Indicaties en resultaten voor levertransplantaties bij volwassenen
Annelies EECKHOUDT
Promotor: Prof. Dr. Troisi Co-promotor: Prof. Dr. Geerts
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Inhoudstafel I.
Abstract .............................................................................................................................. 1
II. Inleiding ............................................................................................................................. 3 III. Methode .............................................................................................................................. 5 IV. Resultaten ........................................................................................................................... 6 1.
Indicaties voor levertransplantatie ................................................................................... 6 1.1 Indicaties bij chronisch leverfalen ............................................................................... 6 1.1.1
Cirrose door chronische leverziekten ............................................................... 7
1.1.2
Maligne leverziekten ...................................................................................... 10
1.1.3
Metabole leveraandoeningen .......................................................................... 12
1.1.4
Vasculaire aandoeningen ................................................................................ 13
1.1.5
Cholestatische leverziekten ............................................................................. 14
1.2 Indicaties voor levertransplantatie bij acuut leverfalen ............................................ 15 2.
Prevalentie van indicaties .............................................................................................. 17
3.
Contra –Indicaties .......................................................................................................... 19 3.1 Absolute contra-indicaties ......................................................................................... 19 3.2 Relatieve contra-indicaties ........................................................................................ 20
4.
Prognostische scoresystemen ........................................................................................ 21 4.1 Chronisch leverfalen: MELD–score .......................................................................... 21 4.2 Acuut leverfalen: King’s College criteria ................................................................. 22
5.
Resultaten ...................................................................................................................... 23 5.1 Globale overleving posttransplantatie....................................................................... 23 5.2 Overleving posttransplantatie op basis van de MELD-score .................................... 23 5.3 Ziekte specifieke overleving ....................................................................................... 24 5.4 Overleving van OLT bij acuut leverfalen .................................................................. 25
6.
Complicaties .................................................................................................................. 27 6.1 Recurrentie van primaire aandoening ....................................................................... 27
7.
6.1.1
Hepatitis C ...................................................................................................... 28
6.1.2
Hepatitis B ...................................................................................................... 28
6.1.3
Hepatocellulair carcinoom .............................................................................. 28
Methoden voor levertransplantatie ................................................................................ 30 7.1 Orthotope Levertransplantatie .................................................................................. 30
7.2 Split Levertransplantatie ........................................................................................... 30 7.3 Living Donor Levertransplantatie ............................................................................. 30 7.4 Auxiliaire Levertransplantatie ................................................................................... 31 7.5 Dominolevertransplantatie ........................................................................................ 32 8.
Donor criteria ................................................................................................................ 33 8.1 OLT: orthotope levertransplantatie........................................................................... 33 8.2 LDLT: living donor levertransplantatie .................................................................... 33
9.
Evolutie ......................................................................................................................... 34 9.1 Indicaties ................................................................................................................... 34 9.1.1
Hepatocellulair carcinoom .............................................................................. 34
9.1.2
Hepatitis B ...................................................................................................... 36
9.1.3
Cholangiocarcinoom ....................................................................................... 36
9.1.4
NASH en NAFLD .......................................................................................... 36
9.2 Contra-indicaties ....................................................................................................... 37 9.2.1
HIV ................................................................................................................. 37
9.2.2
Vena Porta Trombose ..................................................................................... 37
9.2.3
Acute alcoholische hepatitis ........................................................................... 38
9.3 Donorcriteria ............................................................................................................. 38 9.3.1
Orthotope Levertransplantatie (OLT) ............................................................. 38
9.3.2
LDLT: ABO Incompatibele living donor levertransplantatie ........................ 39
9.4 Allocatie systeem ....................................................................................................... 39 9.5 Gebruikte chirurgische techniek voor levertransplantatie ........................................ 41 9.6 Gebruik van immunosuppressieve medicatie ............................................................ 42 V. Conclusie .......................................................................................................................... 43 VI. Referenties ....................................................................................................................... 45 VII. Bijlage..................................................................................................................................I
I. Abstract Inleiding In de USA krijgen jaarlijks 6000 patiënten met eindstadium leverfalen een nieuwe lever. Levertransplantatie is hiermee geëvolueerd van een experimentele techniek naar een levensreddende oplossing voor een groot aantal chronische en acute leverziekten. Methode Op basis van artikels die werden gezocht via de zoekmachine PudMed, heeft men een literatuur onderzoek uitgevoerd. Men is hierbij eerst op zoek gegaan naar recente review artikels. Nadien heeft men een inhoudstafel opgesteld van de te bespreken topics. Men ging hierna verder in de literatuur op zoek naar artikels om een de gekozen topics verder uit te diepen. Resultaten
Levertransplantatie kan een therapeutische optie zijn voor eindstadium
leverfalen. Indicaties voor levertransplantatie kan men in twee grote groepen indelen: enerzijds chronische leverziekten en anderzijds acuut leverfalen. De groep chronische leverziekten omvat: levercirrose (door chronische hepatitis B (HBV), chronische hepatitis C (HCV), alcohol, auto-immune leveraandoeningen, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) en cryptogene levercirrose), maligniteiten van de lever (hepatocellulair carcinoom (HCC) en minder frequent voorkomende maligniteiten van de lever), metabole leveraandoeningen (ziekte van Wilson, α-1-antitrypsine deficiëntie en hereditaire hemochromatose), vasculaire leveraandoeningen (Budd-Chairi syndroom en veno-occlusieve ziekten) en cholestatische leverziekten (primaire biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis). Levertransplantaties voor acuut leverfalen worden voornamelijk uitgevoerd voor leverfalen als gevolg van paracetamol intoxicaties en acute virale hepatitis. Wereldwijd worden de meeste levertransplantaties uitgevoerd voor chronische hepatitis C. In België voor levercirrose als gevolge van chronisch alcoholgebruik. De MELD-score is een voorspellende waarde voor de 3 maanden mortaliteit op de wachtlijst en wordt tegenwoordig gebruikt in de toewijzing van een lever voor transplantatie. Patiënten met een hogere MELD-score komen hoger op de wachtlijst en zullen dus sneller in aanmerking komen voor levertransplantatie. Globale overleving van levertransplantatie is door de jaren heen verbeterd. Op heden is de globale 5-jaarsoverleving na levertransplantatie ongeveer 74%. 1-, 5- en 10-jaarsziektespecifieke overlevingscijfers werden met elkaar vergeleken. 5-jaarsoverleving na levertransplantatie voor HCV is meer dan 90%, voor HCC op cirrotische lever 63%. Resultaten voor acuut leverfalen zijn globaal gezien minder gunstig dan levertransplantatie voor chronische leveraandoeningen. 1
Complicaties bij levertransplantatie variëren in functie van de tijd. Een gevreesde lange termijn complicatie is recurrentie van de primaire aandoening. Door het gebruik van antivirale middelen heeft men, zowel voor hepatitis B als voor hepatitis C, de graad van reïnfectie van de graft sterk kunnen verminderen. Indien men een levertransplantatie uitvoert voor een HCC op cirrotische lever, die voldoet aan de Milan criteria, is de kans op recurrentie zeer klein. In de loop van de jaren vond er een enorme evolutie plaats op het gebied van levertransplantaties. In tegenstelling tot vroeger wordt nu frequent voor het HCC getransplanteerd. Men stelt ook de vraag of de Milan criteria niet kunnen uitgebreid worden, mits behoud van goede outcome posttransplantatie. Alternatieven zijn: UCSFcriteria, Up-to-seven criteria, Tokyo criteria, Kyoto criteria en de Kyushu University criteria voor LDLT. Resultaten van eerste trials hieromtrent wijzen in de goede richting. Levercirrose veroorzaakt door NASH is een indicatie voor levertransplantatie die meer en meer voorkomt door de stijgende prevalentie van obesitas in het Westen. Door het groeide tekort aan donororganen, gaat men voortdurend op zoek naar manieren om de donorpool te vergroten. Voorstellen hieromtrent zijn: extended donorcriteria, split levertransplantatie, living donor levertransplantatie (LDLT) en meer recent ABOincompatibele LDLT. Ook in het gebruik van immunosuppressieve medicatie is een grote evolutie waar te nemen. Nieuwere therapieën zijn de mono-clonale antilichamen, die specifiek de proliferatie van T-cellen inhiberen. Conclusie Bijna elke vorm van eindstadium leverfalen kan beschouwd worden als een indicatie voor levertransplantatie. In de groep van chronische leveraandoeningen wordt het vaakst getransplanteerd voor levercirrose als gevolg van HCV of alcohol. Men voorspelt een stijging van het aantal levertransplantaties voor levercirrose als gevolg van NASH, door de stijgende prevalentie van obesitas. Acuut leverfalen heeft steeds prioriteit, aangezien de mortaliteit zonder transplantatie zeer hoog is. Sinds de eerste levertransplantatie in 1963, heeft er zich een grote evolutie op dit vakgebied plaatsgevonden. Dit heeft zich geuit op verschillende vlakken. Ten eerste op vlak van indicaties en contra-indicaties waarvoor men al dan niet transplanteert. Ten tweede in de toepassing van nieuwe chirurgische technieken. En tenslotte ook door gebruik te maken van alternatieven voor deceased donor levertransplantatie in een poging de donorpool te vergroten. Dit o.a. door: split levertransplantatie, LDLT en ABO incompatibele LDLT en extended donorcriteria. Dit heeft ertoe dat de resultaten van levertransplantatie steeds beter worden. Op heden is de globale 5-jaarsoverleving na levertransplantatie ongeveer 74%. 2
II. Inleiding Eindstadium leverfalen is verantwoordelijk voor ongeveer 75 000 doden per jaar in de USA en is daarmee de zesde belangrijkste doodsoorzaak binnen de leeftijdsgroep tussen 45 en 55 jaar (1). Elk jaar krijgen ongeveer 5000-6000 patiënten met eindstadium leverfalen een nieuwe lever in de USA (2). Daarmee zijn levertransplantaties geëvolueerd van een experimentele behandeling naar een levensreddende oplossing voor een groot aantal chronische en acute leverziekten (1). Toch blijft de mortaliteit van patiënten die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie nog steeds 5-10% (2, 3).
In grote lijnen kunnen we de leverziekten die in aanmerking komen voor een levertransplantatie indelen in twee grote groepen: chronisch leverlijden en acuut leverfalen. Chronische leverlijden is het gevolg van een reeds lang bestaande leverziekte. Door langdurige inflammatie van de lever kan er leverfibrose en uiteindelijk levercirrose ontstaan, waarbij de leverfunctie steeds meer en meer verloren gaat. Levercirrose kan door zo goed als elke chronische leverziekte ontstaan. Levercirrose telt mee voor ongeveer 80% van de levertransplantaties uitgevoerd bij volwassenen. De belangrijkste oorzaken van levercirrose zijn alcohol en virale infecties, in het bijzonder hepatitis B virus (HBV) en hepatitis C virus (HCV) (3). Hepatocelluair carcinoom ontstaat meestal op een cirrotische lever. Acuut leverfalen is het fenomeen waarbij er een acuut beeld van icterus, encefalopathie en coagulopathie optreedt. Dit wordt veroorzaakt door een plotse daling van de leverfunctie als gevolg van necrose van hepatocyten. Acuut leverfalen telt mee voor ongeveer 5-6% van alle patiënten die een levertransplantatie ondergaan (4, 5).
Over de jaren heen heeft er een duidelijke evolutie op het gebied van levertransplantaties plaats gevonden. Deze evolutie komt tot uiting in het aantal transplantaties die per jaar worden uitgevoerd, in de indicaties die in aanmerking komen, maar ook in de methoden die worden gebruikt om te transplanteren en gebruikte immunosuppressieve medicatie. Als men kijkt naar het totaal aantal transplantaties die werden uitgevoerd in USA in 1998 en in 2007, zien we een stijging van 4424 naar 6223 per jaar (1). Door verbetering in de medische zorg en chirurgische technieken, zijn er nu nog relatief weinig contra-indicaties (2). Een voorbeeld hiervan is het primaire hepatocellulair 3
carcinoom. Deze is geëvolueerd van een contra-indicatie naar een zeer belangrijke indicatie (12.6% van de transplantaties in USA in 2007) (1). Ook alcoholgerelateerde leveraandoeningen zijn een redelijk recente indicatie. Tot 30 jaar geleden kwamen patiënten met alcohol gerelateerde leveraandoeningen, niet in aanmerking voor een transplantatie. Hepatitis C is wereldwijd de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie en door zijn chronische karakter en verspreidheid in de bevolking, verwacht men dat dit nog lange tijd een belangrijke indicatie zal blijven (1). In België worden de meeste levertransplantaties uitgevoerd voor alcoholische levercirrose (6).
Men heeft geprobeerd de belangrijkste indicaties, contra-indicaties, resultaten, methoden voor transplantatie en evolutie op deze vlakken samen te voegen tot een geheel. Deze studie heeft niet tot doel al deze aspecten tot in detail uit te werken. Wel wordt beoogd een globaal overzicht van deze problematiek bij volwassenen te geven.
4
III. Methode Men is begonnen met een aantal hoofdstukken uit het handboek ‘Hepatology’ van Kuntz etal. te lezen om het onderwerp beter te kunnen begrijpen. Nadien heeft men ‘indication and results of liver transplantation’ ingegeven op PubMed. Hierbij werd er specifiek naar reviews gezocht, van de laatste 10 jaar. Men bekwam hierbij 74 artikels. Via ‘related artikels’ ging men verder opzoek naar artikels die goed aanleunen bij het onderwerp. De abstracts van de artikels werden gelezen en zo selecteerde men een 10-tal reviews aansluitend bij het onderwerp. Via de referenties in deze reviews ging men verder opzoek naar artikels. De abstracts werden gelezen en op basis hiervan werden artikels uitgekozen. Deze artikels werden grondig gelezen. Nadat deze artikels gelezen waren, werd er een voorlopige inhoudstabel gemaakt om een overzicht te krijgen van de te bespreken topics. Op basis hiervan werd er dan verder naar artikels gezocht via de zoekmachine PubMed, om de nog ontbrekende informatie op te zoeken. Aan de hand van de gevonden artikels werd een eerste versie geschreven. Deze werd door de promotor en begeleider nagelezen. Op basis van hun opmerkingen werden er een aantal aanvullingen gedaan. Er werd specifiek gezocht naar artikels over transplanteren voor cholangiocarcinoom en fibrolamellair hepatocellulair carcinoom, living donor liver transplantation en immunosuppressieve therapie na levertransplantatie. Opnieuw werd via de zoekmachine PudMed naar artikels gezocht over deze onderwerpen. Aan de hand van deze artikels is men begonnen met een tweede versie te schrijven. Deze werd opnieuw nagekeken door promotor en nieuwe aanvullingen werden gedaan. Deze houden in: levertransplantatie bij ABO-incompatibele donoren, NASH als belangrijke opkomende indicatie voor levertransplantatie en ‘up to seven criteria’ en andere alternatieven om de Milan criteria uit te breiden.
5
IV. Resultaten 1. Indicaties voor levertransplantatie 1.1 Indicaties bij chronisch leverfalen Bijna elke vorm van eindstadium leverfalen, als gevolg van chronische of acute leverziekte, maar ook beginstadium van levercarcinomen, kan beschouwd worden als een indicatie voor levertransplantatie (7). Een opsomming van alle indicaties voor levertransplantatie vindt men in Tabel 1. Voor eindstadium leverfalen is levertransplantatie dan de enige manier om de overleving te verlengen en te zorgen voor een verbetering van de kwaliteit van leven (4, 8). Eindstadium leverfalen als gevolg van hepatitis C, telt voor ongeveer 50% van alle levertransplantaties in de USA en Europa. Hiermee is Hepatitis C wereldwijd de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie (9).
