Hyperferritinemie in de huisartsenpraktijk

Hyperferritinemie in de huisartsenpraktijk door Karolien Meersman

Promotor: Prof. Dr. D. Devroey Coördinator: Dr. B. Spinnewijn Dr. L. Pas Praktijkopleider: Dr. P. Meersman Dr. M. Brouillard

ABSTRACT Inleiding: Deze studie werd opgestart in het kader van een masterproef met als definitief doel een algoritme op te stellen om een patiënt met hyperferritinemie optimaal te begeleiden. De studie is relevant omdat het gebrek aan een eenduidige richtlijn voor de huisarts werd aangetoond door middel van een doorgedreven literatuurstudie en een bevraging betreft serumferritinebepaling bij 504 huisartsen. Doel: Wat zijn de gevolgen van hyperferritinemie? Zijn er algemene adviezen beschikbaar inzake behandeling en follow-up van de patiënt met hyperferritinemie? Kan er een eenduidige richtlijn, onder de vorm van een flowchart, voor mijn opleidingspraktijk opgesteld worden op basis van de beschikbare literatuur om de patiënten beter te begeleiden? Methode: Er werd een zeer beknopte vragenlijst opgesteld voor huisartsen om het gebruik van serumferritine te evalueren, aangezien er volgens Nederlandstalige richtlijnen enkel een indicatie is bij vermoeidheid bij vrouwen tijdens de vruchtbare periode en zwangere vrouwen waarbij men op zoek gaat naar hypoferritinemie. Vervolgens werd via een uitgebreide internationale literatuurstudie dieper ingegaan op hyperferritinemie en aan de hand hiervan werd een bruikbaar algoritme opgesteld. De bloedanalyses van 01-01-2007 tot en met 31-122009 van de opleidingspraktijk werden geanalyseerd met behulp van het opgestelde stroomdiagram. Resultaten: 700 huisartsen werden bevraagd, waarvan 504 de vragenlijst correct invulden. Hieruit bleek dat bij twee derde van de bloedanalyses het serumferritine werd aangevraagd, zonder dat dit de diagnostiek of follow-up van de patiënt beïnvloedde. Tevens kan men uit de resultaten de noodzaak aan een eenduidige richtlijn besluiten. In de opleidingspraktijk werd het algoritme op alle leeftijdscategorieën toegepast, aangezien er tot op heden geen eenduidig beleid was betreft het bepalen van serumferritine. Op een totaal van 4321 aanvragen werd bij 2333 stalen ferritine aangevraagd en dit bleek verhoogd in 536 bloednames (23%). Dit komt overeen met 257 patiënten, waarvan het serumferritine meer dan 300 ng/ml bedraagt. Toepassing van het algoritme kon de hyperferritinemie bij 204 patiënten verklaren. Bij 53 patiënten werd geen gekende oorzaak teruggevonden. De waarde werd nuchter gehercontroleerd en bleek verhoogd bij 32 patiënten, waarbij eveneens het algoritme werd toegepast. Een aangepast vaccinatiebeleid, voedingsadviezen en aderlatingen werden bij alle hyperferritinemiepatiënten voorgesteld. Conclusie: Hoewel serumferritine niet dient aangevraagd te worden volgens de Nederlandstalige richtlijnen, wordt volgens de literatuur de ernst van ijzerstapeling ernstig onderschat. Serumferritine is niet in staat een specifieke diagnose aan te tonen, wel is het een belangrijk instrument inzake follow-up of aanleiding tot verdere diagnostiek. Het wordt aanbevolen bij elke patiënt eenmalig nuchter het serumferritine te bepalen om orgaanschade te voorkomen. Toepassing van het algoritme in de praktijk toonde de mogelijkheid van een duidelijk eenvormig beleid bij verschillende artsen. Vragen rijzen echter bij de behandeling aangezien het Belgische Rode Kruisbeleid verschilt van de internationale bloeddonatiecentra en het goedkoopste alternatief voor een Belgische patiënt aderlating door de huisarts is.

1

INHOUDSTAFEL MOTIVATIE

4

1. INLEIDING

5

DOELSTELLING EN ONDERZOEKSVRAAG

5

1.1 probleemstelling 1.2 Onderzoeksvraag 1.2.1PICO 1.3 opzet van het praktijkproject: bevraging – literatuuronderzoek - flowchart

5 5 5 6

SITUERING

6

2. HYPERFERRITINEMIE: LITERATUUROVERZICHT

8

METHODE RESULTATEN 1.HAEMOCHROMATOSE

8 8 8

1.1 TYPE 1 ADULT HEREDITAIRY HAEMOCHROMATOSIS 1.2 TYPE 3 ADULT HEREDITAIRY HAEMOCHROMATOSIS 1.3 TYPE 4 ADULT HEREDITAIRY HAEMOCHROMATOSIS 1.3.1Type 4a HH 1.3.2Type 4b HH 1.4 JUVENIELE HAEMOCHROMATOSE 1.4.1Type 2a HH 1.4.2 Type 2b HH 1.5 NEONATALE HAEMOCHROMATOSE 1.6 HISTOPATHOLOGIE 1.7 SYMPTOMEN 1.8 BEHANDELING 1.9 FOLLOW-UP 1.10 SCREENING?

