyéb melléktermékekhez vezethetnek el. Alacsony hőmérsékleten a deprotonálódás sebessége már lassúnak tekinthető, ezért nemcsak a termodinamikai, de a kinetikai aspektust is megvizsgáltuk. A 11a molekula deprotonálása esetében a legalacsonyabb energiájú átmeneti állapot az A eset, így a várt termék keletkezése a leggyorsabb és a legkedvezőbb, míg a B és E úthoz vezető energiagátak magassága csekély mértékben valószínűsítheti melléktermékek megjelenését. A C és D utaknak, szintén magasabb energiájú átmeneti állapotaiknak és az instabil, tovább nem alakuló intermediereiknek köszönhetően nincs igazi relevanciájuk. A 13a oxiránnál a termodinamikailag legkedvezőbb B, valamint az E út magas aktiválási energiagátjuk miatt nem valószínűek, míg az A, C és D utak nagyságrendileg hasonló aktiválási energiagátakat mutatnak, így ezek az utak összemérhető sebességgel mehetnek végbe, ami magyarázhatja a kimutatható mennyiségű melléktermék, például a trifenilkarbinol megjelenését. A C és D termékekhez vezető út aktiválási energiája nem sokkal magasabb, mint a legkedvezőbb A úté, de az instabil (C) és tovább nem alakuló (D) intermediereknek köszönhetően ezek az utak zsákutcának bizonyulnak a heterociklusok szintéziséhez. Ezek alapján kijelenthető, hogy a 11a és 13a oxiránszármazékok deprotonálásakor minden esetben a benzil-pozíciók a kedvezményezettek (a legalacsonyabb aktiválási energiák miatt), vagyis a deprotonálási lépés kinetikailag kontrollált reakció. A 13a tritiléter tritiloxicsoport melletti metilénjének deprotonálása szintén – a benzilhez képest kisebb mértékben – megtörténhet, és az így keletkező instabil köztitermék tritilalkohollá és egyéb vegyületté eshet szét. Ezek a számítási eredmények összhangban vannak a preparatív munka eredményével. A továbbiakban az elméleti munkát kiterjesztettük további N-metil-N-benzilaminometil-oxiránokra, amelyekkel dolgoztunk [11a (Pr), 12a (Ph), 13, (CH2OTrt) 15 (H)]. Mindegyik deprotonált intermedierből (11a A-H+ és 12a A-H+ és 13a A-H+ és 15a A-H+) két-két reakcióút vezethető le, kettő-kettő a cisz- és transz-2,3 diszubsztituált azetidinekhez, valamint kettőkettő a cisz- és transz-2,3-diszubsztituált pirrolidinekhez (a 15a A-H+ esetén pirrolidinből csak egyfajta keletkezik), attól függően, hogy a karbanion az oxirán melyik szénatomját milyen irányból támadja meg (105. ábra). A reakcióutak entalpia- és szabadentalpia változásait a 3. táblázat (11a A-H+), 4. táblázat (12a A-H+), 5. táblázat (13a A-H+) és 6. táblázat (15a A-H+) tartalmazza.
52
Kovács Ervin
PhD értekezés
11a 12a 13a 15a
+
TS cisz-19a TS cisz-20a TS cisz-22a TS cisz-23a
cisz-19a - H + cisz-20a - H + cisz-22a - H + cisz-23a - H
cisz-19a cisz-20a cisz-22a cisz-23a
TS transz-19a TS transz-20a TS transz-22a TS transz-23a
transz-19a - H + transz-20a - H + transz-22a - H + transz-23a - H
+
transz-19a transz-20a transz-22a transz-23a
TS-transz 30a TS-transz 21a TS-cisz 31a + TS 32a- H
transz-30a - H + transz-21a - H + cisz-31a - H + 32a- H
+
transz-30a transz-21a cisz-31a 32a
TS cisz-30a TS cisz-21a TS transz-31a + TS 32a- H
cisz-30a - H + cisz-21a - H + transz-31a - H + 32a- H
cisz-30a cisz-21a transz-31a + 32a- H
+
11a A–H + 12a A–H + 13a A–H + 15a A–H
+
105. ábra: A 11a (R1=Pr, R2=H), 12a (R1=Ph, R2=H), 13a (R1=H, R2=CH2OTrt) és 15a (R1=R2=H) oxiránok átalakulásának mechanizmusa a lehetséges termékekké
A propiloxirán-származék (11a A-H+) táblázatából (3. táblázat) könnyen leolvashatjuk, hogy a transz geometriájú azetidinszármazékhoz vezető átmeneti állapot (TS) eléréséhez szükséges a legkisebb aktiválási energia. Mivel a reakció alacsony (-78 °C) hőmérsékleten játszódik le, a 4 kJ/mol körüli aktiválási energia különbség elegendőnek tekinthető a diasztereoszelektivitáshoz. A számítási eredmények összhangban vannak a kísérleti eredményekkel, jól magyarázzák a reakció regio- és sztereoszelektívitását.
53
Kovács Ervin
PhD értekezés
3. táblázat: A 11a (R1=Pr, R2=H) oxirán átalakulása átmeneti állapotainak (TS) és a deprotonált termékeinek entalpia(H) és szabadentalpia (G)-változásai
11a A–H+ H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
cisz azetidin transz azetidin cisz pirrolidin
0
deprotonált termék (-H+)
TS
0
transz pirrolidin
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
52,76
48,70
-71,19
-69,00
49,65
44,67
-98,35
-98,50
83,77
83,47
-148,28
-139,78
75,79
76,03
-144,97
-140,24
Hasonló következtetésre jutottunk a feniloxirán (12a A–H+)-azetidin/pirrolidin termékekké alakulásának energia változásaiból. A 4. táblázatból látható, hogy a transz térállású azetidin képződéséhez vezető átmeneti állapot (TS) eléréséhez szükséges a legkisebb aktiválási energia. 4. táblázat: A 12a (R1=Ph, R2=H) oxirán átalakulásának átmeneti állapotainak (TS) és a deprotonált termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia (G)-változásai
12a A–H+ H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
cisz azetidin transz azetidin cisz pirrolidin transz pirrolidin
0
deprotonált termék (-H+)
TS
0
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
31,91
39,45
-62,54
-54,68
28,54
33,67
-57,28
-51,84
76,84
86,40
-138,31
-126,31
45,51
54,72
-140,56
-126,88
Ez az eredmény nincs összahangban a preparatív tapasztalatunkkal, miszerint a 12a vegyületből négy termék is keletkezik. Ezért a számításokhoz használt modellt kiegészítettük úgy, hogy figyelembe vettük a reakcióban szerepet játszó fémionokat is. Ezzel a modellel (106. ábra) végzett számítások elvégzésekor azt tapasztaltuk, hogy az öt- és négytagú gyűrűhöz vezető nagy aktiválási energia különbségek jelentősen lecsökkentek. Jól megfigyelhető az azetidinekhez vezető út átmeneti állapotaiban a lítium koordinációja az oxirángyűrűhöz kapcsolódó fenilcsoporthoz. Ez a koodináció stabilizálja a kialakuló fémorganikus vegyületeket, aminek hatására a négytagú vegyület kialakulásához vezető aktiválási energia megnő, így jelentősen lecsökken a különböző tagszámú heterociklusok kialakulásához vezető átmeneti állapotok eléréséhez szükséges aktiválási energia különbség. Ezzel magyarázhatjuk azt, hogy a 12a feniloxirán-származék izomerizációs reakciójakor nem csak a transz azetidin, hanem a cisz származék és ezek konstitúciós izomerei és keletkeztek.
54
Kovács Ervin
PhD értekezés
12a
12a A–H
+
TS cisz-20a
cisz-20a - H
cisz-20a
TS transz-20a
transz-20a - H
+
transz-20a
TS transz-21a
transz-21a - H
+
transz-21a
TS cisz-21a
cisz-21a - H
+
+
cisz-21a
106. ábra: A 12a oxirán átalakulásának mechanizmusa a lítium- és káliumiont is tartalmazó modell esetén
A
tritiloximetiloxirán-származék
(13a
A–H+)
azetidin/pirrolidin
termékekké
alakulásának
energiaértékieből (5. táblázat) megfigyelhető, hogy transz térállású azetidin képződéséhez vezető átmeneti állapot (TS) eléréséhez szükséges a legkisebb aktiválási energia.
55
Kovács Ervin
PhD értekezés
5. táblázat: A 13a (R1=H, R2=TrtOCH2) oxirán átalakulása átmeneti állapotainak (TS) és a deprotonált termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia (G)-változásai
13a A–H+ H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
47,41
51,12
-118,06
-112,33
35,98
36,41
-133,89
-126,69
76,60
84,73
-119,44
-104,45
76,79
84,57
-118,61
-111,58
cisz azetidin transz azetidin cisz pirrolidin
0
deprotonált termék (-H+)
TS
0
transz pirrolidin
A monoszubsztituált oxirán (15a A–H+)-azetidin/pirrolidin termékekké alakulásának szabadentalpia adataiból (6. táblázat) jól látható, hogy a négytagú, helyettesítőket transz térállásban tartalmazó azetidin képződéséhez vezető átmeneti állapot (TS) eléréséhez szükséges a legkisebb aktiválási energia, a 8 kJ/mol aktiválási energia különbség elegendő a regio - és diasztereoszelektivitás eléréséhez. 6. táblázat: A 15a (R1=R2=H) epoxid átalakulásának átmeneti állapotainak (TS) és deprotonált termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia (G)-változásai
15a A–H+
deprotonált termék (-H+)
TS
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
0
0
39,76
47,24
-47,11
-39,34
transz azetidin
31,60
39,11
-83,68
-74,38
pirrolidin
56,20
66,05
-135,58
-125,64
cisz azetidin
Az előzőekben bemutatott kvantumkémiai számítások alapján tehát kijelenthetjük, hogy az azetidinek keletkezése kinetikailag kontrollált reakció, az elméleti eredmények összhangban vannak a preparatív
kutatások
során
tapasztaltakkal,
jól
magyarázzák
a
reakciók
regio-
és
sztereoszelektivitását. Annak érdekében, hogy a gyűrűzárás aktiválási energia értékeit összehasonlítsuk a gyűrűfeszültségmentes nyíltláncú analógjával, a 107. ábran feltüntetett két modellreakcióra is kiszámoltuk a megfelelő energia értékeket. Ebben a modellben egy deprotonált dimetil-benzilamid-anion (34–H+) a 33 cisz illetve a 36 transz oxiránnal reagál. A kapott eredmények megdöbbentőek, mert mindkét esetben a számított aktiválási paraméterek lényegesen magasabbak, mint amiket a négytagú gyűrű kialakulása esetén kaptunk, és kevéssel alacsonyabbak, mint az öttagú gyűrűs terméké. Ennek alapján 56
Kovács Ervin
PhD értekezés
feltételezhetjük, hogy az azetidin képződése szuperkedvezményezett. [A 33 cisz-oxiránból keletkező két enantiomer (35) epimerjei a 36 transz-oxiránból keletkező termékeknek (37), különbség a középső kiralitáscentrumban van.]
+
33 cisz 36 transz
34–H
+
+
TS-35 TS-37
TS-35–H (ciszből) + TS-37–H (transzból)
107. ábra: A két elméleti, intermolekuláris modellreakció 7. táblázat: A 33 cisz illetve 36 transz oxiránok és a 34–H+ között lejátszódó két gyűrűfelnyílási modellreakció aktiválási és képződési paraméterei
1,2-dimetiloxirán és 34–H+ H (kJ/mol) cisz(ből) transz(ból)
G (kJ/mol)
0,00
TS
deprotonált termék
H (kJ/mol) G (kJ/mol) H (kJ/mol) G (kJ/mol) 58,14
71,21
-93,65
-73,00
56,22
69,62
-70,52
-50,24
A kvantumkémiai számításokból megállapítottuk, hogy a reakció szelektivitása kinetikai okokra vezethető vissza, amit az átmeneti állapotok közötti jelentős energiakülönbségek okoznak. Vizsgálni kívántuk, hogy mi lehet ennek az oka.
A bimekuláris (nyílt láncú vegyületet eredményező) modellreakciót koncertikus, SN2 típusú reakciónak tekinthetjük, azaz a támadó nukleofil közeledésével megegyező sebességgel fog az oxirángyűrű C-O kötése megnyúlni, majd elhasadni. Ebben az esetben az átmeneti állapotban (TS) a C-C távolság 2,32 Å, (ami 1,22-szorosa a termékben lévőnek), a C-O távolság 1,83 Å (ami 1,23-szorosa a kiindulási álapoténak). A 108. ábran a négytagú gyűrű keletkezéséhez vezető átmeneti állapot geometriája koncertikus SN2 – re utal. Ebben az esetben az átmeneti állapotban (TS) a C-C távolság 2,17 Å, (ami 1,29-szorosa a termékben lévőnek), a C-O távolság 1,83 Å (ami 1,22-szorosa a kiindulási álapoténak). Ezzel szemben a pirrolidin kialakulásához vezető útnak egy törése van: a TS eléréséig gyorsabban közelít a nukleofil, mint ahogy távolodik az oxigén a központi szénatomtól, így az átmeneti állapot a négytagú gyűrűhöz vezetőhöz képest feszültebb, energiatöbblettel rendelkezik (C-C távolság 2,21 Å (ez csak 1,18-szorosa a termékének), a C-O távolság 1,74 Å, ez 1,21-szorosa a kiindulási vegyületének). 57
Kovács Ervin
PhD értekezés
108. ábra: A négy- és öttagú gyűrűs valamint a nyíltláncú vegyület keletkezésének energetikai potenciálfelülete (kJ/mol) a keletkező (C-C) és elhasadó kötések (C-O) távolságának (Å) függvényében
Az SN2 típusú reakciók átmeneti állapotában, ideális esetben a központi atom (C2), a támadó (C1) és távozó atomok (O3) által bezárt szög 180°-os, így a legnagyobb az átlapolás a nukleofil HOMO és az elektrofil LUMO pályája között (bimolekuláris eset).
58
Kovács Ervin
PhD értekezés
Az öt - és négytagú gyűrűkhöz vezető átmeneti állapotok geometriáját elemezve (109. ábra) azt tapasztaltuk, hogy a C1-C2-O3 atomok által bezárt szög a négytagú gyűrűs transz izomer keletkezése esetén a legkedvezőbb (168°), a cisz azetidin esetén valamivel kevesebb (163°), viszont az öttagú vegyülethez (pirrolidinhez) vezető átmeneti állapotban ez a szög lényegesen kevesebb (transz: 137°, cisz: 132°). Önmagában már ez is okoz aktiválási energia növekedést. Az HOMO és LUMO pályák átlapolásai közötti különbség az oxiránok esetében még nagyobb. Ez a speciális helyzet abból adódik, hogy az elektrofil szénatomok egy háromtagú heterociklus pillératomjai, melyek atompályái a nagy gyűrűfeszültség miatt éppen úgy torzulnak, hogy az a négytagú heterociklus kialakulásának kedvez. Az azetidinhez vezető C2-é a kedvezőbb irányba torzul, (így nő az átlapolás lehetősége), a pirrolidinhez vezető C3 viszont az ellenekző irányba, (így jelentősen lecsökken az átlapolás). Ezek alapján az öttagú vegyület átmeneti állapotánál lényegesen kisebb az egy molekulához tartozó HOMO és LUMO pályarészek átlapolása, mint a négytagúaknál. Ez lehet annak az oka, hogy a legalacsonyabb a négytagú, transz azetidinszármazékhoz vezető út aktiválási energiája.
transz
öttagú gyűrű
négytagú gyűrű
cisz
109. ábra: A 11a oxiránszármazékból levezethető azetidin – és pirrolidinszármazékokhoz vezető reakciók átmeneti állapotai HOMO pályáinak kontúrvonalas reprezentációja a C1-C2-O és C1-C3-O atomok közötti kötésszögek feltüntetésével (Az ábrán piros színnel az oxigén-, kékkel a nitrogén-, szürkével a szén-, fehérrel a hidrogénatomok vannak jelölve)
59
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2 A 2-(oxirán-2-ilmetil)-tetrahidroizokinolinok reakciói szerves bázisokkal Szintézisterv A tetrahidroizokinolin-származékok a körülményektől függően különböző pozíciókban metallálhatók. Jó
távozó
csoportot
(LG)
tartalmazó
A
oxiránszármazékokból
számos
oxiranilmetil-
tetrahidroizokinolit (B) állítottunk elő, hogy kísérleteket folytathassunk különböző metallált tetrahidroizokinolinok oxirángyűrűvel létrejövő intramolekuláris reakcióit tanulmányozhassuk (110. ábra).
?
A
B
110. ábra: Stratégia több kondenzált gyűrűt tartalmazó N-heterociklusok kialakítására
3.2.1 2-Oxiranilmetiltetrahidroizokinolinok (38a-n, 39a,b, 40a,b, 41a szintézise A címben jelzett tetrahidroizokinolin-származékokat a 3.1.1. fejezetben leírtak szerint állítottuk elő. A 3, 6 és 10 tozilátokat a megfelelő izokinolinokkal reagáltattuk, így jó termeléssel nyertük a transz(38a-n, 111. ábra, 39a,b, 112. ábra) és a cisz (40a,b, 113. ábra) helyzetben diszubsztituált oxiránokat. R
3
1
H 6-OMe 7-F 5-F 5-Cl 6-Cl 7-Cl t 7- Bu t 6- Bu 6-OMe 7-CF3 5-Me 6-Me 7-Me
38a-l
R
2
Termelés
Termék
98% 88% 84% 81% 91% 98% 87% 95% 94% 96% 66% 91% 90% 88%
38a 38b 38c 38d 38e 38f 38g 38h 38i 38j 38k 38l 38m 38n
H 7-OMe H H H H H H H H H H H H
111. ábra: A 38a-n vegyületek előállítása
6
R
Termelés
Termék
H OMe
54% 69%
39a 39b
39a,b 112. ábra: A feniloxirán-származékok (39a,b) szintézise a 6 tozilátból
60
Kovács Ervin
PhD értekezés
10
R
Termelés
Termék
H OMe
89% 77%
40a 40b
40a,b 113. ábra: A 40a,b trtitiloximetil-csoportot tartalmazó tetrahidroizokinolinok szintézise
Oxiránon egy helyettesítőt tartalmazó vegyületet (41a) is előállítottunk epiklórhidrinből a korábban leírtakhoz hasonló körülmények között (114. ábra).
14
89%
41a
114. ábra: A monoszubsztituált aminometiloxirán-származék (41a) szintézise
61
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2.2 Tetrahidroizokinolin-származékok izomerizációs reakciója LiDA-KOR szuperbázissal A 38a-j és 40a,b oxiránok LiDA-KOR-ral való reagáltatása során nem négytagú heterociklus, hanem öttagú származék (42a-d,h-j,m és 43a,b) képződött (115. ábra és 116. ábra, új kötés zölddel jelölve). A reakciók feltételezhetően úgy játszódtak le, hogy a metallálódás nem a nyílt láncú származékoknál megfigyelt, nitrogén melletti benzil-pozícióban történt, hanem a tetrahiroizokinolin egység másik benzil-helyzetében, és az így kialakult nukleofil szénatom támad be az oxirángyűrű C2 pillératomjára, így alakult ki az öttgú gyűrű. A 40a,b reakciójából trifenilkarbinol (20% illetve 45%) mellékterméket is izoláltunk. A klórszármazékok (42e-g) reakciójakor dehalogénezett terméket kaptunk, amely valószínűleg klór-fém cserét követően, a feldolgozáskor - fém-hidrogén csere során - alakult ki. Ez azért meglepő, mert az aromás klórszármazékokon az általunk használt körülmények között még erősebb bázis (pl. BuLi/TMEDA140, LiC-KOR, -75 °C141) alkalmazásakor is metallálás (hidrogén-fém csere) játszódik le a klór-lítium cserével szemben. Csak speciális, aktivált aromás vegyületeken valósítható meg a klór-lítium csere nagyon erős bázissal (például hexaklór-benzolon tBuLi alkalmazásakor) illetve naftalinnal vagy (4,4′-di-terc-butilbifenillel (DTBB-vel) aktivált fém lítummal történik ilyen reakció142. (Elképzelhető még az is, hogy a klórhoz képest orto metallálás játszódik le, amit egy -elimináció követ, majd a képződő igen reaktív arinra – a BuLi vagy az LDA bomlásakor képződő143 – lítium-hidrid addícionálódik, és az így keletkező fémorganikus vegyület feldolgozásakor lítium-hidrogén cserét követően áll elő a 42a termék. Erre azonban csak kicsi az esély, vélhetően a lítium-hidrid az ehhez szükségesnél kisebb koncentrációban van jelen a reakcióelegyben.) Ki.
38a-j,m
42a-d,h-j,m
38a 38b 38c 38d 38e 38f 38g 38h 38i 38j 38m
R
1
R
2
H H 6-OMe 7-OMe 7-F H 5-F H 5-Cl H 7-Cl H 6-Cl H t 7- Bu H t 6- Bu H 6-OMe H 6-Me H
Termelés Termék 66% 71% 70% 76% 36% 24% 25% 83% 76% 56% 73%
42a 42b 42c 42d 42a 42a 42a 42h 42i 42j 42m
115. ábra: A 38a-j,m vegyületek reakciója LiDA-KOR szuperbázissal (a piros kötés hasad, a zöld keletkezik)
40a,b
Ki.
R
Termelés
Termék
40a 40b
H OMe
36% 30%
43a 43b
43a,b
116. ábra: A 40a,b oxiránok reakciója LiDA-KOR-ral (a piros kötés hasad, a zöld keletkezik)
62
Kovács Ervin
PhD értekezés
Hasonló kísérleteket végeztünk a feniloxirán- (39), és a monoszubsztitulált (41a) oxiránszármazék átalakítására is. Bár ezekben a reakciókban is 100%-os konverziót értünk el, tisztán semmilyen terméket sem sikerült izolálnunk. A pirrolidinszármazékok (42a-d,h-j,m és 43a,b) kondenzált gyűrűrendszere számos ismert biológiailag aktív vegyületben144 és azok intermediereiben145 megtalálhatók.
3.2.3 A pirrolidinszármazékok (42a-d,h-j,m és 43a,b) sztereokémiája A diasztereoszelektív izomerizációs reakció termékeinek térszerkezetét kétdimenziós ROESY spektrumokkal bizonyítottuk. Ezt a 42b spektrumán (117. ábra) mutatjuk be.
117. ábra: A 42b pirrolidino-tetrahidroizokinolin ROESY spektruma, amelyen jól látható a Hx - Hy korreláció hiánya
A 42b kétdimenziós hidrogén korrelációs spektrumában nem található keresztcsúcs a pirrolidin 3-as és 4-es szénatomjain található hidrogének (Hx és Hy) jelei között, azaz nincsenek térközelségben, így nem lép fel köztük nukleáris Overhauser effektus (117. ábra, a piros nyíllal jelölt rész üres). Ez azt jelenti, hogy a két hidrogén a gyűrű ellentétes oldalán található, ezek alapján valószínűsíthető, hogy a 42b – mint pirrolidinszármazék – transz térállású vegyület. Természetesen a vegyületek pontos szerkezetét nem csak a korrelációk hiányával, hanem egyéb, speciális NMR mérésekkel is alátámasztottuk.
63
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2.4 A pirrolidinszármazékok kialakulásának mechanizmusa A tetrahidroizokinolin egységet tartalmazó oxiránszármazékok (38a, R=Pr és 40a, R=CH2OTrt) szuperbázissal végzett reakciójakor a tetrahidroizokinolin váz benzil-helyzetű deprotonálódását feltételezve elméletileg négy reakció utat lehet felírni (I, II, III, IV), amely négy terméktípushoz vezet, két-két diasztereomerpárként felírható formában (118. ábra). Az I-es és II-es típusú termékek képződésekor az izokinolin váz a 4-es pozíciójában, míg a III-as és VI-es típusú termékek képződéséhez az 1-es helyzetben deprotonálódik. A kiindulási állapot és a termékek közötti entalpia- és szabadentalpia változásokat megvizsgálva megállapíthatjuk, hogy az összes termékek képződése egyértelműen exoterm (8. táblázat), tehát kedvező a reakció lefolyása szempontjából. A III-as úton keletkező III termék képződése a legkevésbé kedvező, ami a feszült gyűrűrendszerének köszönhető. Az entrópiaváltozás minden esetben negatív értékű, ami összhangban van a feszült oxiranilcsoport felbomlásával és nagyobb gyűrűtagszámú szerkezetté való átalakulásával.
transz-42a transz-43a
cisz-42a cisz-43a
transz-44a transz-45a
cisz-44a cisz-45a
transz-46a transz-48a
cisz-46a cisz-48a
transz-47a transz-49a
cisz-47a cisz-49a
38a (R=Pr) 40a (R=CH2OTrt)
118. ábra: A 38a és 40a vegyületekből levezethető heterociklusok
64
Kovács Ervin
PhD értekezés
8. táblázat: A két tetrahidroizokinolin egységet tartalmazó oxiránszármazékból (38a és 40a) levezethető négyféle termék (I–IV) entalpia- (H), szabadentalpia-változásai (G) kJ/mol-ban és entrópiaváltozásai (S) J/mol·K-ben.