Tabel 1: Indicaties voor levertransplantaties bij chronisch leverfalen (4, 10, 11). Indicaties voor levertransplantaties bij chronisch leverfalen 1.
Chronische hepatitis B virus infectie ( HBV)
Cirrose door chronische leverziekten
Chronische hepatitis C virus infectie (HCV) Alcoholische leverziekte Auto-immune leverziekte Cryptogene lever ziekte Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) 2.
Hepatocellulair carcinoom (HCC) op cirrotische
Maligne leverziekten
lever of op niet cirrotische lever (zeldzaam) Levermetastasen van neuro-endocriene tumoren Epithelioïd hemangio-endothelioma (EHE) Fibrolamellair hepatocellulair carcinoom Cholangiocarcinoom 3.
Ziekte van Wilson
Metabole leveraandoeningen
Heriditaire hemochromatose α-1-antitrypsine deficiëntie Mucoviscidose
6
Crigler-Nijjar Syndroom Glycogeenstapelingsziekten Galactosemie Type 1 hyperoxalurie Familiale hypercholesterolemie Tyrosinemie 4.
Budd-Chiari syndroom
Vasculaire aandoeningen
Veno-occlusieve ziekten 5.
Primaire biliaire cirrose (PBC)
Cholestatische leverziekten
Primaire scleroserende cholangitis (PSC) Biliaire atresie Syndroom van Alagille Byler’s syndroom
1.1.1 Cirrose door chronische leverziekten
Chronische hepatitis B virus infectie
Er wordt geschat dat er wereldwijd 350 miljoen mensen zijn geïnfecteerd met HBV (10). Ze hebben een groter risico om levercirrose en/of hepatocelulair carcinoom te ontwikkelen (10). Doel van de behandeling van hepatitis B is ervoor te zorgen dat de virus replicatie wordt stil gezet, tot een niet detecteerbaar niveau van HBV-DNA in het bloed van de recipiënt. Dit is nodig om de recurrentie van hepatitis B posttransplantatie tot een minimum te reduceren (12).
Chronische hepatitis C virus infectie
Hepatitis C (HCV) is de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie in de USA (9) en in Europa (13). Chronische infectie met HCV is meer frequent dan acuut leverfalen als gevolg van hepatitis C infectie. Chronische HCV zorgt voor inflammatie van de lever en evolutie naar fibrose (13). Ongeveer 20% van patiënten met chronische hepatitis C ontwikkelen na 20 jaar levercirrose (14). Het risico om een hepatocellulair carcinoom te ontwikkelen secundair aan cirrose veroorzaakt door het hepatitis C virus, ligt tussen 1 en 4% per jaar (15). De standaard therapie voor chronische HCV infectie is de combinatie van pegylated-interferon α (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV). Patiënten die in aanmerking komen voor levertransplantatie, worden eerst behandeld met antivirale medicatie, om de
7
virale load zoveel mogelijk te reduceren. Want indien men een sustained virale respons (SVR)1 kan bekomen, is de kans op reïnfectie van de graft kleiner (13).
Alcoholische leverziekte
In België werd, tussen 1991 en 2001, 47.1% van de levertransplantaties uitgevoerd voor alcoholische leveraandoeningen (6). In de meeste centra in Europa en VS wordt de ‘6maanden-regel’ gehanteerd: patiënten moeten zich minstens 6 maanden onthouden van alcohol alvorens ze op de transplantatielijst worden geplaatst (16). Dit heeft verschillende redenen: ten eerste omdat dit een indicatie kan geven of de patiënt al dan niet zal hervallen na de transplantatie. Ten tweede omdat indien men 6 maanden geen alcohol consumeert, er spontaan herstel van de lever kan plaatsvinden, zodat er in sommige gevallen zelfs geen transplantatie meer nodig is (16). Toch is de ‘6-maanden-regel’ een onderwerp van discussie. Preoperatieve abstinentie zou een slechte predictor zijn van postoperatieve blijvende abstinentie. Betere voorspellende factoren zouden zijn: sociale stabiliteit, geen aanverwanten met een alcohol probleem, goede compliantie gedurende de preoperatieve periode en geen mentale stoornissen (17). Bovendien zou, door 6 maanden als strikte ‘cutoff’ waarde te gebruiken, dit ertoe kunnen leiden dat bepaalde patiënten komen te overlijden terwijl ze op de wachtlijst staan (16). Anderen hebben wel kunnen aantonen dat 6 maanden onthouding voor transplantatie minder kans geeft op herval posttransplantatie. 79% van de patiënten die minder dan 6 maanden geen alcohol hadden gedronken voor de transplantatie hervielen binnen 2 jaar. Voor patiënten die 6 maanden of langer abstinent waren, was de kans op herval slechts 23% binnen 2 jaar na transplantatie. Voor andere factoren zoals leeftijd waarop men is beginnen te drinken, hoeveelheid alcohol die men consumeerde voor de transplantatie, duur van het alcoholisme en burgerlijke status, werd er geen verband gevonden met herval (18).
Auto-immune leverziekte
Auto-immune hepatitis geeft een chronische inflammatie van de lever waardoor er fibrose van het leverweefsel kan ontstaan. Op langere termijn kan dit verder evolueren naar
1
Sustained virale respons (SVR): indien na behandeling met anti-virale medicatie van hepatitis , het HVCRNA in het serum na enkele maanden, nog steeds tot ondetecteerbare niveaus is gereduceerd.
8
levercirrose (10). Auto-immune hepatitis telt mee voor 2.6% van alle levertransplantaties in Europa (19). Vroegtijdig herkennen van auto-immune hepatitis is noodzakelijk, zodat vroegtijdig adequate therapie kan gestart worden (4). De 10-jaarsoverleving van auto-immune hepatitis kan, zonder levertransplantatie, tot 90% zijn, mits langdurig toedienen van corticoïden (4, 19). Levertransplantatie is de enige oplossing voor therapieresistente patiënten, of patiënten die ondanks therapie, toch nog leverfalen ontwikkelen (10).
Cryptogene leverziekte
In een aantal gevallen wordt de oorzaak van de levercirrose niet gevonden. In die gevallen spreken we van cryptogene levercirrose. Indien men aan de hand van leverbiopten, voor en/of na levertransplantatie, een histopathologisch onderzoek uitvoert, bekomt men in 85% een meer nauwkeurige diagnose. De meest voorkomende zijn: NASH (non-alcoholic steatohepatitis), auto-immune hepatitis of alcoholische cirrose (20).
Non-alcoholic fatty liver disease en non-alcoholic steatohepatitis
Non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is een verzamelnaam voor aandoeningen van de lever waarbij triglyceriden zich in de lever opstapelen. De ernst varieert van leversteatose tot non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Een langdurig bestaande NASH kan verder evolueren naar leverfibrose en laattijdig zelfs naar levercirrose. Patiënten met NASH en NAFLD ontwikkelen frequenter een HCC (21). Ongeveer 20% van patiënten met NASH evolueren naar levercirrose of HCC (22). Levercirrose veroorzaakt door NASH is de 3e belangrijkste indicatie voor levertransplantatie in de USA (22). De oorzaak van deze aandoeningen is niet bekend. Wel wordt het frequent gezien bij patiënten met insuline-resistentie, obesitas, diabetes type II, hyperlipemiën (23), en het metabool syndroom2 (22). Bij patiënten met NAFLD die een Roux-en-Y gastric bypass ondergingen, werd er in 93% een volledige regressie van de leverinflammatie waargenomen en werd bij niemand verdere progressie naar levercirrose vastgesteld (24).
2
Criteria voor het metabool syndroom: Abdominale omtrek > 94cm (mannen) of > 80cm (vouwen) plus minstens twee van de volgende: 1. nuchtere serum triglyceriden >150mg/dl 2. HDL< 40mg/dl(mannen) of <50 mg/dl(vouwen) 3. bloeddruk ≥130/85 mmHg 4. nuchtere glycemie ≥100mg/dl
9
1.1.2 Maligne leverziekten Naast het hepatocellulair carcinoom, dat veruit de belangrijkste indicatie vormt voor levertransplantatie binnen de groep ‘maligniteiten van de lever’, zijn er nog andere, meer zeldzame maligniteiten die ook in aanmerking kunnen komen voor levertransplantatie. Namelijk: het hepatocellulair cacinoom op niet-cirrotische lever, het epithelioïd hemangioendothelioma, fibrolamellair hepatocelullair carcinoom (10), levermetastasen van neuroendocriene tumoren (4) en het cholangiocarcinoom in bepaalde omstandigheden.
Hepatocellulair carcinoom op cirrotische lever
De kans dat er op een cirrotische lever een hepatocellulair carcinoom (HCC) ontstaat, wordt jaarlijks geschat op 2 tot 8% (25). Enkel patiënten met beginstadium hepatocellulair carcinoom, komen in aanmerking voor een levertransplantatie (4). Criteria waaraan deze moet voldoen worden duidelijk gedefinieerd door de Milan criteria: één enkele laesie kleiner dan 5 cm, of 3 of minder laesies die kleiner zijn dan 3 cm, in afwezigheid van metastasen en/of vasculaire invasie (26). Vasculaire invasie of metastasen worden als absolute contra-indicatie beschouwd (4). Patiënten die voldoen aan deze voorwaarden hebben goede overlevingskansen na transplantatie en hebben bovendien weinig kans op herval (1). De Milan criteria zijn geïntegreerd in het MELD-score allocatiesysteem (27).
Hepatocellulair carcinoom op niet-cirrotische lever
Hepatocellulair carcinoom komt in minder dan 10% voor op een niet cirrotische lever (28). Aangezien de rest van het leverparenchym meestal gezond is, is resectie eerste keuze behandeling voor HCC op niet-cirrotische lever (29). Levertransplantatie in het kader van HCC op niet cirrotische lever kan worden toegepast in twee situaties. Ten eerste: indien er na resectie recurrentie is van het HCC, waarbij een tweede resectie niet mogelijk is wegens te groot risico op postoperatief leverfalen (30). Belangrijk hierbij is dat er geen extrahepatische metastasering mag zijn. De andere situatie waarin levertransplantatie een therapeutische optie kan zijn, is wanneer het HCC zich primair presenteert als een nietreseceerbaar (multinodualir) HCC (29).
10
Fibrolamellair carcinoom
Het fibrolamellair carcinoom is een zeldzame maligne tumor van hepatocytaire oorsprong. Aangezien patiënten met een fibrolamellair carcinoom zelden onderliggende levercirrose hebben, is resectie meestal eerste keuze behandeling. Levertransplantatie bij het fibrolamellair carcinoom is dan ook enkel geïndiceerd indien resectie niet mogelijk is (31).
Epitheloïd hemangio-endothelioma
Het epithelioid hemangio-endothelioma (EHE) is een zeldzame tumor van vasculaire oorsprong (31). De klinische en morfologische eigenschappen liggen tussen het benigne hemangioma en het zeer maligne hemangio-endothelio-sarcoma (32, 33). Het EHE is een traag progressieve tumor (32). De diagnose wordt meestal pas laattijdig gesteld, waarbij meestal beide lobben van de lever reeds zijn geïnvadeerd zijn door multiple noduli. Metastasen, voornamelijk ter hoogte van long en bot, worden gevonden bij de diagnose in 45% (33). Mogelijke therapeutische interventies zijn: resectie of levertransplantatie (32, 34). Radicale hepatectomie is de voorkeursbehandeling. Niet-reseceerbaar EHE kan een indicatie vormen voor levertransplantatie. Zelfs indien er metastasen aanwezig zijn, kan levertransplantatie een succesvolle therapeutische interventie zijn. Gemiddelde overleving na levertransplantatie van patiënten met EHE en metastasen was ongeveer 3 jaar (35).
Cholangiocarcinoom
Het cholangiocarcinoom is een carcinoom dat ontstaat uit de galwegen. Op basis van lokalisatie worden ze ingedeeld in intrahepatisch, hilair (of Klatskin tumor) en distaal cholangiocarcinoom..
Resultaten
van
levertransplantatie
voor
het
intrahepatisch
cholangiocarcinoom zijn teleurstellend (36). Voor het intrahepatisch cholangiocarcinoom blijft resectie blijft eerste keuze therapie (37). Het cholangiocarcinoom is frequent geassocieerd met primair scleroserende cholangitits (PSC) (36). Het ‘Mayo Protocol’ beschrijft
patiënten
met
cholangiocarcinoom
die
in
aanmerking
komen
voor
levertransplantatie: een vroegstadium (maximale tumor grootte 3 cm) niet reseceerbaar hilair cholangiocarcinoom of cholangiocarcinoom in het kader van PSC. Deze patiënten krijgen neoadjuvante chemo- en radiotherapie alvorens transplantatie wordt uitgevoerd (38). Intra- of extrahepatische metastasen is een contra-indicatie voor levertransplantatie (39).
11
Metastasen van neuro-endocriene tumoren
Neuroendocriene tumoren kunnen overal in het lichaam ontstaan, maar voorkeursplaatsen zijn het gastro-intestinaal stelsel, pancreas en longen. Neuro-endocriene tumoren zijn bij de diagnose vaak reeds gemetastaseerd. Deze metastasen kunnen gepaard gaan met hormonale symptomen (40). Indicaties om levermetastasen, die exclusief in de lever voorkomen, te behandelen met een levertransplantatie zijn: indien resectie van de levermetastase niet mogelijk is, als de metastase niet reageert op medicamenteuze therapie of als de metastase zorgt voor levensbedreigende hormonale symptomen (40).
1.1.3 Metabole leveraandoeningen Alle metabole aandoeningen die aanleiding geven tot leverdecompensatie kunnen een indicatie vormen voor levertransplantatie (4). Vele metabole aandoeningen, zoals de ziekte van Wilson, hereditaire hemochromatose en α-1-antitrypisine deficiëntie, tasten naast de lever ook andere organen aan. Het is dan ook noodzakelijk om vóór de transplantatie schade aan andere organen op te sporen, omdat deze mogelijks een contra-indicatie voor transplantatie kunnen vormen (4). Andere metabole leveraandoeningen die in aanmerking kunnen komen voor een levertransplantatie zijn: glycogeen stapelingsziekten 3 , type-1hyperoxalurie4, galactosemie5 en familiale hypercholesterolemie6 (zie Tabel 1: Indicaties voor levertransplantaties bij chronisch leverfalen). Voor aandoeningen zoals syndroom van Crigler-Najjar 7 , tyrosinemie 8 en mucoviscidose wordt frequent reeds bij kinderen getransplanteerd (4). De meest voorkomende metabole aandoeningen van de lever bij volwassenen zijn: α-1-antitrypsine deficiëntie, ziekte van Wilson en heriditaire hemochromatose (10). Al deze indicaties samen tellen maar voor 5% van alle levertransplantaties die jaarlijks worden uitgevoerd in de USA (41).