11 11 11 12 12 12 12 12 12 13 13 14 14 14

2.CHRONISCH LEVERLIJDEN

15

2.1 HEREDITAIRE ACERULOPLASMINEMIE 2.2 ALCOHOL 2.3 STEATOHEPATITIS 2.4 CHRONISCHE VIRALE HEPATITIS

15 15 15 15

3.HEMATOLOGISCHE AANDOENINGEN

16

3.1 HEMOGLOBINOPATHIE 3.2 PORPHYRIA CUTANEA TARDA

16 17

4.AUTO-IMMUNE AANDOENINGEN

17

4.1 SYSTEEMZIEKTEN 4.2 ADULT STILL DISEASE (JOSD/AOSD)

17 17 2

5.MALIGNE AANDOENINGEN 6.ALLERHANDE

18 18

6.1 METABOOL SYNDROOM 6.2 THYREOTOXICOSE 6.3 DIABETES MELLITUS 6.4 HHCS 6.5 UNEXPLAINED HYPERFERRITINEMIA

18 18 18 20 20

7.ALGEMENE ADVIEZEN 7.1 VOEDINGSADVIEZEN 7.2 VACCINATIE 7.3 ADERLATING

20 20 21 22

7.3.1 ZIJN HYPERFERRITINEMIEPATIËNTEN GESCHIKT ALS BLOEDDONOR? 7.3.1.1 Kwaliteit? 7.3.1.2 Altruïstische motivatie? 7.3.1.3 Rode Kruis

22 23 24 25

CONCLUSIE

25

3. ENQUÊTE

27

METHODE RESULTATEN CONCLUSIE

27 28 31

4. BESPREKING: STROOMDIAGRAM

31

LITERATUURONDERZOEK ENQUÊTE ALGORTIME: HYPERFERRITINEMIE IN DE HUISARTSENPRAKTIJK TOEPASSING IN DE PRAKTIJK

31 32 32 35

5. EVALUATIE

37

DANKWOORD

39

ANNEX 1: WAT IS FERRITINE?

40

ANNEX 2 : ENQUÊTEFORMULIER

43

ANNEX 3 : SCHEMA ADERLATING

47

LITERATUURLIJST

48

3

MOTIVATIE Tijdens mijn eerste maanden in de huisartsenpraktijk merkte ik dat bij talloze bloedanalyses serumferritine werd bepaald, dat deze waarde in vele gevallen afweek van de referentiewaarde en dat er eigenlijk slechts in uitzonderlijke omstandigheden belang werd gehecht aan de concrete waarde van deze parameter. Toen ik mijn praktijkopleider, enkele HAIO-collega’s en collega-huisartsen hierover aansprak bleek dit ook zo te zijn in vele andere praktijken. Ferritinebepaling is zo’n algemeen begrip geworden dat vele huisartsen, zo blijkt uit een kleine rondvraag, amper weten wanneer het aan te vragen of welke aandacht eraan te schenken als het eiwit verhoogd is. “Moeten we het eigenlijk niet steeds standaard bij een random bloedanalyse van een patiënt laten bepalen?”, klinkt het bij anderen. De meningen in mijn nabije geneeskundige omgeving waren zeer verscheiden. Vandaar de misschien niet voor de hand liggende keuze om als onderwerp van mijn praktijkproject dit serumeiwit te kiezen. Collega’s, hematologen en reumatologen toonden opvallende interesse, maar niemand kon mij vertellen welke nu echter een juiste richtlijn was en ook een diagonale literatuursearch leverde uiteenlopende meningen op uit diverse landen, waarvan het meeste materiaal zich niet toespitste op de huisartsenpraktijk. Ik nam contact op met twee laboratoria alvorens me te verdiepen in het onderwerp en ook zij bevestigden dat serumferritine tot 60% en meer werd aangevraagd bij een random bloedanalyse, uitgezonderd de analyses voor de op puntstelling van anticoagulantia of schildkliertherapie en dergelijke. Het bevestigende antwoord van de klinische biologen en voornamelijk het citaat “het wordt zeer veel aangevraagd en terécht, collega” kon ik dan ook moeilijk anders begrijpen als een extra stimulans om het onderwerp verder uit te diepen.