R=Pr H
R=CH2OTrt G
H
G
-88,17
-76,31
-48,02 -37,74
-78,97
-67,48
transz -54,37 -40,66
-70,13
-59,72
-81,09 -66,64
-98,78
-82,83
transz -33,41 -24,72
-37,67
-31,70
-37,65
-28,62
transz -65,28 -55,83
I
cisz
II
cisz
III
cisz
-26,16 -17,43
transz -76,81 -65,49 -103,15 -89,69
IV
cisz
-75,75 -63,95
-78,44
-68,56
A reakció első lépése a tetrahidroizokinolin egység A vagy B pozíciójának deprotonálása mindkét vegyület esetén (119. ábra). A modellezés során megvizsgáltuk az anion képződésének entalpia és szabadentalpia változását, és a deprotonálás aktíválási energiáit a diizopropilamid-anion jelentlétében. Az eredmények szerint mindkét folyamat aktiválási energiája hibahatáron belül közel azonos, így a deprotonált termék energiaszintje dönti el, melyik anion lesz jelen a reakcióban. A két anion közül a B állapot egyértelműen kedvezőbb (G R=Pr esetén 8 kJ/mol, R=CH2OTrt esetén 15 kJ/mol), így a gyűrűzárási reakció feltehetően ebből a szerkezetből indul.
38a 40a
+
R=Pr 38a A - H + R=CH2OTrt 40a A - H
+
38a B - H + 40a B - H
119. ábra: Az 38a és 40a vegyületek lehetséges deprotonálódása diizopropilamid-anionnal 9. táblázat: A két kiindulási oxiránszármazék (38a és 40a) lehetséges deprotonálódásainak (A,B) termékeinek entalpia(H, kJ/mol), szabadentalpia- (G, kJ/mol ) és entrópia (S, J/mol K)-változásai
38a - H+ (R=Pr) H
G
40a - H+ (R=CH2OTrt) H
G
A -75,96 -77,57
-94,81
-92,96
B
-109,76
-104,84
-83,63 -85,78
65
Kovács Ervin
PhD értekezés
A B pozícióban történő deprotonálást követő termékek kialakulásának mechanizmusát a 120. ábra szemlélteti.
38a 40a
+
TS cisz-42a TS cisz-43a
cisz-42a - H + cisz-43a - H
cisz-42a cisz-43a
TS transz-42a TS transz-43a
transz-42a - H + transz-43a - H
+
transz-42a transz-43a
TS transz-44a TS cisz-45a
transz-44a - H + cisz-45a - H
+
transz-44a cisz-45a
TS cisz-44a TS transz-45a
cisz-44a - H + transz-45a - H
cisz-44a transz-45a
++
38a B-H ++ 40a B-H
+
120. ábra: A 38a (R1=Pr, R2=H) és 40a (R1=H, R2= CH2OTrt) oxiránok átalakulásának mechanizmusa a négy-négy lehetséges termékké
A propilcsoportot tartalmazó tetrahidroizokinolin-származékból képződött 38a B-H+ anionból négyféle átmeneti állapoton keresztül két-két diasztereomer termékpárt (cisz-42a, transz-42a; cisz44a, transz-44a) vezethetünk le (120. ábra). Az átmeneti állapotokat összehasonlítva az öttagú gyűrűs termékpár képződése kedvezőbb, a kettő közül is a legalacsonyabb aktiválási energia a transz termékhez vezető transz 42a eléréséhez szükséges (10. táblázat).
66
Kovács Ervin
PhD értekezés
10. táblázat: A 38a oxirán (R1=H, R2=Pr) átalakulás átmeneti állapotainak (TS) és a deprotonált termékeinek entalpia(H) és szabadentalpia (G)-változásai
38a B–H+ H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
cisz pirrolidin transz pirrolidin cisz piperidin
0
deprotonált termék (-H+)
TS
0
transz piperidin
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
37,51
47,76
-96,17
-81,62
29,21
38,40
-118,63
-106,62
48,33
57,91
-120,17
-104,08
61, 43
71,17
-105,49
-89,91
A tritiléterből képződött 40a B-H+ anionból négyféle átmeneti állapoton keresztül, a már bemutatott (118. ábra) két-két diasztereomer termékpárt (cisz-43a, transz-43a, cisz-45a, transz-45a) vezethetjük le. Az átmeneti állapotokat figyelembe véve, az öttagú gyűrűs termékpár képződése kedvezőbb, a kettő közül is a legalacsonyabb aktiválási energiát a transz termékhez vezető TS transz-44a mutatja. A szabadentalpia változások alapján is ez a legkedvezőbb út (11. táblázat). 11. táblázat: A 40a oxirán(R1=CH2OTrt, R2=H) átalakulás átmeneti állapotainak (TS) és a deprotonált termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia (G)-változásai
40a B–H+ H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
cisz pirrolidin transz pirrolidin cisz piperidin transz piperidin
0
deprotonált termék (-H+)
TS
0
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
32,46
39,23
-133,01
-124,21
21,03
24,52
-148,84
-138,57
61,66
72,84
-119,44
-104,45
61,84
72,68
-118,61
-111,58
Az itt kapott eredmények összhangban vannak a preparatív eredményekkel, mivel kísérleteinben kizárólag az öttagú, transz térállású vegyület keletkezését tapasztaltuk.
67
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2.5 A bór-trifluoriddal komplexált tetrahidroizokinolin-származékok (38a-d,f-m és 40a,b) izomerizációja A tetrahidroizokinolinok borán- vagy bór-trifluorid komplexei szelektíven a nitrogén melletti, Nbenzil-pozícióban metallálhatók. A 38a-k és 40a,b vegyületek BF3-komplexeinek reakciója LiTMP bázissal szelektíven azetidinszármazékokat (46a-d,h-m; 48a,b) eredményez (121. ábra és 123. ábra).
38a-k
46a-d,h-k
Ki 38a 38b 38c 38d 38h 38i 38j 38k 38m
1
2
R R Termelés.Termék H H 51% 46a 6-OMe 7-OMe 41% 46b 7-F H 44% 46c 5-F H 37%* 46d t 7- Bu H 20%** 46h t 6- Bu H 23%*** 46i 6-OMe H 43% 46j 7-CF3 H 41% 46k 6-Me H 31%**** 46m
121. ábra: A 46a-d,h-k azetidinek előállítása * +23% transz azetidin ** +13% transz azetidin, *** +16% transz azetidin, ****+14% transz azetidin,
A 38a oxiranilmetil-tetrahidroizokinolinból a LiTMP-nél erősebb szuperbázis, a LiDA-KOR alkalmazásakor –feltehetően – először szintén azeto-tetrahidroizokinolin-származék képződik (50a), amely egy újabb metallálás, majd egy spontán -eliminációt követően 2-(2-vinilfenil)azetidinszármazékká (52a) alakul (122. ábra).
38a
50a
51a
20%
52a
122. ábra: A 52a vinilszármazék szintézise
A tritiléterek reakciójakor (a korábbiakhoz hasonlóan) trifenil-karbinol melléktermék minden esetben keletkezett, közepes termeléssel sikerült izolálni az azeto-tetrahidroizokinolinokat (48a,b; 123. ábra).
40a,b
R
Termelés
Termék
H OMe
25% 30%
48a 48b
48a,b
123. ábra: A 40a,b oxiránok bázis indukált intramolekuláris átrendeződése bór-trifluorid jelenlétében
68
Kovács Ervin
PhD értekezés
Hasonló kísérleteket tettünk a feniloxirán- (39), és a monoszubsztitulált (41a) oxiránszármazék átalakítására is, de terméket nem sikerült izolálnunk.
3.2.6 Az azeto-tetrahidroizokinolin-származékok (46a-d,h-k; 48a,b) sztereokémiája A 38a-k és 40a,b bór-trifluorid komplexeinek reakciójakor képződő vegyületek pontos szerkezetét több, korrelációs NMR méréssel igazoltuk. Ezek közül a 48b szerkezetbizonyítását szemlélteti a 124. ábra.
124. ábra: A 48b azeto-tetrahidroizokinolin-származék 1H-NMR (kék) és 1D NOESY spektruma (piros) a Hx frekvenciájával történő besugárzáskor, amelyen jól látható a Hx - Hy térközelség (korreláció) megléte
A 48b egydimenziós hidrogén korrelációs spektrumában (ahol a Hx jelű hidrogén frekvenciájával történik a besugárzás) jól látható a korreláció az azetidin C2 és C3 szénatomjaihoz kapcsolódó hidrogének (Hx és Hy) jelei között, azaz térközelségben vannak, ezért fellép köztük nukleáris Overhauser-effektus (124. ábra), vagyis a két hidrogén a gyűrű azonos oldalán található. Ezek alapján kijelenthető, hogy a 48b – mint 2,3-diszubsztitulált azetidinszármazék – a helyettesítőket cisz térállásban tartalmazó vegyület. Ehhez hasonlóan történt a többi vegyület szerkezetazonosítása is.
69
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2.7 Az azeto-tetrahidroizokinolinok kialakulásának mechanizmusa A bór-trifluoriddal komplexált tertahidroizokinolin-származékok esetén az irodalmi bevezetővel és a preparatív eredményekkel összahangban azt feltételezhetjük, hogy a benzil-helyzetű metallálás a nitrogénhez képest -pozícióban történik, az így kialakuló alkálibenzil vegyület reagál az oxirán C2 elektrofil szénatomjával, miközben az oxirángyűrű felnyílik. A kvantumkémiai vizsgálatokkal azt szerettük volna kideríteni, hogy miért és hogyan keletkeztek a kísérlekben előállított vegyületek. A 38(BF)a erős bázissal végzett reakciójakor elméletileg négy reakció utat lehet felírni (I, II, III, IV), ami négy terméktípushoz vezet, két-két diasztereomerpárként felírható formában (125. ábra és 118. ábra). A négy termék képződése a tetrahidroizokinolin váz két különböző helyen történő deprotonálásával vezethető le. Az I-es és II-es típusú termékek képződésekor a tetrahidroizokinolin váz 4-es pozíciójában, míg a III-as és VI-es típusú termékek képződéséhez az 1-es helyzetében történik a deprotonálás. A kiindulási állapot és a termékek közötti entalpia- és szabadentalpia változásokat megvizsgálva megállapíthatjuk, hogy az összes termék képződése egyértelműen exoterm (12. táblázat), tehát kedvező a reakció lefolyása szempontjából. A III-as gyűrűrendszerrel rendelkező termék képződése a legkevésbé kedvező, amely a feszült gyűrűrendszernek köszönhető. Az entrópiaváltozás minden esetben negatív értékű, ami korrelál a feszült oxirán felbomlásával és nagyobb gyűrűtagszámú szerkezetté való átalakulásával.
transz-42(BF)a
cisz-42(BF)a
transz-44(BF)a cisz-44(BF)a
transz-46(BF)a
cisz-46(BF)a
transz-47(BF)a cisz-47(BF)a
38(BF)a (R=Pr)
125. ábra: A 38(BF)a vegyületből metallálását követő intramolekuláris reakciókból levezethető heterociklusok
70
Kovács Ervin
PhD értekezés
12. táblázat: A 38(BF)a oxiránszármazékból levezethető négyféle termékpár (I–IV) entalpia- (H), szabadentalpiaváltozásai (G) kJ/mol-ban.
H I
II
III
IV
G
transz-42(BF)a -97,30 -91,20 cisz-42(BF)a
-93,13 -89,05
transz-44(BF)a -80,09 -72,44 cisz-44(BF)a
-91,58 -84,29
transz-46(BF)a -47,97 -48,05 cisz-46(BF)a
-47,46 -43,94
transz-47(BF)a -91,55 -85,87 cisz-47(BF)a
-74,96 -69,52
A reakció első lépése az izokinolinváz A vagy az B pozíciójának deprotonálása (126. ábra). A modellezés során megvizsgáltuk az anion képződésének entalpia és szabadentalpia változását, és a deprotonálás aktíválási energiáit a diizopropilamid-anion jelentlétében. Az eredmények szerint (13. táblázat) mindkét folyamat aktiválási energiája hibahatáron belül közel azonos, így a deprotonált termék energiaszintje dönti el, melyik anion lesz jelen a reakcióban. A két anion közül az A állapot megvalósulása termodinamikailag lényegesen kedvezőbb (23 kJ/mollal), így a gyűrűzárási reakció a bór-trifluorid komplex esetén ebből a szerkezetből indul.
38(BF)a
R=Pr
+
38(BF)a A - H 38(BF)a B - H
+
126. ábra: A 38(BF)a lehetséges deprotonálódása DIA anion jelenlétében 13. táblázat: A 38(BF)a oxiránszármazék lehetséges deprotonálódásainak (38(BF)a A - H+, 38(BF)a B - H+) termékeinek entalpia- (H, kJ/mol), szabadentalpia- (G, kJ/mol ) változásai
38(BF)a - H+ H
G
A -151,27 -154,31 B
-126,84 -131,06
71
Kovács Ervin
PhD értekezés
Az A pozícióban történő deprotonálást követő termékek kialakulásához vezető utat a 127. ábra szemlélteti.
38(BF)a
38(BF)a A-H
+
TS cisz-42(BF)a
cisz-42(BF)a - H
cisz-42a
TS transz-42(BF)a
transz-42(BF)a - H
+
transz-42a
TS transz-44(BF)a
transz-44(BF)a - H
+
transz-44a
TS cisz-44(BF)a
cisz-44(BF)a - H
+
+
cisz-44a
127. ábra: A 38(BF)a (R1=Pr, R2=H) oxirán átalakulásának mechanizmusa a négy lehetséges termékké
A 38(BF)a A-H+ anionból négyféle átmeneti állapoton keresztül két-két diasztereomer termékpárt (cisz-42a, transz-42a; cisz-44a, transz-44a) vezethetünk le (125. ábra). Az átmeneti állapotokat összehasonlítva a négytagú gyűrűs termékpár képződése kedvezőbb, a kettő közül is a legalacsonyabb aktiválási energia a TS transz termékhez vezető transz-42a eléréséhez szükséges (14. táblázat).
72
Kovács Ervin
PhD értekezés
14. táblázat: A 38(BF)a oxirán átalakulása átmeneti állapotainak (TS) és deprotonált termékeinek entalpia- (H) és szabadentalpia (G)-változásai
38(BF)a B–H+ H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
cisz azetidin transz azetidin
0
cisz pirrolidin transz pirrolidin
0
deprotonált termék (-H+)
TS H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
H (kJ/mol)
G (kJ/mol)
60,34
62,40
-78,76
-74,20
49,08
49,18
-44,98
-42,67
72,33
75,68
-97,86
-88,68
89,85
92,63
-106,33
-98,92
A kísérleteink során – amennyiben legalább két órán keresztül ment a reakció - a cisz termékeket izoláltuk, ezért azt kívántuk vizsgálni, hogy a keletkező transz izomer átalakulhat-e a reakció körülményei között cisz izomerré, és ha igen, akkor mi ennek a hajtóereje. Azt feltételeztük, hogy a jelen lévő bázis feleslegével egy újabb, N-benzil-helyzetű deprotonálódást követően történik konfigurációváltozás, ezáltal a transz térállású vegyületből cisz geometriájú keletkezik (128. ábra).
+
transz-42(BF)a-H +Li
+
+
+
transz-42(BF)a-2H +Li
+
cisz-42(BF)a-2H +Li
+
128. ábra: A transz térállású azetidinszármazék cisz izomerré alakulásának feltételezett mechanizmusa (R1=Pr, R2=H)
A kvantumkémiai előszámítások szerint a deprotonálódás könnyen megvalósul, valamint a konfigurációváltozáshoz kis aktiválási energia elegendő, és a termodinamikailag stabilabb cisz vegyület könnyen kialakul. Ez lehetett az oka a cisz termékek keletkezésének. Ezt a feltételezést támasztja alá az a tény is, hogy ha a reakciót 40 perc reakcióidőnél megállítottuk, akkor a termékelegy a transz térállású vegyületet nagyobb arányban tartalmazta a cisz vegyülethez képest, mint 2 óra reagáltatás után.
73
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.2.8 Optikailag aktív azetidinek szintézise Az előbbiekben kidolgozott diasztereoszelektív átrendeződési reakciók felhasználásával célunk volt optikailag aktív azetidinszármazékok előállítása is, amelyeket királis ligandumokként alkalmazhatunk enantioszelektív reakciókban.
3.2.8.1 A (Z)-2-hidroximetil-3-(tritiloximetil)oxirán (9) rezolválása146 A 9 alkohol enantiomereit a kutatócsoportban kidolgozott rezolválással válaszottuk szét (129. ábra). Az Amano Lipase PS enzim segítségével, vinil-acetát jelenlétében keletkező (-)-(2R,3S)-53 észtert oszlopkromatográfiás
módszerrel
választottuk
el
a
99%
feletti
enantiomerfeleslegű,
nagyságrendekkel lassabban reagáló (+)-(2S,3R)-9 alkoholtól.
+
47% (+)-(2S,3R)-9
9
51% (-)-(2R,3S)-53
129. ábra: A 9 vegyület rezolválása
A (-)-(2R,3S)-53 észtert ugyanezzel az enzimmel hidrolizáltuk, így 85%-os termeléssel kaptuk meg a kívánt, 99% feletti enantiomerfeleslegű (-)-(2R,3S)-9 alkoholt (130. ábra).
85% (-)-(2R,3S)-54
(-)-(2S,3R)-9
130. ábra: A (-)-(2R,3S)-53 enzimkatalizált hidrolízise
3.2.8.2
Az optikailag aktív azetidinek szintézise
Az optikailag aktív azetidinek szintézisét a (+)-(2S,3R)-9 oxiránszármazékból kiindulva végeztük el a korábban ismertetett módon. A LiDA-KOR-os izomerizáció után királis HPLC segítségével állapítottuk meg, hogy válatozatlan enantiomerfelesleggel (ee>99%) jutottunk a (-)-(1’S,2R,3R)-22a-d és (-)-(1’S,2S,3R)-28 azetidinekhez (131. ábra).
74
Kovács Ervin
PhD értekezés
(-)-(2S,3R)-9
(-)-(2S,3R)-10 R’ Me Et Bn Me Me
Termelés 93% (-)-(2S,3R)-13a 90% (-)-(2S,3R)-13b 89% (-)-(2S,3R)-13c 82% (+)-(2S,3R)-13d 85% (-)-(2S,3R)-27
R Ph Ph Ph naft-2-il vinil
Termelés 66% 80% 48% 52% 42%
(-)-(1’S,2S,3R)-22a (-)-(1’S,2S,3R)-22b (-)-(1’S,2S,3R)-22c (-)-(1’S,2S,3R)-22d (-)-(1’S,2S,3R)-28
131. ábra: Optikailag aktív azetidinszármazékok szintézise a (+)-(2S,3R)-9 alkoholból kiindulva
Az enantiomertiszta azetidinek előállításánál a racém vegyületektől kismértékben eltérő termeléseket kaptunk, mert általában nagyobb anyagmennyiségekkel dolgozva jobb preparatív termeléseket tudunk elérni.
3.2.8.3 Optikailag aktív pirrolidinotetrahidroizokinolin-származék [(+)-(1’S,4R,5S)-43a] előállítása A címben jelzett optikailag aktív triciklusos vegyület szintézisét a (+)-(2S,3R)-10 oxiránszármazékból kiindulva valósítottuk meg a korábban ismertetett módon. A LiDA-KOR-os reakció után királis HPLC segítségével állapítottuk meg, hogy változatlan enantiomerfelesleggel (ee>99%) jutottunk a (+)-(1’S,4R,5S)-43a vegyülethez is (132. ábra).
(+)-(2S,3R)-10
83%
(-)-(2S,3R-40a
42%
(+)-(1’S,4R,5S)-43a
132. ábra: Az optikailag aktív 43a szintézise
75
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3 A 2-es helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált, négytagú, N-és Oheterociklusok hidrogénezési reakcióinak vizsgálataii Szintézis-stratégia A szuperbázis indukálta reakciókban képződött négytagú, heterociklusos vegyületek (A) szabad hidroxilcsoportjának védése után az oxetán- és azetidingyűrűt katalitikus hidrogénezéssel terveztük felnyitni. A keletkező 2,3-diszubsztituált bután-1,4-diolt, illetve a 4-aminobután-1-olokat (C) kívántuk felhasználni öttagú heterociklusos vegyületek (D) kialakításához az 133. ábran látható reakciótervnek megfelelően.
A
B
C
D
133. ábra: Szintézis-stratégia a négytagú heterociklusok továbbalakítására
A stratégiát a
(R)-1-((2R,3S)-2-feniloxetán-3-il)-2-(tritiloxi)etanol [(+)-(1'R,2R,3S)-56]
(R)-2-(dibenzilamino)-1-((2R,3S)-2-feniloxetán-3-il)etanol [(-)-(1’S,2S,3R)-62]
1-(metil-2-fenilazetidin-3-il)-2-(tritiloxi)etanol (22a)
1-(benzil-2-fenilazetidin-3-il)-2-(tritiloxi)etanol (22c)
vegyületeken kívántuk végrehajtani. Az említett vegyületek kivétel nélkül tartalmaznak hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportot is, ezért célunk volt úgy optimalizálni a körülményeket, hogy termékként mind a védőcsoporttal rendelkező, mind a védőcsoport nélküli vegyületet lehetőleg tisztán elő tudjuk állítani egy lépésben. A hidrogénezési reakciókban katalizátorként aktívszén-hordozós palládium-katalizátort (10 m/m% Pd, Selcat Q) alkalmaztunk.
A 3.3.1. fejezetben leírt reakciók a kutatócsoport korábbi eredményeinek reprodukciói. A 3.3.2, 3.3.4.1. és 3.3.9.1. fejezetekben leírt kísérleteket Farkas Ferenc konzulensemmel végeztük el, az ő doktori dolgozata146, valamint a diplomamunkám is beszámolnak az itt feltüntetett eredményekről. ii
76
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.1 Oxetánszármazékok szintéziseiii A kutatócsoportban korábban kidologzott és publikált módszerekkel állítottuk elő a hidrogénezni kívánt optikailag akítv oxetánokat. A (+)-(1'R,2R,3S)-56 és (-)-(1’S,2S,3R)-62 reprodukciós szintézise147 A 3.2.8.1. fejezetben ismertetett szintézissel előállítottuk az optikailag aktív (+)-(2R,3S)-9 alkoholt, amit benzil-bromiddal alkileztünk. Az így kapott (+)-(2R,3S)-55 LiDA-KOR-os reakciójával jutottunk a hidrogénezési reakció kiindulási anyagához [(+)-(1'R,2R,3S)-56, 134. ábra].
(+)-(2R,3S)-9
92%
(+)-(2R,3S)-55
80%
(+)-(1'R,2R,3S)-56
134. ábra: A (+)-(1'R,2R,3S)-56 szintézise
Az optikailag aktív (-)-(1’S,2S,3R)-62 oxetánt egy többlépéses reakciósorban állítottuk elő a 7 diolból. A 58 oxiranil-metanolt a kutatócsoportban kidolgozott enzimatikus rezolválással választottuk szét az antipódjaira (135. ábra).
+ 92% 7
80%
THF
57
58
41% 42% (-)-(2S,3R)-59 (+)-(2R,3S)-58
135. ábra: Az optikailag aktív (+)-(2S,3R)-58 és (-)-(2S,3R)-59 előállítása
A (-)-(2S,3R)-59 acetátot alkoholizáltuk, így jó termeléssel és enantiomertisztasággal (ee=93%) nyertük ki a (-)-(2S,3R)-58 alkoholt, amit tozil-kloriddal reagáltattuk, a (-)-(2S,3R)-60 cisz-2toziloximetil-3-(benziloximetil)oxiránt, oxiránszármazék
szuperbázissal
amivel
végzett
alkileztük
reakciójával
a
dibenzil-amint.