3
Groep van erfelijke aandoeningen waarbij er een stoornis is in het glycogeen metabolisme. Glycogeen wordt o.a. in spieren en lever opgestapeld. 4 Erfelijke aandoening, maakt deel uit van de perixosomale ziekten. Deficiëntie van het enzym alanineglyoxylaataminotransferase (AGT). Waardoor het toxische oxaalzuur zich opstapelt in het lichaam. 5 Erfelijke aandoening waarbij er een defect is van het enzym galacotose-1-fosfaat uridyltransferase. Hierdoor stapelt galactose-1-fosfaat (toxisch) zich op in o.a. lever 6 Erfelijke aandoening in de LDL-receptor van de lever. 7 Zeldzame congenitale aandoening waarbij er een stoornis is in het billirubine metabolisme. Veroorzaakt een erfelijke niet-hemolytische icterus. 8 Defect in de afbraak van het aminozuur tyrosine. Veroorzaakt een abnormale werking van de nieren en hepatocyten.
12
α -1-antitrypisine deficiëntie
α-1-antitrypisine deficiëntie veroorzaakt symptomen die meestal reeds tot uiting komen bij kinderen. Maar levercirrose, als gevolg van de α-1-antitrypsine deficiëntie, kan zich ook voor het eerst presenteren op volwassen leeftijd (10). Slechts 10% van de patiënten met α1-antitrypisine deficiëntie zullen ernstige leverpathologie ontwikkelen. α-1-antitrypsine deficiëntie zal dan ook maar 1.6% van alle levertransplantaties de reden voor transplantatie vormen (42). Patiënten met α-1-antitrypsine deficiëntie die cirrose ontwikkelen, hebben een zeer slechte prognose. Levertransplantatie is de enige curatieve oplossing bij leverdecompensatie (43). Na transplantatie zal de α-1-antitrypsine concentratie in het serum terug op peil komen (10).
Ziekte van Wilson
De ziekte van Wilson is een erfelijke aandoening waarbij er een stoornis is in het kopermetabolisme. Hierdoor stapelt koper zich in de lever op (42). Dit kan aanleiding geven tot acute of chronische hepatitis met leverfalen (10). Levertransplantatie corrigeert slechts gedeeltelijk het onderliggend metabool defect. Een aantal neurologische complicaties ten gevolge van de koper opstapeling zijn niet reversibel (44, 45).
Heriditaire hemochromatose
Hereditaire hemochromatose telt jaarlijks mee voor minder dan 1% van alle levertransplantaties (42). Hereditaire hemochromatose geeft een verhoogd risico op levercirrose en hepatocelulair carcinoom. Indien er tekenen van lever decompensatie optreden, als gevolg van cirrose, dan is een levertransplantatie de enige curatieve mogelijkheid (10).
1.1.4 Vasculaire aandoeningen Belangrijkste aandoeningen in deze categorie zijn: Budd-chiari syndroom 9 en venoocclusieve ziekten (VOD , veno-occlusieve-disease) (4). Meestal ontstaat Budd-Chiari syndroom als gevolg van een hypercoagulabiliteit van het bloed, ten gevolge van myeloproliferatieve aandoeningen zoals polycytemia vera of
9
Zeldzame aandoening veroorzaakt door occlusie van de venae hepatica. Meestal door trombose, maar kan ook via externe compressie ( vb. door een tumor).
13
essentiële trombocytose (10). 10% van de Budd-Chiari syndromen zijn te wijten aan tumorale processen: lokale invasie in de venen of compressie op de venen (10). Door obstructie van de veneuze afvloei, ontstaat er chronisch stuwing in de lever. Wat kan leiden tot levercirrose. Indicaties om over te gaan tot levertransplantatie zijn levercirrose of acuut leverfalen (46). Veno-occlusieve ziekten, of sinusoidal obstruction syndrome (SOS), is een complicatie die kan optreden na toedienen van hoge dosis chemotherapie bij patiënten die stamceltransplantatie
moeten
ondergaan
(47).
70-80%
zal
spontaan
herstellen,
ondersteunde therapie is dan ook belangrijkste interventie. Levertransplantatie zal enkel worden uitgevoerd bij patiënten met VOD of SOS met ernstig leverfalen (47).
1.1.5 Cholestatische leverziekten Belangrijkste aandoeningen in deze groep zijn primaire biliaire cirrose (PBC) en primair scleroserende cholangitis (PSC). Primair billiare cirrose is een destructieve aandoening van de interlobulaire galwegen, die aanleiding kan geven tot levercirrose en leverfalen (10). Primair scleroserende cholangitis is een aandoening van de intra- en extrahepatische galwegen, waarbij er inflammatie en stricturen optreden ter hoogte van de galwegen (10). Levertransplantatie is de enige curatieve mogelijkheid voor patiënten die lijden aan eindstadium leverfalen als gevolg van PBS of PSC (10). Het cholangiocarcinoom is frequent geassocieerd met primair scleroserende cholangitits (PSC) (36). Deze patiënten hebben relatief lage MELD scores en zullen dus niet hoog op de lijst staat om een orgaan te ontvangen. Levertransplantatie kan geïndiceerd zijn bij geselecteerde patiënten met: pruritus (48), recurrente cholangitis en xantomen (4). Toch zal
een
levertransplantatie voor deze indicaties slechts ter sprake komen indien alle andere therapeutische interventies niet succesvol zijn (48). Meer zeldzame cholestatische aandoeningen zijn: Alagille syndroom 10 en ziekte van Byler11. Deze kunnen aanleiding geven tot lever decompenstatie en cirrose (4). Biliaire atresie is de belangrijkste oorzaak voor levertransplantatie bij kinderen (4).
10
Zeldzame familiale vorm van intra-hepatische cholestase. Kenmerkend zijn hypoplasie van de galwegen en cholestase met icterus en pruritus. 11 Erfelijke aandoening met intra-hepatische cholestase t.g.v. een defect in de excretie van geconjugeerde galzuren. Waardoor gal zich ophoopt in de lever.
14
1.2 Indicaties voor levertransplantatie bij acuut leverfalen Acuut leverfalen (ALF) is een medische urgentie waarbij een massieve hoeveelheid hepatocyten necrotiseren. ALF wordt gedefinieerd als: hepatocellulaire dysfunctie (coagulopathie en icterus) en encefalopathie in de afwezigheid van voorgaande leverziekte (49). Acuut leverfalen komt minder frequent voor dan leverfalen door chronische leveraandoeningen (5).
Tabel 2: Indicaties voor levertransplantaties bij acuut leverfalen (4, 7). Toxisch-medicamenteus: Paracetamol
Oorzaken van acuut leverfalen
Hepatitis B Hepatitis C Auto-immune hepatitis Cryptogene hepatitis Ziekte van Wilson Budd Chiari syndroom Acute Fatty Liver of pregnancy 12 Reye’s syndroom 13 Ernstige graft vs host disease
Tabel 2 geeft een opsomming van aandoeningen die aanleiding kunnen geven tot acuut leverfalen waarvoor een levertransplantatie nodig zou kunnen zijn. ALF is in het merendeel van de gevallen toe te schrijven aan: toxisch-medicamenteuze oorzaak (voornamelijk paracetamol), acute virale hepatitis (HBV en HCV) en autoimmune leverziekten, maar vaak blijft de oorzaak onbekend (50).
Er zijn een aantal moeilijkheden bij ALF om te beslissen of men al dan niet moet overgaan tot transplantatie. Ten eerste 15 tot 20% zal spontaan genezen zonder transplantatie (51). Ten tweede: indien men MELD scores of andere prognostische scores moet bepalen, is het mogelijk dat de klinische status van de patiënt reeds in die mate achteruit is gegaan dat
12
Is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen tijdens de zwangerschap. De meeste patiënten herstellen volledig post partum, slechts in uitzonderlijke gevallen zal levertransplantatie nodig zijn. 13 Tengevolge van een virusinfectie al dan niet in combinatie met toediening van acetylsalicylzuur, voornamelijk bij kinderen voorkomend.
15
deze niet langer in aanmerking komt voor transplantatie (49). Bovendien is er een schaarste aan leverdonoren en nutteloze transplantaties moeten dan ook in elk geval worden vermeden. Bij patiënten met ALF waarbij men niet transplanteert, loopt de mortaliteit op tot 80% (52, 53). Slechts 29% van de patiënten met ALF ondergaat een orthotope levertransplantatie (OLT) (50). Patiënten met ARDS (acuut respiratory distress syndroom), hemodynamische instabiliteit of een
andere conditie waardoor de outcome van de
transplantatie negatief kan beïnvloed worden, komen niet in aanmerking voor levertransplantatie. Factoren die een negatieve invloed bleken te hebben op de overleving posttransplantatie zijn: donorleeftijd boven 60 jaar, recipiënt leeftijd boven 60 jaar en mechanische ventilatie op het ogenblik van transplantatie (51). Betere resultaten worden gezien bij jongere patiënten en ALF als gevolg van paracetamol vergiftiging. De prognose bij ziekte van Wilson, Budd-Chiari syndroom, vergevorderd hepatisch coma of virale hepatitis zijn minder gunstig (5).
16
2. Prevalentie van indicaties Prevalentie van indicaties voor levertransplantatie 70
percentage (%)
60 50 40 30 20 10 0
maligniteiten van metabole cholestatische de lever leveraandoening leveraandoening
levercirrose
acuut leverfalen
Europese Cijfers
58
8
14
6
10
4
Amerikaanse cijfers
61
6
4
12
17
0
Europese Cijfers
andere
Amerikaanse cijfers
Figuur 1: Prevalentie van indicaties voor levertransplantatie (3, 54).
Amerikaanse cijfers voor de prevalentie van indicaties van levertransplantatie tussen 1988 en 1999: Primair biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis vormen samen de chronisch cholestatische leveraandoeningen en zijn samen verantwoordelijk voor 17% van alle uitgevoerde levertransplantaties. De groep chronische levercirrose omvat: cirrose door HCV, alcoholische levercirrose, cirrose door HCV en alcohol, cirrose door HBV, cryptogene levercirrose en auto-immune levercirrose. Samen tellen ze mee voor 61%. 6% van de levertransplantaties werden uitgevoerd voor acuut leverfalen. Niet gemetastaseerd HCC telt mee voor 4%. De overige 12% van de levertransplantaties worden uitgevoerd voor metabole leveraandoeningen (voornamelijk ziekte van Wilson en NASH) (3).
De Europese cijfers voor prevalentie van indicaties van levertransplantaties tussen 1988 en 2010: 6% werd getransplanteerd als gevolg van een metabole leveraandoening, 8% voor acuut leverfalen, 14% voor levermaligniteiten, 10% voor cholestatische leveraandoeningen (PBC en PSC). 58% van de transplantaties werden uitgevoerd omwille van een cirrotische lever (cirrose het gevolg van overmatig alcohol gebruik, virale hepatitis, een combinatie van beide, auto-immune leverpathologie, of cryptogene levercirrose) en 4% voor nog 17
andere leveraandoeningen (zoals: Budd-Chiari, parasitaire leveraandoeningen, benigne levertumoren of polycystische leverziekte) (54). Voor België geldt dat 50% wordt getransplanteerd omwille van levercirrose, 8% voor acuut leverfalen, 17% voor maligne leveraandoeningen en 25% nog voor andere indicaties (54).
Als we deze bronnen met elkaar vergelijken kunnen we concluderen dat: chronische levercirrose (als gevolg van alcohol, auto-immune hepatitis, virale hepatitis of cryptogene hepatitis) de belangrijkste indicatie vormt voor levertransplantaties. Dit percentage ligt steeds rond 60%. Acuut leverfalen vormt een kleinere groep waarvoor getransplanteerd wordt. Het percentage schommelt rond 6-8%. Levertransplantatie voor cholestatische levercirrose varieert tussen de 10% en 17%. Er is een groot verschil als we kijken naar de groep ‘metabole leveraandoeningen’: er is een variatie tussen 12% en 6%. Vermoedelijk heeft dit te maken met welke aandoeningen geïncludeerd werden in de categorie ‘metabole leveraandoeningen’. Ook het percentage maligniteiten waarvoor getransplanteerd wordt, vertoont een groot verschil. De percentages gaan van 4 tot 14%. Dit zou te maken kunnen hebben met het feit dat de Amerikaanse cijfers minder recent zijn dan de Europese cijfers.
18
3. Contra –Indicaties Absolute contra-indicaties zijn bepaalde omstandigheden, waarbij de resultaten van de transplantatie steeds suboptimaal zijn en dienen dus te allen tijde vermeden te worden (2). Absolute contra-indicaties zijn voor alle transplantatiecentra dezelfde. Relatieve contraindicaties zijn deze indicaties, waarbij de resultaten van de transplantatie suboptimaal zijn, maar waarbij een transplantatie toch nog voordeliger kan zijn dan een conservatieve behandeling (2). Relatieve contra-indicaties kunnen verschillen naargelang de centra (5).
3.1 Absolute contra-indicaties -
Ernstige cardio-pulmonale aandoeningen (4, 5, 10).
-
Extra-hepatische metastase en/of tumoren (4, 5, 10): indien de patiënt een geschiedenis heeft van tumoren, wordt een ziektevrije periode tussen 2 en 5 jaar aangeraden alvorens te transplanteren (2).
-
Ernstige irreversibele hersenschade (4, 5, 55): als gevolg van acuut leverfalen, kan hersenoedeem ontstaan. Indien deze onbehandeld blijft, zal dit leiden tot hersenschade. Deze zal niet herstellen na transplantatie (2).
-
Actief alcohol/drugs gebruik (4, 5, 55): Alcohol abstinentie voor minstens 6 maand is de regel alvorens men overgaat tot transplantatie. Toch zal 20-25% hervallen binnen de 4 à 5 jaar na transplantatie (55).
-
Anatomische anomalieën: kunnen het soms technisch onmogelijk maken om de procedure uit te voeren (2, 5).
-
Acute alcoholische hepatitis (56).
-
Sepsis (5, 55) of andere infecties: dienen eerst behandeld te worden voor levertransplantatie (4).
-
Onstabiele psychosociale omgeving: gebrek aan sociale opvang/controle. Dit kan een negatieve invloed hebben op de compliantie van de patiënt (medicatie nemen, doktersafspraken, …) (4, 55).
-
Angiosarcoom: angiosacromen zijn door de slechte overleving posttransplantatie en hoge graad van recurrentie steeds een absolute contra-indicatie (31).
19
3.2 Relatieve contra-indicaties Door de meeste centra beschouwd als relatieve contra-indicaties zijn:
-
Nierfalen (2, 5): Patiënten met nierfalen hebben verminderde overlevingskansen, meer nood aan dialyse posttransplantatie en bijgevolg een hogere kost. Het kan nodig zijn om een gecombineerde leverniertransplantatie uit te voeren (55).
-
Vena porta trombose (4, 5, 55) (zie p.37).
-
Leeftijd >65-70 jaar (5): De korte termijn resultaten van de transplantaties bij 65plussers zijn vergelijkbaar met de jongere groep. De 5- en 10-jaarsoverleving van de 65plussers is significant minder (57). De meeste centra hanteren nu 70 jaar als maximum leeftijd (58).
-
Voorgaande hoogabdominale chirurgie (2, 5).
-
Obesitas (5): Patiënten met een BMI tussen 30 en 35 hebben een 5-jaarsoverleving die gelijkaardig is met de 5-jaarsoverleving van niet obesen. Patiënten met een BMI van 35 of meer hebben een verminderde 5-jaarsoverleving, o.a. door meer cardiovasculaire comorbiditeiten (10, 55).
-
Re-transplantatie (5).