4

1. INLEIDING DOELSTELLING en ONDERZOEKSVRAAG 2.1 probleemstelling

Er is weinig eenduidige literatuur beschikbaar over de indicaties van het bepalen van serumferritine in de huisartsenpraktijk. Volgens de literatuur is het enkel aangewezen bij vrouwen op vruchtbare leeftijd met vermoeidheidsklachten, om zo een verdoken anemie vast te stellen door middel van hypoferritinemie. (1,2)

Serumferritine wordt veelvuldig

aangevraagd, zo bevestigen de gecontacteerde laboratoria Medina, Dendermonde en het Laboratorium voor Medische Ontledingen (LMO), Groot-Bijgaarden, ondanks de beperkte indicaties. Aldus stelt men vaak verhoogde waarden vast zonder hieraan een gevolg te geven. Er is geen gouden standaard over wat men als huisarts doet bij een vastgestelde hyperferritinemie. 2.2 Onderzoeksvraag

In deze uiteenzetting tracht ik een antwoord te geven op enkele onderzoeksvragen zoals hieronder vermeld. Hoe definieert men hyperferritinemie? Wat zijn de gevolgen van hyperferritinemie? Wanneer dient serumferritine bepaald te worden? Zijn er algemene adviezen beschikbaar inzake behandeling en follow-up van de patiënt met hyperferritinemie? Kan er een eenduidige richtlijn, onder de vorm van een flowchart, voor mijn opleidingspraktijk opgesteld worden op basis van de beschikbare literatuur om de patiënten beter te begeleiden? 2.2.1PICO

Voor dit onderzoek kunnen meerdere PICO’s opgesteld worden. Ik verkies echter om het geheel samen te vatten in een algemene PICO. Patient problem: patiënt met hyperferritinemie Intervention: algoritme/stroomdiagram Comparison: geen gouden standaard beschikbaar Outcome: de mortaliteit, morbiditeit en pathologie verminderen

5

2.3 opzet van het praktijkproject: bevraging – literatuuronderzoek - flowchart

De nadruk zal gelegd worden op hyperferritinemie, in de veronderstelling dat hypoferritinemie bij anemie voldoende gekend is en reeds te raadplegen in Nederlandstalige richtlijnen. (3,4) Gebaseerd op het cijfermateriaal inzake aanvraaggedrag van huisartsen verkregen van de laboratoria LMO, te Groot-Bijgaarden, en Medina, te Dendermonde, en de tegengestelde berichten uit de literatuur werden 504 huisartsen schriftelijk bevraagd om het huidige gebruik van de serumtest in de praktijk te evalueren. De literatuurstudie werd opgezet via een uitgebreide CEBAM-search en is voornamelijk gebaseerd op buitenlandse richtlijnen, gezien het beperkte aanbod Nederlandstalige bronnen. Op basis van deze richtlijnen, adviezen van internationale commissies en diverse artikels (zie literatuurlijst) tracht ik een handige leidraad ter beschikking te stellen aan de huisarts anno 2010 over de meerwaarde van hyperferritinemie bij diagnostiek, screening, behandeling en follow-up van de patiënt. Een algoritme werd opgesteld en toegepast op mijn huidige opleidingspraktijk doorheen de bloedanalyses van de voorbije 3 jaar om zo het praktijkbeleid inzake hyperferritinemie op punt te stellen.

SITUERING Dagelijks gebeuren er in elke praktijk bloednames in het kader van een specifieke pathologie met onbekende of gekende etiologie zoals schildklierlijden of opvolgen van een anticoagulatiebehandeling. Een bloedname is een zeer handig technisch instrument

bij

diagnostiek en screening in een huisartsenpraktijk. De meest voorkomende redenen voor een bloedname zijn een algemene check-up, een followup van de cardiovasculaire risicofactoren met de nadruk op het lipidenprofiel, follow-up van atriumfibrillatie, de follow-up van hypertensie, de follow-up van diabetici en een diagnostische work-up van vagere klachten als algemene moeheid en zwakte. (5) Heel wat artikels bevestigen dat serumferritine de laatste jaren een vaak gebruikte laboratoriumtest is geworden voor vele huisartsen en dat bijgevolg heel vaak gestegen waarden worden gevonden in de kliniek van de eerste lijn. Een hoge serumferritinewaarde vindt men terug bij een zeer groot spectrum van aandoeningen, zowel genetisch als verworven, al of niet geassocieerd aan een ijzerbelasting. (6) Daarom omvat een precieze diagnose van hyperferritinemie een doorgedreven familiale en persoonlijke anamnese, biochemische, genetische en eventuele andere testen (meer bepaald metingen van 6