állítottuk
elő
a
A
(+)-(2S,3R)-61
(-)-(1’S,2S,3R)-62
oxetánszármazékot (136. ábra).
(-)-(2S,3R)-59
75%
(-)-(2S,3R)-58 91% (-)-(2S,3R)-60 ~100% (+)-(2S,3R)-61
67%
(-)-(1’S,2S,3R)-62
136. ábra: A (-)-(1’S,2S,3R)-62 szintézise
A kutatócsoport korábbi eredményeinek reprodukciói.
iii
77
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.2 Saját kutatási előzmények: (-)-(1'R,2R,3R)-62 előállítása és hidrogénezési reakcióiiv A (+)-(1'R,2R,3S)-56 oxetán szabad hidroxilcsoportjának védésére a kutatócsoportban több módszert is kipróbáltunk. Ezek közül az O-benzoilezést sikerült a legjobb hozammal megvalósítani (bázis: BuLi, termelés: 96%, 137. ábra).
(+)-(1'R,2R,3S)-56
(-)-(1'R,2R,3R)-63
137. ábra: A (+)-(1'R,2R,3S)-56 szabad hidroxilcsoportjának védése (R=Me, Bz)
A jó hozammal előállított (-)-(1'R,2R,3R)-63 benzoilezett származék gyakorlati előnye az, hogy a reduktív gyűrűnyitás után a benzoát védőcsoport könnyen eltávolítható. A (-)-(1'R,2R,3R)-63 hidrogenolízisekor néhány kezdeti – a hidrogénezésekben szokásosan használt oldószerben (MeOH, EtOAc, THF) végzett – reakció után azt tapasztaltuk, hogy az oxetángyűrű nem túl erélyes körülmények között is gyorsan felnyílik, de a tritilcsoport hidrogenolízise nem ment végbe. Az irodalomban található, hidrogenolitikus detritilezések148 kivétel nélkül savnyomok jelenlétében játszódtak le. A diklórmetánban végzett kísérleteknél megfigyeltük, hogy kis konverziónál is kimutatható mennyiségű detritilezett termék is keletkezett (138. ábra).
+
(-)-(1'R,2R,3R)-63
(+)-(2R,3S)-64a
(+)-(2R,3S)-64b
138. ábra: A (-)-(1'R,2R,3R)-63 hidrogenolízise
Ennek oka vélhetően a halogéntartalmú oldószer kismértékű reduktív dehalogéneződése, és az így felszabaduló sósav katalizálja a tritilcsoport lehasadását. Ha a diklórmetános reakcióelegy ptoluolszulfonsavat is tartalmazott, akkor a detritilezés 1 óra alatt lejátszódott a gyűrűfelnyílás mellett. Optimalizálva a reakciókörülményeket, diklórmetán/metanol oldószerkeverékben sikerült 100%-os konverzióval, egy lépésben, tisztán előállítani a (+)-(2R,3S)-64b diolt. A kísérletek méretnövelését – az optimalizált körülmények között – is megvalósítottuk, így sikerült kiváló termelésű, szelektív, egylépéses módszereket kidolgozni mind a tritiléter [(+)-(2R,3S)-64a] (DKM/MeOH 1:5 oldószer, 10 bar, 8 óra, 83%-os termelés), mind a diol [(+)-(2R,3S)-64b] előállítására (EtOAc oldószer, 10bar, 24 óra, 82%-os termelés). Az itt leírt kísérleteket Farkas Ferenc konzulensemmel együtt értük el, a közös eredményeket a doktori dolgozata146 és a diplomomamunkám is tartalmazza. iv
78
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.3 A (-)-(1’S,2S,3R)-62 oxetán hidroxilcsoportjának védésev A (-)-(1’S,2S,3R)-62 alkohol szabad hidroxilcsoportjának védését többféleképpen is megkíséreltük. Először vízmentes körülmények között, erős bázisokkal sót képeztünk, majd reagáltattuk alkilhalogeniddel, savhalogeniddel, savanhidriddel vagy trialkilszilil-kloriddal. Kísérletet tettünk a THPcsoport kialakítására is (139. ábra).
(-)-(1’S,2S,3R)-62
(+)-(1’S,2S,3S)-65a-d
139. ábra: A (-)-(1’S,2S,3R)-62 védése
A védőcsoportok közül jó termeléssel vittük be a metil-, illetve a benzoilcsoportot (15. táblázat), melyek közül a benzoil könnyen eltávolítható, így a hidrogénezési reakciókhoz ezt a származékot választottuk ki célvegyületként. 15. táblázat: A (-)-(1’S,2S,3R)-62 védése
Bázis
Elektrofil
Termelés (%)
Termék
NaH
MeI
81
NaH v. BuLi
TMSCl
-
NaH v. BuLi
MeO-CH2Cl
- ill. 30
(+)-(1’S,2S,3S)-65b R= -CH2OMe
BuLi
AcCl v. Ac2O
25-30
(+)-(1’S,2S,3S)-65c
R=Ac
(zeolit E4)
DHP
-
BuLi
BzCl
90
(+)-(1’S,2S,3S)-65d
R=Bz
(+)-(1’S,2S,3S)-65a
R=Me
Az első (nem optimalizált) benzoilezési kísérleteket Farkas Ferenc konzulensemmel együtt végeztük el, a közös eredményeket az ő doktori dolgozata146 is tartalmazza. A metilezési reakció a kutatócsoport korábbi eredménye. v
79
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.4 A (+)-(1’S,2S,3S)-65d oxetánszármazék katalitikus hidrogénezésének vizsgálata 3.3.4.1 Saját kutatási előzmények: előkísérletek a (+)-(1’S,2S,3S)-65d hidrogénezésérevi A dibenzilamino-csoportot tartalmazó (+)-(1’S,2S,3S)-65d oxetán hidrogénezését (140. ábra) szintén különböző körülmények között végeztük el. A reakció éter típusú oldószerekben egyáltalán nem játszódott le, metanolban viszont 4 óra alatt, már atmoszférikus nyomáson teljes volt a konverzió, de meglepetésünkre nem a kívánt (2S,3R)-66a aminoalkohol, hanem annak egy konstitúciós izomere, a (+)-(2S,3R)-67a benzamid képződött 20%-os termeléssel. Egy újabb, következő 72 órás reakcióban szintén ezt a terméket [(+)-(2S,3R)-67a] izoláltuk lényegesen jobb kihozatallal (52%).
+
(+)-(1’S,2S,3S)-65d
(2S,3R)-66a
(+)-(2S,3R)-67a
140. ábra: A (+)-(1’S,2S,3S)-65d hidrogenolízise
3.3.4.2 A (+)-(1’S,2S,3S)-65d hidrogénezésének részletes vizsgálata A célként kitűzött aminoalkohol szelektív előállítása érdekében az előkísérletekben használtaktól eltérő oldószerekkel is próbálkoztunk. Diklórmetánban, magasabb hőmérsékleten és nyomáson 24 óra alatt közel 70%-os preparatív termeléssel sikerült a (2S,3R)-66a célvegyület előállítása. Optimalizált körülmények között, diklórmetán/metanol keverékében a (2S,3R)-66a aminoalkoholt szelektíven, jó termeléssel tudtuk előállítani (16. táblázat). A preparatív termelésben további növekedést (79%-ról 87%-ra) értünk el közel tízszeres méretnöveléskor, aminek valószínűleg az az oka, hogy kevesebb lett a veszteségünk a feldolgozás során. Sajnos nem találtunk olyan körülményeket, amelyek alkalmazásával szelektíven az N,N-dibenzilamino- [(2S,3R)-66b] vagy a Nbenzilamino-származék [(2S,3R)-66c] lett volna a termék.
A 3.3.4.1. fejezetben leírt előkísérleteket Farkas Ferenc konzulensemmel együtt végeztük el, a közös eredményeket a diplomamunkám és a doktori dolgozata is tartalmazza. vi
80
Kovács Ervin
PhD értekezés 16. táblázat: A (+)-(1’S,2S,3S)-65d oxetán hidrogenolízisea
Oldószer(ek)
Nyomás (bar)
Reakcióidő Konverzió (2S,3R)-66a (+)-(2S,3R)-67a (óra) (%) (%) (%)
THF
10
24
0
–
–
MeOH
1
4
100
0
20
MeOH
1
72
100
0
52
DKM
10
12
0
–
b
10
12
DKM b
10
DKM/MeOH (4:1)
–
100
57
c
–d
24
100
70c
–d
10
20
100
54c
–d
DKM/MeOH (1:1)
10
4
100
50c
–d
DKM/MeOH (7:3)
10
16
100
79c
–d
DKM/MeOH (7:3)e
10
16
100
87c
–d
DKM
a
0,3 g (0,63 mmol) szubsztrátum, 0,15 g 10%-os Pd/C katalizátor (Selcat Q), 30 ml oldószer, 30 C 45 C c HCl só képződött d A (+)-(2S,3R)-67a vegyület keletkezését nem észleltük e 2,85 g (5,98 mmol) szubsztrátum, 1,42 g 10% Pd/C katalizátor (Selcat Q), 50 ml oldószer, 30 °C b
Vizsgáltuk a katalizátormennyiség csökkentésének lehetőségét is. Az optimális hőmérsékleten, nyomáson és oldószerben végzett kísérletekben azt tapasztaltuk, hogy ha a katalizátor tömegarányát lecsökkentjük, akkor a reakciósebesség nagymértékben csökken, illetve pár százaléknál gyakorlatilag el sem indul a reakció (17. táblázat). Ez azt bizonyítja, hogy az oxetánszármazékunk és/vagy a reakcó közben keletkező aminoalkoholok mérgezik a katalizátort. (Az aminok jól ismert palládium katalizátormérgek.149) 17. táblázat: A katalizátor mennyiségének otimalizásása a (+)-(1’S,2S,3S)-65d hidrognezésekora,b
Katalizátor
Reakcióidő Konverzió (2S,3R)-66a (óra) (%) (%) tömegarány (gg ) –1
0,5
16
100
79c
0,3
24
32
25c
0,1
24
~1
-
a
0,3 g (0,63 mmol) szubsztrátum, 0,15 g 10% -os Pd/C katalizátor (Selcat Q), 30 ml oldószer, 30 C A (+)-(2S,3R)-67a vegyület keletkezését nem észleltük c HCl só képződött b
81
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.4.3 A (+)-(2S,3R)-67 benzamid képződés javasolt mechanizmusa A 2-feniloxetán reduktív gyűrűfelnyílása (feszült gyűrű, ráadásul benziloxi-helyzet) egy gyorsan lejátszódó folyamat102, feltételezzük, hogy ez a jelen esetben is így megy végbe, ezért a (2S,3R)-66b vegyület az alkalmazott körülmények között gyorsan képződik. A tercier benzil-aminok debenzilezése szintén könnyen, már atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten is lejátszódó lépés150, így a (2S,3R)-66c szekunder aminoalkohol ugyancsak gyorsan keletkezik. A szekunder aminok debenzilezése viszont csak erőteljesebb körülmények (nagyobb nyomás, magasabb hőmérséklet) játszódik le150. Feltételezzük, hogy a redukció közben az oldószerként, így nagy feleslegben jelenlevő metanolt észterezi a(2S,3R)-66c vegyület, majd a képződő metil-benzoát acilezőszerként reagál a (2S,3R)-68
szekunder
N-monobenzilaminoalkohol-származékkal.
A
képződő
(+)-(2S,3R)-67b
benzamid, ami ismét tercier nitrogént tartalmazó benzilamin-származék, már gyorsan debenzileződik a palládium felületén (141. ábra). A metil-benzoát jelenlétét GC-MS mérésekkel sikerült kimutatni.
(+)-(1’S,2S,3S)-65d
(2S,3R)-66 b
(+)-(2S,3R)-67b
(2S,3R)-66c
(2S,3R)-68
(+)-(2S,3R)-67a 141. ábra: A (+)-(2S,3R)-67a amid keletkezésének feltételezett mechanizmusa
82
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.5 A 22a azetidin hidroxilcsoportjának védése A 22a azetidin szabad hidroxilcsoportjának védését alkil- és acil-halogenidekkel is megkíséreltük. Első lépésben irreverzibilis bázisokkal sót képeztünk, majd az alkoholátot nukleofilekkel reagáltattuk (142. ábra).
+
22a
69a,b
69c
142. ábra: A 22a vegyület védőcsoportjának kialakítása
A védőcsoportok közül jó termeléssel egyedül a trimetilszilil-csoportot sikerült beépíteni (69a). A benzoátszármazék keletkezését nem tudtuk kimutatni, vélhetően kvaternereződés történt. Ha alkilező szerként metil-jodidot alkalmaztunk, akkor a 69b alkil-metil-éter mellett jelentős mennyiségű nitrogénen kvaternereződött termék (69c) is képződött (18. táblázat). A sikertelen kísérleteinknek valószínűleg az az oka, hogy a feszült gyűrűs N-metilazetidin (69a) nitrogénje lényegesen reaktívabb nukleofil egy normál tercier aminhoz képest, a lágy elektrofil alkil-jodid a lágy nitrogénnel reagál könnyebben a kemény alkoxid helyett, ráadásul a nitrogént csak egy kis térkitöltésű metilcsoport „árnyékolja”. Ha a kis térkitöltésű metil-jodid az elektrofil, akkor az N-alkilezés könnyebben végbemegy, viszont a nitrogén támadása a geometriailag nagyobb trimetilszilil-kloridra sztérikusan gátolt. 18. táblázat: A 22a azetidinszármazék szabad hidroxilcsoportjának védése
Bázis Elektrofil BuLi
TMSCl
NaH
MeI
BuLi
BzCl
Termelés 93%
Termék 69a
25% (69b) és 22% (69c) 69b ill. 69c
R=TMS R=Me
-
3.3.6 A 22a és 69a azetidinszármazékok reduktív gyűrűfelnyitása Az N-metilazetidin-származékok hidrogenolízisének kísérleteit (143. ábra) a 69a vegyület reakcióinak vizsgálataival kezdtük. Azt tapasztaltuk, hogy a gyűrű rendkívül gyorsan, enyhe körülmények között is felnyílik, de a tritilcsoport csak erélyesebb körülmények között, korábbi kutatási eredményeinkkel összhangban (3.3.2. fejezet) diklórmetán jelenlétében, vélhetően a felszabaduló sósav hatására hasítható le a vegyületről. Sikerült olyan reakcióparamétereket találnunk, amelyekkel 80%-os
83
Kovács Ervin
PhD értekezés
preparatív termeléssel kaptuk a 70a tritilétert, valamint a reakciókörülmények optimalizálásával jó termeléssel előállítottuk annak detritilezett származékát is (70b).
+
22a, 69a
70a
70b
143. ábra: A 22a (R=H) és 69a (R=TMS) azetidinek katalitikus hidrogénezése
Amennyiben a trimetilszilil-csoportot tartalmazó vegyületet (69a) hidrogéneztük, minden esetben a TMS védőcsoport eltávozását tapasztaltuk (19. táblázat). Ennek valószínűleg az lehetett az oka, hogy a TMS védőcsoport nagyon érzékeny savnyomokra is (maga a 69a vegyület szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítása során is nagy arányban deszilileződik), az általunk rendelkezésre álló aktívszén-hordozós palládium-katalizátor feltételezhetően nyomnyi mennyiségű savat tartalmaz annak előállítási technológiája miatt151. Mivel a további célunk a detritilezett termék előállítása volt, és a korábbi kísérleteink és az irodalom szerint a detritilezés csak savnyomok jelenlétében játszódik le, így a szililéteres kísérleteket nem folytattuk tovább. (Megjegyzendő, hogy az irodalomban számos helyen fordul elő trimetilszilil-étert tartalmazó vegyület hidrogenolízise deszilileződés nélkül, és csak elvétve található szililcsoport hasadását leíró tudományos közlemény.) 19. táblázat: A 22a és 69a azetidinek hidrogenolízise
Kiindulási anyag
R
Oldószer
22a
H
MeOH
1
0,25
25
100
60
-a
22a
H
THF
1
1,0
25
95
71
-a
22a
H
DKM/MeOH (4:1)
10
4,0
25
100
79
-a
22a
H
DKM/MeOH (4:1)
10
24
25
100
50
-
22a
H
DKM/MeOH (4:1)
10
4,0
60
100
0
80
69a
TMS
MeOH
1
1,0
25
100
50
-a
69a
TMS
THF
1
1,0
25
90
45
-a
a
Nyomás Reakcióidő Hőmérséklet Konverzió 70a 70b (bar) (óra) (°C) (%) (%) (%)
A 70b termék képződését nem vizsgáltuk
84
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.7 A 22c azetidinszármazék reduktív gyűrűfelnyitása Kísérleteket folytattunk a nitrogénen benzilcsoporttal védett azetidinek hidrogénezésére, ezért először előkísérleteket végeztünk a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó 22c azetidinszármazék hidrogenolízisére (144. ábra).
+
22c
71a
+
71b
71c
144. ábra: A 22c vegyület katalitikus hidrogénezési reakciója
A reduktív gyűrűfelnyílás már enyhe körülmények között is, minden esetben gyorsan lejátszódott, a debenzileződés viszont csak nagyobb nyomáson ment végbe. A tritilcsoport lehasadása csak savnyomok jelenlétében, nagyobb nyomáson és magasabb hőmérsékleten következett be (20. táblázat). 20. táblázat: A 22c azetidinszármazék hidrogénezésekor kapott termékek preparative termelése
Oldószer
Nyomás Hőmérséklet Reakcióidő Konverzió 71a 71b 71c (bar) (°C) (óra) (%) (%) (%) (%)
MeOH
1
25
0,25
100
54
0
-a
MeOH
1
25
1
100
56
0
-a
MeOH
10
25
4
100
0
75
-a
DKM/MeOH (1:1)
10
40
8
100
0
20
45
a
A 71c termék képződését nem vizsgáltuk
85
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.8 Az O-benzoilszármazék (72) előállítása és hidrogénezési reakciójának vizsgálata A 22c azetidint sikerült egy lépésben, jó termeléssel annak benzoátszármazékává (72) alakítani (145. ábra), így további védőcsoport bevitelével nem foglalkoztunk.
22c
90%
72
145. ábra: A 22c azetidin benzoilezése
A 72-as azetidinszármazékkal is végeztünk reduktív gyűrűnyitási kísérleteket (146. ábra). Metanolban a gyűrűfelnyílás szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson lassabban ugyan, mint a 22c vegyületnél, de ebben az esetben is megvalósult. A szekunder amin (73b) már enyhe körülmények között is keletkezik (146. ábra), de a reakció során még kisebb konverziónál is több termék keveréke keletkezett, ezért különböző katalizátor arányokkal kísérletsorozatot végeztünk a reakció pontosabb tanulmányozása érdekében.
+
72
73a
+
73b
71b
146. ábra: A 72 vegyület katalitikus hidrogénezése
A különböző katalizátor mennyiségekkel (katalizátor/szubsztrátum arány=1,0; 0,5; 0,3; 0,15 gg–1) végzett kísérletekben vizsgáltuk, hogy a termékek aránya hogyan változik a reakció előrehaladtával (147.
ábra).
Az
LC–MS
vizsgálatok
alapján
megállapítottuk,
hogy
a
legnagyobb
-1
katalizátor/szubsztrátum arány (1,0 g g ) alkalmazásakor a konverzió már 1 óra után is teljes, de ebben az esetben a szekunder amin (73a, ~68%) mellett már jelentős mennyiségű primer amin (73b, ~25%) és egyéb melléktermék is keletkezik. A katalizátor mennyiségét felére csökkentve (0,5 gg–1) két óra alatt értük el a 100%-os konverziót, de a 73a szekunder amin arányának a maximumát (75%) egy órás reakcióidő után érte el. A 0,3-as katalizátor/szubsztrátum aránynál 4 óra kellett a teljes konverzióig, de ebben az esetben a 73a maximális aránya már csak 62%-os lett (2 óra reakcióidőnél). Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a hidrogénezés körülményei között a 3.3.4. fejezetben leírtakhoz hasonlóan
a
benzoilcsoport
lehasadása
részlegesen
lejátszódik.
Ez
a
folyamat
kisebb
katalizátormennyiség alkalmazásakor jelentősen előtérbe került.
86
Kovács Ervin
PhD értekezés
Összességében metanolban a 73a legjobb kihozatalát (75%) a 0,5-es katalizátor/szubsztrátum arány alkalmazásakor értük el, 2 órás reakcióidővel.
LC-MS terület%
1,0 tömegekvivalens katalizátor M+H
100
+
LC-MS terület%
80
438
80
60
528
60
40
542
40
20
630
20
0
632
0 LC-MS terület%
0,5
1 1,5 idő [óra]
2
0 0
0,3 tömegekvivalens katalizátor
LC-MS terület%
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0 1
2
3
idő [óra]
1
646
100
0
0,5 tömegekvivalens katalizátor
100
4
0
2 idő [óra]
3
4
0,15 tömegekvivalens katalizátor
1
2 idő [óra]
3
4
147. ábra: A 72 vegyület katalitikus hidrogénezésének függése a katalizátor mennyiségétől Az ábrán a diagramok pontjaihoz tartozó számértékek az LC-MS mérések során mért molekulatömegre jellemző, [M+H+] értékeket jelölnek: A 630 a kiindulási anyag (72), 632 (73a) és 542 (73b) a benzoesav észter, a 528 (71a) és 438 (71b) vegyületek debenzoileződtek, a 646 vélhetően a 73b benzamidja
Vizsgálni kívántuk a hidrogenolízis oldószerhatását is, azaz található-e olyan körülmény, amikor debenzoileződés nélkül nagy termeléssel elő tudjuk állítani a 73a célvegyületet. Azt tapasztaltuk, hogy a reakció jelentősen lelassul, ha a redukciót tetrahidrofuránban végezzük, viszont a debenzoileződés visszaszorítható. Amennyiben 50%-os konverziónál (1 óra) leállítjuk a hidrogénezést, 40%-os kihozatallal kapjuk meg a célvegyületünket, az elreagálatlan kiindulási anyag (72) viszont egy következő reakcióba ismét visszavihető. Hosszabb reakcióidő esetén (5 óra) a debenzilezett termék kis mennyiségben (15%) megjelenik. Megkíséreltük a detritilezést is megvalósítani a hidrogenolízis körülményei között. Metanolban 8 óra alatt 10 bar nyomáson csak debenzoileződést tapasztaltunk, a 71b aminoalkohol keletkezett, a detritilezett terméket a diklórmetán/metanol oldószerelegyben végzett kísérletek során sem tudtuk izolálni.
87
Kovács Ervin
PhD értekezés
21. táblázat: A 72 azetidinszármazék hidrogénezésekor kapott vegyületek termelései 0,5 tömegekvivalens katalizátorral végzett reakcióknál
Nyomás Reakcióidő Konverzió 73a 73b 71b (bar) (óra) (%) (%) (%) (%)
Oldószer MeOH
1
0,25
60
35
0
-a
MeOH
1
1,0
95
51
16
-a
THF
1
1,0
50
40
0
-a
THF
1
5,0
90
65
15
-a
MeOH
10
4,0
100
40
40
-a
MeOH
10
8,0
100
0
40
21
DKM/MeOH (1:1)
10
20,0
100
0
41
-a
a
A 71b termék képződése nem lett vizsgálva
A 73a vegyület etanolban sósavval detritilezhető közepes termeléssel (58%), így a 73c vegyület két lépésben, kis össztermeléssel (38%) állítható elő. Vizsgáltuk, hogy az összhozam növelhető-e úgy, hogy a reakciókat fordított sorrendben hajtjuk végre. A védőcsoport sósavval való eltávolítása jó termeléssel megvalósítható (88%), a 74 vegyület tetrahidrofuránban végzett 2 órás atmoszférikus nyomású hidrogenolízisével 80%-os termeléssel, debenzoileződés nélkül megvalósítható. A két lépés után 70%-os össztermeléssel izolálható a 73c vegyület (148. ábra).
73a 72 73c 74 148. ábra: A 73c vegyület szintézisének alternatív útvonalai
88
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.3.9 Öttagú heterociklusok kialakítása A hidrogénezési reakciók termékeit fel kívántuk használni gyűrűzárási kísérletekhez, amelyek során már ismert, biológiai hatással rendelkező vegyületek alapvázait állítottuk elő.
3.3.9.1 Saját kutatási előzmények: a (+)-(3R,4S)-76a,b pirrolidinszármazékok szintézisevii A [(+)-(3S,4R)-64b] diolt tionil-kloriddal, majd tozilamiddal reagáltatva pirrolidinszármazékot (+)(3S,4R)-76a állítottunk elő. Azt tapasztaltuk, hogy a gyűrűzárás mellett a benzoilcsoport is lehasadt. A reakciót a mikrohullámú reaktorban is megvalósítottuk, ekkor a reakció lényegesen gyorsabban játszódott le, de valamivel gyengébb termelést értünk el (149. ábra).