-
Verminderde nutritionele toestand: BMI<19-20 op moment van de transplantatie, geeft minder goede resultaten (2).
-
HIV/AIDS (zie p. 36).
20
4. Prognostische scoresystemen 4.1 Chronisch leverfalen: MELD–score De MELD-score (Model for End-Stage Liver Disease) is een voorspellende waarde van de 3 maanden mortaliteit op de wachtlijst (zie tabel 3: Model for End-Stage Liver Disease) (59).
Tabel 3: Model for End-Stage Liver Disease (MELD-score) (59). 3 maanden mortaliteit
MELD-score
op de wachtlijst
<9
4%
10-19
27%
20-29
76%
30-39
83%
>40
100%
Momenteel wordt de MELD-score gebruikt in de toewijzing van een lever voor transplantatie (60). De MELD-score is ontwikkeld voor patiënten met een chronische leveraandoening. Ze is niet toepasbaar voor HCC op niet cirrotische lever, voor aangeboren metabole afwijkingen en andere minder frequent voorkomende aandoeningen (27).
De score is gebaseerd op 3 parameters (61): -
Serum billirubine
-
INR (International Normalised Ratio) van de protrombine tijd
-
Serum Creatinine
De MELD-score wordt berekend aan de hand van (3): 3, 8x log (Bilirubine (mg/dl) + 11,2 x log (INR) + 9,6 x log (Creatinine (mg/dl) ) + 6,4 x (Etiologie: 0 indien cholestatisch of alcoholisch, 1 in alle andere gevallen)
21
Over de voorspellende waarde van MELD-score voor posttransplantatie overleving bestaat nog discussie. Door sommigen wordt MELD-score geaccepteerd als een goede voorspeller van de posttransplantatie overleving (1). Volgens Dasai etal. is de voorspellende waarde van MELD-score voor de 3-maand en 1-jaarsoverleving posttransplantatie echter teleurstellend (62).
De MELD-score heeft een range tussen 6 en 40 voor volwassenen. Lage MELD-scores komen overeenkomen met een lagere mortaliteit op de wachtlijst en dus ook een verminderd voordeel bij transplantatie. Hogere MELD-scores komen overeen met een hogere mortaliteit op de wachtlijst (63). Patiënten met hogere MELD-scores zullen dus eerst worden getransplanteerd. Patiënten dienen doorgestuurd te worden voor transplantatie als de MELD-score meer is dan 15 of als er tekenen van decompensatie (ascites, portale hypertentie of varices bloedingen) optreden (2, 4). Levertransplantatie bij patiënten met MELD-scores tussen 10 en 18 is geassocieerd met een betere 5-jaarsoverleving t.o.v. patiënten met MELD score meer dan 18 (64).
4.2 Acuut leverfalen: King’s College criteria Voor acuut leverfalen (ALF) zijn verschillende prognostische scores ontwikkeld. Tegenwoordig wordt in de meeste centra King’s college Criteria gebruikt (zie bijlage 1: Kings College criteria voor acuut leverfalen (ALF)) (65). De King’s college criteria maakt onderscheid tussen patiënten met een paracetamol intoxicatie en patiënten met AFL door een andere oorzaak. Ze voorspelt de outcome na levertransplantatie en de nood aan levertransplantatie (3). Andere prognostische scoresystemen voor acuut lever falen zijn de Clichy en de APACHE II criteria. Deze worden niet frequent gebruikt. Clichy criteria wordt bepaald op basis van: factor V, leeftijd en de aan- of afwezigheid van encefalopathie of coma (66). Apache II criteria wordt bepaald aan de hand van: leeftijd, encefalopathie of coma, arteriële
pH, serum creatinine,
vitale parameters (temperatuur, bloeddruk,
hartritme, en ademhalingsritme), oxygenatie, serum natrium en kalium en hematocriet. Deze score kan gebruikt worden om de mortaliteit van patiënten met een paracetamol geïnduceerd acuut leverfalen te voorspellen (67).
22
5. Resultaten 5.1 Globale overleving posttransplantatie Tabel 4: Globale overleving na levertransplantatie (2-4, 41, 44). 1-jaarsoverleving na levertransplantatie Alqahtani etal. (2011) (2)
87%
Lopez etal. (2006) (3)
80-90%
Varma etal. (2011) (4)
87.60%
5-jaarsoverleving na
10-jaarsoverleveling na
levertransplantatie
levertransplantatie
73%
70%
Aberg etal. (2011) (44) Roberts etal. (2004) (41)
87.5%
73.9%
Indien men de verschillende bronnen uit tabel 4 met elkaar vergelijkt, kan men vaststellen dat de globale 1-jaarsoverleving schommelt tussen 80 en 90% (2-4, 41, 44). De 5jaarsoverleving na levertransplantatie is ongeveer 73% (2, 41)en de 10-jaarsoverleving 70% (44). De levensverwachting na levertransplantatie wordt steeds beter en is nu slechts 7 jaar minder dan de gemiddelde levensverwachting (68).
5.2 Overleving posttransplantatie op basis van de MELD-score Patiënten met een zeer hoge MELD-score zullen een slechtere overleving hebben (41). Men heeft wel aangetoond dat men beter de overleving kan voorspellen op basis van de onderliggende oorzaak van de leveraandoening, dan op basis van de MELD-score (41).
Tabel 5: Overleving na transplantatie op basis van MELD-score (64). 1-jaarsoverleving
5-jaarsoverleving
posttransplantatie
posttransplantatie
MELD<10
97%
97%
10 ≤ MELD≤18
87%
75%
MELD>18
85%
81%
23
5.3 Ziekte specifieke overleving Tabel 6: Ziekte specifieke overleving na levertransplantatie (2, 3, 22, 29-31, 33, 37, 40, 42, 44, 54, 69, 70).
HCC op cirrotische lever
1-jaarsoverleving
5-jaarsoverleving
10-jaarsoverleving
posttransplantatie
posttransplantatie
posttransplantatie
63% (d)
53% (c)
79.0% (g)
58% (d)
60% (i)
41% (i)
82% (d)
HCC op nietcirrotische lever
30% (l) Cholangiocarcinoom
82% (a)
73-79% (p) 63% (p)
Epithelïod-Hemangio-
55.5% (e)
endothelioma Fibrolamellair
39.4% (h)
Carcinoom Levermetastasen
47% (j)
van neuro-endocriene carcinomen HBV
80% (k)
HCV
86% (a)
91% (b)
60% (a)
PBC
79% (c)
PSC
84% (c)
Cryptogene cirrose
69% (c)
Alcoholische cirrose Auto-immune levercirrose
61% (c) 69% (c)
Hereditaire hemochromatose
64% (m)
Ziekte van Wilson
87.5% (n)
NASH
34% (m)
84% (f)
70% (f) 75% (o)
Budd-Chiari Syndroom
Legende: a: (2), b: (3), c: (44), d: (54), e: (33), f: (22), g:(71), h: (30), i: (29), j: (40), k: (3), l: (37), m: (42), n: (69), o: (70) , p: (36).
24
Tabel 6 geeft een overzicht van de ziektespecifieke 1-, 5-, en 10-jaarsoverleving. Beste 10jaarsoverlevingscijfers worden gezien bij primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis (4, 44). Overleving van het HCC op cirrotische lever is beter dan voor het HCC op niet-cirrotische lever. De 5-jaarsoverleving na transplantatie voor intrahepatisch cholangiocarcinoom is slechts 30% (37). Recurrentie van het carcinoom is een frequent probleem (36). 5-jaarsoverleving na levertransplantatie bij patiënten die voldoen aan criteria beschreven in het ‘Mayo protocol’ zijn 73-79% voor patiënten met PSC en 63% voor patiënten met de novo cholangiocarcinoom (36). Algemeen kan men stellen dat de resultaten van levertransplantatie voor maligniteiten, uitgezonderd het HCC op cirrotische lever, eerder gereserveerd zijn. Resultaten voor chronische HBV-infectie zijn, zijn door de komst van anti-virale medicatie, veelbelovend (3). Ook de 1-en 5jaarsoverleving na levertransplantatie voor levercirrose als gevolg van NASH zijn zeer gunstig (22). Levertransplantaties voor ziekte van Wilson geeft goede 1-jaarsoverleving (42, 69). De overleving
na transplantatie bij patiënten met hemochromatose is
teleurstellend, slechts 34% na 5 jaar (42). Cryptogene levercirrose en auto-immune lever cirrose geven beide een 10-jaarsoverleving na levertransplantatie van bijna 70% (44). 10jaarsoverleving van alcoholische levercirrose is 61% (44). Levertransplantatie voor BuddChiari syndroom geeft een 5-jaarsoverleving van 75% (70). Er werd niet over alle indicaties aparte 1-, 5-, en 10-jaarsoverleving gevonden. Ook is er nogal wat discrepantie tussen de resultaten binnen eenzelfde indicatie. Meer onderzoek hieromtrent is nodig.
5.4 Overleving van OLT bij acuut leverfalen Tabel 7: Overleving na OLT bij acuut leverfalen (54, 65). 1-jaarsoverleving na levertransplantatie
5-jaarsoverleving na levertransplantatie
10-jaarsoverleving na levertransplantatie
61% (a)
55%(a)
46% (b)
70% (b)
59% (b)
Legende: a : (65), b: (54).
De resultaten in tabel 7 zijn gebaseerd op de resultaten van levertransplantaties uitgevoerd in Europa. De iets betere resultaten van European Liver Transplant Registry (ELTR)(54) 25
zouden verklaard kunnen worden door het feit dat het artikel van Fischer etal. (65) geschreven is in 1999 en de resultaten van ELTR meer recent zijn (2010).
De 1-
jaarsoverleving na OLT voor acuut leverfalen ligt tussen 60-70% (54, 65), wat duidelijk minder is dan de globale 1-jaarsoverleving voor OLT voor chronische leveraandoening (24, 44). 5-jaarsoverleving na transplantatie is voor acuut leverfalen ongeveer 55-60% (54, 65). Opnieuw zijn dit minder gunstige resultaten dan de globale 5-jaarsoverleving na OLT bij chronisch leverfalen (2, 41). De 10-jaarsoverleving na OLT voor acuut leverfalen respectievelijk chronisch leverfalen zijn 46% en 70% (44).
26
6. Complicaties De oorzaak van mortaliteit na levertransplantatie varieert in functie van de tijd. In de vroege posttransplantatie periode zal graft-dysfunctie de belangrijkste doodsoorzaak zijn. Tekenen van acute leverafstoting zijn: koorts, stijging van billirubine en/of transaminasen, algemene malaise, toename van de ascites, leukocytose, eosinofilie en trombopenie (72). Nadien kunnen infecties een belangrijke postoperatieve complicatie vormen. In de late posttransplantatie periode zal het voornamelijk recurrentie van de primaire aandoening zijn, die voor belangrijke morbiditeit en mortaliteit kan zorgen (44). Om de overleving in de late posttransplantatie periode te verbeteren zal men vooral aandacht moeten hebben voor de (eventuele) gevolgen van langdurig gebruik van immunosuppressieve medicatie, chronische rejectie en recurrentie van de primaire aandoening (2, 44, 73). Late mortaliteit door aandoeningen van niet hepatische aard (59%) kunnen vooral worden toegeschreven aan: maligniteiten elders (24%), cardiovasculaire aandoeningen (21%), ademhalingsziekten (8%) en andere niet-hepatische oorzaken (6%) (74). Hepatische aandoeningen die aanleiding geven tot late mortaliteit zijn: recurrentie van primaire ziekte (24%) en chronische afstoting (18%) (44, 74). Na levertransplantatie wordt er in vele gevallen een stijging van cardiovasculaire risicofactoren gezien. 20 tot 40 % van de getransplanteerden wordt obees (3). Na OLT wordt er bij 30% een hyperlipidemie vastgesteld (3, 75). Hypertensie ontwikkelt zich bij 55-85% in het eerste jaar na levertransplantatie (3, 76). 13-30% van de patiënten ontwikkelt diabetes na de transplantatie (3). Deze complicaties hebben een multi-factoriële oorzaak maar men vermoedt dat langdurig gebruik van immunosupressieve medicatie na de transplantatie één van de verklarende factoren zou kunnen zijn (3).
6.1 Recurrentie van primaire aandoening Een belangrijke oorzaak van mortaliteit in de late posttransplantatie periode is recurrentie van de primaire aandoening.
27
6.1.1 Hepatitis C Cirrotische patiënten als gevolg van chronsiche hepatitis C infectie zullen, alvorens men transplantateert, met anti-virale medicatie worden behandeld. Het nadeel van deze medicatie is dat niet bij iedereen een sustained virale respons (SVR) kan bekomen worden. Een SVR verkleint de kans op reïnfectie van de graft (13). Indien er een detecteerbare level van HCV-RNA in het serum is op het ogenblik van transplantatie, valt recurrentie in bijna 100% te verwachten (77). Er wordt significant herval gezien in 49% van de transplantaties uitgevoerd voor chronische hepatitis C infectie, waarvan 30% binnen 1 jaar na levertransplantatie (78). 20% van de patiënten die getransplanteerd zijn voor levercirrose als gevolg van chronische hepatitis C infectie, zullen binnen 3 tot 5 jaar na transplantatie opnieuw levercirrose ontwikkelen (79). Retransplanteren voor recurrente hepatitis C wordt zeer zelden gedaan. Enerzijds door het tekort aan donororganen (77). Anderzijds omdat de resultaten van retransplantatie teleurstellend zijn: de gemiddelde overleving na transplantatie voor recurrente hepatitis C is korter dan na retransplantatie voor andere oorzaken (80). Zeker bij patiënten met agressieve en vroegtijdige recurrentie valt een slecht resultaat na de retransplantatie te verwachten (4). Recurrente hepatitis C dient opnieuw met antivirale therapie behandeld te worden indien er histologisch bewezen chronische hepatitis infectie is (13). Hierbij wordt een blijvende virale respons gezien in 48% bij patiënten met milde recurrentie van HCV en 18% in de groep met ernstige recurrentie van HCV (81). Recurrente hepatitis C blijft moeilijk te behandelen (82).
6.1.2 Hepatitis B Voor de komst van anti-virale middelen, was de kans op herval meer dan 80% (83). Door gebruik van antivirale medicatie, zowel pre- als posttransplantatie, is de recurrentie van hepatitis B posttransplantatie significant gedaald (44, 84). Er wordt slechts 1% recurrentie gezien na 1 jaar en 4% na 5 jaar (12). Het grote nadeel van deze anti-virale middelen in hun hoge kostprijs (85).
6.1.3 Hepatocellulair carcinoom Tumoren die voldoen aan de Milan criteria hebben weinig kans op herval (86). Indien ze niet aan deze criteria voldoen hervalt ongeveer 50% van de patiënten met hepatocellulair 28
carcinoom (87). Factoren voorspellend voor recurrentie: tumor grootte, tumor aantal, vasculaire invasie, geen tumor-vrije snijranden en bi-lobaire tumorinvasie (88). Sommige studies tonen een HCC recurrentie die hoger is bij LDLT t.o.v. DDLT (89). Anderen konden geen verschil aantonen (90). Re-transplantatie van patiënten met hepatocellulair carcinoom blijft een onderwerp van discussie, maar geen contra-indicatie op zichzelf (4).