ijzerwaarden in weefsel). Sinds 1996 is de belangstelling na onder andere de ontdekking van het HFE-gen voor het ijzermetabolisme toegenomen. Nieuwe concepten werden ontwikkeld en ziektebeelden werden ontdekt, waardoor de diagnostiek vergemakkelijkt is. (7) Ferritine is het grootste intracellulaire opslageiwit voor ijzer en slaat het op een veilige en oplosbare manier op zodat de vrijstelling op een gereguleerde wijze gebeurt en het risico op oxidatie door vrije ijzeratomen wordt voorkomen. (8) Het wordt voornamelijk geproduceerd door het RES en is aanwezig in alle cellen van het lichaam om ijzer in een oplosbare vorm aaneen te schakelen als een gemakkelijk toegankelijke reserve. Men vindt ferritine in grote getale terug in macrofagen ter hoogte van het beenmerg en de milt en in hepatocyten met als voornaamste functie opslag, maar men vindt het ook terug in erythroblasten met voornamelijk een metabole functie. Het wordt geëlimineerd door de leverparenchymcellen. Ferritine heeft geen transportfunctie zoals transferrine, nochtans vindt men het wel in kleine hoeveelheden terug in het plasma. Het percentage dat men terugvindt in het plasma correleert aan het totaal lichaam ijzerreserve. 1 ng/ml serumferritine correleert met 8 mg opgeslagen ijzer. (9) Ferritine is de ideale niet-invasieve test voor het bepalen van de ijzerstatus. Ferritine is een acuut fase eiwit, wat het een beperkt diagnostisch instrument maakt. De cellulaire respons door cytokines op infectie stimuleert de expressie van ferritinegenen. Expressie van ferritine is eveneens gereguleerd door hormonen (thyroid stimulerend hormoon, insuline), groeifactoren (insulin growth factor-I), second messengers, en hypoxie-ischemie en hyperoxie (nitric oxide). Ferritine komt tussen in verschillende immunologische activiteiten, zoals het binden aan T-lymfocyten, suppressie van the delayed type hypersensitiviteit om anergie te induceren, suppressie van de antistofproductie door B-lymfocyten, reductie van de fagocytose van granulocyten en het regelt de granulomonocytopoïese. (10) Vals verhoogde serumferritinewaarden vindt men bij chronische en acute inflammatoire aandoeningen, zoals infecties, auto-immune aandoeningen, chronisch nierfalen omwille van de dialysebelasting en maligne aandoeningen. Cytolyse, waarbij ferritine uit de hepatocyten vrijkomt bij chronisch of acuut leverlijden is een andere gekende oorzaak. C-Reactive Protein (CRP) is een handige en gemakkelijk bruikbare parameter om infectie uit te sluiten wanneer er niet onmiddellijk een klinische diagnose van inflammatie kan gesteld worden. De transferrinesaturatie is een negatief acuut fase eiwit en zal normaal of afgenomen zijn bij infectie. (7) Circadiaan varieert het plasma-ijzer tot 30%. 7

Het serumferritine dient steeds gekaderd te worden in functie van de leeftijd van de patiënt. Naarmate de leeftijd vordert vindt men een hogere ferritinewaarde, dit is een gevolg van de activatie van het reticuloendotheliaal systeem (RES) en de stijging van ijzeropslag bij het ouder worden. De drempelwaarde van serumferritine is bij mannen hoger dan bij vrouwen. Logischerwijze hebben ijzer- en voedingssupplementen en bloedtransfusies in de voorgeschiedenis een invloed op het ferritinegehalte. Bij zwangerschap ziet men een verlaagd serumferritine tot 3 maanden postpartum. Wel wordt aanbevolen het serumferritine tijdens de zwangerschap te bepalen inzake anemie en ecclampsie. (4) Een forse inspanning zorgt voor een verhoging van de acute fase reactantia, aldus ook het ferritine. (11)

2. HYPERFERRITINEMIE: LITERATUUROVERZICHT METHODE Een cebam-search, zonder restricties, met ‘ferritin’ als zoekterm leverde 138 resultaten op. ‘Hyperferritinemia’ leverde 69 resultaten op. Aan de hand van de verkregen artikels specifieerde ik verder per aandoening om een zo volledig mogelijk overzicht te krijgen aangaande de huidig beschikbare literatuur. Tevens kon ik gebruik maken van een interne communicatie van LMO, Groot-Bijgaarden, aangaande ferritine. (12) De studies aan de basis van een bijscholing, december 2009, omtrent ijzerhomeostase door Prof. Dr. Zachée en Dr. Breems werden eveneens geraadpleegd.

RESULTATEN 1. Haemochromatose In 1889 vond von Recklinghausen een teveel aan ijzer terug in weefsel bij autopsie verkregen, hij noemde deze conditie haemochromatose. In 1935 publiceerde Sheldon een artikel waarin hij concludeerde dat deze ijzeroverbelasting afkomstig was van een toegenomen ijzerabsorptie, in plaats van een toename van ijzer in het bloed zoals eerder gedacht. Pas in 1952 vond men een behandeling voor dit teveel aan ijzer, toen rapporteerden Davis en Arrowsmith gunstige resultaten na behandeling met aderlatingen. Vanaf 1962 werd het mogelijk de diagnose ante mortem te stellen door middel van een gradering van ijzerbepalingen in leverweefselbiopsies door Scheuer. De diagnostiek werd vergemakkelijkt

door

de

ontwikkeling

van

een

betrouwbaar

serumijzer,

de

ijzerbindingscapaciteit en serumferritine in de jaren 1960 – 1970. In 1975 werd door Simon et al een HLA-locus gelinkt aan de aandoening. Maar de genetische sleutel vond men in 2 8