92% (+)-(3S,4R)-64b
(+)-(3S,4R)-75
38% (term.) 30% (MW)
(+)-(3S,4R)-76a
149. ábra: A (+)-(3S,4R)-76a pirrolidinszármazék szintézise
A
(+)-(1’S,2S,3S)-31d
oxetánszármazékból
szintetizált
(2S,3R)-66a
aminoalkoholt
Mitsunobu-reakcióval (trifenil-foszfin és dietil-azadikarboxilát reagensekkel) alakítottuk a (-)-(3S,4R)76b 3,4-diszubsztitált pirrolidinné (150. ábra).
(2S,3R)-66a
75%
(+)-(3S,4R)-76b
150. ábra: A (+)-(3S,4R)- 76b a pirrolidinszármazék szintézise
3.3.9.2 A 76c pirrolidinszármazék szintézise 73c aminoalkoholból Az azetidinből reduktív gyűrűnyitással előállított 73c aminoalkoholból előállítottuk a 76b pirrolidin nitrogénen benzilcsoporttal védett származékát (76c) az azetidinből előállított egy gyűrűzárási reakcióval (151. ábra).
73c
54%
76c
151. ábra: A 76c pirrolidinszármazék előállítása
A 3.3.9.1. fejezetben leírt kísérleteket Farkas Ferenc konzulensemmel együtt valósítottuk meg, a közös eredményeket a PhD. dolgozata és a diplomamunkám is tartalmazza. vii
89
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.4 Az N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidin (80) rezolválása Azetidinszármazékból és oxetánszármazékokból is előállítottunk 3-hidroxi-4-benzilpirrolidint (76a-c), de mindegyik esetben már maga a négytagú heterociklus előállítása nehezen megvalósítható, mert a termékekhez vezető reakciók sorozata egyesével jó illetve kiváló, összermelés szempontjából azonban nem túl jó kihozatalú szintézist eredményeznek. Emiatt a célként kitűzött optikailag aktív N-en védett, 3-hidroxi-4-szubsztitulált pirrolidinszármazék előállítására egy, az előzőekben bemutatottnál kevesebb lépést tartalmazó, akár multigrammos méretben is megvalósítható szintézissort dolgoztunk ki. Az irodalomban található egyszerű, pirrolinból kiinduló, jól reprodukálható reakciósor racém, 3,4transz-diszubsztitulált pirrolidinek szintézisére152, de optikailag aktív formában történő előállítására csak kevés esetben dolgoztak ki módszereket. A kidolgozott módszerek többsége viszont bonyolult, talán az oxetánból/azetidinből kiinduló szintéziseknél is összetettebb153. Az irodalomban viszont számos példát találunk rá, amikor ezeket a vegyületeket optikailag aktív formában kívánják felhasználni. A 4-benzilszármazékok és a 4-fenilszármazékok antipódjait preparatív HPLC-s módszerekkel választják el ilyenkor egymástól, bár speciális 4-arilszármazékra dolgoztak már ki rezolválást154. A preparatív HPLC-s módszer nagy hátránya, hogy drága, kis mennyiségek előállítására alkalmazható (ezt jól szemlélteti a racém és az optikailag aktív vegyületek ára közötti több mint tízszeres különbség). Ezek tudatában célul tűztük ki egy racém 3,4-diszubsztitulált pirrolidinszármazék, az N-Boc-4-fenil-3hidroxipirrolidin (80) enzimatikus rezolválásának kidolgozását.
90
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.4.1 A racém 80 és 81a,b pirrolidinszármazékok szintézise A racém 80 vegyületet pirrolinból (77) egy háromlépéses, irodalomban16,17 ismertetett módszertől kismértékben eltérő reakciósor segítségével állítottuk elő. A pirrolint (77) di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatva a nitrogénen terc-butoxikarbonilcsoporttal védett heterociklust (78) kaptuk. A 78 alkénből szelektíven cisz-oxiránszármazékot (79) készítettünk meta-klórperbenzoesavval DKM-ben. A 79 biciklo vegyületből fenilmagnéziumkloriddal réz-(I)-jodid jelenlétében jó termeléssel a helyettesítőket transz térállásban tartalmazó, racém N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidint (80) szintetizáltunk (152. ábra).
97%
72%
77
78
88% 79
80
152. ábra: A 80 pirrolidinszármazék szintézise
Az analitikai azonosítás érdekében szükségünk volt a racém acetát (81a) és butirát (81b) előállítására is, ehhez a 80 vegyületet acileztük a megfelelő reagenssel (153. ábra).
a: 97%, b: 41% 80
a: R=Me, b: R=Pr 81a,b
153. ábra: A 80 acetilezése
A 80, 81a,b vegyületek felhasználásával királis gázkromatográfiás módszert dolgoztunk ki az alkohol és az észterek enantiomerjeinek analitikai elválasztására.
3.4.2 A racém 80 vegyület kinetikus rezolválása hagyományos oldószerekben Az előzőekben leírt módon előállított racém 80 alkoholt enzimkatalizált észteresítéssel próbáltuk meg rezolválni. A reakciók konverzióját és a visszamaradó alkohol enantiomerszelektivitását gázkromatográfia segítségével határoztuk meg.
3.4.2.1 Az enzimek kiválasztása a racém 80 vegyület enzimatikus rezolválásához A rezolválás kidolgozásakor először enzimeket kerestünk, amelyek katalizálják a 80 alkohol észteresítését. Ezekben a kísérletekben acilezőszernek vinil-acetátot használtunk. A 80 alkoholt tetrahidrofuránban feloldottuk, vinil-acetátot és enzimet adtunk hozzá. Az alkohol és az enzim
91
Kovács Ervin
PhD értekezés
tömegaránya 2:1 volt. A reakciókat 30 °C-on végeztük, a komponensek keveredését rázatással biztosítottuk. Több enzimet is kipróbáltunk [Burkholderia cepacia Amano lipáz PS, Aspergillus niger Amano lipáz A, Mucor javanicus Amano lipáz M, Rhizopus oryzae Amano lipáz F-AP15, Pseudomonas fluorescens Amano lipáz AK, Candida cylindracea lipáz, Sertéshasnyálmirigy lipáz, Candida antarctica lipáz A, Candida antarctica immobilizált lipáz B (Novozym 435), Thermomyces lanuginosus immobilizált lipáz (Liposym TL IM), Papaya Latex papain, Carica papaya papain, Sertés acetonpor (porcine liver esterase) Mucor miehei immobilizált lipáz, termofil fonalasgombákból előállított enzimkészítmény (BUTE-3)155] (154. ábra).
+
80
(-)-(3R,4S)-80
(+)-(3S,4R)-81a
154. ábra: A 80 rezolválása különböző enzimekkel
A reakciók lefutását VRK-val követtük. Csak a BUTE-3 és a Novozym 435 enzimkészítményeknél sikerült kimutatható konverziót elérni, így ezután csak ezzel a két enzimmel folytattuk a kísérleteket. A reaciók lassúak voltak, az enzimek kis enantioszelektivitást mutattak csak, így célunk volt a körülmények optimálása a nagyobb optikai tisztaságú vegyületek előállítása érdekében.
3.4.2.2 Oldószeroptimálás az enzimatikus rezolváláshoz Az enzimek katalitikus aktivitása erősen oldószerfüggő, a két kiválasztott enzimet ezért különböző oldószerekben teszteltük. A reakciókat 30 °C-on végeztük, a komponensek keveredését rázatással biztosítottuk, a reakció gyorsabb lefutása érdekében az alkohol:enzim tömegarányát 1:2-re növeltük. A BUTE-3 enzimkészítménnyel elért oldószer optimálási eredményeket a 22. táblázatban gyűjtöttük össze, a Novozym 435 készítménnyel végzett reakciók hasonló eredményei a 23. táblázatban találhatók.
92
Kovács Ervin
PhD értekezés 22. táblázat: A 80 rezolválásának oldószer optimálása BUTE-3 enzimmel
Oldószer
Konverzió (%)a
(-)-(3R,4S)- 80 ee (%)b
Ec
etil-acetát
46
53
7,5
MTBE
65
94
10
toluol
54
75
10
diizopropil-éter
69
>99
14
hexán
68
96
9,4
THF
16
10
3,5
aceton
22
16
4,6
hexán/THF 2/1
48
51
5,6
etil-acetát (vinil-acetát nélkül)
7,8
5
4,3
a
a konverziót (c)72 óra reakció után határoztuk meg GC analízissel kapott adatokból a következő képlettel (x: moltört): b Az ee értékeket királis állófázisú kapillárkolonnát tartalmazóGC-vel mértük c Az enzim enantiomerszelektivitása (E) a következő képlettel lett meghatározva 116 (alk= 80 alkohol) :
c
E
x észter x alkohol x észter
ln1 c 1 ee alk ln1 c 1 ee alk
23. táblázat: A 80 rezolválásának oldószer optimálása Novozym 435 enzimkészítménnyel
Oldószer
Konverzió (%)a
(-)-(3R,4S)-80 ee (%)b
Ec
etil-acetát
55
83
13
MTBE
60
94
15
toluol
42
52
10
diizopropil-éter
59
91
13
hexán
60
89
11
aceton
35
38
8,6
THF
35
43
12
hexán/THF 2/1
44
60
13
a
a konverziót 72 óra reakció után határoztuk meg GC analízissel a 22. táblázat lábjegyzetével megegyező módon b Az ee értékek királis GC-vel lettek meghatározva c Az enzim enantiomerszelektivitást (E) a lábjegyzetével megegyezően határoztuk meg
A BUTE-3 lipázzal a diizopropil-éterben értünk el legjobb (E=13,8) eredményt, 72 óra alatt a reagálatlan (-)-(3R,4S)-80 alkohol gyakorlatilag enantiomertiszta formában maradt vissza, 70% konverzió mellett. Megfigyeltük, hogy a kezdeti reakciósebesség is a diizopropil-éterben végzett kísérletnél volt a legmagasabb.
93
Kovács Ervin
PhD értekezés
Ha etil-acetáttal végeztük az észterképzést (vinil-acetát helyett), akkor az egyensúlyi reakció miatt a konverzió jelentősen lecsökkent112. A Novozym 435 készítmény majdnem minden oldószerben hatékonyabb volt, mint a BUTE-3 enzim a legjobb enantiomerszelektivitást (E=15) metil-terc-butil-éterben értük el. Ezért a későbbiekben ezzel az enzimmel dolgoztunk tovább. A két enzim szelektivitásának az oldószerfüggését mutatja be az 155. ábra. 16
E-érték
12
8 BUTE-3 Novozym 435
4
0
155. ábra: A BUTE-3 és a Novozym 435 enzimkészítmények E értékei különböző oldószerekben
3.4.2.3 Az acilezőszer hatásának vizsgálata az enzimatikus rezolválásra Vizsgáltuk, hogy milyen hatása van annak, ha az ecetsavnál hosszabb szénláncú karbonsav vinilészterével végezzük a reakciót. Ezért kísérleteket végeztünk vinil-butiráttal is (156. ábra). Azt állapítottuk meg, hogy valószínűleg szintén jó E-értéket kapunk, bár a reakció lényegesen lassabban megy végbe (3 nap alatt 30%-os konverzió, acetát esetén ehhez kevesebb, mint feleennyi idő elegendő). A hosszú reakcióidőket elkerülendő a továbbiakban vinil-acetáttal folytattuk a kísérleteinket.
+
80
(-)-(3R,4S)-80
(+)-(3S,4R)-81b
156. ábra: A 80 acilezése vinil-butiráttal
94
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.4.2.4 Az enzimatikus rezolválás hőmérsékletfüggésének vizsgálata Az enzimek reaktivitását, szelektivitását jelentősen befolyásolhatja a hőmérséklet, ezért különböző hőmérsékleteken elvégeztük az enzimatikus rezolválást terc-butil-metil-éterben. Az észterek [(+)(3S,4R)-81a] termelését 24 órás reakció után határoztuk meg, az eredményeket a 24. táblázatban, a 157. ábran és a 158. ábran foglaltuk össze. 24. táblázat: A konverzió és az enantiomerszelektivitás függése a hőmérséklettől 80 kinetikus rezolválásakor
Hőmérséklet (°C) Konverzió(%)a 30
60
15
40
55
27
45
53
27
50
58
28
55
56
19
A számítások a 22. táblázat lábjegyzeteivel megegyezően készültek
70
Konverzió (%)
60 50 40 30 20
10 0 30 °C
40 °C
45 °C
50 °C
55 °C
Hőmérséklet 157. ábra: A konverzó függése a hőmérséklettől 80 enzimatikus rezolválásakor
30 25
E-érték
a
Ea
20 15
10 5 0 30°C
40°C
45°C
Hőmérséklet
50°C
55°C
158. ábra: Az enantiomerszelektivitás hőmérsékletfüggése 80 kinetikus rezolválásakor
95
Kovács Ervin
PhD értekezés
A kísérletek alapján a legjobb enantiomerszelektivitást a 40-50 °C tartományban értük el (E=27-28), ráadásul a reakció sebessége is lényegesen megnőtt ebben a hőmérséklet-intervallumban.
3.4.2.5 Méretnövelés Az optimálási kísérletek során csak milligrammos mennyiségekkel dolgoztunk, szükségünk volt viszont mind a (-)-(3R,4S)-80 alkohol, mind a (+)-(3S,4R)-81a észter preparatív mennyiségben történő előállítására további kísérleteinkhez. Ezért az optimált körülmények között (MTBE oldószer, Novozym 435 enzimkészítmény, 45 °C) 0,8 g racém 80 alkoholt 1,60 g enzimmel mágneses keverővel kevertettük. Amikor 54%-os konverziónál leállítottuk a reakciót (80 alkohol ee=97,3%), azt tapasztaltuk, hogy az enantiomerszelektivitás még az eddigieknél is jobb lett (E=40), ennek valószínű az lehetett az oka, hogy a méretnövelésnél több paraméter jelentősen megváltozik, ami kedvezően hatott az enzim működésére (pl. az eddigi ledugaszolt rendszer helyett az enzimet is károsítható acetaldehid eltávozhatott a rendszerből).
3.4.2.6 Az optikailag aktív (-)-(3S-4R)-80 alkohol pontos szerkezetének meghatározása Az enantiomertiszta (-)-(3R,4S)-80 alkohol abszolút konfigurációjának meghatározása céljából a tiszta termék etil-acetátos oldatából egykristályokat növesztettünk, majd röntgen-diffrakciós méréseket végeztünk. A vegyület ORTEP diagramja a 159. ábran látható. A szerkezetből egyértelműen megállapítható, hogy az enzimatikus rezolválásnál a visszamaradó enantiomer abszolút konfigurációja (-)-(3R,4S)-80.
159. ábra: Az (-)-(3R,4S)-80 ORTEP139 diagramja (kék: nitrogénatom, piros: oxigénatom)
96
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.4.3 Az optikailag aktív N-Boc-3-acetoxi-4-fenilpirrolidin [(+)-(3S,4R)-81a] dezacilezése 3.4.3.1 Lúgos hidrolízis Az optikailag aktív (+)-(3S,4R)-80 alkoholt legegyszerűbben az aktív (+)-(3S,4R)-81a észter lúgos hidrolízisével tudtuk előállítani (160. ábra). A nátrium-hidroxiddal végzett kísérletben nem történt racemizáció, így megfelelően tiszta (+)-(3S,4R)-81a észterből enantiomertisztaság csökkenés nélkül megkaphatjuk a (+)-(3S,4R)-80 vegyületet.
+
(+)-(3S,4R)-81a
(+)-(3S,4R)-80
82
160. ábra: A (+)-(3S,4R)-81a hidrolízise nátrium-hidroxiddal
3.4.3.2 Enzimatikus alkoholízis Az optikailag aktív (+)-(3S,4R)-80 alkoholt előállíthatjuk a 81a észter enzimkatalizálta átésztertesítési reakciójával is (161. ábra). Az enzimek általában ugyanazt az enantiomert hidrolizálják gyorsabban, mint amelyikkel az acilezés során is gyorsabban reagálnak156, mert az aktív centrumba az ilyen konfigurációjú molekula illik bele jobban. Az észteresítésnél legszelektívebb enzimet, a Novozym 435öt használtuk erre a célra.
+
81a
(-)-(3R,4S)-81a
(+)-(3S,4R)-80
161. ábra: A 81a rezolválása különböző enzimekkel
Különböző alkoholokkal és foszfátpufferrel (pH=7,0) végeztünk kísérleteket, az enzim és az észter tömegarányát 2:1-nek választottuk. A reakció lassan játszódott le, a két hét szobahőmérsékleten való rázatás után kapott konverzió, enantiomerfelesleg és enantiomerszelektivitás értékek a 25. táblázatban találhatók.
97
Kovács Ervin
PhD értekezés
25. táblázat: A racém 81a rezolválásának oldószer optimálása 2 tömegekvivalens enzimmel 2 hét után
Oldószer
Konverzió (%)a
(+)-(3S,4R)-80 ee (%)b
Ec
etanol
19
>99,5
>200
i-propanol
42
>99,5
>200
n-butanol
15
>99,5
>200
t-butanol
46
>99,5
>200
n-heptanol
2,2
>99,5
-
d
0,2
>99,5
>200
t-butanol+pufferd
1,2
75
-
acetonitril+pufferd
0,6
45
-
pufferd
34
4
1,1
n-butanol+puffer
a
x alkohol A konverziót (c) GC analízis adataibóla következő képlettel számítottuk ki: c x alkohol xészter Az ee értékeket királis GC-vel határoztuk meg c Az enzim enantiomerszelektivitását (E) 10%-nál nagyobb konverziónál a következő ln1 c1 eealkohol képlettel számítottuk ki: E d ln1 c1 eealkohol Foszfátpuffer (pH=7) b
A tisztán alkoholokban végzett reakciók esetében kiváló enantiomerszelektivitást (E>200) kaptunk, a pufferes kísérletekben azonban általában csekély volt ez az érték. A lassú reakció miatt megismételtük az alkoholos kísérleteket 4 tömeg ekvivalens enzimmel 6 napon keresztül szobahőmérsékleten való rázatással. A kísérleteket az előzőhöz képest más szerves alkoholokban is elvégeztük. Az ismételt alkoholízis eredényei a 26. táblázatban találhatók. 26. táblázat: A racém 81a rezolválásának oldószer optimálása 4 tömegekvivalens enzimmel (6 nap)
Oldószer
Konverzió (%)a
(+)-(3S,4R)-80 ee (%)b
Ec
etanol
5,8
99
-
propanol
0,4
>99,5
-
i-propanol
30
>99,5
>200
butanol
6,7
>99,5
-
t-butanol
43
>99,5
>200
heptanol
1,2
>99,5
-
oktanol
1,2
>99,5
-
a
A konverziót GC analízissel a 25. táblázat lábjegyzetével megegyező módon határoztuk meg Az ee értékeket királis GC-vel számoltuk ki c Az enzim enantiomerszelektivitása (E) a 25. táblázat lábjegyzetében feltüntetett módon adtuk meg. 10% alatti konverziónál nem számoltuk ki az E-t. b
98
Kovács Ervin
PhD értekezés
A második kísérletsorozatnál minden esetben magas enantiomerszelektivitást tapasztaltunk. Az etilén-glikolban, terc-butanolban és izopropil-alkoholban végzett kísérletek konverziói már elég nagynak bizonyultak 6 nap reakcióidő után is, ilyen körülmények között végezve az alkoholízist enantiomertisztán (ee>99,5%) ki tudjuk nyerni a (+)-(3S,4R)-80 alkoholt. Mindkét alkoholízises kísérletsorozatban azt tapasztaltuk, hogy az elágazó láncú alkoholokban a reakció lényegesen gyorsabban játszódik le, mint a normál láncúakban.
3.4.3.3 Az enzimatikus észterhidrolízis hőmérsékletfüggésének vizsgálata A két leggyorsabban reagáló alkohollal, a terc-butanollal és az izopropil-alkohollal hőmérsékletoptimalizálást végeztünk. A kísérleteket 30, 40, 50 és 60 °C-on végeztük el, 4 tömegekvivalens enzimkészítményt használtunk. 10, 24 és 70 óra reakcióidő után vettünk mintákat, amiket gázkromatográfiás módszerrel elemeztünk. A 72 órához tartozó konverzió értékeket és az enantiomerszelektivitásokat a 27. táblázatban, a 162. ábran foglaltuk össze. 27. táblázat: A konverzió és az enantiomerszelektivitás függése a hőmérséklettől 81a kinetikus rezolválásakor
Hőmérséklet (°C)
a
Konverzió° PrOH-ban(%)a
i
Ea PrOH-ban
i
Konverzió° BuOH-ban(%)a
t
Ea BuOH-ban
t
30
15
>200
42
>200
40
31
>200
45
>200
50
34
>200
46
>200
60
38
>200
47
>200
A számítások a 25. táblázat lábjegyzeteivel megegyezően készültek
iPrOH
50
Konverzió (%)
tBuOH 40 30 20 10 0 30
40
50
60
Hőmérséklet (°C) 162. ábra: A konverzó függése a hőmérséklettől 81a enzimatikus alkoholízisekor
A 2-propanolban és a terc-butanolban végzett kísérletek kiértékelésekor azt tapasztaltuk, hogy az enantiomerszelektivitás minden esetben kiváló (E>200) volt, az izopropil-alkohol esetén jelentős, a terc-butanol használatakor csak kismértékű konverzió növekedés lépett fel. Adott hőmérsékleten 99
Kovács Ervin
PhD értekezés
terc-butanolban mindig nagyobb konverziót kaptunk. Ezek alapján megállapíthatjuk, hogy az alkoholízist érdemes magasabb (50-60 °C) hőmérsékleten terc-butanolban végezni.
Optikailag aktív 80 alkohol előállításához tehát két különböző utat vizsgáltunk. Elvégeztük a racém 80 alkohol enzimatikus acilezését, optimáltuk az acilezőszert, oldószert és hőmérsékletet. Legnagyobb enantiomerszelektivitást (E=40) MTBE oldószerben 45 °C hőmérsékleten értük el, így 24 óra alatt 2 tömegekvivalens enzimmel jó enantiomertisztaságú (ee>97%) (-)-(3R,4S)-80 alkoholt tudtunk előállítani. A racém 81a észter alkoholízisének vizsgálatakor azt tapasztaltuk, hogy kiváló enantiomerszelektivitás (E>200) érhető el optimális körülmények között (terc-butanol, 60 °C), ehhez viszont az észteresítéshez képest kétszeres mennyiségű (4 tömegekvivalens) enzim és közel háromszor annyi idő szükséges. Az enzimatikus acilezéskor keletkező (+)-(3S,4R)-81a, illetve az alkoholíziskor visszamaradó (-)(3R,4S)-81a észter bázikus körülmények között enantiomertisztaság csökkenés nélkül hidrolizálható a megfelelő optikailag aktív alkoholokká.
3.4.4 Az N-Boc-4-fenil-3-hidroxipirrolidin (80) rezolválása szuperkritikus szén-dioxidban Rezolváni nem csak hagyományos oldószerekben, hanem szuperkritikus szén-dioxidban (scCO2) is lehet. Az enzimek közül több — elsősorban a lipázok — szuperkritikus szén-dioxid oldószerben is megőrzik aktivitásukat157, scCO2-ben évtizedek óta végeznek enzimatikus rezolválásokat158. Ennek a technológiának az alkalmazása számos kedvező hatással járhat — ár, környezetvédelem: visszaforgathatóság, könnyű méretnövelhetőség, stb.— , fontos előnye a hagyományos szerves oldószerekkel szemben, hogy nyomásmentesítés után oldószermentes termékek nyerhetők ki. Az előnyök között szerepel a scCO2 alacsony kritikus hőmérséklete, ez lehetővé teszi hőérzékeny anyagokkal végzett reakciókat is. A 80 fenilpirrolidin-származék rezolválását szuperkritikus szén-dioxidban is megvalósítottuk a BME Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszéken az SFE Csoportban Kózelné dr. Székely Edit kutatócsoportjában. A kísérleteket az optimális enzimkészítménnyel — Novozym 435 — hajtottuk végre, vinil-acetát acilezőszer jelenlétében, enzim:szubsztrát=1:2 arányt alkalmaztunk. Vizsgáltuk a nyomásnak és a hőmérsékletnek az enzim aktivitásra — kezdeti reakciósebesség, 24 órás konverzió — és az enantiomerszelektivitásra gyakorolt hatását.