29
7. Methoden voor levertransplantatie 7.1 Orthotope Levertransplantatie Het donororgaan wordt op dezelfde plaats teruggeplaatst, daar waar de zieke lever is weggehaald (5). Donorlever is afkomstig van een deceased of hersendode donor (DDLT, deceased donor liver transplantation)
7.2 Split Levertransplantatie Split levertransplantatie houdt in dat een volwassen donorlever wordt verdeeld in twee functionele grafts (91). Dit wil zeggen dat er met één lever, twee transplantaties kunnen worden uitgevoerd (5). Meestal wordt het linker deel getransplanteerd naar een kind, het rechter (grotere) deel wordt naar een volwassen recipiënt getransplanteerd (91). De nadelen zijn dat er slechts een beperkt aantal levers hiervoor geschikt zijn (ongeveer 10 % van alle hersendoden) en dat de ingreep zelf zeer ingewikkeld is (3). Donoren voor split levertransplantatie moeten voldoen aan de volgende criteria om gelijkaardige resultaten te bekomen als de OLT: donor leeftijd <45 jaar, hemodynamisch stabiel, laag of milde inotrope ondersteuning, normale of licht afwijkende levertesten, minder dan 5 dagen op intensieve zorgen en normaal macroscopisch aspect van de lever (91).
7.3 Living Donor Levertransplantatie Living donor levertransplantatie (LDLT) kan een extra voordeel bieden ten opzichte van DDLT bij: patiënten met hepatocellulair carcinoom met lagere MELD-scores, symptomatische benigne levermassa’s en cholestatische aandoeningen (PBC en PSC) (4). Patiënten met cholestatische leveraandoeningen hebben relatief lage MELD-scores en dus lange wachttijden. Wel hebben zij frequent te kampen met complicaties zoals: recurrente cholangitis, recurrente encefalopathie en ernstige jeuk Zij zijn eventuele kandidaten voor LDLT (4). Ook patiënten met hepatocellulair carcinoom met lagere MELD-scores zijn goede kandidaten voor LDLT. Hoewel er sinds de aanpassing van de MELD-score in het voordeel van het HCC, minder LDLT worden uitgevoerd voor het HCC (92). LDLT bij patiënten met acuut leverfalen en hoge MELD-scores, geeft mindere goede resultaten dan OLT. Dit geldt niet voor patiënten met acuut leverfalen en relatief lage 30
MELD-scores. Hieruit kan men dus afleiden dat LDLT bij acuut leverfalen een voordeel kan bieden als de MELD score onder 30 is (93). Voordelen van LDLT zijn dat het moment van transplantatie redelijk goed kan gepland worden en dus kan de algemene conditie van de recipiënt worden geoptimaliseerd (4, 94). Nadelen van LDLT zijn de eventuele donormorbiditeit en -mortaliteit. Donormorbiditeit wordt geschat op 10-20% en donormortaliteit op 0,1 – 2% (3, 51). Aandachtspunten bij LDLT zijn: de veiligheid van de donor moet steeds gewaarborgd zijn, men moet ten alle tijde enige vorm van dwang vermijden die de donor zou kunnen ondervinden en er moet steeds een informed consent zijn van de donor. Dit laatste kan een probleem zijn in de setting van ALF (51). Om een LDLT bij een volwassene te kunnen uitvoeren, zal men er voor moeten zorgen dat het donororgaan een gewicht heeft van ongeveer 1% van het totale lichaamsgewicht van de recipiënt (5) of een graft to recipient body weight ratio (GRBW) 14 van minstens 0,8% (94). Het gereseceerde segment mag maximaal een grootte hebben van 60% van het donor levervolume (94). De grootte van het getransplanteerde deel dat men nodig heeft om volledige regeneratie te bekomen is minstens 35% en beter zelfs, 50% van het totaal levervolume (51). Complicaties die meer voorkomen bij LDLT dan bij DDLT zijn: biliaire lekkage, meer kans op postoperatieve nood aan re-exploratie, arteria hepatica trombose en vena porta trombose (95).
7.4 Auxiliaire Levertransplantatie Hierbij wordt een deel of de gehele lever ter plaatse gehouden terwijl een hele of deel van donorlever op orthotope (auxiliare partiele of volledige orthotope levertransplantatie) of heterotope wijze (in rechterbovenste deel van het abdomen) wordt geplaatst in de recipiënt. (51). De auxiliare lever moet niet permanent ter plaatse blijven, maar zal een ‘brugfunctie’ uitoefenen totdat de eigen lever gerecupereerd is. Dit wil dus zeggen dat deze methode enkel gebruikt kan worden bij acuut leverfalen. (65). Indien de natieve lever recupereert kan de immunosuppressieve medicatie worden gestaakt. Het nadeel van deze methode is dat men op voorhand niet met zekerheid kan zeggen of de lever zal regeneren. De 1-jaars
14
Verhouding tussen gewicht van de levergraft t.o.v. het totale lichaamsgewicht van de recipiënt.
31
overleving van partiële auxiliare levertransplantatie is 71% (51). De resultaten met auxiliaire levertransplantatie zijn vergelijkbaar met OLT bij ALF, maar er zijn meer postoperatieve complicaties bij auxiliaire transplantatie en bovendien zal er in 15% een retransplantatie plaatsvinden (51). Auxiliaire partiële of volledige graft OLT wordt niet gebruikt bij de ziekte van Wilson of bij Budd-Chiari (51). De beste resultaten worden bekomen bij jonge patiënten met hyperacute presentatie als gevolg van een virale of autoimmune aandoening (51).
7.5 Dominolevertransplantatie Dominolevertransplantatie kan uitgevoerd worden bij patiënten met een primair genetisch defect van de lever. Dit defect is beperkt tot de lever, maar vertoont ook extra-hepatische manifestaties. Om de ziekteprogressie in extra-hepatische organen te stoppen, kan het verwijderen van de lever een oplossing bieden. Deze lever kan dan getransplanteerd worden naar iemand anders, aangezien het tientallen jaren duurt alvorens er symptomen van het primair genetisch defect zullen optreden in deze recipiënt. De recipiënten bij dominolevertransplantatie zijn meestal oudere patiënten of patiënten met een maligniteit van de lever (91).
32
8. Donor criteria 8.1 OLT: orthotope levertransplantatie Niet alleen de recipiënt moet aan bepaalde criteria voldoen, ook de donor zal aan bepaalde standaarden moeten beantwoorden. De ideale donor heeft een leeftijd onder 50 jaar, heeft geen voorgaande hepatobiliaire chirurgie ondergaan, heeft normale leverwaarden, is hemodynamisch stabiel, heeft geen ernstige abdominale trauma gehad, heeft geen systemische infecties, geen kanker en heeft normale creatinine waarde (7).
8.2 LDLT: living donor levertransplantatie Bij de selectie van de ideale donor voor living donor levertransplantatie (LDLT) is het belangrijk om met twee zaken rekening te houden: ten eerste moet de veiligheid van de donor ten alle tijde worden gewaarborgd. De morbiditeit en mortaliteit van donor moet steeds tot een minimum worden beperkt. Ten tweede moet men zorgen voor een optimale graft size en een voldoende groot resterend volume donorlever (94). Exclusiecriteria voor potentiële donors zijn: diabetes, ernstige en/of ongecontroleerde hypertensie, lever-, nier-, of hartziekten (94). Donoren met actieve HBV, HCV of HIV positieve donoren zijn een absolute contra indicatie voor LDLT (94). Andere absolute contra-indicaties zijn: donor heeft macrosteatose >20%, restvolume van de lever <25%, sommige landen aanvaarden geen donoren die niet rechtstreeks gerelateerd zijn (4). Relatieve contra-indicaties zijn alle condities met een toegenomen stollingsneiging (94), BMI van de donor >30, afwijkingen op CT die suggestief zijn voor leversteatose en bepaalde anatomische afwijkingen van de lever of galwegen (4). Een pre-operatieve psychologische evaluatie van de donor is onontbeerlijk (94). Na LDLT had 62% van de donoren geen complicaties, 21% had slechts één complicatie, 17% had er meerdere. Van deze complicaties was 27% een ‘mineure complicatie’, 26% potentieel levensbedreigend, 2% levensbedreigend en 0.8% dodelijk (96). De meest voorkomende complicaties waren biliaire lekkage, incisionele hernia, bacteriële infectie, wondinfectie en nood aan re-exploratie (96).
33
9. Evolutie 9.1 Indicaties 9.1.1 Hepatocellulair carcinoom Het hepatocellulair carcinoom (HCC) was lange tijd een contra-indicatie om te transplanteren. In de jaren 1980 vormde het hepatocelullair carcinoom slechts 60% van alle transplantaties uitgevoerd voor levermaligniteiten. Op heden is dit aantal gestegen tot 86%, dit ten koste van transplantaties voor levermetastasen (nog maar voor 4%), biliaire carcinomen (2%), cholangiocarcinomen (3%) en andere maligniteiten van de lever (5%) (54). Het HCC komt in aanmerking voor transplantatie indien ze voldoet aan de Milan criteria. Maar men stelt meer en meer de vraag of de Milan criteria niet te strikt zijn waardoor sommige patiënten de kans niet krijgen om getransplanteerd te worden (97). Om deze problematiek aan te pakken, werd voorgesteld om de Milan criteria uit te breiden. Om er voor te zorgen dat het overlevingsvoordeel voor de patiënten met een HCC zou kunnen gerechtvaardigd worden tegenover de potentiële schade die kan worden berokkend aan andere patiënten op de wachtlijst, zou een 5-jaarsoverleving na transplantatie van 61% moeten worden nagestreefd (97). Eén van de voorstellen zijn de USCF criteria. Deze houden in: een solitaire tumor van <6,5cm of 3 of minder nodules waarvan de grootste <4,5cm en een totale tumor diameter van <8cm (92). De resultaten van levertransplantaties voor het HCC dat voldoet aan de UCSF criteria wijzen in de goede richting. Kulik etal. publiceerde de volgende resultaten: 1- en 5-jaarsoverleving na OLT voor patiënten die voldoen aan de UCSF criteria zijn respectievelijk 90% en 75% (92). Duffy etal. vonden een 5-jaarsoverleving na OLT bij patiënten die voldoen aan de Milan criteria van 79%, dit tegenover een 5-jaaroverleving van 64% in de groep die voldoet aan de UCSF criteria maar de Milan criteria overschrijdt. Tumoren die beide criteria overschrijden hebben slechts een overleving van 41% (71). Indien men LDLT uitvoert binnen de UCSF criteria wijzen niet alle resultaten in dezelfde richting. Volgens Hwang etal. is de 5-jaarsoverleving na DDLT 88% en na LDLT 91% (98). Andere, slechtere, resultaten werden gevonden door Lo etal: een 5-jaarsoverleving met DDLT van 94% en slechts 58% voor LDLT (99). Een andere suggestie om de Milan criteria uit te breiden, zonder de overleving posttransplantatie daarmee in het gedrang te brengen, zijn de ‘Up-to-7 criteria’ voor LDLT. D.w.z. de som van de diameter van de grootste tumor (in cm) en het aantal nodules moet kleiner of gelijk aan zeven zijn. Belangrijk is dat er geen vasculaire invasie mag zijn. 34
Indien men zich aan deze criteria houdt, is de 5-jaarsoverleving na transplantatie 71.2% (100). Deze resultaten zijn gelijkaardig aan die voor transplantatie binnen de Milan criteria (100). Nog andere suggesties zijn de Tokyo, Kyoto en Kyushu University criteria voor LDLT. De Tokyo criteria houden in: 5 of minder nodules, met een diameter maximaal 5 cm. De Kyoto criteria: maximaal 10 nodules, met een diameter van 5cm of kleiner en een maximaal DCP (des-gamma-carboxy prothrombin )15 level van 400 mAU/ml. De Kyushu University criteria: de maximale diameter van tumor nodule 5cm of DCP level onder 300 mAU/ml 16 (101). De 5-jaarsoverleving was respectievelijk voor de Tokyo, Kyoto en Kyushu criteria: 81.6%, 77.3% en 80.0% (101). Indien patiënten de Kyushu criteria overschrijden is de kans op herval 100%. LDLT bij patiënten die de Kyuschu criteria overschrijden is een absolute contra-indicatie (101). Men vindt in tabel 8 de 1- en 5jaarsoverleving na levertransplantatie voor HCC dat voldoet aan Milan criteria, UCSF criteria (OLT en LDLT), Up to seven criteria, Tokyo criteria, Kyoto criteria of Kyushu University criteria (92) (71) (98) (99) (100) (101)..
Tabel 8: 1- en 5-jaarsoverleving van HCC binnen Milan criteria, UCSF criteria (OLT en LDLT), Up to seven criteria, Tokyo criteria, Kyoto criteria en Kyushu University criteria (92) (71) (98) (99) (100) (101). Milan Criteria (OLT) 1-jaarsoverleving na levertransplantatie 5-jaarsoverleving na levertransplantatie
UCSF criteria (OLT)
UCSF criteria (LDLT)
Up to seven criteria (LDLT)
Tokyo criteria (LDLT)
Kyoto Criteria (LDLT)
Kyushu University criteria (LDLT)
91% (c) 58% (d)
71.2% (e)
81.6% (f)
77.3% (f)(101)
80.0%(f)(101)
90% (b)
79% (a)
75% (b) 64% (a)
Legende: a: (71) b: (92), c: (98), d: (99), e: (100), f: (101)
15
DCP: des-gamma-carboxy prothrombin: is een tumor merker die correleert met microvasculaire invasie en dus een goede predictor is van recurentie van het HCC na LDLT 16 mAU/ml: milli-absorbance unit
35
9.1.2 Hepatitis B Vroeger was hepatitis B een absolute contra-indicatie om een levertransplantatie uit te voeren.
Door
de
komst
van
nucleoside/nucleotide
analogen
en
hepatitis
B
immunoglobuline (HBIG) is dit niet langer het geval (4, 102). Door deze anti-virale medicatie is de 5-jaarsoverleving na transplantatie ook spectaculair gestegen: van 53% tussen 1987-1991 tot 76% tussen 1997 en 2002 (12). HBV-DNA positieve patiënten krijgen voor levertransplantatie steeds antivirale medicatie (Lamivudine, Entecavir, Adefovir of Tenofovir). Na transplantatie is profylaxis met nucleoside/nucleotide analoog en HBIG is de beste manier om recurrentie van HBV voorkomen (12). Meest gebruikte therapieën zijn: nieuwere antivirale medicatie zoals Entecavir (nucleoside analoog) en Tenofovir (nucleotide analoog) aangezien zij minder resistentie vorming geven dan Lamivudine (12). Het nadeel van HBIG is dat dit een zeer dure therapie is. Om de kost te reduceren geeft men nu lage dosis HBIG intramusculair i.p.v. hoge dosis HBIG intraveneus. Hierbij werden dezelfde resultaten bekomen. Door deze maatregel door te voeren heef men de kost van HBIG, sterk kunnen reduceren (12).
9.1.3 Cholangiocarcinoom Het cholangiocarcinoom werd gedurende lange tijd beschouwd als een absolute contraindicatie om te transplanteren. Door de komst van het Mayo Protocol werd transplanteren voor het vroegstadium niet-reseceerbaar hilair cholangiocarcinoom en cholangiocarcinoom in het kader van primair scleroserende cholangitits mogelijk in gespecialiseerde centra, mits pre-operatieve neoadjuvante therapie (102).