missense mutaties ter hoogte van het chromosoom 6p in 1996, door Feder. Sinds deze laatste ontdekking is het onderzoek naar haemochromatose sterk toegenomen en tot op heden is de aandoening nog niet volledig uitgeklaard. Verhoogd serumferritine in associatie met een hoge transferrinesaturatie, hoger dan 45%, is in vele gevallen een teken van verhoogde ijzerbelasting en deze vindt men terug bij alle types van hereditaire haemochromatose (HH). In Noord-Europese bevolkingsgroepen is bijna 10% van de bevolking heterozygoot en ongeveer 1 op 300 à 400 homozygoot en dus potentieel lijder aan HH. De voornaamste oorzaak zijn mutaties van het HFE-gen, door de substitutie van tyrosine door cysteïne op aminozuur 282. 85 tot 90% van de Noord-Europeanen met typische hereditaire haemochromatose bezit deze C282Y-mutatie. Dit resulteert in afwezigheid van het HFE-gen op het celoppervlak. Er is een hoge prevalentie van 10-14% C282Y heterozygoïteit en 0.5 1% homozygoïteit onder de Caucasische populatie. Lange termijnstudies bij familieleden suggereren dat tussen de 25 en 60% van C282Y homozygoten vroeger of later gevaarlijke niveaus van ijzerstapeling zullen bereiken. 15 tot 20% van de haemochromatosepopulatie is heterozygoot voor een andere mutatie waarbij aspartaat wordt vervangen door histidine ter hoogte van aminozuur 63. Deze mutatie verandert de bindingsaffiniteit voor de transferrinereceptor en zal zonder de C282Y-mutatie niet resulteren in een verhoogde ijzerbelasting. Patiënten met beide factoren zullen wel haemochromatose ontwikkelen. Heterozygoten voor één van beide zullen in de aanwezigheid van overmatig alcoholgebruik, niet-alcoholische steatohepatitis of porphyria cutanea tarda wel een verhoogde ijzerbelasting ontwikkelen. Waarom dit allel zo prevalent is, is nog niet bekend. Er is berekend dat C282Y ongeveer 60 generaties geleden is ontstaan, waardoor een selectief voordeel voor heterozygoten aannemelijk wordt. Eén theorie stelt dat C282Y bescherming biedt tegen ijzergebrek met voordelen voor zwangere vrouwen en pasgeborenen. Een tweede theorie omvat bescherming tegen intracellulaire infecties. Bij HH is er niet alleen sprake van een onevenredige ijzerabsorptie, er is ook sprake van verminderde opslag in macrofagen, met als gevolg extra stapeling van ijzer in hepatocyten, endocriene cellen, synovia en cardiomyocyten. Een te hoge concentratie van ijzer in een cel maakt een cel kwetsbaar voor oxidatieve schade van o.a. membranen, mitochondria en DNA. Langdurige blootstelling aan te veel ijzer leidt tot orgaanfalen en een sterk verhoogde kans op een levercelcarcinoom (13,14). 9

Figuur: Ijzerstapeling en progressieve orgaanschade. De figuur toont de ijzerconcentratie ter hoogte van de lever bij thalassemie en haemochromatose en de toenemende morbiditeit en mortaliteit bij progressieve ijzerstapeling, zonder instellen van ontijzeringstherapie. (15)

Haemochromatosepatiënten hebben een 240 maal verhoogd relatief risico om hepatocellulair carcinoom te ontwikkelen, afhankelijk van de hoeveelheid en de duurtijd van ijzerbelasting en de graad van fibrose. Ijzer speelt een carcinogene en co-carcinogene rol omwille van de productie van ijzergemedieerde oxidatieve stress, faciliteren van tumorgroei en modificatie van het immuunsysteem. Ongeveer een derde van de patiënten met cirrose evolueert naar de cancereuze aandoening. Een transferrinesaturatie van meer dan 60% bij mannen, of meer dan 50% bij vrouwen heeft een sensiviteit van meer dan 90% om haemochromatose bij hyperferritinemie te voorspellen. (16) Als de transferrinesaturatie bij een Caucasische patiënt tijdens meer dan één bloedname en zonder andere comorbiditeit verhoogd is, vormt dit eventueel een indicatie om mutaties op te sporen van het HFE-gen. Als een verhoogde transferrinesaturatie onverklaard blijft, dient er een nuchtere bloedname te worden uitgevoerd aangezien de ijzersaturatie kan beïnvloed worden door een ijzerrijke maaltijd. Gemiddeld neemt bij HH de ijzervoorraad met 0,3 g per jaar toe en duurt het, zonder aderlatingen, ongeveer 20 jaar bij de man en 25 jaar bij de vrouw voordat een gevaarlijk niveau wordt bereikt nadat het serumferritine de referentiewaarde overschrijdt. Tijdige behandeling door middel van aderlatingen, voordat orgaanfalen is opgetreden, geeft een normale levensverwachting. (14) Terwijl de meeste verschijnselen bij symptomatische patiënten afnemen of in ieder geval gemakkelijker te behandelen, blijven sommige patiënten na ijzeronttrekking symptomen behouden, vooral gewrichtsklachten kunnen langdurig