100
Kovács Ervin
PhD értekezés
A kísérleteket az 163. ábran látható szakaszos kevert tartályreaktorban végeztük el.
163. ábra: Szakaszos kevert tartályreaktor sematikus rajza 1. CO2 szivattyú, 2. szelep, 3. reaktor tér, 4. hőmérő, 5. manométer, 6. keverő mag 7. mágneses keverő, 8. a, b termosztát ki- és bemenet, 9. szűrő, 10. szelep, 11. folyadékcsapda
A mintákat a hagyományos oldószeres kísérletekhez hasonlóan királis kapillárolonnával felszerelt gázkromatográffal analizáltuk. Vizsgálni kívántuk a nyomás és a hőmérséklet reakcióra gyakorolt hatását, ehhez 32 típusú faktoros kísérleti tervet készítettünk ( a középpontban 3 ismételt méréssel). A hőmérséklet hatását a 35 °C 65°C intervallumban kívántuk tanulmányozni. (A 35 °C-os alsó határ szükséges a reakció szuperkritikus állapotának fenntartásához.) A nyomást a 100-200 bar közötti tartományon vizsgáltuk, ami megfelel irodalomban általában vizsgált intervallumnak (az enzim katalizálta reakciók esetén több esetben a 140-150 bar körüli nyomás és 60-70 °C hőmérséklet az optimális)159. A mért és számolt eredményeket a „32 Box-Behnken”-féle kísérlettervezésselviii értékeltük ki. A nyomás és a hőmérséklet reakciósebességre gyakorolt hatásának vizsgálatához az 1 órai konverziók segítségével kiszámított kezdeti összesített reakciósebességi állandókat (kö =kS+kR, ahol a kS az S izomer, kR az R izomer acilezési reakciósebességi állandója) hasonlítottuk össze, valamint vizsgáltuk a hatásokat a 24 órás konverzióra is. (Az utóbbit tekinthetjük egyensúlyi termelésnek is, ugyanis a méréseink alapján a konverzió az idő függvényében 22 óra és 24 óra között — néhány esetet kivéve — gyakorlatilag nem változott.) (28. táblázat). viii
A feltételezett modell (elméleti regressziós függvény, ahol y a függő változó, x1 és x2 a faktorok, bi konstans): 𝑦 = 𝑏0 + 𝑏1 𝑥1 + 𝑏2 𝑥2 + 𝑏12 𝑥1 𝑥2 + 𝑏11 𝑥12 + 𝑏22 𝑥22 + 𝑏122 𝑥1 𝑥22 + 𝑏112 𝑥12 𝑥2 + 𝑏112 𝑥12 𝑥2
Esetünkben a faktorok a nyomás és a hőmérséklet, a függő változó a kezdeti reakciósebesség vagy a 24 órás termelés. A modellről leírás található itt: http://en.wikipedia.org/wiki/Box-Behnken_design 101
Kovács Ervin
PhD értekezés
28. táblázat: Kísérletterv szerinti mérések: a konverziók és a kezdeti reakciósebességi állandók összege
p T konverzió1ha kö,1hb konverzió24ha (bar) (°C) (%) (10-6 1/s) (%)
a
100
35
4,9
14
36
100
50
26
72
61
100
65
55
157
85
100
65
48
136
85
100
65
56
156
85
150
35
7,0
20
38
150
50
8,1
23
54
150
50
-
-
42
150
50
6,7
19
53
150
50
2,5
20
21
150
65
15
41
59
200
35
2,6
7,2
30
200
50
5,7
16
18
200
65
8,7
24
55
a konverziót GC analízis segítségével a 25. táblázat lábjegyzetével megegyező módon határoztuk meg a kö kezdeti reakciósebességi állandó az alábbi képlettel lett meghatározva:
b
𝒌ö =
𝒙𝒆 ∙𝒏𝒂,𝟎 𝒕∙𝑽 ix ahol x e 𝑪𝒂,𝟎
a 81a észter móltörtje, t az eltelt idő, na,0 a kiindulási alkohol anyagmennyiség, V a
reaktor térfogata, ca,0 a kiindulási alkohol koncentráció
Kezdeti reakciósebességi állandók összegének maximuma A kísérleti adatok statisztikai kiértékelésekor azt kaptuk, hogy a kezdeti reakciósebességi állandók összegére a Pareto-diagram alapján a hőmérséklet lineáris, a nyomás lineáris és négyzetes tagjainak, valamint ezek kölcsönhatásának a hatása szignifikáns, azaz a nyomás, hőmérséklet és a sűrűség szerepe egyaránt fontos, viszont nem függ jelentősen a hőmérséklet négyzetes tagjaitól (164. ábra).
A képlet elsőrendű kinetika feltételezése esetén érvényes. A Novozym 435 ping-pong bi-bi mechanizmussal katalizál. Ez az általunk is használt nagy acilezőszer felesleg mellett közelíthető Michaelis-Menten kinetikával, aminek a lefutása, ha a szubsztrátkoncentráció kisebb, mint a Michaelis állandó értéke, akkor elsőrendű kinetikával leírható. ix
102
Kovács Ervin
PhD értekezés
p
-9,44112
T
8,75887
p*T
-7,54434
p*p*T
-3,7511
p*p
-3,63579
T*T
-1,1689
p*T*T
,63838
p*p*T*T
-,518296 p=,05 Becsült standardizált hatás (abszolút érték)
164. ábra: Pareto-diagram a reakciósebességi állandók összegének esetén
Ezek alapján alkotott új modellben, amiben elhanyagoltuk a nem szignifikáns tagokat, a nyomásnak, a hőmérsékletnek, a nyomás és a hőmérséklet szorzatának, a nyomás négyzetének és a hőmérséklet szorzatának, valamint a nyomás négyzetes tagjának hatása is szignifikáns marad (165. ábra).
p
-9,9853
T
9,272457
p*T
-8,07404
p*p
-4,72168
p*p*T
-3,9855
p=,05 Becsült standardizált hatás (abszolút érték)
165. ábra: Pareto-diagram a hőmérséklet négyzetes tagjainak elhagyása után
A reakciósebességi állandók összegének nyomás és hőmérsékletfüggését az alábbi egyenlet írja le, melyet ábrázolva a 166. ábran látható felületet kapjuk. 𝑘ö (𝑝, 𝑇) = 8,5 ∙ 10−4 + 1,0 ∙ 10−5 ∙ 𝑝 − 2,8 ∙ 10−8 ∙ 𝑝2 + 2,4 ∙ 10−5 ∙ 𝑇 − 2,6 ∙ 10−7 ∙ 𝑝 ∙ 𝑇 + 7,4 ∙ 10−10 ∙ 𝑝2 ∙ 𝑇 > 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 8E-5 < 6E-5 < 4E-5 < 2E-5
0,00014 0,00012 0,00010
k (1/s)
0,00008 0,00006 0,00004 0,00002 100
120
140
160
180
200
65 60 55 50 45 40 Hőmérséklet (°C)
Nyomás (bar)
166. ábra: A reakciósebességi állandók összege a hőmérséklet és a nyomás függvényében
103
Kovács Ervin
PhD értekezés
Az ábráról (is) jól látható, hogy a hőmérséklet növelésével a reakció gyorsul, a nyomás növelése viszont kedvezőtlen hatással van a reakciósebességre. A kezdeti reakciósebességi állandók összegére a kölcsönhatási tagok is szignifikáns hatással vannak, ezért valószínű, hogy az oldószer sűrűsége is meghatározó paraméter lehet ilyenkor. A 24 órás termelés optimuma A Pareto-diagram alapján 95%-os konfidencia szinten a hőmérséklet és a nyomás lineáris tagja szignifikáns 24 órás termelés esetében (167. ábra). T
3,428776
p
-2,8413
T*T
-1,29264
p*T*T
-1,23073
p*T
-1,11108
p*p*T p*p*T*T p*p
-,754623 ,4034391 -,167544 p=,05 Becsült standardizált hatás (abszolút érték)
167. ábra: Pareto-diagram a 24 órás termelés esetén
Ezek alapján a négyzetes tagokat, valamint a nyomás és a hőmérséklet szorzatát elhagyva kapott új modell alkalmazásával az alábbi egyenletet kapjuk: 𝑌24 (𝑝, 𝑇) = 33 + 0,3 ∙ 𝑝 + 1,2 ∙ 𝑇
A 24 órai termelés a hőmérséklet növelésével nő, a nyomás növelésével viszont csökken, a lineáris összefüggés miatt ebben a zárt intervallumban maximum a 100 bar 65 °C érkékhez tartozik, de ezt nem tekintjük optimumnak. Az enzim enantiomerszelektivitásának optimuma A rezolválás enantiomerszelektivitásainak összehasonlító elemzése nem vizsgálható a statisztikai analízissel, mert abban az esetben, amikor a konverzió nem éri el a 40%-ot, a mért adatokból az enantiomerszelektivitás csak jelentős hibával becsülhető. Az E értékekez ezért közel azonos konverziónál (50-60%, különböző reakcióidőknél) hasonlítottuk össze. Az 50% körüli konverzióhoz tartozó E értékek a 29. táblázatban találhatók. A legjobb E-t 150 bár nyomáson és 50°C-on értük el.
104
Kovács Ervin
PhD értekezés
29. táblázat: Az enantiomerszelektivitás 50 - 60%-os konverzióknál különböző nyomáson és hőmérsékleten
konverzió (%)a P (bar) T (°C) tr (h) ee (80, %) E (-)a
a
61
100
50
22
93
13
57
100
65
1
13
1
49
100
65
1
12
1
56
100
65
1
20
2
54
150
50
24
90
24
53
150
50
24
83
17
59
150
65
24
>99
50
57
150
65
22
94
21
52
200
65
24
82
19
A számítások a 25. táblázat lábjegyzeteivel megegyezően készültek
Az összes tanulmányozott paramétert összevetve a szuperkritikus szén-dioxidban végzett rezolválás optimális körülményének tehát az 50 °C és a 150 bar adódik. A 24 órás reakcióban a racém vegyületre nézve 40%-os termeléssel visszamaradó (60%-os konverzió) alkohol gyakorlatilag enantiomertiszta (ee>99,5%) volt. volt. A kísérleti adatok alapján a nyomás és hőmérséklet mellett az idő, valamint a sűrűség is befolyásolják az enantioszelektivitást (3 és 24 óra közötti tartományban). A gázkromatogramokban a kísérletek időbeni előrehaladtával növekvő arányban melléktermék képződését figyeltük meg. A melléktermék pontos szerkezetét nem sikerült meghatározni (az elvégzett MS mérésekből nem kaptunk értékelhető eredményeket), de valószínű, hogy a szuperkritikus szén-dioxid kismértékű savassága miatt a Boc védőcsoport részleges lehasadása játszódott le.
3.4.5 Szeparációs kísérletek a 80 alkohol és 81a észter elválasztására Az enzimatikus rezolváláskor a reakcióelegy feldolgozása után a 80 alkoholt és 81a észtert el kell választanunk
egymástól.
Ez
hatékonyan
megvalósítható
hagyományos
oldószeres
oszlopkromatográfiás módszerrel. Az oszlopkromatográfia bár hatékony módszer, drága, magas oldószer igénye miatt nem túl környezetbarát, ipari méretben ritkán alkalmazott. Ezért kíséreleteket végeztünk a két vegyület oszlopkromatográfiától eltérő szeparációs technikával történő elválasztásra.
3.4.5.1 Leoldódásvizsgálatok szilárd hordozóról A 80 alkohol és 81a észter elegyét különböző szilárd hordozókra (Florisil, szilikagél, celit, perfil) pároltuk, a hordozót hexánnal kevertettük, majd leszűrtük a szuszpenziót. A szűrletet gázkromatográfiával elemeztük, az eredményeket a 30. táblázat tartalmazza.
105
Kovács Ervin
PhD értekezés 30. táblázat: A 80 alkohol és 81a észter hexános leoldódása különböző hordozókról
hordozó
leoldott 81a leoldott 80 (mol%) (mol%) szelektivitás1
Perfilb
90
83
1,1
Florisilb
77
35
2,2
Celitb
76
66
1,2
Szilikagélb
76
4,5
17
Szilikagélc
51
0,5
100
a
szelektivitás alatt a 81a leoldódási arányának és a 80 leoldódási arányának hányadosát értjük b 30mg 81a és 20 mg 80 100 mg hordozóról 1,5 ml oldószerrel extrahálva 1 órán keresztül c 110mg 81a és 100 mg 80 1000 mg hordozóról 2 ml oldószerrel extrahálva 15 percen keresztül
Az első kísérleteknél egy órán keresztül végeztük a extrakciókat. A perfil és celit hordozók esetén a szűrlet közel a hordozóra felvitt arányban tartalmazta a szeparálni kívánt vegyületeket, az adszorbeálódott anyag nagy része már az első extrakciónál leoldódott (perfil: 86%, celit: 71%). A florisil hordozónál már nagyobb szelektivitást tapasztaltunk: a 81a vegyület 77%-a, míg a 80 alkohol 35%-a oldódott le, a felvitt mennyiség 55%-át tartalmazta a szűrlet. A szilikagél hordozó esetén jelentős szelektivitást értünk el. A hexános extrakciókor leoldódott a 81a észter 76%-a, míg a 80 alkoholnak csupán az 5%-a, így közel 17:1 arányban jobban oldható le a 81a észter. A szilikagél hordozó további diklórmetános mosásával, majd a szűrést követően az anyalúg bepárlásával a 80 alkohol közel 51%-a, a 81a észter 24%-a jött le. A szilikagél etanolos mosásával a maradék adszorbeáltatott anyag leoldható. A hordozó tömegarányának változtatásával a szelektivitást tovább tudtuk növelni. A második kísérletnél az extrakció során leoldódott a 81a észter 51%-a, míg a 80 alkoholnak csupán kevesebb, mint 0,5%-a, így közel 100:1 arányban jobban oldható le az észter. Vizsgáltuk azt, hogy egymás utáni hexános leoldódás után hogyan változik az extraktum összetétele és a leoldódott mennyiség. Hat egymás utáni 15 perces hexános leoldódás után az oldószert etanolra cseréltük (7. kísérlet). A kapott eredményeket a 31. táblázatban és az 168. ábran találhatók. Jól látható, hogy a leoldódás sorozatban nagyfokú szelektivitást értünk el, még a 6. hexános leoldódás is csak kis mennyiségű alkoholt tartalmazott, ekkor az összes szűrlet több mint 100-szoros tömegarányban tartalmazta az észtert, a végső (etanolos) lemosással a hordozóról maradék adszorbeáltatott anyag leoldható.
106
Kovács Ervin
PhD értekezés 31. táblázat: Hexános leoldódási kísérlet sorozat szilikagél hordozóról
leoldódás száma
1
2
3
4
5
6
7
leoldódás oldószere
hexán
hexán
hexán
hexán
hexán
hexán
etanol
lemosott 80 [mol%]
<0,1
<0,1
<0,1
0,4
0,5
0,6
91
lemosott 81a [mol%]
27
36
49
63
68
70
>99
szelektivitása
>100
>100
>100
>100
>100
>100
-
a
szellektivitás alatt a 81a leoldódási arányának és a 80 leoldódási arányának hányadosát értjük lemosott mennyiség [%]
100 80 60 észter
40
alkohol
20 0 0
1 2 3 4 5 6 7 mintaszám 1-6: hexános 7: etanolos lemosás 168. ábra: Hexános leoldódás sorozat szilikagél hordozóról
A szilikagéles kísérletek nagyfokú szelektivitást mutattak, sikerült olyan módszert kidolgozni, amikor a a hexános extrakcióval viszonylag tisztán kinyerhető a 81a észter jelentős része.
3.4.5.2 Szuperkritikus szeparációs kísérletek A szuperkritikus szén-dioxidban végzett rezolválás készülékét (163. ábra) úgy módosítottuk, hogy a 10-es leeresztő szelep után beépítettünk egy szilikagéllel töltött oszlopot. A rezolválás után (a nyomás és hőmérséklet változtatása nélkül) kis szuperkritikus szén-dioxid áramot hajtottunk át a reaktoron, az oszlopon át engedtük ki a fluidumot. (Összesen 60 ml - a rezolválás körülményei közötti - szén-dioxidot áramoltattunk keresztül, 12 mintát vettünk egyelő időközönként). A minták gázkromatográfiás elemzésekor azt tapasztaltuk, hogy az első néhány (1-4) frakciókban tisztán csak a 81a észter volt jelen, majd a következő mintákban fokozatosan növekedő aránnyal a 80 alkohol is megjelent. Ilyen technológiával tehát a 81a észter tisztán kinyerhető az elegyből.
107
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.4.6 Tercier aminok előállítása az optikailag aktív 80 pirrolidinolból A rezolválással előállított optikailag aktív pirrolidinszármazék [(+)-(3S,4R)-80] katalizátorligandként történő felhasználhatóságát is vizsgálni kívántuk, ezért először tercier aminokká alakítottuk a vegyületet. Ennek első lépése a terc-butoxikarbonil védőcsoport eltávolítása volt, amit sósav vizes oldatával és triflourecetsavval is megvalósítottunk (169. ábra).
(+)-(3S,4R)-80
a: 77% b: 96%
(3S,4R)-83
169. ábra: A (3S,4R)-83 szekunder amin előállítása
A (3S,4R)-83 szekunder aminból különböző triszubsztituált pirrolidinszármazékokat kívántunk előállítani.
A
benzaldehiddel
készített
imíniumsót
nátrium-borohidriddel
redukálva
N-benzilszármazékot [(3S,4R)-84a]szintetizáltuk (170. ábra).
(3S,4R)-83
35%
(3S,4R)-84a
170. ábra: A (3S,4R)-84a Az N-benzilpirrolidin előállítása
Az N-metilszármazékot [(3S,4R)-84b] is elő kívántuk állítani, ezért Eschweiler-Clarke-reakciót hajtottunk végre a (3S,4R)-83 pirrolidinen (171. ábra).
(3S,4R)-83
35%
(3S,4R)-84b
171. ábra: A (3S,4R)-84b származék szintézise
Célunk volt a pirrolidinszármazékok számának növelése, ezért előállítottuk a neopentilcsoporttal szubsztituált pirrolidint [(3S,4R)-84c] is. Ehhez a (3S,4R)-83 heterociklust először pivaloileztük, majd a kapott amidot lítium-alumínium-hidriddel aminná redukáltuk (172. ábra).
(3S,4R)-83
26%
(3S,4R)-84c
172. ábra: A neopentilcsoport bevitele a (3S,4R)-83 pirrolidinre
108
Kovács Ervin
PhD értekezés
3.5 Optikailag aktív heterociklusok mint királis ligandumok Az optikailag aktív aminoalkoholok gyakran alkalmazott királis ligandunok82. Az általunk előállított enantiomertiszta N-heterociklusok királis katalizátor ligandumként történő felhasználhatóságát egy közismert,80 cinkorganikus reagenst felhasználó modellreakcióban tanulmányoztuk. Ehhez 0,5 - 5 mol% ligandumot oldottunk dietil-cink hexános vagy toluolos oldatában. Irodalmi analógiák alapján várhatóan a 173. ábran látható 85a-i katalizátor molekulák keletkeztek (ezen belül 85a-e: azetidinszármazékokból, 85f: pirrolo-tetrahidroizokinolinból, 85g-i: 4-fenilpirrolidinekből), melyek mind Lewis-savas (Zn), mind Lewis-bázikus centrumot tartalmaznak (O).
85a-e
85f
85g-i
173. ábra: A 85a-i katalizátorok feltételezett szerkezete (R: a-e: magyarázat a 32. táblázatban, g: Bn, h: Me, i: neopentil)
A 86a aldehidre történő addíciót, majd a feldolgozást (174. ábra) követően mintát vettünk és királis gázkromatográfiával megállapítottuk a képződő 1-fenilpropanol (87a) enantiomer összetételét.
+
86a
a: R=H
(-)-(S)-87a
(+)-(R)-87a
174. ábra: A 85a-f felhasználása aszimmetrikus szintézishez
3.5.1 A 85a-f katalizátorok szelektivitásának vizsgálata Az 5 mol% katalizátorral, szobahőmérsékleten végzett kísérletek eredményeit a 32. táblázatban foglaltam össze. A kísérleti adatok alapján a legjobb enantiomerarányt (84:16, ee = 68%) a 85a és 85b katalizátorok jelentlétében sikerült elérni és ilyenkor mindig az (R) enantiomer keletkezett többségben. A hexános oldatban végzett kísérletekben a 85a, a toluolos kísérleteknél a 85b bizonyult a leghatékonyabbnak. Szintén jó aszimmetrikus hatást értünk el a N-benzilszármazékkal (85c) és az 1metil-2-(naftalin-2-il)-származékkal (85d). Amennyiben a reakciót a tetrahidroizokinolin-származék (85f) jelenlétében végeztük, akkor az S enantiomer képződött feleslegben (60:40 illetve 57:43 enantiomer arány). Az allilazetidinből képzett katalizátor (85e) is jó (ee = 51%) aszimmetrikus hatást mutatott. A legjobb szelektivitást adó 85a azetidinszármazékkal a reakciót 40 °C-on és 0 °C-on megismételve nem tapasztaltunk javulást az enantioszelektivitásban (ee = 68%), -15°C-on lényegesen lassabb
109
Kovács Ervin
PhD értekezés
reakció mellett valamivel rosszabb (ee = 42%) enantiomerfelesleggel keletkezett az (S)-1-fenilpropán1-ol (87a). 32. táblázat: A 85a-f felhasználása dietil-cink enantioszelektív addíciójához
*
ligand
a 85 vegyület 1,2-szubsztituensei
(R)-87a hexán
ee (%) toluol
85a
1-Me,2-Ph
68
65
85b
1-Et, 2-Ph
65
68
85c
1-Bn,2-Ph
45
48
85d
1-Me, 2-vinil
51
-
85e
1-Me, 2-β-naftil
58
49
85f
tetrahidroizokinolin
-21*
-14*
Ezekben a kísérletekben az (S)-87a keletkezett feleslegben.
Vizsgáltuk, hogy a 85a katalizátor szelektivitását hogyan befolyásolja a benzaldehid aromás gyűrűjének módosítása. Halogénnel szubsztituált benzaldehidek esetén minden esetben csekély szelektivitás csökkenést tapasztaltunk (33. táblázat) az 5 mol% katalizátorral, szobahőmérsékleten végzett kísérletekben. 33. táblázat: Dietil-cink szubsztituált benzaldehidekre történő addíciója hexánban 5 mol% 85a katalizátor jelenlétében
benzaldehidszármazék
R
86a
H
87a
68
86b
2-F
87b
57
86c
3-F
87c
54
86d
4-F
87d
62
86e
2-Cl
87e
47
86f
2-Br
87f
49
termék [(R)- 87] ee (%)
3.5.2 A 85g-i katalizátorok szelektivitásának vizsgálata Az N-benzil-3-fenil-4-hidroxipirrolidinből in situ képzett katalizátorral (85g) végzett reakciónál először a katalizátorarány és a hőmérséklet reakcióra gyakorolt hatását vizsgáltuk (34. táblázat). Azt tapasztaltuk, hogy bár az eredményeink szórása nem elhanyagolható, megfelelően válaszott statisztikai modell segítségével jól leírható a reakcióban elérhető enantiomerfelesleg. Ebben az esetben a lineáris illesztés bizonyult a legmegbízhatóbb közelítésnek, ennek a modellnek az alkalmazásával az alábbi egyenletet kaptuk: 110
Kovács Ervin
PhD értekezés ee (%) = 66,166 − 101,76 ∙ 𝑘𝑎𝑡. 𝑎𝑟á𝑛𝑦 (𝑚𝑜𝑙𝑡ö𝑟𝑡) − 0,578 ∙ 𝑇(°𝐶)
Az egyenletből leolvasható, hogy minél kisebb a katalizátor arány és minél alacsonyabb a hőmérséklet, annál jobb enantiomerfelesleg érhető el. Ez összecseng a mért eredményeinkkel. Mivel a katalizátor arány és a hőmérséklet csökkentése jelentős reakcióidő növekedést eredményez, ezért a szubsztituens-hatás vizsgálatokat 0 °C-on 1 mol% katalizátor alkalmazásával hajtottuk végre. Ebben az esetben is szükség volt közel egy hét kevertetésre a teljes konverzió eléréséhez. 34. táblázat: A 85g enantiotópszelektivitásának függése a katalizátor aránytól és a hőmérséklettől
katalizátor arány T (R)-87a (mol kat./mol szubsztrát) [ °C] ee (%)
Össze
kívántuk hasonlítani
a
0,005
37,5
51
0,005
25,0
58
0,005
12,5
65
0,005
0,0
60
0,010
25,0
67
0,010
12,5
68
0,010
0,0
70
0,010
0,0
70
0,015
0,0
67
0,05
25,0
25
0,05
0,0
66
0,10
0,0
60
0,25
0,0
41
0,50
0,0
21
nitrogénen különböző
alkilcsoportot
tartalmazó
3-fenil-4-
hidroxipirrolidineket tartalmazó 85g-i katalizátorok hatásait is. Ezért 25 °C-on 3-3 kísérletsorozatot végeztünk: 0,5; 1,0; 5,0 mol% katalizátorokat alkalmazva. Azt tapasztaltuk, hogy a metil- (85h) és a neopentil- (85i) származék alkalmazásakor a katalizátor/szubsztrát aránynak nincs jelentős hatása az enantiotópszelektivitásra, a benzilvegyület (85g) esetén viszont van (175. ábra, 35. táblázat). Ez utóbbi esetben a katalizátor arányának növelésével romlik a szelektivitás. Ez a hatás nem ismeretlen az irodalomban, feltehetően aggregáció képződés miatt következik be160.