9.1.4 NASH en NAFLD Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) en non-alcoholic steatohepatitis (NASH), komen meer en meer voor in de Westerse wereld door de stijgende incidentie van obesitas (103). Men verwacht dat tegen 2020 NASH in het Westen de belangrijkste oorzaak van chronische leverlijden zal zijn (104). De laatste 10 jaar is het aantal levertransplantaties voor chronisch leverlijden met primaire diagnose NASH vervijfvoudigd. 20% van de patiënten met NASH zullen evolueren naar cirrose en/of HCC, waarvoor potentieel een levertransplantatie nodig kan zijn (22). Hierdoor zou het reeds bestaande orgaan tekort nog kunnen toenemen. Gewichtsreductie bij obese patiënten met NASH, zorgt ervoor dat 36
geassocieerde metabole stoornissen zich normaliseren (105). Men ziet dat, indien men een Roux-en-Y gastric bypass operatie uitvoert bij patiënten met NAFLD, de graad van inflammatie, steatose en fibrose vermindert (106). De Scopinaro procedure daarentegen, is geassocieerd met een verhoogd risico op leverfalen. Riscofactoren om leverfalen te ontwikkelen na Scopinaro procedure zijn: bacteriële overgroei
17
en proteïne- en
aminozuurdeficiëntie18 (door malabsorptie) (105).
9.2 Contra-indicaties 9.2.1 HIV Men was terughoudend om HIVpostitieve patiënten te transplanteren, omwille van de invloed van immunosuppresieve therapie op de evolutie van de HIV-infectie (107). Door de komst van de hoog actieve anti-retrovirale therapie (HAART therapie), seropositiviteit niet langer een absolute contra-indicatie voor levertransplantatie. Het is dus mogelijk om geselecteerde HIVpositieve patiënten transplanteren (2). Toch zullen vele centra nog terughoudend zijn om HIVpositieve patiënten te transplanteren (2, 93). Korte termijn resultaten na transplantatie van HIVpositieve patiënten die goed onder controle zijn met HAART therapie, zijn vergelijkbaar met patiënten zonder HIV-infectie. Een probleem dat frequent optreedt bij HIVpositieve patiënten is ernstige recurrente hepatitis C infectie (107). Absolute contra-indicaties voor HIVpositieve patiënten zijn: een CD4 aantal <100 cellen/microliter, multi-drugresistentie, opportunistische infecties, lymfomen, leukoencefalopathie, Kaposi sarcoom, nood aan life-support en ernstige malnutritie (4, 93, 108).
9.2.2 Vena Porta Trombose Tot voor kort werd vena porta trombose (VPT) beschouwd als een absolute contraindicatie voor levertransplantatie. Een verbetering in chirurgische technieken heeft ervoor gezorgd dat deze niet langer zo is. Ondanks het hogere per- en postoperatieve risico, zullen de lange termijn resultaten van transplantatie bij vena porta trombose, gelijkaardig zijn als
17
Door bacteriële overgroei krijgt men schade aan de mucosa en dit verhoogt de kans dat endotoxines via de vena porta in de lever terecht komen waar ze leverschade kunnen veroorzaken 18 Proteïne- en aminozuurdeficiëntie kunnen de vetaccumulatie in de lever doen toenemen
37
bij patiënten zonder vena porta trombose. Levertransplantatie bij deze patiënten zou enkel in gespecialiseerde centra mogen worden uitgevoerd (109).
9.2.3 Acute alcoholische hepatitis Patiënten met acute alcoholische hepatitis hebben een zeer slechte prognose. Een deel van deze patiënten kunnen geholpen worden met medicamenteuze therapieën (o.a. corticoïden). Een ander deel is resistent aan deze therapeutische interventies. Levertransplantatie zou voor therapieresistente patiënten een alternatief kunnen bieden (110). Toch is in een tijdperk van orgaantekort, levertransplantatie bij patiënten die actief alcohol gebruiken, een delicate kwestie (56, 110). Patiënten met levercirrose als gevolg van chronisch alcohol gebruik mogen 6 maanden geen alcohol drinken alvorens ze op de wachtlijst kunnen geplaatst worden. Deze regel kan niet worden toegepast bij acute alcoholische hepatitis (56) aangezien de mortaliteit oploopt tot 30-35% 1 maand na de diagnose (110). Acute alcoholische hepatitis is nog steeds een absolute contra-indicatie in de meeste centra, maar de discussie of levertransplantatie toch geen therapeutische optie zou kunnen zijn voor acute alcoholische hepatitis is wel geopend.
9.3 Donorcriteria 9.3.1 Orthotope Levertransplantatie (OLT) Door de steeds groter wordende kloof tussen vraag en aanbod, heeft men geprobeerd om de donorpool te vergroten. Dit o.a. door gebruik te maken van de Extended Donor Criteria (EDC) (7). Deze EDC zijn meer uitgebreid dan de standaard criteria. Het voordeel van deze criteria is dat ze de donorpool aanzienlijk zouden kunnen vergroten, het nadeel is dat de overleving van de recipiënt mogelijks in het gedrang zou kunnen komen. Duidelijke guidelines om deze EDC te omschrijven zijn er niet. Voorstellen om de donor pool te vergroten zijn: de donor leeftijd optrekken en donatie na cardiale dood. Indien men de donorpool zou kunnen vergroten door EDC toe te passen, dan zouden de wachttijden verkorten, de MELD score op moment van transplantatie lager zijn en minder doden zijn terwijl ze op de wachtlijst staan (111).
38
9.3.2 LDLT: ABO Incompatibele living donor levertransplantatie Toen men in het begin van 1990 ABOi LDLT uitvoerde, waren de resultaten posttransplantatie zeer teleurstellend (112). De 5-jaarsoverleving was slechts 22% (112). Verschillende methoden werden uitgeprobeerd om de overleving te verbeteren. Ten eerste: splenectomie, gecombineerd met plasmaferese en immunosuppressiva (Tacrolimus, methylprednisolone en MMF) en postoperatief toedienen van PGE1, corticoïden en gabexate mesilate 19 via de vena porta (112, 113). Een andere methode is: geen splenectomie maar plasmaferese gecombineerd met quadrivalente immunosuppresie (daclizumab/ MMF/ tacrolimus/ corticoïden) (114). Preoperatief gebruik van anti CD-20 monoclonale antilichaam therapie (Rituximab) is een nieuwere piste (114). Rituximab inhibeert de B-cel proliferatie en verhindert op die manier acute anti-lichaam gemedieerde afstoting. Sinds men in 2003 gebruik maakt van Rituximab, zijn de resultaten van ABOi LDLT verbeterd (112). Een nog meer recente strategie is het intraveneus (IV) toedienen van immunoglobulines. Dit wordt gecombineerd met plasmaferese, splenectomie en rituximab. IV immunoglobulines worden gebruikt om acute rejectie te voorkomen (112). Ondanks al deze verschillende therapeutische opties is er nog geen vast protocol voor ABOi LDLT (113). De belangrijkste complicatie en grootste uitdaging naar de toekomst toe is het reduceren van het aantal infecties postoperatief (112).
9.4 Allocatie systeem Toen men in het begin begon te transplanteren was er nog geen vast allocatiesysteem. Als er potentiële orgaandonor stierf, dan werd binnen dat centrum gekeken welke kandidaat het meest geschikt was voor dat orgaan. Het standaardiseren van de criteria van ‘hersendood’, zorgden ervoor dat organen konden worden uitgewisseld worden tussen verschillende centra (27). Men ontwikkelde een wachtlijst op basis van het principe ‘first come, first serve’. Wie het langst op de lijst stond, kreeg prioriteit (27). In 1984 werd de National Organ Transplant Act (NOTA) opgericht. Toen werden voor het eerst duidelijke guidelines geformuleerd om prioriteit op de wachtlijst te bepalen (27). Patiënten werden ingedeeld op basis van ‘urgent’ of ‘niet urgent’. De groep ‘niet-urgent’ werd verder ingedeeld naar
19
Protease inhibitor, gebruikt bij DIC (diffuse intravasculaire coagulatie) of als anticoagulans bij hemodialyse. Inhibeert plaatjes aggregatie, trombine en andere coagulatie factoren
39
gelang ze op intensieve zorgen lagen, in het ziekenhuis verbleven of gewoon thuis waren. Waarbij patiënten op intensieve zorgen de hoogste prioriteit kregen (27). Dit systeem zorgde voor heel wat manipulatie en dus drong een nieuw allocatiesysteem zich op. Hierbij werd nog steeds prioriteit gegeven aan patiënten met acuut leverfalen. Maar voor patiënten met chronisch leverfalen deed men nu beroep op de Child-Turcott-Pugh score (CTP). Deze is gebaseerd op serum albumine, totaal bilirubine, INR-waarde, encephalopatie en ascites. De ziekste patiënten kregen een hogere prioriteit. Toch bleef, voor patiënten met dezelfde CTP-score en zelfde bloedgroep, de ranking op wachtlijst gebaseerd op de tijd dat men op de wachtlijst stond (1, 27, 102). Gebreken in de CTP-score leidde ertoe dat er een nieuw score systeem werd ontwikkeld: de MELD-score (Model for end Stage Liver disease) (2). Deze werd in 2002 geïmplementeerd in de USA en in 2006 in Europa. Hierdoor daalde de mortaliteit gedurende de wachtperiode (27, 115). Oorspronkelijk was het zo dat patiënten met beginnend HCC lage MELD scores hadden. De lange wachttijden, zorgden ervoor dat tumoren verder groeiden, waardoor de patiënten in een niet meer te transplanteren stadium kwamen. Om de mortaliteit van deze patiënten op de wachtlijst binnen de perken te houden, kregen patiënten met HCC stadium T1 en T2 een hogere MELD score, en dus een hogere prioriteit op de wachtlijst (27). Dit leidde tot een enorme stijging van het aantal transplantaties voor het HCC. Om het evenwicht terug te herstellen tussen het aantal patiënten die werden getransplanteerd voor het HCC en voor andere indicaties, paste men de MELD-score opnieuw aan zodat nu enkel T2 stadium van het HCC ( >2cm) een voorkeur heeft. Deze krijgen onmiddellijk een MELD score van 22 (92). Patiënten met hepatocellulair carcinoom die een metastase ontwikkelen, worden van de lijst gehaald (4). Ondanks de vooruitgang die geboekt is door gebruik te maken van de MELD-score, is de mortaliteit op de wachtlijst nog steeds 5-10% (102). Ook de MELD-score heeft nog een aantal zwakke punten: patiënten met levercirrose hebben een hogere mortaliteit als ze laag serum natrium en persisterende ascites hebben, ondanks hun lage MELD-score. Aanpassing van de MELD-score door extra punten te geven voor laag serum natrium en persisterende ascites, zou een verbetering kunnen geven in de voorspellende waarde van de vroege pretransplantatie mortaliteit bij patiënten met lage MELD score (116).
40
9.5 Gebruikte chirurgische techniek voor levertransplantatie De conventionele techniek van OLT werd exclusief gebruikt tot 1980. Deze techniek houdt het volgende in: de natieve lever, samen met het retrohepatisch deel van de VCI (Vena Cava Inferior) wordt verwijderd en op orthotope manier vervangen door de donorlever samen met een deel van de VCI (91). Om deze techniek te kunnen uitvoeren, was het noodzakelijk om een tijdelijke ‘clamping’ van de VCI en de vena porta uit te voeren. Dit had belangrijke hemodynamische consequenties. Om dit te omzeilen maakte men gebruik van een veno-veneuze bypass tussen de vena porta en de vena cava inferior (porto-cavale shunt) (91). Tegenwoordig maakt men gebruik van de zogenaamde ‘Piggybag techniek’. Deze techniek zorgt ervoor dat de vena cava inferior van de recipiënt intact blijft (91). Er wordt dus op heden bijna geen gebruik meer gemaakt van de porto-cavale shunt. Dit heeft ertoe geleid dat het bloedverlies tijdens de operatie sterk verminderd is, de operatietijd verkort is (102) en de kostprijs van de operatie gereduceerd is (91). Door het tekort aan donoren is men naar alternatieve methoden op zoek gegaan om de donor pool te vergroten oa. expanded donor criteria (EDC, zie hierboven), splitlever techniek en de LDLT. Split levertransplantatie is een routine procedure geworden in gespecialiseerde centra waarbij met één donor orgaan, twee recipiënten (meestal een volwassene en een kind) getransplanteerd kunnen worden. Door het toenemende tekort aan donoren wordt onderzocht of men deze techniek ook zou kunnen toepassen bij twee volwassenen. Resultaten hieromtrent waren in het verleden niet veel belovend (91). Door de komst van LDLT is de mortaliteit op de wachtlijst gereduceerd en kunnen meer transplantaties plaatsvinden (117). LDLT heeft een licht verminderd posttransplantatie resultaat. Dit is grotendeels te wijten aan het verhoogd chirurgisch risico bij LDLT (117). Het aantal living donor transplantaties is de laatste jaren afgenomen, van 523 in 2001 naar 266 in 2007. De oorzaak hiervan kan gezocht worden bij enkele gepubliceerde donordoden (92, 93).
41
9.6 Gebruik van immunosuppressieve medicatie De eerste humane OLT werd uitgevoerd in 1963, als immunosuppresieve medicatie werd er toen gebruik gemaakt van antilymfocyten globuline, azathioprine en prednisolone (102). Alsook ook totale lichaamsbestraling en cyclophosphamide (118). In 1979 werd voor het eerst gebruik gemaakt van Cyclosporine (calcineurine-inhibitor), deze verbeterde de lange termijn overleving significant (102). In 1989 werd voor de eerste maal Tacrolimus (calcineurine-inhibitor) gebuikt. Het is een zeer krachtige inhibitor van de T-cel respons. Nadelen zijn
bijwerkingen zoals nefro- en neurotoxiciteit en hyperglycemie (118).
Strucuuranalogen van Tacrolimus zijn Sirolimus en Everolimus. Sirolimus en Everolimus zijn, in tegenstelling tot Tacrolimus, geen calcineurine-inhibitoren, maar mTOR inhibitoren. Deze inhiberen de signaaltransductie en daarmee de Tcel proliferatie. Het grote voordeel van deze producten is dat ze geen nefrotoxiciteit induceren. Sirolimus en Everolimus kunnen dus gebruikt worden bij patiënten met nierfalen (119). Ze zorgen ervoor dat er minder hoge dosissen van calineurine inhibitoren moeten worden gebruikt en dat corticoïden sneller gestopt kunnen worden (118). Eind 1990 werd voor de eerste maal mycophenolaat mofetil (MMF) gebruikt. Deze inhibeert monophosfaat dehydrogenase, en onderdrukt hierdoor de B- en T-cel proliferatie. Het voordeel van MMF is dat het geen nefro-, neuro- of hepatotoxiteit geeft. MMF wordt nu steeds gebruikt in combinatie met corticoïden en calcineurine inhibitoren (118). Tegenwoordig wordt er direct na levertransplantatie intra-veneuze cortocoïden gegeven, die na enkele dagen worden vervangen door orale corticoïden. Tegelijkertijd wordt er een calcineurine-inhibitor
gestart,
dit
is
meestal
cyclosporine
of
tacrolimus
(3).
Mycophenolaat mofetil (MMF, Cellcept) of azathioprine kunnen als adjuvante therapie worden gebruikt om de dosis van de calcineurine-inhibitoren te verlagen (3). Bij de onderhoudsbehandeling kan men de dosis van de calcineurine-inhibitoren verlagen. Corticoïden mogen volledig gestopt worden na 6-12 maanden, indien auto-immune leverpathologie
niet
immunosuppressieve
aan
de
basis
behandelingen
lag zijn
van
de
transplantatie
mono-clonale
(3).
anti-lichaam
Nieuwere therapieën.