10

aanhouden. Het is aangewezen om aan HH te denken bij alle patiënten met vermoeidheid en verhoogde transaminasen, bij patiënten met onverklaarde arthropathieën en bij alle patiënten met leverfibrose of levercirrose, zelfs als een alternatieve oorzaak als alcoholmisbruik of hepatitis C infectie aanwezig is. (13) Het is belangrijk om vroegtijdig de diagnose te stellen, aangezien

veel

levertransplantatiepatiënten

achteraf

gediagnosticeerd

worden

als

haemochromatosepatiënt. (17,18,19,20,21) 1.1 Type 1 Adult hereditairy haemochromatosis Type 1 HH is tot op heden de best gekende en bestudeerde vorm van haemochromatose. In essentie gaat het om een ijzeroverabsorptie ter hoogte van het duodenum. Twee hypothesen kaderen in dit verband. De hepcidinehypothese stelt dat het abnormale HFE-proteine, door complexvorming met de transferinereceptor, zorgt voor een zeer lage hepatocellulaire en plasmawaarde van hepcidine. Door de negatieve regulatie van het eiwit op de ijzerabsorptie uit de voeding zorgt dit voor een excessieve ijzerabsorptie. De ‘duodenal crypt cell programming’-hypothese zegt dat door de complexvorming van het abnormale HFE-proteine en de transferrinereceptor de normale ijzeropname in de enterocyten faalt. Dit zou resulteren in een excessieve ijzerabsorptie om het ontstane deficit te corrigeren. Beide hypothesen sluiten elkaar niet uit en hoe dan ook resulteren ze beide in een progressieve toename van het totale ijzer, gereflecteerd door een sterk toegenomen transferrinesaturatie en serumferritine. Deze type 1 HH manifesteert zich klinisch vanaf de vijfde of zesde levensdecade, voornamelijk bij mannen. Symptomen zijn diffuse arthropathieën en vermoeidheid. Endocrinologisch vindt men symptomen als diabetes mellitus, hypogonadisme en hypothyroïdie. Zeldzaam ziet men een

verhoogde huidpigmentatie, ‘bronze diabetes’.

Extrahepatische maligniteiten en infecties door de verhoogde ijzerload zijn minder bestudeerd. Cardiologische aandoeningen en hartfalen komen zelden voor bij HH1. (22) 1.2 Type 3 Adult Hereditairy Haemochromatosis

Mutaties in transferrinereceptor 2, TFR 2, resulteren in een aandoening fenotypisch gelijkend op type 1 HH. 1.3 Type 4 Adult Hereditairy Haemochromatosis

Bij type 4 HH is het ferroportin-1 gen heterozygoot gemuteerd. Contrasterend aan de voorgaande types wordt hier het ijzer geaccumuleerd ter hoogte van de reticuloendotheliale

11

cellen

en

aderlating

heeft

dus

geen

invloed

op

deze

aandoening.

Ferroportinehaemochromatose is een autosomaal dominante vorm van haemochromatose. 1.3.1Type 4a HH

De ‘echte’ ferroportineziekte wordt gekarakteriseerd door ijzeraccumulatie in de macrofagen, hyperferritinemie en lage of normale transferrinesaturatiewaarden. Vaak is er een lichte anemie aanwezig. Deze vorm wordt niet geassocieerd aan klinische symptomen. 1.3.2Type 4b HH

De tweede vorm wordt gekenmerkt door hepatocytijzeraccumulatie en een hoge transferrinesaturatie, zoals bij haemochromatose. Ziekteverschijnselen beginnen meestal na het 40ste levensjaar. Patiënten met ferroportinehaemochromatose tolereren aderlatingen slecht en hebben veel meer tijd nodig om de ijzervoorraden te verminderen 1.4 Juveniele haemochromatose

Deze komt veel minder voor dan de volwassen vorm. De transferrinesaturatie kan oplopen tot meer dan 60% of 100%. Juveniele hemochromatose is een autosomaal recessieve aandoening die meestal manifest wordt voor de leeftijd van 30 jaar en wordt gekenmerkt door hypogonadisme, cardiomyopathie en leverfibrose. Deze patiënten hebben reeds vanaf de kinderleeftijd verhoogde transferrinesaturatiepercentages en serumferritinewaarden. Heel recentelijk is aangetoond dat juveniele haemochromatose een gevolg is van een mutatie in het hepcidine- of HAMP-gen (op chromosoom 19) of in een nieuw omschreven gen, HFE2, op chromosoom 1. (23,24) Bij juveniele haemochromatose is het aangewezen de familieleden te screenen door middel van transferrinesaturatie- en serumferritinebepaling. 1.4.1Type 2a HH

Bij type 2a vindt men een mutatie in het hemojuveniele gen op chromosoom 1a21. Deze aandoening is autosomaal recessief en presenteert zich door middel van prominente cardiale ijzerdeposities voor 30-jarige leeftijd, met een risico op hartfalen en hypogonadisme. 1.4.2 Type 2b HH

Type 2b is eveneens autosomaal recessief en fenotypisch gelijkend op het HFE-type haemochromatose, type 1 HH. Bij genetische diagnostiek vindt men een mutatie in het hepcidinegen. 1.5 Neonatale haemochromatose

Deze vorm is niet erfelijk, noch gerelateerd aan de volwassen of juveniele vormen, maar wordt vermeld ter volledigheid. De aandoening presenteert zich door abortus laat in het