111
Kovács Ervin
PhD értekezés
ee% 80
N-benzil
N-metil
N-neopentil
60 40 20 0 0
0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 katalizátor arány (mol kat./mol szubsztrát)
175. ábra: Különböző katalizátorok (85g-i, ee>99%) arányának hatása a termék enantiomertisztaságára dietil-cink benzaldehidre történő addíciójakor 35. táblázat: A 85g-i alkalmazása dietil-cink benzaldehidre történő addíciójában
katalizátor arány (R)- 87a ee (%) (mol kat./mol szubsztrát) 85g 85h 85i 0,005
58
0,008
58
0,01
67
0,015
66
0,03
36
0,05
26
62
57
70
51
56
54
Kísérleti eredményeink alapján megállapíthatjuk, hogy amikor a nitrogénhez nagy térkitöltésű tercbutil csoportot tartalmazó neopentilcsoport kapcsolódott (85i) akkor ennek a katalizátornak az alkalmazása valamivel kisebb enantiotópszelektivitást eredményezett, (0,005 éa 0,01 katalizátor mólarányoknál), mint a többi ligand. A planáris gyűrűt is tartalmazó benzilcsoport tartalmú katalizátor (85g) közepesen jó katalizátornak bizonyult. A legjobb eredményt a legkisebb Nhelyettesítő metilcsoport (85h) esetén értünk el. Vizsgáltuk, hogy a 85g katalizátor szelektivitását hogyan befolyásolja a benzaldehid aromás gyűrűjének módosítása. Halogénnel szubsztituált benzaldehidek esetén minden esetben csekély szelektivitás csökkenést tapasztaltunk (36. táblázat) az 1 mol% katalizátorral, szobahőmérsékleten végzett kísérletekben. A keletkező 87 alkohol enantiomerfeleslege függ a 86 aldehid szubsztituensének helyzetétől. A –I effektussal rendelkező fluor szubsztituenst tartalmazó aldehidek (86b–d) esetén a modellreakció enantiotópszelektivitása csökkent a helyettesítő reakciócentrumtól való növekvő távoloságával, ellenben a +I effektusú metilszármazékoknál (86g–i) nem figyelhető meg sem hasonló, sem ellentétes
112
Kovács Ervin
PhD értekezés
hatás. Az orto-helyzetű halogénatom növekedése kedvezőtlenül befolyásolta a kapott 87 alkoholok enantiomerfeleslegét. 36. táblázat: A 85g felhasználása dietil-cink szubsztituált benzaldehidekere történő enantioszelektív addíciójában
benzaldehidszármazék
R
86a
H
87a
73
86b
2-F
87b
70
86c
3-F
87c
66
86d
4-F
87d
58
86e
2-Cl
87e
57
86f
2-Br
87f
54
86g
2-Me
87g
69
86h
3-Me
87h
54
86i
4-Me
87i
64
86j
2-OMe
87j
45
86k
3-OMe
87k
47
86l
4-OMe
87k
38
termék (R)-87 ee (%)
113
Kovács Ervin
PhD értekezés
4 A kísérletek részletes leírása Megjegyzés Ebben a fejezetben csak azokat a reakciókat ismertetem, amelyek nem szerepelnek a doktori értekezéshez csatolt közleményekben, vagy közlésre előkészés alatt lévő közlemények kísérleti részeiben (szintén csatolva). Szintén nem ismertetem az irodalomban már ismert, reprodukcióval előállított vegyületek szintézisét, analitikai jellemzését.
Általánosságok A reakciók előrehaladásának követésére vékonyréteg-kromatográfiát (Merck DC Alufolien Kieselgel 60 F254) használtunk, a kromatogrammokat UV fénnyel (254 nm) vagy (NH4)6Mo7O24 és Ce(SO4)2 vizes kénsavas oldatával hívtunk elő. Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat úgy végeztük, hogy 1 g elválasztandó anyaghoz 20-50 g adszorbenst használtunk (Kieselgel 60 G 0,02-0,063 mm, Merck). Az anyagok kromatográfiás tisztítását CombiFlash Rf készülékkel végeztük. A Flash kromatográfiás tisztítások előtt a nyerterméket kétszeres tömegű adszorbensre pároltuk, előre gyártott RediSepfRF szilikagél oszlopokat használtunk UV (200-780 nm) detektálással. Az eluáló elegyeket zárójelben tüntettem fel. Preparatív HPLC-s tisztítást Gilson pumpa (333 PUMP); Gilson mintaelőkészítő (GX-281); Detektor(UV-VIS-155) segítségével Phenomenex, Gemini 250x50.00 mm méretű oszlopon 10 um, C18, 110A tölettel cégeztük. 4 g ammonium-hidrogénkarbonát / 10 l víz- acetonitril eluenssel, gradiens elúciót alkalmazva. Az LC-MS mérések Agilent Technologies 1200 Series készülékkel, Agilent Technologies 6140 Quadrupole detektorral Gemini-NX3u C18.110 A 50 x 3.00 mm oszlopon készültek acetonitril-víz (ammónium-karbonát) eluens alkalmazásával. Az általam előállított vegyületek nagy részének szerkezetfelderítését a Servier Gyógyszerkutató Intézet analitikai részlegén végezték el 1H-,
13
C-, DEPTQ-, HSQC-, HMBC- és NOE-NMR mérések
segítségével. A spektrumok Bruker Avance III. 400, vagy 500 MHz-es készülékeken készültek általában DMSO-d6 vagy CDCl3 oldószerben. Az egyetemen végzett rutin mérések Bruker WM 250, Bruker DRX 300, ill. 500 készüléken, tetrametil-szilán belső standard jelenlétében készültek általában CDCl3 oldószerben. HPLC-HRMS méréseket Agilent 6230 TOF LC/MS, Agilent 1200 Series HPLC, illetve Shimadzu LC MS-ITTOF, UFLC-XR HPLC (Oszlop: ACQUITY UPLC®BEH C18 1,7 μm 2,1 x 30 mm és Gemini-NX3u C18 110A 50 x3.00 mm) készülékeken vették fel. Az IR spektrumok Perkin-Elmer 1600 FT spektrométer segítségével készültek. 114
Kovács Ervin
PhD értekezés
A forgatóképességet PERKIN-ELMER 241 típusú polariméterrel, 10 cm hosszúságú küvettában a nátrium lámpa 589 nm hullámhosszúságú fényében határoztuk meg. A királis HPLC méréseket JASCO UV 1575 készüléken hajtottuk végre. A királis gázkromatográfiás vizsgálatokat Agilent 4890 D készüléken végeztük. Minden méréshez a 30 m hosszúságú HP-Chiral B233 (0,25 nm/0,25m) kolonnát használtuk. Az olvadáspontot Büchi kapilláris olvadáspont mérő készülékkel, illetve Mel-Temp Electrothermal olvadáspontmérő készülékkel, kapillárisban mértük. A metallálási reakciókat vízmentes körülmények között N2 atmoszférában Schlenk-csövekben végeztük. A –40 °C alatti hőmérsékletet szárazjeges acetonos fürdővel állítottuk be. Az elméleti számításokat a Gaussian (G09) programmal a Szegedi Tudományegyetem szerverén, DFT módszerrel
[B3LYP/6-31G(d,p)]
végeztük.
A
geometriaoptimálások
során
a
hiperfelszín
minimumpontjait RFO az átmeneti állapotot QST3 módszerrel kerestük. Minden esetben, az optimálást követően frekvenciaszámolással ellenőriztük, hogy a talált stacionárius pont minimum vagy átmeneti állapot. A számítások során a reakcióközeget implicit-explicit oldószermodellel vettük figyelembe. Implicit oldószermodellként PCM (Polarizable Continuum Model) módszert alkalmaztunk. A reagenseket és az oldószereket kereskedelemből szereztük be, és többnyire további tisztítás nélkül használtuk.
115
Kovács Ervin
PhD értekezés
A 2-(dibenzilamino)-1-(2-feniloxetán-3-il)etán-1-ol védése Az N,N-dibenzil-2-metoxi-2-(2-feniloxetan-3-il)etán-1-amin ((+)-(1’S,2S,3S)-65a-da) szintézise Az 55%-os nátrium-hidridet (4,26 mmol, 0,18 g) nitrogén atmoszféra alatt vízmentes hexánnal (3×10 ml) olajmentesre mostuk, vákuumban szárítottuk, majd N2 alatt vízmentes tetrahidrofuránban (5 ml) szuszpendáltuk. A 3-[2-(dibenzilamino)-1-hidroxietil]-2-feniloxetánt ((-)-(1’S,2S,3R)-62, 2,84 mmol, 1,07 g) nitrogén atmoszféra alatt vízmentes tetrahidrofuránban (15 ml) oldottuk. Külső jeges hűtés közben Pasteur pipettával beadagoltuk a NaH szuszpenzióját, majd szobahőmérsékleten kevertettük három órán keresztül. A képződött alkoholáthoz külső jeges hűtés mellett metil-jodidot (8,52 mmol, 1,21 g) csepegtettünk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre melegítettük fel és ezen a hőmérsékleten egy napig kevertettük. Az elegyet 50 g jégre öntöttük és éterrel (4×40 ml) extraháltuk. Az egyesített éteres fázist 2×40 ml NaCl oldattal mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan (eluens: hexán:etilacetát 3:2) tisztítottuk. Termelés: 884 mg (81 %, sárga olaj). 1
H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,31-7,22 (15H, m, Ar), 5,59 (1H, d, J = 6,6 Hz, CHPh), 4,46 (2H, m,
oxetán CH2O), 3,70 (1H, m, CHOCH3), 3,65 (2H, d, J = 13,8 Hz, NCH2Ph), 3,50 (2H, d, J = 13,8 Hz, NCH2Ph), 3,48 (3H, s, OCH3), 3,05 (1H, m, PhCHCH), 2,61 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 14,0 Hz, NCHaHb), 2,43 (1H, dd, J= 5,4 Hz, 14,0 Hz, NCHaHb). Az N,N-dibenzil-2-(metoximetoxi)-2-(2-feniloxetan-3-il)etán-1-amin ((+)-(1’S,2S,3S)-65a-db) szintézise Nitrogén atmoszféra alatt 3-[2-(dibenzilamino)-1-hidroxietil]-2-feniloxetánt ((-)-(1’S,2S,3R)-62, 0,268 mmol, 100 mg) vízmentes tetrahidrofuránban (3 ml) oldottuk. Az elegyet -78 °C-ra hűtöttük aceton szárazjeges oldatával, majd BuLi 1,59 M-os hexános oldatát (0,294 mmol, 0,19 ml) csepegtettük hozzá és 40 percig kevertettük. A képződött alkoholáthoz hozzácsepegtettük a metoximetil-kloridot (0,294 mmol, 22,4 µl). Ezután az oldatot szobahőmérsékletre melegítettük fel és ezen a hőmérsékleten egy napig kevertettük. Az elegyhez 4 ml desztillált vizet és 10 ml 5%-os NaOH-oldatot adtunk és éterrel (4×10 ml) extraháltuk. Az egyesített éteres fázist 15 ml NaCl oldattal mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyersterméket (90 mg) oszlopkromatográfiásan (eluens: hexán:etilacetát 4:1) tisztítottuk. Termelés: 35 mg, (30 %, sárga olaj). 1
H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,44-7,29 (15H, m, Ar), 5,63 (1H, d, J = 6,3 Hz, CHPh), 4,95 (1H, d,
J = 6,6 Hz, OCHaHbO), 4,66 (1H, d, J = 6,6 Hz, OCHaHbO),4,55 (1H, t, J = 7.2 Hz, oxetán CHaHbO) 4,47 (1H, t, J = 7.2 Hz, oxetán CHaHbO), 4,08 (1H, q, J = 6,0 Hz, PhCHCH), 3,62 (2H, d, J = 13,8 Hz, NCH2Ph), 3,48 (2H, d, J = 13,8 Hz, NCH2Ph), 3.41 (3H, s, OCH3), 3,09 (1H, m, CHOCH2OCH3), 2,65 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 14,0 Hz, NCHaHbCH), 2,45 (1H, dd, J= 5,4 Hz, 14,0 Hz, NCHaHbCH).
116
Kovács Ervin
PhD értekezés
C-NMR (75 MHz, CDCl3) C (ppm): 143,12, 139,04, 129,18, 128,63, 128,51, 127,88, 127,35, 125,70,
13
96,52, 85,72, 70,52, 59,68, 56,83, 56,21, 53,65, 47,12. A 2-dibenzilamino-1-(2-feniloxetán-3-il)etil-acetát ((+)-(1’S,2S,3S)-65a-dc) szintézise Nitrogén atmoszféra alatt 3-[2-(dibenzilamino)-1-hidroxietil]-2-feniloxetánt ((-)-(1’S,2S,3R)-62, 0,268 mmol, 100 mg) vízmentes tetrahidrofuránban (3 ml) oldottuk. Az elegyet -78 °C-ra hűtöttük aceton szárazjeges oldatával, majd BuLi 1,59 M-os hexános oldatát (0,268 mmol, 0,16 ml) csepegtettük hozzá és 60 percig kevertettük. A képződött alkoholáthoz acetil-kloridot (0,268 mmol, 21,2 µl) vagy ecetsav-anhidridet (0,268 mmol, 26,1 µl) csepegtettük, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegítettük fel és ezen a hőmérsékleten egy napig kevertettük. Az elegyhez 10 ml dietil-étert és 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. Az éteres fázist 10 ml NaCl oldattal mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyersterméket (75 mg) oszlopkromatográfiásan (eluens: hexán:etilacetát 2:1) tisztítottuk. Termelés: 29 mg, 25 % (acetil-klorid), 34 mg, 30 % (ecetsavanhidrid), sárga olaj). 1
H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7,37-7,26 (15H, m, Ar), 5,54 (2H, m, CHPh, CHOAc), 4,51 (1H, t, J
= 3.9 Hz, oxetán CHaHbO) 4,40 (1H, t, J = 3.9 Hz, oxetán CHaHbO), 3,66 (2H, d, J = 13,5 Hz, NCH2Ph), 3,46 (2H, d, J = 13,5 Hz, NCH2Ph), 3,01 (1H, m, PhCHCH), 2,58 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 13,8 Hz, NCHaHbCH), 2,36 (1H, dd, J= 5,4 Hz, 13,8 Hz, NCHaHbCH), 2,08 (1H, m, CH3). A 4-fenil-3-hidroxipirrolidin [(3S,4R)-83] előállítása N-Boc-(3S,4R)-3-hidroxi-4-fenilpirrolidint [(3S,4R)-80, 2,23 g, 8,5 mmol] feloldottunk diklórmetánban (41 ml), vizet (14 ml), majd sós-jeges hűtés mellett TFA-t (14 ml, 0,186 mol) adagoltunk hozzá, 20 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet semlegesítettük telített K2CO3-oldattal, vizes fázist dietil-éterrel mostuk (50 ml), majd részlegesen bepároltuk. A vizes fázist a kívánt extraháltuk diklórmetánnal (12×40 ml), majd hexános (20 ml) kicsapást követően kiszűrtük a kivált szennyezőket. A szűrletet bepárloltuk, 80%-os termeléssel kaptuk a célvegyületet (VRK eluens: diklórmetán/metanol 20/1 R.f. = 0,04). H-NMR (500 MHz, CDCl3) H (ppm): 7,32–7,20 (5H, m), 4,30 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,09
1
(1H, m), 2,97 (1H, dd, J = 3,5 Hz, J = 12,0 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 11,5 Hz) 2,77 (1H, br s), 2,75 (1H, br s). C-NMR (75 MHz, CDCl3) C (ppm): 142,1, 128,9, 127,6, 126,8, 80,0, 77,5, 55,5, 54,0.
13
Olvadáspont: 96–99 °C. Az N-benzil-4-fenil-3-hidroxipirrolidin [(3S,4R)-84a] előállítása 4-Fenil-3-hidroxipirrolidint [(3S,4R)-83, 150 mg, 0,92 mmol] feloldottunk metanolban (3 ml), majd benzaldehidet (254 mg, 2,39 mmol) adtunk hozzá. Az oldatot 5 órán keresztül refluxáltattuk, sós117
Kovács Ervin
PhD értekezés
jeges hűtés mellett NaBH4-et (140 mg, 2,68 mmol) adagoltunk az elegyhez, amit további 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk. A reakcióelegyet bepároltuk, majd etil-acetátot (5 ml) adunk hozzá, és telített NaHCO3-oldattal (2×3 ml), telített NaCl oldattal (3 ml) mostuk, és végül bepároltuk. A kapott nyersterméket jeges-vizes hűtés mellett dietil-éterben (13 ml) oldottunk, amihez 1 M-os sósav oldatot (2×5 ml) csepegtettünk. Az egyesített vizes fázishoz dietil-étert (10 ml) adtunk, majd lassan 10%-os NaOH oldatot (5 ml) csepegtettünk a rendszerhez (pH = 10). Az szerves fázist telített NaCl oldattal (5 ml) mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, majd a szárítószer leszűrése után bepároltuk. Az így kapott nyersterméket (120 mg) flash-kromatográfiás módszerrel tisztítottuk (diklórmetán-metanol gradiens elúció), így 43%-os termeléssel állítottuk elő tiszta terméket (100 mg, VRK diklórmetán/metanol 20/1 R.f. = 0,15). H-NMR (500 MHz, CDCl3) H (ppm): 7,33–7,16 (10H, m), 4,20 (1H, m), 3,57 (2H, dd, J = 4,8 Hz, J =
1
17,7 Hz) 3,40 (1H, br s), 3,12 (2H, m), 2,82 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 10,2 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 10,2 Hz), 2,36 (1H, m). C-NMR (75 MHz, CDCl3) C (ppm): 143,0, 138,8, 129,0, 128,8, 128,5, 127,7, 127,3, 126,7, 79,5, 63,0,
13
61,1, 60,5, 54,8. Az N-Metil-4-fenil-3-hidroxipirrolidin [(3S,4R)-84b] szintézise 4-Fenil-3-hidroxipirrolidint [(3S,4R)-83, 100 mg, 0,613 mmol] víz (0,08 ml) és hangyasav (0,36 ml) keverékében feloldottuk, majd a keletkező elegyet felforraltuk. A forró oldathoz lassan 37%-os formalin oldatot (1 ml) csepegtettünk, és 4 órán keresztül refluxáltattuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, diklórmetánnal (2 ml) hígítottuk, majd sós-jeges hűtés közben a pH-ját 11-re állítottuk 10%-os NaOH oldattal. A vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk (3×5 ml), az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal (10 ml) mostuk, majd az oldatot Na2SO4-on szárítottuk, majd a szárítószer leszűrése után bepároltuk.
A
nyersterméket
(104,5
mg)
flash-kromatográfiás
módszerrel
tisztítottuk
(diklórmetán/metanol/trietilamin, 10/1/0,01 eluenssel), 58%-os termeléssel izoláltuk tisztán a célterméket (VRK diklórmetán/metanol/trietilamin 4/1/0.05, R.f. = 0.28). H-NMR (500 MHz, CDCl3) H (ppm): 7,26 (5H, m), 5,35 (1H, br s), 4,29 (1H, m), 3,28 (2H, m), 2,94
1
(1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 10,5 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 10,2 Hz), 2,48 (1H, m), 2,39 (3H, s). C-NMR (75 MHz, CDCl3) C (ppm): 142,0, 128,7, 127,5, 126,8, 79,1, 64,8, 62,8, 54,9, 42,1.
13
GC: (HP-Chiral kolonna, 140 °C, 150 kPa) tR (perc): (3S,4R)-84b: 35,85; (3S,4R)-84b: 37,58. Az N-Neopentil-4-fenil-3-hidroxipirrolidin [(3S,4R)-84c] előállítása 4-Fenil-3-hidroxipirrolidint [(3S,4R)-83, 200 mg, 1,23 mmol] feloldottunk dietil-éterben (2,0 ml), majd 1 M-os vizes NaOH oldatot (3 ml, 3,0 mmol) adtunk az oldathoz. 0 °C-on pivaloil-kloridot (0,23 ml,
118
Kovács Ervin
PhD értekezés
1,84 mmol) csepegtettük hozzá, 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük az elegyet, majd N,N-dimetil-etiléndiamint (0,096 ml, 1,022 mmol) adagoltunk hozzá. 20 perc kevertetés után a vizes fázist etil-acetáttal (2×10 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist telített NaHCO3-oldattal (5 ml), vízzel (5 ml), 5 M-os sósavval (5 ml), végül telített NaCl-oldattal (5 ml) mostuk, majd Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük, bepároltuk. A nyersterméket Schlenk csőben bepároltuk, majd 5 ml. vízmentes toluolt adtunk hozzá, és ismét bepároltuk, végül vízmentes THF-ben (3 ml) feloldottuk. Az oldatot sós-jeges vízzel lehűtöttük, 0 °C-on LiAlH4-et (50 mg, 1,226 mmol) adagoltunk hozzá, 5,5 órán keresztül refluxáltattuk. A reakcióelegyet NH4Cl-os jéggel -10 °C-ra hűtöttük le, 1 M-os sósav oldatot (4 ml) adtunk hozzá, majd 1 M-os NaOH-oldattal (8 ml) a pH-t 10-re állítottuk be. A kiváló csapadékot G4-es üvegszűrőm (celit rétegen) leszűrtük, közben dietil-éterrel mostuk (50 ml). A kapott szűrletet részlegesen bepároltuk, és a visszamaradó vizes fázist dietil-éterrel (4×10 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (5 ml) és telített NaCl-oldattal (10 ml) mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, a szárítószer leszűrése után bepároltuk. A nyersterméket (132 mg) flash-kromatográfiás módszerrel tisztítottuk (diklórmetán-izopropanol fradiens elúció). 26%-os termeléssel állítottuk elő a tiszta terméket (73 mg, VRK diklórmetán/metanol 10/1 R.f. = 0,19). H-NMR (500 MHz, CDCl3) H (ppm): 7,29–7,17 (5H, m), 4,21 (1H, dd, J =4,2 Hz, J = 10,0 Hz), 3,26 (1H,
1
t, 8,7 Hz), 3,15 (1H, td, J = 4,2 Hz, J = 7,2 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 9,9 Hz), 2,87 (1H, dd, J =3,9 Hz, J = 9,9 Hz), 2,76 (1H, br s), 2,65 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 8,7 Hz), 2,29 (2H, dd, J = 13,2 Hz, J = 20,4 Hz), 0,92 (9H, s). C-NMR (75 MHz, CDCl3) C (ppm): 143,2, 128,7, 127,7, 126,6, 79,5, 69,2, 65,6, 63,6, 54,8, 33,0, 28,6.