Voorbeelden hiervan zijn Daclizumab en Basiliximab (118). Deze zijn IL-2 receptor antagonisten en inhiberen op een selectieve manier de proliferatie van geactiveerde Tcellen (118). Daclizumab wordt gebruikt bij patiënten met preoperatief nierfalen of hoge kans op postoperatief nierdysfunctie, in combinatie met een calcineurine-inhibitor, MMF en corticoïden (118). 42
V. Conclusie Bijna elke vorm van eindstadium leverfalen kan beschouwd worden als een indicatie voor levertransplantatie. Indicaties voor levertransplantatie kunnen in twee grote groepen worden ingedeeld: enerzijds leverfalen als gevolg van een chronische leveraandoening en anderzijds acuut leverfalen. In de groep van chronische leveraandoeningen wordt het vaakst getransplanteerd voor levercirrose als gevolg van hepatitis C of alcohol. Ook het HCC op een cirrotische lever vormt een belangrijke indicatie voor levertransplantatie. Of een HCC in aanmerking komt voor transplantatie wordt bepaald door de Milan criteria. Men voorspelt dat NASH in de toekomst, door de stijgende incidentie van obesitas één van de belangrijkste indicaties voor levertransplantatie zal worden. Metabole, vasculaire en cholestatische leverziekten vormen zeldzamere indicaties voor levertransplantatie. Acuut leverfalen heeft steeds prioriteit, aangezien de mortaliteit zonder transplantatie zeer hoog is. Leverallocatie gebeurt nu op basis van de MELD-score. De MELD score heeft een range van 6-40, waarbij hogere MELD scores een hogere prioriteit op de wachtlijst krijgen. Absolute contra-indicaties voor transplantatie zijn nog steeds: ernstige cardio-pulmonaire aandoeningen, extra-hepatische carcinomen of metastasen, sepsis of andere infecties, irreversibele hersenschade, actief alcohol en/of drugsgebruik ,bepaalde anatomische anomaliën, onstabiele psychosociale situatie en het angiosarcroom. Resultaten van levertransplantatie worden steeds beter door nieuwere chirurgische technieken, betere medicaties en betere opvolging posttransplantatie (sneller complicaties opsporen en behandelen). Globale overleving na levertransplantatie voor chronische leveraandoeningen is na 1 jaar bijna 90% en na 10 jaar 70%. Voor acuut leverfalen zijn de cijfers iets minder gunstig: tussen 60-70% voor de 1-jaarsoverleving en een 10jaarsoverleving van 46%. Beste 10-jaarsoverleving wordt gezien bij patiënten met cholestatische leveraandoeningen. Complicaties van levertransplantatie variëren in functie van de tijd: in de vroege posttransplantatie periode is acute rejectie een belangrijke complicatie, later zijn infecties een gevreesde complicatie. In de late posttransplantatie periode is het voornamelijk recurrentie van de primaire aandoening die voor morbiditeit en mortaliteit kan zorgen. Bij HCV wordt er 1 jaar na levertransplantatie in 30% van de gevallen significant herval van HCV gezien. Recurrentie van HCV blijft, ondanks de komst van anti-virale therapieën, een moeilijk te behandelen complicatie. Indien men het HCC transplanteert dat voldoet aan de Milan criteria, heeft men weinig kans op herval. 43
Er is een duidelijke evolutie te merken op het gebied van levertransplantatie. Ten eerste op het vlak van de indicaties waarvoor getransplanteerd wordt: hepatitis B is lange tijd een absolute contra-indicatie geweest voor levertransplantatie, men transplanteert veel frequenter voor het HCC dan vroeger, NASH is een opkomende indicatie die steeds belangrijker wordt. Ook voor het cholangiocarcinoom is levertransplantatie in bepaalde situaties een therapeutische optie geworden. Maar ook op het gebied van contra-indicaties is er door de jaren heen veel veranderd: HIVpositieve patiënten en vena porta trombose zijn geen absolute contra-indicaties meer. Acute alcoholische hepatitis is nog steeds een contra-indicatie, toch is hierover meer en meer discussie de laatste jaren. Door een tekort aan donoren gaat men meer en meer opzoek naar methoden om de donorpool te vergroten: o.a. EDC (extended donor criteria), splitlevertransplantatie, LDLT en ABOi LDLT. Door de komst van Rituximab heeft men grote vooruitgang geboekt op het gebied van ABOi LDLT. Maar men blijft verder nieuwe strategieën ontwikkelen om de overleving nog te verbeteren, zoals gebruik van IV immunoglobulines. Immunosuppressieve therapiën hebben ook een grote veranderingen doorgemaakt. Nu wordt er direct na transplantatie IV met corticoïden gestart, deze worden na een aantal dagen vervangen door orale corticoïden. Ze worden meestal geassocieerd met een calcineurine-inhibitor (tacrolimus of cyclosporine). MMF of azathioprine kunnen gebruikt worden als adjuvante therapie. Nieuwere inummunosuppresieve behandelingen zijn o.a. IL2 receptor antagonisten. Deze gaan meer selectief de proliferatie van B- en T-cellen inhiberen. Sinds de eerste levertransplantatie in 1963, heeft er zich een grote evolutie op dit vakgebied plaatsgevonden. Door al deze evoluties is de levertransplantatie geëvolueerd van een experimentele procedure naar een levensreddende operatie voor een groot aantal chronische en acute leverziekten.
44
VI. Referenties 1. Merion RM. Current status and future of liver transplantation. Seminars in liver disease. 2010;30(4):411-21. Epub 2010/10/21. 2. Alqahtani SA, Larson AM. Adult liver transplantation in the USA. Current opinion in gastroenterology. 2011;27(3):240-7. Epub 2011/03/08. 3. Lopez PM, Martin P. Update on liver transplantation: indications, organ allocation, and long-term care. The Mount Sinai journal of medicine, New York. 2006;73(8):1056-66. Epub 2007/02/08. 4. Varma V, Mehta N, Kumaran V, Nundy S. Indications and contraindications for liver transplantation. International journal of hepatology. 2011;2011:121862. Epub 2011/10/19. 5. Kuntz E. KH-D. Hepatology: Springer; 2008. 6. Nagler E, Van Vlierberghe H, Colle I, Troisi R, de Hemptinne B. Impact of MELD on short-term and long-term outcome following liver transplantation: a European perspective. European journal of gastroenterology & hepatology. 2005;17(8):849-56. Epub 2005/07/09. 7. Mehrabi A, Fonouni H, Muller SA, Schmidt J. Current concepts in transplant surgery: liver transplantation today. Langenbeck's archives of surgery / Deutsche Gesellschaft fur Chirurgie. 2008;393(3):245-60. Epub 2008/03/01. 8. Lucey MR, Brown KA, Everson GT, Fung JJ, Gish R, Keeffe EB, et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver transplantation and surgery : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 1997;3(6):628-37. Epub 1997/12/24. 9. Curry MP. Hepatitis B and hepatitis C viruses in liver transplantation. Transplantation. 2004;78(7):955-63. Epub 2004/10/14. 10. Murray KF, Carithers RL, Jr. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology (Baltimore, Md). 2005;41(6):1407-32. Epub 2005/05/10. 11. Troisi PR. Cursus Gastro-enterologie. p. 97-8. 12. Beckebaum S, Sotiropoulos GC, Gerken G, Cicinnati VR. Hepatitis B and liver transplantation: 2008 update. Reviews in medical virology. 2009;19(1):7-29. Epub 2008/09/26. 13. 2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2012;32 Suppl 1:2-8. Epub 2012/01/11. 14. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, Thorpe M, Von Overbeck J, Lloyd AR, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2001;34(4 Pt 1):809-16. Epub 2001/10/05. 15. Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilleres O, Bonnand AM, Rosmorduc O, Poupon RE, et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md). 1998;27(5):1435-40. Epub 1998/05/15. 16. Bramstedt KA. Alcohol abstinence criteria for living liver donors and their organ recipients. Current opinion in organ transplantation. 2008;13(2):207-10. Epub 2008/08/08. 17. McCallum S, Masterton G. Liver transplantation for alcoholic liver disease: a systematic review of psychosocial selection criteria. Alcohol and alcoholism (Oxford, Oxfordshire). 2006;41(4):358-63. Epub 2006/04/26. 18. Miguet M, Monnet E, Vanlemmens C, Gache P, Messner M, Hruskovsky S, et al. Predictive factors of alcohol relapse after orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease. Gastroenterologie clinique et biologique. 2004;28(10 Pt 1):845-51. Epub 2004/11/04. 19. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore, Md). 2002;36(2):479-97. Epub 2002/07/27. 20. Ayata G, Gordon FD, Lewis WD, Pomfret E, Pomposelli JJ, Jenkins RL, et al. Cryptogenic cirrhosis: clinicopathologic findings at and after liver transplantation. Human pathology. 2002;33(11):1098104. Epub 2002/11/28. 21. Bugianesi E, Leone N, Vanni E, Marchesini G, Brunello F, Carucci P, et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2002;123(1):134-40. Epub 2002/07/10. 22. Agopian VG, Kaldas FM, Hong JC, Whittaker M, Holt C, Rana A, et al. Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: the new epidemic. Annals of surgery. 2012;256(4):624-33. Epub 2012/09/12.
45
23. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C, et al. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology (Baltimore, Md). 2002;35(2):373-9. Epub 2002/02/05. 24. de Almeida SR, Rocha PR, Sanches MD, Leite VH, da Silva RA, Diniz MT, et al. Roux-en-Y gastric bypass improves the nonalcoholic steatohepatitis (NASH) of morbid obesity. Obesity surgery. 2006;16(3):270-8. Epub 2006/03/21. 25. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors, and screening. Seminars in liver disease. 2005;25(2):143-54. Epub 2005/05/27. 26. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. The New England journal of medicine. 1996;334(11):693-9. Epub 1996/03/14. 27. Merion RM, Sharma P, Mathur AK, Schaubel DE. Evidence-based development of liver allocation: a review. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2011;24(10):965-72. Epub 2011/05/28. 28. Samuel D, Colombo M, El-Serag H, Sobesky R, Heaton N. Toward optimizing the indications for orthotopic liver transplantation in hepatocellular carcinoma. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2011;17 Suppl 2:S6-13. Epub 2011/08/23. 29. Alkofer B, Lepennec V, Chiche L. Hepatocellular cancer in the non-cirrhotic liver. Journal of visceral surgery. 2011;148(1):3-11. Epub 2011/02/11. 30. Trevisani F, Frigerio M, Santi V, Grignaschi A, Bernardi M. Hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver: a reappraisal. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2010;42(5):341-7. Epub 2009/10/16. 31. Grossman EJ, Millis JM. Liver transplantation for non-hepatocellular carcinoma malignancy: Indications, limitations, and analysis of the current literature. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2010;16(8):930-42. Epub 2010/08/03. 32. Uchimura K, Nakamuta M, Osoegawa M, Takeaki S, Nishi H, Iwamoto H, et al. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Journal of clinical gastroenterology. 2001;32(5):431-4. Epub 2001/04/25. 33. Lauffer JM, Zimmermann A, Krahenbuhl L, Triller J, Baer HU. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver. A rare hepatic tumor. Cancer. 1996;78(11):2318-27. Epub 1996/12/01. 34. Vos PD. Cursus Gastro-enterologie, Deel 2 Leverlijden.174-5. 35. Marino IR, Todo S, Tzakis AG, Klintmalm G, Kelleher M, Iwatsuki S, et al. Treatment of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with liver transplantation. Cancer. 1988;62(10):2079-84. Epub 1988/11/15. 36. Rosen CB, Heimbach JK, Gores GJ. Liver transplantation for cholangiocarcinoma. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2010;23(7):692-7. Epub 2010/05/26. 37. Pascher A, Jonas S, Neuhaus P. Intrahepatic cholangiocarcinoma: indication for transplantation. Journal of hepato-biliary-pancreatic surgery. 2003;10(4):282-7. Epub 2003/11/05. 38. Lau SH, Lau WY. Current therapy of hilar cholangiocarcinoma. Hepatobiliary & pancreatic diseases international : HBPD INT. 2012;11(1):12-7. Epub 2012/01/19. 39. Rosen CB, Heimbach JK, Gores GJ. Surgery for cholangiocarcinoma: the role of liver transplantation. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2008;10(3):186-9. Epub 2008/09/06. 40. Olausson M, Friman S, Cahlin C, Nilsson O, Jansson S, Wangberg B, et al. Indications and results of liver transplantation in patients with neuroendocrine tumors. World journal of surgery. 2002;26(8):9981004. Epub 2002/05/23. 41. Roberts MS, Angus DC, Bryce CL, Valenta Z, Weissfeld L. Survival after liver transplantation in the United States: a disease-specific analysis of the UNOS database. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2004;10(7):886-97. Epub 2004/07/09. 42. O'Leary JG, Lepe R, Davis GL. Indications for liver transplantation. Gastroenterology. 2008;134(6):1764-76. Epub 2008/05/13. 43. Esquivel CO, Vicente E, Van Thiel D, Gordon R, Marsh W, Makowka L, et al. Orthotopic liver transplantation for alpha-1-antitrypsin deficiency: an experience in 29 children and ten adults. Transplantation proceedings. 1987;19(5):3798-802. Epub 1987/10/01. 44. Aberg F, Isoniemi H, Hockerstedt K. Long-term results of liver transplantation. Scandinavian journal of surgery : SJS : official organ for the Finnish Surgical Society and the Scandinavian Surgical Society. 2011;100(1):14-21. Epub 2011/04/13.