12

tweede, tijdens het derde trimester van de zwangerschap, of tijdens de eerste levensweken van de neonaat omwille van acuut leverfalen vaak gepaard gaande met multi-orgaanfalen. 1.6 Histopathologie

Het typische kenmerk van type 1 en 3 is hemosiderinedepositie in de hepatocyten en het biliair epitheel. Hemosiderine is onoplosbaar en geeft een granulair aspect met ijzer stains. Ijzerdepositie in Kupffercellen ter hoogte van het reticuloendotheliaal stelsel vindt men terug bij hematologische aandoeningen en is niet typisch voor haemochromatose. Als het hepatocellulair ijzer toeneemt ondergaan de hepatocyten sideronecrose, het vrijgelaten ijzer zal worden opgenomen door de macrofagen. Het ijzer in de macrofagen is gelinkt aan progressieve fibrose. Steatose is niet noodzakelijk terug te vinden bij haemochromatose, niettegenstaande is er een hoge prevalentie van obesitas onder type 1 HH-patiënten en is er bij histopathologisch onderzoek dus niet weinig vet aanwezig. Concurrente steatose kan de ontwikkeling van fibrose versnellen. 1.7 Symptomen

Er is een grote diversiteit aan verschijningsvormen van HH, van asymptomatische patiënten tot patiënten met vergevorderde lever-, hart- en gewrichtsklachten. Onder de niet-specifieke symptomen verstaan we zwakte, moeheid, lethargie, apathie en vermagering. Specifieke orgaangerelateerde symptomen zijn abdominale pijn door hepatomegalie, arthralgieën voornamelijk ter hoogte van de 2 de en 3 de metacarpofalangeale gewrichten, diabetes mellitus, amenorree, libidoverlies en impotentie, congestief hartfalen en aritmieën. Men kan de symptomen opdelen aan de hand van een vroegtijdig of laattijdig optreden bij de aandoening. Vroeg stadium

Laat stadium

Astenie

Hepatosplenomegalie

Arthralgieën

Ascites

Verhoogde serumtransaminasen

Diabetes mellitus Portale hypertensie en oesofagale varices Athritis van MCP II en III (‘painfull handshake’) Cardiomyopathie, congestief hartfalen Toegenomen pigmentatie (bronskleuring) Testiculaire atrofie, hypogonadisme, impotentie Hypothyroïdie

13

1.8 Behandeling

Patiënten met een hyperferritinemie worden verwezen vanaf 18-jarige leeftijd voor aderlatingen met als doel het serumferritine tot 50 ng/ml terug te brengen en te behouden. In het begin vergt dit wekelijks een aderlating van 400 à 500 ml, of minder frequent afhankelijk van het hemoglobine en de tolerantie van de patiënt. Onderhoudstransfereses gebeuren om de 3 à 6 maanden. Men prefereert deze leeftijdsgrens te behouden aangezien ijzer een belangrijke rol speelt bij de groei tijdens de pubertijd. (transfereseschema zie annex 3) De uiterste leeftijdsgrens wordt nergens beschreven. Voedingsadviezen en een aangepast vaccinatiebeleid dienen besproken te worden met de patiënt. 1.9 Follow-up

Bij gediagnosticeerde patiënten dient men jaarlijks het serumglucose en leverenzymes te bepalen. Leverbiopsie is aangeraden bij hepatomegalie, verhoogde transaminasewaarden of een serumferritine van meer dan 1000 ng/ml om levercirrose uit te sluiten. Bij diagnose van levercirrose is het aanbevolen halfjaarlijks het α-foetoproteïne te bepalen en beeldvorming aan te vragen met hepatocellulair carcinoom als indicatie. Leverbiopsie zorgt voor een semikwantitatieve bepaling van het ijzerexces. Een waarde groter dan 1.9 is zeer suggestief voor haemochromatose. Eveneens zal de biopsie comorbiditeit zoals steatose aantonen. Methodes als MRI (Magnetic Resonance Imaging) of SQUID (Superconducting Quantum Interference Device, methode waarbij ferritine en hemosiderine direct gemeten worden door middel van een magnetisch veld) zijn beschikbaar om de ijzerconcentratie op een niet-invasieve wijze te meten. 1.10 Screening?

Bevolkingsscreening blijft een onderwerp van discussie wegens onzekerheid over de mate van penetratie. (25,26) Genotype is namelijk niet gelijk aan fenotype.