13
GC: (HP-Chiral kolonna, 160 °C, 100 kPa) retenciós idő (perc): (3S,4R)-84c: 53,13, (3S,4R)-84c: 55,01. Benzaldehid-származékokra történő dietil-cink addíciók általános leírása Nitrogénnel inertizált Schlenk csőbe bemértük a katalizátorként használt aminoalkoholt (0,005 – 0,5 mólekvivalens), amihez szobahőmérsékleten dietil-cink hexános (1M-os) vagy toluolos (1M-os) oldatát (3 mólekvivalens) adtuk, további 2 óra keveretetés után az aktív katalizátor komplex keletkezett. Ezt a rendszert a kívánt hőmérsékletűre állítottuk be (0 – 35 °C) kriosztát, vagy hőmérsékletszabályozóval ellátott mágneses keverő segítségével. A rendszerhez a megfelelő benzaldehid-származékot (1 mólekvivalens, ̴100 µl) adagoltuk, és az így kapott sárga színű oldatot a beállított hőmérsékleten elszíntelenedésig kevertettük. A keletkező enantiomerek arányát gázkromatográfiás eljárással, királis töltet alkalmazása mellett határoztuk meg. 1-Fenilpropán-1-ol (87a): GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc) R: 41,92, S: 43,69. 1-(2-Fluorfenil)propán-1-ol (87b): GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc) R: 41,90, S: 46,58. 1-(3-Fluorfenil)propán-1-ol (87c) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 48,43, S: 53,35. 119
Kovács Ervin
PhD értekezés
1-(4-Fluorfenil)propán-1-ol (87d) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 47,98, S: 53,60. 1-(2-Klórfenil)propán-1-ol (87e) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 40,52, S: 43,23. 1-(2-Brómfenil)propán-1-ol (87f) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 58,56, S: 64,82. 1-(o-Toluil)propán-1-ol (87g) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 29,77, S: 30,88. 1-(m-Toluil)propán-1-ol (87h) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 27,99, S: 28,56. 1-(p-Toluil)propán-1-ol (87i) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa tR (perc): R: 27,83, S: 28,69. 1-(2-Metoxifenil)propán-1-ol (87j): GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc) R: 24,45, S: 24,56. 1-(3-Metoxifenil)propán-1-ol (87k) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 32,33, S: 33,58. 1-(4-Metoxifenil)propán-1-ol (87k) : GC: (HP-Chiral kolonna, 110 °C, 75 kPa) tR (perc): R: 38,21, S: 38,53.
120
Kovács Ervin
PhD értekezés
5 Összefoglalás: a tézispontok 1. Új, sztereoszelektív azetidinszintézist valósítottunk meg N─benzilaminometil─oxiránokból LiDA─KOR (lítium-diizopropil-amid és kálium─terc─butoxid keveréke) szuperbázissal kiváltott ciklizációjával. Igazoltuk a termékek 2,3─transz térállását és kvantumkémiai számításokkal értelmeztük a négytagú (azetidin) gyűrű kialakulását prioritását az öttagú (pirrolidin) gyűrűvel szemben. [2,5,9] 2. Megállapítottuk, hogy az N─oxiranilmetil─1,2,3,4─tetrahidroizokinolinok hasonló reakciója LiDA─KOR-ral 1,4─pirrolidinekhez, míg a lítium-amid és bór-trifluorid együttes alkalmazásával 1,2─anellált azetidinekhez vezet. A reakció regio- és sztereoszelektivitását kvantumkémiai számítások alapján a termodinamikus/kinetikus kontroll érvényesülésével értelmeztük. [8] 3. Hatékony és szelektív eljárásokat dolgoztunk ki 2─feniloxetán─ és 2─fenilazetidin─származékok hidrogenolízisére.
Az
így
nyert
nyíltláncú
aminoalkoholok
gyűrűzárásával
királis
pirrolidinszármazékokat állítottunk elő. [1, 3, 7]
4. Új enzimatikus rezolválást dolgoztunk ki a transz-─N─Boc─3─fenil─4─hidroxipirrolidin optikai izomereinek elválasztására hagyományos és szuperkritikus szén-dioxid oldószerekben. Az optikailag aktív alkoholt különböző tercier aminokká alakítottuk, majd az így kapott optikailag aktív pirrolidinek katalitikus aktivitását modellreakcióban teszteltük. Kísérletekkel igazoltuk, hogy az előállított új, enantiomertiszta aminoalkoholok dietil─cink és benzaldehid─származékok enatioszelektív addíciós reakciójában királis ligandumként alkalmazhatók. [4,6]
121
Kovács Ervin
PhD értekezés
6 Saját közlemények listája Az értekezés alapját képező tudományos közlemények: [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8] [9]
Kovács, E.; Thurner, A.; Farkas, F.; Faigl, F; Hegedűs, L.: Hydrogenolysis of N-protected aminooxetanes overpalladium: An efficient method for a one-step ring opening and debenzylation reaction. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2011, 339, 32-36. Faigl, F.; Kovács, E.; Turczel, G.; Hegedűs, L; Thurner, A.; Farkas, F.; Szöllősy, Á.: Novel Methods for the Stereoselective Synthesis of Oxetane, Azetidine and Pyrrolidine Derivatives. IFMBE Proceedings (5th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering, Budapest 2011 1366-1369. oldal. ISBN 978-3-642-23507-8, Springer, Heidelberg) Kovács, E.; Farkas, F.; Szöllősy, Á.; Faigl, F.: Diastereoselective synthesis of novel optically active five membered O- and N-heterocyclic compounds. Letters in Organic Chemistry, 2012, 9, 81-88. Szécsényi, Á.; Utczás, M.; Kovács, E.; Balogh, D.; Faigl, F.; Simándi, B.; Székely, E.: Kinetic resolution of tert-butyl-3-hydroxy-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate in supercritical carbon dioxide. ISSF2012 Proceedings (10th International Symposium on Supercritical Fluids, San Francisco, 2012 http://issf2012.com/handouts/documents/374_000.pdf) Faigl, F., Kovács, E., Turczel, G., Szöllősy, Á, Mordini, A., Balázs, L., Holczbauer, T., Czugler, M.: Novel stereoselective synthesis of 1,2,3-trisubstituted azetidines. Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, 1607-1614. Faigl, F., Kovács, E., Balogh, D., Holczbauer, T., Czugler, M., Simándi, B.: Enzyme-catalyzed kinetic resolution of N-Boc-trans-3-hydroxy-4-phenylpyrrolidine. Central European Journal of Organic Chemistry, 2014, 1, 25-32. Kovács, E.; Faigl, F; Mucsi, Z., Nyerges, M.; Hegedűs, L.: Hydrogenolysis of N- and Oprotected hydroxyazetidines over palladium: Efficient and selective methods for ring opening and deprotecting reactions. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2014, 395, 217-224. Kovács, E.; Mucsi, Z., Huszka, B., Gáti, T., Balázs, B., Nyerges, M.; Faigl, F.: Novel selective routes to azetidine- and pyrrolidine-fused 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Előkészítés alatt Kovács, E.; Mucsi, Z., Gáti, T. Nyerges, M.; Faigl, F.: Efficient diastereoselective 2-aryl azetidine synthesis: preparation and theoretical studies. Előkészítés alatt
122
Kovács Ervin
PhD értekezés
Egyéb kapcsolódó folyóirat cikkek: [10] Farkas, F.; Thurner, A.; Kovács, E.; Faigl, F.: Proceedings, (12th International Conference of Chemistry, Hung. Technical Scientific Society of Transylvania, Csíkszereda 2006, p. 113. ISBN-10 973-7840-14-3, ISBN-13 978-973-7840-14-1.) (Új, királis, négy és öttagú, O- és Nheterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise, Enantioselective synthesis of new, chiral, four- and fivemembered O- and N-heterocycles.) [11] Kovács, E.; Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Új, királis, nitrogén- és oxigéntartalmú heterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise Műszaki szemle, 2008, 38, 270-275. [12] Kovács, E.; Farkas, F.; Hegedűs, L.; Szöllősy, Á.; Thurner, A.; Faigl, F.: Proceedings, (14th International Conference of Chemistry, Hung. Technical Scientific Society of Transylvania, Kolozsvár 2008, p. 270. ISSN 1843-6293.) (Új, királis, nitrogén- és oxigéntartalmú heterociklusos vegyületek enantioszelektív szintézise, Enantioselecitve synthesis of novel Oand N- heterocyclic compounds.) [13] Faigl, F.; Farkas, F.; Kovács, E.; Thurner, A.; Hegedűs, L.; Mordini, A.: Racém 2,3epoxibutanol-származékok rezolválása és enantioszelektív átrendeződési reakciói. Magyar Kémiai Folyóirat, 2008, 114, 114-119. [14] Farkas, F.; Thurner, A.; Kovács, E.; Faigl, F; Hegedűs, L.: Hydrogenolysis of O-protected hydroxyoxetanes over palladium: An efficient method for a one-step ring opening and detritylation reaction. Catalysis Communications, 2009, 10, 635-639. [15] Turczel, G., Kovács, E.; Faigl, F: Proceedings, (XXXV Kémiai Előadói Napok, Szeged 2012, p. 85-88. ISBN 978 963 315 099 3) (Oxiránok erős bázisokkal indukált átrendeződése) [16] Kovács, E.; Hegedűs, L., Farkas, F., Thurner, A., Faigl, F: Proceedings, (XXXV Kémiai Előadói Napok, Szeged 2012, p. 89-94. ISBN 978 963 315 099 3) (Négytagú N-és O-heterociklusos vegyületek szelektív hidrogénezése) [17] Mátravölgyi, B.; Kovács, E.; Hegedűs, L.; Jászay, Zs.; Thurner, A.; Deák, Sz.; Erdélyi, Zs.; Pham, TS.; Gönczi, K.; Sólyom, Sz.; Tőke, L.; Faigl, F.: Synthesis and application of new optically active compounds as catalysts and ligands in enantioselective reactions. Periodica Polytechnica: Chemical Engineering, 2015, 59, 38-50.
123
Kovács Ervin
PhD értekezés
7 Nyilatkozat Alulírott Kovács Ervin kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem, és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem. Az értekezés 3.1.1-3.1.5. fejezeteiben ismertetett szintetikus munka egy részét Turczel Gábor, a 3.2.1, 3.2.2. valamint a 3.2.5, 3.2.8. és 3.5.1. fejezetekben leírtak egy részét Huszka Balázs végezte. A 3.4.1-3.4.3. leírt rezolválásban Balogh Dóra, a szuperkritikus körülmények között végzett reakciók kivitelezésében (3.4.4. és 3.4.4. fejezetek) Szécsényi Ágnes, 3.4.4, 3.4.6 és 3.5.2. fejezetekben bemutatott szintézisekben Kondacs László vett részt, akiknek TDK, szakdolgozat és diplomamunka konzulense voltam. A 3.3.2., 3.3.4.1. és 3.3.9.1. fejezetben leírt reakciókat (erre külön lábjegyzetben utaltam) korábbi konzulensemmel, Farkas Ferenccel közösen hajtottuk végre. Az elméleti kémiai számításokat Dr. Mucsi Zoltán végezte el. A hidrogénezési reakciókat Dr. Hegedűs László tette és dolgozta fel. A kísérletterveket, statisztikai elemzéseket Dr. Kemény Sándor segítségével készültek el. A szintetizált katalizátorligandok minősítésére szolgáló aszimmetrikus tesztreakciók kivitelezésében Deák Szilvia is részt vállalt. Az NMR méréseket Dr. Szöllősy Áron, Dr. Simon András, Kiss Erzsébet, Dr. Gáti Tamás, Dr. Balázs Barbara végezte, kiértékelésük Dr. Szöllősy Áron, Dr. Gáti Tamás, Dr. Balázs Barbara és a saját munkám. A röntgenkrisztallográfiás felvételeket Hoczbauer Tamás, a tömegspektroszkópiás vizsgálatokat Dr. Balázs László, Dr. Dékány Mikós, illetve a SERVIER Gyógyszerkutató intézet munkatársai készítették és értékelték ki. Az IR felvételeket Bodzay Brigitta, Szolnoki Beáta és Igricz Tamás készítették el.
Budapest, 2015. május 1.
Kovács Ervin
124
Kovács Ervin
PhD értekezés
8 Irodalomjegyzék
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21)
(22) (23) (24)
(25)
(26) (27) (28) (29)
Thurner, A.; Faigl, F.; Tőke, L.; Mordini, A.; Valacchi, M.; Reginato, G.; Czira, G. Tetrahedron 2001, 57, 8173. Faigl, F.; Kovács, E.; Mátravölgyi, B.; Thurner, A. Gyógyszerkémiai Alapfolyamatok; Typotex Kiadó: Budapest, 2012. Midland, M. M.; McLoughlin, J. I.; Werley, R. T. Organic Synthesis 1990, 68, 14. Stuetz, A.; Petranyi, G. Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 1539. Biard, M.; Bousquet, A.; DE 2604248 számú szabadalom (1979, CAN 90:87431) Slocum, D. W.; Jennings, C. A. The Journal of Organic Chemistry 1976, 41, 3653. Nozaki, H.; Aratani, T.; Toraya, T.; Noyori, R. Tetrahedron 1971, 27, 905. Kerrick, S. T.; Beak, P. Journal of the American Chemical Society 1991, 113, 9708. Dearden, M. J.; Firkin, C. R.; Hermet, J.-P. R.; O'Brien, P. Journal of the American Chemical Society 2002, 124, 11870. Davies, G. M.; Davies, P. S. Tetrahedron Letters 1972, 13, 3507. Kasatkin, A. N.; Whitby, R. J. Tetrahedron Letters 2000, 41, 6201. Faigl, F.; Kollár, L.; Kotschy, A.; Szepes, L. Szerves fémvegyületek kémiája; Nemzeti Tankönyvkiadó: Budapest, 2001. Schlosser, M.; Hartmann, J. Angewandte Chemie International Edition in English 1973, 12, 508. Schlosser, M.; Geneste, H. Chemistry – A European Journal 1998, 4, 1969. Schlosser, M.; Simig, G. Tetrahedron Letters 1991, 32, 1965. Evans, D. A.; Andrews, G. C.; Buckwalter, B. Journal of the American Chemical Society 1974, 96, 5560. Still, W. C.; Macdonald, T. L. Journal of the American Chemical Society 1974, 96, 5561. Still, W. C. Tetrahedron Letters 1976, 25, 2115. Williams, D. R.; Grote, J. The Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 134. Bird, C. W.; Hormozi, N. Synthetic Communications 1990, 20, 1777. (a) Mordini, A.; Bindi, S.; Pecchi, S.; Capperucci, A.; Degl'Innocenti, A.; Reginato, G. The Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4466(b) Mordini, A.; Bindi, S.; Pecchi, S.; Degl'Innocenti, A.; Reginato, G.; Serci, A. The Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4378(c) Mordini, A.; Valacchi, M.; Nardi, C.; Bindi, S.; Poli, G.; Reginato, G. The Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 8557. Mordini, A.; Bindi, S.; Pecchi, S.; Degl'Innocenti, A.; Reginato, G.; Serci, A. The Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4374. Thurner, A.; Faigl, F.; Mordini, A.; Bigi, A.; Reginato, G.; Töke, L. Tetrahedron 1998, 54, 11597. (a) Ito, Y.; Nakatsuka, M.; Saegusa, T. Journal of the American Chemical Society 1982, 104, 7609(b) Kessar, S. V. Pure and Applied Chemistry. 1996, 68, 509(c) Kessar, S. V.; Vohra, R.; Kaur, N. P.; Singh, K. N.; Singh, P. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1994, 1327. (a) Blagg, J.; Coote, S. J.; Davies, S. G.; Mobbs, B. E. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 1986, 2257(b) Blagg, J.; Davies, S. G.; Mobbs, B. E. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1985, 619. Unkelbach, C.; Rosenbaum, H. S.; Strohmann, C. Chemical Communications 2012, 48, 10612. Simig, G.; Schlosser, M. Tetrahedron Letters 1991, 32, 1963. Kessar, S. V.; Singh, P.; Singh, K. N.; Venugopalan, P.; Kaur, A.; Mahendru, M.; Kapoor, R. Tetrahedron Letters 2005, 46, 6753. Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 8545.
125
Kovács Ervin
(30)
(31) (32) (33) (34)
(35)
(36)
(37) (38) (39)
(40)
(41) (42)
PhD értekezés
(a) Kessar, S. V.; Singh, P.; Vohra, R.; Kaur, N. P.; Singh, K. N. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1991, 568(b) Kessar, S. V.; Vohra, R.; Pal Kaur, N. Tetrahedron Letters 1991, 32, 3221. Ebden, M. R.; Simpkins, N. S.; Fox, D. N. A. Tetrahedron 1998, 54, 12923. Blagg, J.; Coote, S. J.; Davies, S. G.; Middlemiss, D.; Naylor, A. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 1987, 689. Seebach, D.; Hansen, J.; Seiler, P.; Gromek, J. M. Journal of Organometallic Chemistry 1985, 285, 1. (a) Meyers, A. I.; Boes, M.; Dickman, D. A. Angewandte Chemie International Edition in English 1984, 23, 458(b) Meyers, A. I.; Dickman, D. A. Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 1263(c) Meyers, A. l.; Dickman, D. A.; Boes, M. Tetrahedron 1987, 43, 5095. (a) Gawley, R. E.; Smith, G. A. Tetrahedron Letters 1988, 29, 301(b) Rein, K. S.; Gawley, R. E. Tetrahedron Letters 1990, 31, 3711(c) Zhang, P.; Gawley, R. E. Tetrahedron Letters 1992, 33, 2945. (a) Cromwell, N. H.; Phillips, B. Chemical Reviews 1979, 79, 331(b) Davies, D. E.; Starr, R. C.; Lwowski, W. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1984(c) De Kimpe, N.; Padwa, A. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 1996(d) Kurteva, V.; Kaufman, T.; Larghi, E. Modern Approaches to the Synthesis of O- and N- Heterocycles, 2007(e) Moore, J. A.; Ayers, R. S.; Hassner, A. Chemistry of Heterocyclic Compounds−Small Ring Heterocycles, 1983. Couty, F.; Evano, G.; Prim, D. Mini-Revievs in Organic Chemistry. 2004, 1, 133. Brandi, A.; Cicchi, S.; Cordero, F. M. Chemical Reviews 2008, 108, 3988. (a) Alcaide, B.; Almendros, P. Current Medical Chemistry. 2004, 11, 1921(b) Alcaide, B.; Almendros, P.; Aragoncillo, C. Chemical Review. 2007, 107, 4437(c) Alcaide, B.; Almendros, P.; Salgado, N. R. The Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 3310(d) Alcaide, B.; Saez, E. European Journal of Organic Chemistry 2005, 1680(e) Krämer, B.; Franz, T.; Picasso, S.; Pruschek, P.; Jaeger, V. Synlett 1997, 295(f) Van Driessche, B.; Van Brabandt, W.; D’Hooghe, M.; Dejaegher, Y.; De Kimpe, N. Tetrahedron 2006, 62, 6882. (a) Ojima, I.; Nakahashi, K.; Brandstadter, S. M.; Hatanaka, N. Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 1798(b) Ojima, I.; Yamato, T.; Nakahashi, K. Tetrahedron Letters 1985, 26, 2035(c) Ojima, I.; Zhao, M.; Yamato, T.; Nakahashi, K.; Yamashita, M.; Abe, R. The Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 5263(d) Ojima, I. F.; Delaloge, F. Chemical Society Reviews 1997, 26, 377. Mehra, V.; Neetu; Kumar, V. Tetrahedron Letters 2013, 54, 4763. (a) Aelterman, W.; De Kimpe, N.; Declercq, J. P. The Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 6(b) Barluenga, J.; Fernández-Marí, F.; Viado, A. L.; Aguilar, E.; Olano, B. The Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 5659(c) Barluenga, J.; Sanz, R.; Fañanás, F. J. The Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 5953(d) Chou, S. S. P.; Yu, Y. J. Tetrahedron Letters 1997, 38, 4803(e) Concellón, J. M.; Bernad, P. L.; Perez-Andres, J. A. Tetrahedron Letters 2000, 41, 1231(f) Dureault, A.; Portal, M.; Carreaux, F.; Depezay, J. C. Tetrahedron 1993, 49, 4201(g) Fenoglio, I.; Nano, G. M.; Vander Velde, D. G.; Appendino, G. Tetrahedron Letters 1996, 3203(h) Fernàndez, R.; Ferrete, A.; Lassaletta, J. M.; Llera, J. M.; Monge, A. Angewandte Chemie International Edition in English 2000, 39, 2893(i) Giudicelli, M. B.; Picq, D.; Anker, D. Tetrahedron 1992, 48, 6033(j) Hosono, F.; Nishiyama, S.; Yamamura, S.; Izawa, T.; Kato, K. Bioorganic and Medical Chemistry Letters 1994, 4, 2083(k) Hosono, F.; Nishiyama, S.; Yamamura, S.; Izawa, T.; Kato, K.; Terada, Y. Tetrahedron 1994, 50, 13335(l) Jacquet, J. P.; Bouzard, D.; Kiechel, J. R.; Remuzon, P. Tetrahedron Letters 1991, 32, 1565(m) Juaristi, E.; Madrigal, D. Tetrahedron 1989, 45, 629(n) Marinetti, A.; Hubert, P.; Genet, J. P. Europena Journal of Organic Chemistry 2000, 1815(o) Ogier, L.; Turpin, F.; Baldwin, R. M.; Riché, F.; Law, H.; Innis, R. B.; Tamagnan, G. The Journal of Organic Chemistry 2002, 67, 3637(p) Poch, M.; Verdaguer, X.; Moyano, A.; Pericas, M. A.; Riera, A. Tetrahedron Letters 1991, 32, 6935(q) Ross, N. A.; MacGregor, R. R.; Bartsch, R. A. Tetrahedron 2004, 60, 2035(r) Sato, M.; Gunji, Y.; 126
Kovács Ervin
(43)
(44)
(45)
(46)
(47)
PhD értekezés