46
45. Bellary S, Hassanein T, Van Thiel DH. Liver transplantation for Wilson's disease. Journal of hepatology. 1995;23(4):373-81. Epub 1995/10/01. 46. Klein AS, Cameron JL. Diagnosis and management of the Budd-Chiari syndrome. American journal of surgery. 1990;160(1):128-33. Epub 1990/07/01. 47. Helmy A. Review article: updates in the pathogenesis and therapy of hepatic sinusoidal obstruction syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2006;23(1):11-25. Epub 2006/01/06. 48. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines. Hepatology (Baltimore, Md). 2000;31(4):1005-13. Epub 2000/03/25. 49. Pacheco-Moreira LF, Balbi E, Enne M, Roma J, Paulino dos Santos K, Annunziata TB, et al. Liver transplantation for acute liver failure: trying to define when transplantation is futile. Transplantation proceedings. 2007;39(10):3178-81. Epub 2007/12/20. 50. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Annals of internal medicine. 2002;137(12):947-54. Epub 2002/12/18. 51. Liou IW, Larson AM. Role of liver transplantation in acute liver failure. Seminars in liver disease. 2008;28(2):201-9. Epub 2008/05/03. 52. Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes. Seminars in liver disease. 1986;6(2):97-106. Epub 1986/05/01. 53. Nemes B, Zadori G, Gorog D, Fehervari I, Kobori L, Langer RM. Liver transplantation for acute liver failure: the Hungarian experience. Transplantation proceedings. 2011;43(4):1278-80. Epub 2011/05/31. 54. Registry ELT. Available from: http://www.eltr.org/spip.php?article161. 55. Ahmed A, Keeffe EB. Current indications and contraindications for liver transplantation. Clinics in liver disease. 2007;11(2):227-47. Epub 2007/07/04. 56. Singal AK, Duchini A. Liver transplantation in acute alcoholic hepatitis: Current status and future development. World journal of hepatology. 2011;3(8):215-8. Epub 2011/09/29. 57. Collins BH, Pirsch JD, Becker YT, Hanaway MJ, Van der Werf WJ, D'Alessandro AM, et al. Longterm results of liver transplantation in older patients 60 years of age and older. Transplantation. 2000;70(5):780-3. Epub 2000/09/26. 58. Lipshutz GS, Hiatt J, Ghobrial RM, Farmer DG, Martinez MM, Yersiz H, et al. Outcome of liver transplantation in septuagenarians: a single-center experience. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2007;142(8):775-81; discussion 81-4. Epub 2007/08/22. 59. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology (Baltimore, Md). 2001;33(2):464-70. Epub 2001/02/15. 60. Feyssa E, Ortiz J, Grewal K, Azhar A, Parsikia A, Tufail K, et al. MELD score less than 15 predicts prolonged survival after transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites after liver transplantation. Transplantation. 2011;91(7):786-92. Epub 2011/02/10. 61. Wiesner R, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003;124(1):91-6. Epub 2003/01/04. 62. Desai NM, Mange KC, Crawford MD, Abt PL, Frank AM, Markmann JW, et al. Predicting outcome after liver transplantation: utility of the model for end-stage liver disease and a newly derived discrimination function. Transplantation. 2004;77(1):99-106. Epub 2004/01/16. 63. Merion RM, Schaubel DE, Dykstra DM, Freeman RB, Port FK, Wolfe RA. The survival benefit of liver transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2005;5(2):307-13. Epub 2005/01/13. 64. Santoyo J, Suarez MA, Fernandez-Aguilar JL, Perez Daga JA, Sanchez-Perez B, Ramirez C, et al. True impact of the indication of cirrhosis and the MELD on the results of liver transplantation. Transplantation proceedings. 2006;38(8):2462-4. Epub 2006/11/14. 65. Fischer L, Sterneck M, Rogiers X. Liver transplantation for acute liver failure. European journal of gastroenterology & hepatology. 1999;11(9):985-90. Epub 1999/09/30. 66. Bernuau J, Goudeau A, Poynard T, Dubois F, Lesage G, Yvonnet B, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B. Hepatology (Baltimore, Md). 1986;6(4):648-51. Epub 1986/07/01. 67. Mitchell I, Bihari D, Chang R, Wendon J, Williams R. Earlier identification of patients at risk from acetaminophen-induced acute liver failure. Critical care medicine. 1998;26(2):279-84. Epub 1998/02/19. 68. Barber K, Blackwell J, Collett D, Neuberger J. Life expectancy of adult liver allograft recipients in the UK. Gut. 2007;56(2):279-82. Epub 2006/09/30. 69. Emre S, Atillasoy EO, Ozdemir S, Schilsky M, Rathna Varma CV, Thung SN, et al. Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience. Transplantation. 2001;72(7):1232-6. Epub 2001/10/17.
47
70. Slakey DP, Klein AS, Venbrux AC, Cameron JL. Budd-Chiari syndrome: current management options. Annals of surgery. 2001;233(4):522-7. Epub 2001/04/17. 71. Duffy JP, Vardanian A, Benjamin E, Watson M, Farmer DG, Ghobrial RM, et al. Liver transplantation criteria for hepatocellular carcinoma should be expanded: a 22-year experience with 467 patients at UCLA. Annals of surgery. 2007;246(3):502-9; discussion 9-11. Epub 2007/08/25. 72. Troisi P. Cursus Gastro-enterologie. Deel 2 Hepatologie: levertransplantatie. p. 3. 73. Brown KA. Liver transplantation. Current opinion in gastroenterology. 2005;21(3):331-6. Epub 2005/04/09. 74. Pruthi J, Medkiff KA, Esrason KT, Donovan JA, Yoshida EM, Erb SR, et al. Analysis of causes of death in liver transplant recipients who survived more than 3 years. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2001;7(9):811-5. Epub 2001/09/12. 75. Gisbert C, Prieto M, Berenguer M, Breto M, Carrasco D, de Juan M, et al. Hyperlipidemia in liver transplant recipients: prevalence and risk factors. Liver transplantation and surgery : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 1997;3(4):416-22. Epub 1997/07/01. 76. Stegall MD, Everson G, Schroter G, Bilir B, Karrer F, Kam I. Metabolic complications after liver transplantation. Diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and obesity. Transplantation. 1995;60(9):1057-60. Epub 1995/11/15. 77. Germani G, Tsochatzis E, Papastergiou V, Burroughs AK. HCV in liver transplantation. Seminars in immunopathology. 2013;35(1):101-10. Epub 2012/07/26. 78. Gallegos-Orozco JF, Yosephy A, Noble B, Aqel BA, Byrne TJ, Carey EJ, et al. Natural history of post-liver transplantation hepatitis C: A review of factors that may influence its course. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2009;15(12):1872-81. Epub 2009/11/26. 79. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology. 2002;122(4):889-96. Epub 2002/03/23. 80. Markmann JF, Markowitz JS, Yersiz H, Morrisey M, Farmer DG, Farmer DA, et al. Long-term survival after retransplantation of the liver. Annals of surgery. 1997;226(4):408-18; discussion 18-20. Epub 1997/11/14. 81. Carrion JA, Navasa M, Garcia-Retortillo M, Garcia-Pagan JC, Crespo G, Bruguera M, et al. Efficacy of antiviral therapy on hepatitis C recurrence after liver transplantation: a randomized controlled study. Gastroenterology. 2007;132(5):1746-56. Epub 2007/05/09. 82. Riediger C, Berberat PO, Sauer P, Gotthardt D, Weiss KH, Mehrabi A, et al. Prophylaxis and treatment of recurrent viral hepatitis after liver transplantation. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2007;22 Suppl 8:viii37-viii46. Epub 2007/11/29. 83. Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D, Teperman L, Fung JJ, Starzl TE. Orthotopic liver transplantation for patients with hepatitis B virus-related liver disease. Hepatology (Baltimore, Md). 1991;13(4):619-26. Epub 1991/04/01. 84. Samuel D. The option of liver transplantation for hepatitis B: where are we? Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2009;41 Suppl 2:S185-9. Epub 2009/06/02. 85. Gane EJ, Angus PW, Strasser S, Crawford DH, Ring J, Jeffrey GP, et al. Lamivudine plus low-dose hepatitis B immunoglobulin to prevent recurrent hepatitis B following liver transplantation. Gastroenterology. 2007;132(3):931-7. Epub 2007/03/27. 86. Said A, Lucey MR. Liver transplantation: an update 2008. Current opinion in gastroenterology. 2008;24(3):339-45. Epub 2008/04/15. 87. Houben KW, McCall JL. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in patients without underlying liver disease: a systematic review. Liver transplantation and surgery : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 1999;5(2):91-5. Epub 1999/03/10. 88. Marsh JW, Dvorchik I, Subotin M, Balan V, Rakela J, Popechitelev EP, et al. The prediction of risk of recurrence and time to recurrence of hepatocellular carcinoma after orthotopic liver transplantation: a pilot study. Hepatology (Baltimore, Md). 1997;26(2):444-50. Epub 1997/08/01. 89. Fisher RA, Kulik LM, Freise CE, Lok AS, Shearon TH, Brown RS, Jr., et al. Hepatocellular carcinoma recurrence and death following living and deceased donor liver transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2007;7(6):1601-8. Epub 2007/05/22.
48
90. Gondolesi GE, Roayaie S, Munoz L, Kim-Schluger L, Schiano T, Fishbein TM, et al. Adult living donor liver transplantation for patients with hepatocellular carcinoma: extending UNOS priority criteria. Annals of surgery. 2004;239(2):142-9. Epub 2004/01/28. 91. Polak WG, Peeters PM, Slooff MJ. The evolution of surgical techniques in clinical liver transplantation. A review. Clinical transplantation. 2009;23(4):546-64. Epub 2009/06/03. 92. Kulik L, Abecassis M. Living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S277-82. Epub 2004/10/28. 93. Skagen C, Lucey M, Said A. Liver transplantation: an update 2009. Current opinion in gastroenterology. 2009;25(3):202-8. Epub 2009/04/08. 94. Tan HP, Patel-Tom K, Marcos A. Adult living donor liver transplantation: who is the ideal donor and recipient? Journal of hepatology. 2005;43(1):13-7. Epub 2005/06/01. 95. Freise CE, Gillespie BW, Koffron AJ, Lok AS, Pruett TL, Emond JC, et al. Recipient morbidity after living and deceased donor liver transplantation: findings from the A2ALL Retrospective Cohort Study. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2008;8(12):2569-79. Epub 2008/11/04. 96. Ghobrial RM, Freise CE, Trotter JF, Tong L, Ojo AO, Fair JH, et al. Donor morbidity after living donation for liver transplantation. Gastroenterology. 2008;135(2):468-76. Epub 2008/05/29. 97. Yao FY. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: beyond the Milan criteria. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2008;8(10):1982-9. Epub 2008/08/30. 98. Hwang S, Lee SG, Joh JW, Suh KS, Kim DG. Liver transplantation for adult patients with hepatocellular carcinoma in Korea: comparison between cadaveric donor and living donor liver transplantations. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2005;11(10):1265-72. Epub 2005/09/27. 99. Lo CM, Fan ST, Liu CL, Chan SC, Ng IO, Wong J. Living donor versus deceased donor liver transplantation for early irresectable hepatocellular carcinoma. The British journal of surgery. 2007;94(1):7886. Epub 2006/10/04. 100. de Ataide EC, Garcia M, Mattosinho TJ, Almeida JR, Escanhoela CA, Boin IF. Predicting survival after liver transplantation using up-to-seven criteria in patients with hepatocellular carcinoma. Transplantation proceedings. 2012;44(8):2438-40. Epub 2012/10/03. 101. Shirabe K, Taketomi A, Morita K, Soejima Y, Uchiyama H, Kayashima H, et al. Comparative evaluation of expanded criteria for patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria undergoing living-related donor liver transplantation. Clinical transplantation. 2011;25(5):E491-8. Epub 2011/04/27. 102. Bachir NM, Larson AM. Adult liver transplantation in the United States. The American journal of the medical sciences. 2012;343(6):462-9. Epub 2012/06/12. 103. Schreuder TC, Verwer BJ, van Nieuwkerk CM, Mulder CJ. Nonalcoholic fatty liver disease: an overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment. World journal of gastroenterology : WJG. 2008;14(16):2474-86. Epub 2008/04/30. 104. Mahady SE, George J. Management of nonalcoholic steatohepatitis: an evidence-based approach. Clinics in liver disease. 2012;16(3):631-45. Epub 2012/07/25. 105. Geerts A, Darius T, Chapelle T, Roeyen G, Francque S, Libbrecht L, et al. The multicenter Belgian survey on liver transplantation for hepatocellular failure after bariatric surgery. Transplantation proceedings. 2010;42(10):4395-8. Epub 2010/12/21. 106. Hafeez S, Ahmed MH. Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic Fatty liver disease: a future treatment by choice or by chance? Journal of obesity. 2013;2013:839275. Epub 2013/02/23. 107. Stock PG, Roland ME, Carlson L, Freise CE, Roberts JP, Hirose R, et al. Kidney and liver transplantation in human immunodeficiency virus-infected patients: a pilot safety and efficacy study. Transplantation. 2003;76(2):370-5. Epub 2003/07/29. 108. S. A. Fink and R. S. Brown Ci, contraindications, delisting criteria, and timing for liver transplantation,” in Textbook on Liver Transplantation, R. W. Busuttil and G. B. Klintmalm, Eds., chapter 7, pp. 95–113, Elsevier, New York, NY, USA, 2nd edition, 2009. . 109. Pecora RA, Canedo BF, Andraus W, Martino RB, Santos VR, Arantes RM, et al. Portal vein thrombosis in liver transplantation. Arquivos brasileiros de cirurgia digestiva : ABCD = Brazilian archives of digestive surgery. 2012;25(4):273-8. Epub 2013/02/16. Trombose de veia porta no transplante hepatico. 110. Mathurin P. Is alcoholic hepatitis an indication for transplantation? Current management and outcomes. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2005(11 Suppl 2):S21-4. Epub 2005/10/21. 111. Alkofer B, Samstein B, Guarrera JV, Kin C, Jan D, Bellemare S, et al. Extended-donor criteria liver allografts. Seminars in liver disease. 2006;26(3):221-33. Epub 2006/07/20.
49
112. Tanabe M, Kawachi S, Obara H, Shinoda M, Hibi T, Kitagawa Y, et al. Current progress in ABOincompatible liver transplantation. European journal of clinical investigation. 2010;40(10):943-9. Epub 2010/07/20. 113. Matsuno N, Iwamoto H, Nakamura Y, Hama K, Kihara Y, Konno O, et al. ABO-incompatible adult living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplantation proceedings. 2008;40(8):2497-500. Epub 2008/10/22. 114. Troisi R, Noens L, Montalti R, Ricciardi S, Philippe J, Praet M, et al. ABO-mismatch adult living donor liver transplantation using antigen-specific immunoadsorption and quadruple immunosuppression without splenectomy. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2006;12(9):1412-7. Epub 2006/03/11. 115. Freeman RB, Wiesner RH, Edwards E, Harper A, Merion R, Wolfe R. Results of the first year of the new liver allocation plan. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2004;10(1):7-15. Epub 2004/02/03. 116. Heuman DM, Abou-Assi SG, Habib A, Williams LM, Stravitz RT, Sanyal AJ, et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death. Hepatology (Baltimore, Md). 2004;40(4):802-10. Epub 2004/09/24. 117. Russo MW, LaPointe-Rudow D, Kinkhabwala M, Emond J, Brown RS, Jr. Impact of adult living donor liver transplantation on waiting time survival in candidates listed for liver transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2004;4(3):427-31. Epub 2004/02/14. 118. Furukawa H, Todo S. Evolution of immunosuppression in liver transplantation: contribution of cyclosporine. Transplantation proceedings. 2004;36(2 Suppl):274S-84S. Epub 2004/03/26. 119. Calmus Y. [Immunosuppression after liver transplantation]. Presse medicale (Paris, France : 1983). 2009;38(9):1307-13. Epub 2009/08/05. Immunosuppression apres transplantation hepatique.
50
VII. Bijlage Bijlage 1 : Kings College criteria voor acuut leverfalen (ALF) (3, 65) Patiënten met AFL ten gevolge van paracetamol intoxicatie pH <7,3 OF prothrombinetijd >100 s (INR >6,5) EN serum creatinine >3,4 mg/dl (bij patiënten met
een
hepatische
encefalopathie
stadium III of IV) Patiënten met AFL met andere etiologie prothrombinetijd >100 s (onafhankelijk van stadium hepatische encefalopathie) OF: 3 van de volgende criteria (onafhankelijk van het stadium van de encefalopathie) Leeftijd <10 jaar of <40 oorzaak niet: hepatitis A, B of C halothane hepatitis of idiosyncratische drugsreactie icterus al meer dan 7 dagen voor het begin van encefalopathie prothrombinetijd >50 s (INR >3,5) Serum bilirubine >17,5 mg/dl