Ikeno, T.; Yamada, T. Synthesis 2004, 1434(s) Sayago, F. J.; Pradera, M. Á.; Gasch, C.; Fuentes, J. Tetrahedron 2006, 62, 915. (a) Axenrod, T.; Watnick, C.; Yazdekhasti, H.; Dave, P. R. The Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 1959(b) Chong, J. M.; Sokoll, K. K. Synthetic Commununications 1995, 25, 603(c) Froehlich, J.; Sauter, F.; Blasl, K. Heterocycles 1994, 37, 1879(d) Ghorai, M. K.; Das, K.; Kumar, A. Tetrahedron Letters 2007, 48, 2471(e) Ghorai, M. K.; Kumar, A.; Halder, S. Tetrahedron 2007, 63, 4779(f) Huszthy, P.; Bradshaw, J. S.; Krakowiak, K. E.; Wang, T.; Dalley, N. K. Journal of Heterocycic Chemistry 1993, 30, 1197(g) Michaud, T.; Chanet-Ray, J.; Chou, S.; Gelas, J. Carbohydrate Research 1997, 299, 253(h) Prasad, A. K.; Roy, S.; Kumar, R.; Kalra, N.; Wengel, J.; Olsen, C. E.; Cholli, A. L.; Samuelson, L. A.; Kumar, J.; Watterson, A. C.; Gross, R. A.; Parmar, V. S. Tetrahedron 2003, 59, 1333. (a) Hillier, M. C.; Chen, C. Y. The Journal of Organic Chemistry 2006, 71, 7885(b) Miller, R. A.; Lang, F.; Marcune, B.; Zewge, D.; Song, Z. J.; Karady, S. Synthetic Communications 2003, 33, 3347. (a) Bell, T. W.; Choi, H. J.; Harte, W.; Drew, M. G. B. Journal of the American Chemical Society 2003, 125, 12196(b) Bernath, G.; Kobor, J.; Fülöp, F.; Sohar, P.; Argay, G.; Kalman, A. Tetrahedron 1986, 5139(c) Blizzard, T. A.; DiNinno, F.; Morgan, J. D.; Chen, H. Y.; Wu, J. Y.; Gude, C.; Kim, S.; Chan, W.; Birzin, E. T.; Yang, Y. T.; Pai, L. Y.; Hayes, E. C.; DaSilva, C. A.; Tang, W.; Rohrer, S. P.; Schaeffer, J. M.; Hammond, M. L. Bioorganic and Medical Chemistry Letters 2004, 14, 3861(d) Causey, D. H.; Mays, R. P.; Shamblee, D. A.; Lo, Y. S. Synthetic Communications 1988, 18, 205(e) Concellón, J. M.; Riego, E.; Bernad, P. L. Organic Letters 2002, 4, 1299(f) De Kimpe, N.; Boeykens, M.; Tourwé, D. Tetrahedron 1998, 54, 2619(g) De Kimpe, N.; Stevens, C. Synthesis 1993, 89(h) Higgins, R. H. Journal of Heterocyclic Chemistry. 1987, 24, 1489(i) Higgins, R. H.; Eaton, Q. L.; Worth, L.; Peterson, M. V. Journal of Heterocyclic Chemistry 1987, 24, 255(j) Higgins, R. H.; Watson, M. R.; Faircloth, W. J.; Eaton, Q. L.; Jenkins, H. Journal of Heterocyclic Chemistry 1988, 25, 383(k) Jin, J. Y.; Wu, X.; Tian, G. R. Synthetic Communications 2005, 35, 2535(l) Ju, Y.; Varma, R. S. The Journal of Organic Chemistry 2006, 71, 135(m) Kobor, J.; Fülöp, F.; Bernath, G.; Sohar, P. Tetrahedron 1987, 1887(n) Olivo, H. F.; Hemenway, M. S.; Gezginci, M. H. Tetrahedron Letters 1998, 39, 1309(o) Sulmon, P.; De Kimpe, N.; Schamp, N. Tetrahedron 1989, 45, 2937(p) Sulmon, P.; De Kimpe, N.; Schamp, N.; Tinant, B.; Declercq, J. P. Tetrahedron 1988, 44, 3653(q) Yoneda, R.; Sakamoto, Y.; Oketo, Y.; Harusawa, S.; Kurihara, T. Tetrahedron 1996, 52, 14563(r) Krishna Reddy, V. V. R. M.; Udaykiran, D.; Chintamani, U. S.; Mahesh Reddy, E.; Kameswararao, C.; Madhusudhan, G. Organic Process Research & Development 2011, 15, 462. (a) Ciapetti, P.; Mann, A.; Shoenfelder, A.; Taddei, M. Tetrahedron Letters 1998, 39, 3843(b) D’hooghe, M.; Van Brabandt, W.; De Kimpe, N. The Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 2703(c) De Kimpe, N.; De Smaele, D. Tetrahedron Letters 1994, 35, 8023(d) De Kimpe, N.; De Smaele, D. Tetrahedron 1995, 51, 5465(e) Dolle, R. E.; Li, C. S.; Shaw, A. N. Tetrahedron Letters 1989, 30, 4723(f) Guanti, G.; Riva, R. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2921(g) Hoshino, J.; Hiraoka, J.; Hata, Y.; Sawada, S.; Yamamoto, Y. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 1995, 693(h) Lai, G. Synthetic Communications 2001, 31, 565(i) Ma, S. H.; Yoon, D. H.; Ha, H. J.; Lee, W. K. Tetrahedron Letters 2007, 48, 269(j) Matsuo, K.; Shichida, Y.; Nishida, H.; Nakata, S.; Okubo, M. Journal of Physical Organic Chemistry 2004, 7, 9(k) Starmans, W. A. J.; Walgers, R. W. A.; Thijs, L.; de Gelder, R.; Smits, J. M. M.; Zwanenburg, B. Tetrahedron 1998, 54, 4991(l) Van Brabandt, W.; Verniest, G.; De Smaele, D.; Duvey, G.; De Kimpe, N. The Journal of Organic Chemistry 2006, 71, 7100(m) Wu, W. L.; Caplen, M. A.; Domalski, M. S.; Zhang, H.; Fawzi, A.; Burnett, D. A. Bioorganic and Medical Chemistry Letters 2002, 12, 3157(n) Mangelinckx, S.; Žukauskaitė, A.; Buinauskaitė, V.; Šačkus, A.; De Kimpe, N. Tetrahedron Letters 2008, 49, 6896. (a) Zhao, L.; Matsuyama, H.; Iyoda, M. Chemistry Letters 1996, 827(b) Ivanova, M. E.; Kurteva, V. B.; Lyapova, M. J.; Pojarlieff, I. G. Journal of Chemistry Research Synopses 1998, 658(c) 127
Kovács Ervin
(48) (49) (50) (51) (52) (53) (54)
(55)
(56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64) (65) (66) (67)
PhD értekezés
Ghorai, M. K.; Das, K.; Kumar, A.; Das, A. Tetrahedron Letters 2006, 47, 5393(d) Concellón, J. M.; Bernad, P. L.; Pérez-Andrés, J. A. The Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 8902. Amongero, M.; Kaufman, T. S. Tetrahedron Letters 2013, 54, 1924. (a) Buriks, R. S.; Lovett, E. G. The Journal of Organic Chemistry 1987, 52, 5247(b) Constantieux, T.; Grelier, S.; Picard, J. P. Synlett 1998, 510. (a) Karikomi, M.; De Kimpe, N. Tetrahedron Letters 2000, 41, 10295(b) Kiss, L.; Mangelinckx, S.; Fülöp, F.; De Kimpe, N. Organic Letters 2007, 9, 4399. Kang, S. K.; Baik, T. G.; Kulak, A. N. Synlett 1999, 324. Yang, N. C.; Yang, D. D. H. Journal of the American Chemical Society 1958, 80, 2913. Norrish, R. G. W.; Bamford, C. H. Nature 1937, 140, 195. (a) Bach, T.; Aechtner, T.; Neumüller, B. Chemistry an European Journal 2002, 8, 2464(b) Jeon, Y. T.; Lee, C. P.; Mariano, P. S. Journal of the American Chemical Society 1991, 113, 8847(c) Khim, S. K.; Cederstrom, E.; Ferri, D. C.; Mariano, P. S. Tetrahedron 1996, 52, 3195(d) Lee, Y. J.; Ling, R.; Mariano, P. S.; Yoon, U. C.; Kim, D. U.; Oh, S. W. The Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 3304(e) Ouazzani-Chadi, L.; Quirion, J. C.; Troin, Y.; Gramain, J. C. Tetrahedron 1990, 46, 7751(f) Pedrosa, R.; Andres, C.; Nieto, J.; Del Pozo, S. The Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1408(g) Toda, F.; Tanaka, K.; Kakinoki, O.; Kawakami, T. The Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3783(h) Wessig, P.; Schwarz, J. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1803. (a) Aben, R. W. M.; Smit, R.; Scheeren, J. W. The Journal of Organic Chemistry 1987, 52, 365(b) Cabral, J.; Laszlo, P.; Montaufier, M. T. Tetrahedron Letters 1988, 29, 547(c) Dave, P. R.; Duddu, R.; Li, J.; Surapaneni, R.; Gilardi, R. Tetrahedron Letters 1998, 39, 5481(d) Dave, P. R.; Duddu, R.; Surapaneni, R.; Gilardi, R. Tetrahedron Letters 1999, 40, 443(e) Fischer, G.; Fritz, H.; Prinzbach, H. Tetrahedron Letters 1986, 27, 1269(f) Fischer, G.; Fritz, H.; Rihs, G.; Hunkler, D.; Exner, K.; Knothe, L.; Prinzbach, H. European Journal of Organic Chemistry 2000, 743(g) Golankiewicz, K.; Jankowska, J.; Koroniak, H. Heterocycles 1984, 22, 67(h) Jankowska, J.; Koroniak, H.; Golankiewicz, K. Heterocycles 1984, 22, 1363(i) Marterer, W.; Prinzbach, H.; Rihs, G.; Wirz, J.; Lecoultre, J.; Heilbronner, E. Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1937(j) Nakamura, I.; Nemoto, T.; Yamamoto, Y.; de Meijere, A. Angewandte Chemie International Edition in English 2006, 45, 5176(k) Nishio, T. The Journal of Organic Chemistry 1984, 49, 827(l) Nishio, T.; Omote, Y. Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1987, 1, 2611(m) Schrader, T.; Steglich, W. Synthesis 1990, 1153(n) Stevenson, P. J.; Nieuwenhuyzen, M.; Osborne, D. Chemical Communications 2002, 444(o) Trupp, B.; Fritz, H.; Prinzbach, H. Angewandte Chemie International Edition in English 1989, 1381(p) Trupp, B.; Fritz, H.; Prinzbach, H.; Irngartinger, H.; Reifenstahl, U. Chemische Berichte 1991, 1777. Rai, A.; Yadav, L. D. S. Tetrahedron Letters 2013, 54, 3127. Agami, C.; Couty, F.; Evano, G. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 297. De Nicola, A.; Einhorn, C.; Einhorn, J.; Luche, J. L. Journal of Chemical Society, Chemical Communications 1994, 879. Couty, F.; Drouillat, B.; Lemée, F. European Journal of Organic Chemistry 2011, 2011, 794. Drouillat, B.; Wright, K.; David, O.; Couty, F. European Journal of Organic Chemistry 2012, 2012, 6005. Carlin-Sinclair, A.; Couty, F.; Rabasso, N. Synlett 2003, 726. Couty, F.; Evano, G.; Vargas-Sanchez, M.; Bouzas, G. The Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 9028. Agami, C.; Couty, F.; Rabasso, N. Tetrahedron Letters 2002, 43, 4633. Couty, F.; Evano, G.; Rabasso, N. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2407. Kawabata, T.; Matsuda, S.; Kawakami, S.; Monguchi, D.; Moriyama, K. Journal of the American Chemical Society 2006, 128, 15394. Izquierdo, I.; Plaza, M. T.; Robles, R.; Mota, A. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4509. Clayden, J.; Hamilton, S. D.; Mohammed, R. T. Organic Letters 2005, 7, 3673. 128
Kovács Ervin
(68) (69)
(70)
(71) (72)
(73) (74) (75) (76) (77) (78) (79) (80) (81)
(82) (83)
(84) (85) (86) (87) (88) (89) (90) (91) (92) (93)
PhD értekezés
Faust, M. R.; Höfner, G.; Pabel, J.; Wanner, K. T. European Journal of Medicinal Chemistry 2010, 45, 2453. (a) Matsuura, F.; Hamada, Y.; Shioiri, T. Tetrahedron Letters 1992, 33, 7917(b) Matsuura, F.; Hamada, Y.; Shioiri, T. Tetrahedron Letters 1992, 33, 7921(c) Matsuura, F.; Hamada, Y.; Shioiri, T. Tetrahedron 1993, 49, 8211(d) Matsuura, F.; Hamada, Y.; Shioiri, T. Tetrahedron 1994, 50, 9457(e) Matsuura, F.; Hamada, Y.; Shioiri, T. Tetrahedron 1994, 50, 265(f) Shioiri, T.; Irako, N.; Sakakibara, S.; Matsuura, F.; Hamada, Y. Heterocycles 1997, 44, 519. (a) Kobayashi, J.; Cheng, J.; Ishibashi, M.; Walchli, M. R.; Yamamura, S.; Ohizumi, Y. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I 1991, 1135(b) Kobayashi, J.; Tsuda, M.; Cheng, J.; Ishibashi, M.; Takikawa, H.; Mori, K. Tetrahedron Letters 1996, 37, 6775(c) Yoda, H.; Uemura, T.; Takabe, K. Tetrahedron Letters 2003, 44, 977. Alvi, K. A.; Jaspars, M.; Crews, P. Bioorganic Medical Chemistry Letters. 1994, 4, 2447. (a) Isono, K.; Asahi, K.; Suzuki, S. Journal of the American Chemical Society 1969, 91, 7490(b) Isono, K.; Funayama, K.; Suhadolnik, R. J. Biochemistry 1975, 14, 2992(c) Isono, K.; Suzuki, S. Tetrahedron Letters 1968, 9, 1133(d) Uramoto, M.; Kobinata, K.; Isono, K.; Higashijima, T.; Miyazawa, T.; Jenkins, E. E.; McCloskey, J. A. Tetrahedron Letters 1980, 21, 3395. Evans, G. B.; Fumeaux, R. H.; Greatrex, B.; Murkin, A. S.; Schramm, V. L.; Tyler, P. C. Journal of Medical Chemistry 2008, 51, 948. Ikee, Y.; Hashimoto, K.; Nakashima, M.; Hayashi, K.; Sano, S.; Shiro, M.; Nagao, Y. Bioorgainc Medical Chemistry Letters 2007, 17, 942. Chen, S.; De, V. F. J.; Hamilton, M. M.; Hermann, J. C.; Kennedy-Smith, J.; Li, H.; Lovey, A. J.; Lucas, M. C.; Luk, K. C. T.; Lynch, S. M.; US 8.207.155 B2 számú amerikai szabadalom 1984. Werder, M.; Hauser, H.; Carreira, E. M. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 6035. Bernath, G.; Kobor, J.; Kalman, A.; Sohar, P.; Fulop, F.; Ezer, E.; Hajos, G.; Palosi, E.; Denes, L.; Szporny, L.; US 4622327 számú szabadalom (1984, CAN 103:160406) Maryanoff, B. E.; US 4713386 számú szabadalom (1986, CAN 109:22850) Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Letters 1984, 25, 2823. Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1986, 108, 6071. (a) Pu, L.; Yu, H.-B. Chemical Reviews 2001, 101, 757(b) Yamakawa, M.; Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1995, 117, 6327(c) Noyori, R.; Suga, S.; Kawai, K.; Okada, S.; Kitamura, M. Pure and Applied Chemistry 1988, 60, 1597. Pavlov, V. A. Tetrahedron 2008, 64, 1147. (a) Paleo, M. R.; Cabeza, I.; Sardina, F. J. The Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 2108(b) Sato, I.; Saito, T.; Soai, K. Journal of Chemical Society, Chemical Communications 2000, 2471(c) Soai, K.; Hayase, T.; Takai, K.; Sugiyama, T. The Journal of Organic Chemistry 1994, 59, 7908. Lawrence, C. F.; Nayak, S. K.; Thijs, L.; Zwanenburg, B. Synlett 1999, 1999, 1571. Behnen, W.; Mehler, T.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1413. Shi, M.; Jiang, J. K. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1673. Wilken, J.; Erny, S.; Wassmann, S.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2143. Zhang, Z.; Bai, X.; Liu, R.; Zi, G. Inorganica Chimica Acta 2009, 362, 1687. Couty, F.; Prim, D. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2619. Reddy, K. S.; Solà, L.; Moyano, A.; Pericàs, M. A.; Riera, A. Synthesis 2000, 1, 165. Soai, K.; Ookawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K. Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 7111. Yang, X.; Shen, J.; Da, C.; Wang, R.; Choi, M. C. K.; Yang, L.; Wong, K. y. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 133. (a) Stingl, K.; Martens, J. Liebigs Annalen der Chemie 1994, 491(b) Wassmann, S.; Wilken, J.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4437(c) Wilken, J.; Gröger, H.; Kossenjans, M.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2761(d) Wilken, J.; Kossenjans, M.; Gröger, H.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2007. 129
Kovács Ervin
(94) (95) (96) (97) (98) (99) (100) (101) (102) (103) (104) (105) (106) (107)
(108) (109) (110) (111) (112) (113) (114) (115) (116) (117) (118) (119) (120) (121) (122) (123) (124) (125)
PhD értekezés
Starmans, W. A. J.; Walgers, R. W. A.; Thijs, L.; de Gelder, R.; Smits, J. M. M.; Zwanenburg, B. Tetrahedron 1998, 54, 4991. Keller, L.; Sanchez, M. V.; Prim, D.; Couty, F.; Evano, G.; Marrot, J. Journal of Organometallic Chemistry 2005, 690, 2306. Sauers, R. R.; Schinski, W.; Mason, M. M.; O'Hara, E.; Byrne, B. The Journal of Organic Chemistry 1973, 38, 642. Zink, M. P.; Wolf, H. R.; Müller, E. P.; Schweizer, W. B.; Jeger, O. Helvetica Chimica Acta 1976, 59, 32. Berger, J.; Yoshioka, M.; Zink, M. P.; Wolf, H. R.; Jeger, O. Helvetica Chimica Acta 1980, 63, 154. Carless, H. A. J.; Trivedi, H. S. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1981, 950. (a) Bach, T. Angewandte Chemie 1996, 108, 976(b) Bach, T.; Brummerhop, H. Angewandte Chemie 1998, 110, 3577. Bach, T.; Brummerhop, H.; Harms, K. Chemistry – A European Journal 2000, 6, 3838. Bach, T.; Bergmann, H.; Brummerhop, H.; Lewis, W.; Harms, K. Chemistry – A European Journal 2001, 7, 4512. Bach, T.; Schröder, J.; Brandl, T.; Hecht, J.; Harms, K. Tetrahedron 1998, 54, 4507. (a) Bach, T. Tetrahedron Letters 1994, 35, 1855(b) Bach, T. Liebigs Annalen 1995, 1995, 1045(c) Bach, T.; Jödicke, K.; Wibbeling, B. Tetrahedron 1996, 52, 10861. Bach, T.; Jödicke, K.; Kather, K.; Fröhlich, R. Journal of the American Chemical Society 1997, 119, 2437. Testa, E.; Fontanella, L.; Aresi, V. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1964, 673, 60. (a) Yamashita, M.; Ojima, I. Journal of the American Chemical Society 1983, 105, 6339(b) Ojima, I.; Shimizu, N.; Qiu, X.; Chen, H.-J. C.; Nakahashi, K. Bulletin de la Societe Chimique de France 1987, 5, 649 Ojima, I.; Nakahashi, K.; Brandstadter, S. M.; Hatanaka, N. Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 1798. Ojima, I.; Zhao, M.; Yamato, T.; Nakahashi, K.; Yamashita, M.; Abe, R. The Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 5263. Kurita, J.; Iwata, K.; Tsuchiya, T. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1986, 1188. Kirihara, M.; Kawasaki, M.; Takuwa, T.; Kakuda, H.; Wakikawa, T.; Takeuchi, Y.; Kirk, K. L. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1753. Ghanem, A.; Aboul-Enein, H. Y. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 3331. Marckwald, W.; McKenzie, A. Berichte Deutsche Chemie Ges. 1899, 32, 2130. Klibanov, A. M. Nature 2001, 409, 241. Hoveyda, A. H.; Didiuk, M. T. Current Organic Chemistry 1998, 2, 537. Chen, C. S.; Wu, S. H.; Girdaukas, G.; Sih, C. J. Journal of the American Chemical Society 1987, 109, 2812. Pellissier, H. Tetrahedron 2003, 59, 8291. Bódai, V. Környezetvédelem 2002, 3-4, 41. Park, S.; Kazlauskas, R. J. Current Opinion in Biotechnology 2003, 14, 432. Keskin, S.; Kayrak-Talay, D.; Akman, U.; Hortaçsu, Ö. The Journal of Supercritical Fluids 2007, 43, 150. Fazlena, H.; Kamaruddin, A. H.; Zulkali, M. M. D. Bioprocess Biosyst Eng 2006, 28, 227. (a) Pàmies, O.; Bäckvall, J.-E. Chemical Reviews 2003, 103, 3247(b) Persson, B. A.; Larsson, A. L. E.; Le Ray, M.; Bäckvall, J.-E. Journal of the American Chemical Society 1999, 121, 1645. Zaks, A.; Klibanov, A. M. Science 1984, 224, 1249. Klibanov, A. M. Trends in Biochemical Sciences 1989, 14, 141. Tawaki, S.; Klibanov, A. M. Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 1882. 130
Kovács Ervin
(126) (127) (128) (129) (130) (131) (132) (133)
(134) (135) (136) (137)
(138) (139) (140) (141) (142) (143) (144)
(145)
(146) (147)
(148) (149)
(150) (151) (152) (153)
PhD értekezés
Chibata, I.; Tosa, T.; Sato, T.; Mori, T. In Methods in Enzymology; Klaus, M., Ed.; Academic Press, 1976; Vol. Volume 44. Nordin, O.; Nguyen, B.-V.; Vorde, C.; Hedenstrom, E.; Hogberg, H.-E. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2000, 367. Hari Krishna, S.; Persson, M.; Bornscheuer, U. T. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2693. Chen, C.-S.; Liu, Y.-C. Tetrahedron Letters 1989, 30, 7165. Kazlauskas, R. J.; Weissfloch, A. N. E.; Rappaport, A. T.; Cuccia, L. A. The Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 2656. Öhrner, N.; Orrenius, C.; Mattson, A.; Norin, T.; Hult, K. Enzyme and Microbial Technology 1996, 19, 328. Uppenberg, J.; Hansen, M. T.; Patkar, S.; Jones, T. A. Structure 1994, 2, 293. (a) Cuiper, A. D.; Kouwijzer, M. L. C. E.; Grootenhuis, P. D. J.; Kellogg, R. M.; Feringa, B. L. The Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 9529(b) Hæffner, F.; Norin, T.; Hult, K. Biophysical Journal 1998, 74, 1251. Breuer, M.; Ditrich, K.; Habicher, T.; Hauer, B.; Keßeler, M.; Stürmer, R.; Zelinski, T. Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 788. Ladner, W. E.; Whitesides, G. M. Journal of the American Chemical Society 1984, 106, 7250. (a) Liese, A.; Seelbach, K.; Buchholz, A.; Haberland, J. In Industrial Biotransformations; WileyVCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006(b) Matson, S. L.; WO 87/02381 számú szabadalom 1986. Wieland, D. M.; Kilbourn, M. R.; Yang, D. J.; Laborde, E.; Gildersleeve, D. L.; van Dort, M. E.; Pirat, J. L.; Ciliax, B. J.; Young, A. B. International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes 1988, 39, 1219. Mordini, A.; Bindi, S.; Capperucci, A.; Nistri, D.; Reginato, G.; Valacchi, M. The Journal of Organic Chemistry 2001, 66, 3201. Spek, A. L. Acta Crystallographica Section D 2009, 65, 148. Bookser, B. C. Tetrahedron Letters 2000, 41, 2805. Mongin, F.; Schlosser, M. Tetrahedron Letters 1996, 37, 6551. Yus, M.; Ramón, D. J.; Gómez, I. Tetrahedron 2003, 59, 3219. Withnall, R.; Dunkin, I. R.; Snaith, R. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 1994, 1973. (a) Jin, J.; Weinreb, S. M. Journal of the American Chemical Society 1997, 119, 5773(b) Kano, T.; Hayashi, Y.; Maruoka, K. Journal of the American Chemical Society 2013, 135, 7134(c) Pandey, G.; Banerjee, P.; Kumar, R.; Puranik, V. G. Organic Letters 2005, 7, 3713. (a) Overman, L. E.; Shim, J. The Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 5005(b) Overman, L. E.; Shim, J. The Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 4662(c) Pandey, G.; Kumar, R.; Banerjee, P.; Puranik, V. G. European Journal of Organic Chemistry 2011, 2011, 4571. Farkas, F.: Optikailag aktív 3- ,4-, és 5-tagú N- és O-heterociklusok előállítása sztereoszelektív fémorganikus reakciókkal. PhD. értekezés, BME Szerves Kémia és Technológia tanszék, 2010. (a) Faigl, F.; Thurner, A.; Farkas, F.; Battancs, M.; Poppe, L. Chirality 2007, 19, 197(b) Faigl, F.; Thurner, A.; Battancs, M.; Farkas, F.; Poppe, L.; Bódai, V.; Kmecz, I.; Simándi, B. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3841. Mirrington, R. N.; Schmalzl, K. J. The Journal of Organic Chemistry 1972, 37, 2877. (a) Hegedűs, L. Magyar Kémiai Folyóirat 2007, 113, 139(b) Hegedűs, L.; Máthé, T. Applied Catalysis A: General 2002, 226, 319(c) Maxted, E. B.; Biggs, M. S. Journal of the Chemical Society (Resumed) 1957, 3844. Baltzly, R.; Russell, P. B. Journal of the American Chemical Society 1953, 75, 5598. Máthé, T.; Thungler, A.; Petró, J.; U.S. Patent 4 361 500, 1982. Bradner, J. E.; McKeown, M. R.; Rahl, P. B.; Young, R. A.; Marineau, J. J.; WO 2005/032464 számú szabadalom 2005. Barluenga, J.; Calleja, J.; Antón, M. J.; Álvarez-Rodrigo, L.; Rodríguez, F.; Fañanás, F. J. Organic Letters 2008, 10, 4469. 131
Kovács Ervin
(154) (155) (156) (157) (158) (159)
(160)
PhD értekezés
Barreto, R. d. L.; Carpes, M. J. S.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 435. Bódai, V.; Peredi, R.; Bálint, J.; Egri, G.; Novák, L.; Szakacs, G.; Poppe, L. Advanced Synthesis & Catalysis 2003, 345, 811. Chênevert, R.; Morin, P.; Pelchat, N. In Asymmetric Organic Synthesis with Enzymes; WileyVCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008. Knez, Ž. The Journal of Supercritical Fluids 2009, 47, 357. Hammond, D. A.; Karel, M.; Klibanov, A. M.; Krukonis, V. J. Appl Biochem Biotechnol 1985, 11, 393. (a) Hernandez, C. E.; Chen, H.-H.; Chang, C.-I.; Huang, T.-C. Industrial Crops and Products 2009, 30, 359(b) Zaks, A.; Klibanov, A. M. Proceedings of the National Academy of Sciences 1985, 82, 3192. Katagiri, T.; Fujiwara, Y.; Takahashi, S.; Ozaki, N.; Uneyama, K. Chemical Communications 2002, 986.
132