Bij screening van

eerstegraads familieleden dient men rekening te houden met het feit dat het nog steeds niet goed voorspelbaar is welke homozygoot al of niet een pathologische ijzerstapeling zal ontwikkelen. Sommige specialisten menen zelfs dat het beter is kinderen te screenen in plaats van volwassenen. (27) Een argument voor de genetische bepaling is dat de symptomen geen praktische basis bieden voor de diagnose van haemochromatose, ze verschijnen pas in een later stadium en zijn niet specifiek. Anderzijds kan de genetische diagnose stigmatiserende gevolgen bieden op professioneel gebied, of inzake ziekte- en levensverzekeringen. Preventie door screening van de partner kan in geval van kinderwens nuttig zijn. 14

2. Chronisch leverlijden Matig gestegen serumferritinewaarden met normale tot hoge transferrinesaturatie en milde ijzerstapeling ter hoogte van de lever zijn gebruikelijk bij chronische leveraandoeningen zoals alcoholisch leverlijden of chronische virale hepatitis. Deze aandoeningen vergen de nodige aandacht omwille van de toenemende toxiciteit van alcohol en virussen door de aanwezigheid van extra ijzer die het proces naar fibrose en cirrose versnelt. Accumulatie van hemosiderine vindt men bij elk type van cirrose. Klinisch onderzoek en genetische analyse maken differentiatie mogelijk. 2.1 Hereditaire aceruloplasminemie

Wilson’s disease is een zeldzame aandoening te wijten aan een mutatie in chromosoom 3 en gekenmerkt door hyperferritinemie, lage tot normale transferrinesaturatiewaarden en koperoverbelasting. Er is een opvallende gelijkenis met HH, aangezien het eveneens een familiale aandoening is die diabetes mellitus en hepatische ijzeroverbelasting veroorzaakt. Anderzijds wordt het geassocieerd met neurologische verschijnselen zoals dementie, vroegtijdig Parkinsonisme en cerebellaire ataxie. Behandeling met desferroxamine, om het ijzer ter hoogte van de hersenen te onttrekken, is weinig succesvol. (22) 2.2 Alcohol

Alcoholische steatohepatitis is een van de meest voorkomende oorzaken van hepatische hemosiderose en zou kunnen reflecteren in toegenomen intestinale ijzerabsorptie. Toegenomen serumferritine zonder gestoorde leverenzymes kan wijzen op alcoholgebruik. Histologisch ziet men vetinfiltratie en wisselende graden van inflammatoire reactie. Het meten van de hepatische ijzerconcentratie zorgt in twijfelgevallen voor differentiatie. Regelmatige alcoholconsumptie verstoort het normale ijzermetabolisme van mensen, dit resulteert bij een derde van de alcoholdrinkende populatie in een overtollige depositie van ijzer ter hoogte van de lever. (28) 2.3 Steatohepatitis

Toegenomen serumferritine met normale transferrinesaturatie vindt men bij patiënten met leversteatose. Men vermoedt dat de oorzaak van de hyperferritinemie te wijten is aan een gestoord glucose-, vet- en ijzermetabolisme. Ondanks een aangepast diabetesdieet persisteert de ijzeroverbelasting, en aldus de hyperferritinemie bij sommige patiënten. 2.4 Chronische virale hepatitis

Acute hepatitis secundair aan een virale infectie zoals hepatitis A, B, C, Epstein Barr en Cytomegalovirus veroorzaakt een hyperferritinemie omwille van inflammatie, zonder 15

ijzeroverbelasting. Chronische hepatitis C of B is klinisch niet steeds duidelijk en het is aangewezen de serologie te bepalen indien er een minimale afwijking zichtbaar is van de leverenzymes bij onverklaarde hyperferritinemie. Milde hemosiderinedeposities vindt men in Kupffercellen, hepatocyten en de portale gebieden. Aderlating resulteert in lagere serumtransaminasewaarden, verminderde inflammatie en tragere progressie van hepatitis C. De hoeveelheid aantoonbaar ijzer zegt evenwel niets over de mogelijkeid van virale eradicatie met interferon- of ribavirinetherapie volgens de huidige studies. (22)

3. Hematologische aandoeningen Secundair aan chronische bloedtransfusies ongeacht de oorzaak en bij ijzerbelaste anemieën, zoals thalassemie syndromen en congenitale sideroblastische of dyserythropoietische anemie vindt men een hyperferritinemie. Deze aandoeningen zijn meestal welgekend door anamnese en worden via specifieke testen gediagnosticeerd. Methodes als MRI of SQUID zijn beschikbaar om de leverconcentratie niet invasief te meten. Desondanks is een seriële serumferritinebepaling noodzakelijk om ijzerbelasting en ijzerchelatiebehandeling te monitoren. De ijzeroverbelasting vormt geen diagnostische challenge omwille van de duidelijke oorzaak, de behandeling is echter moeilijker aangezien aderlating geen oplossing biedt. Desferroxamine wordt door middel van een subcutaan infuus toegediend gedurende 8 tot 12 uur per dag, voornamelijk bij transfusie-afhankelijke thalassemiepatiënten. 3.1 Hemoglobinopathie

Thalassemie

is

een

erfelijke

vorm

van

chronische

bloedarmoede

waarbij

de

hemoglobinesynthese niet correct verloopt. Ernstig belaste patiënten dienen om de 3 à 4 weken bloedtransfusies te ondergaan. De ijzerbelasting is hoofdzakelijk gerelateerd aan transfusies, maar ook aan een grotere ijzerabsorptie door toegenomen erythropoïese. De serumferritinewaarde bij thalassemiepatiënten is zeer verschillend. Tijdens de eerste levensdecade vindt men hepatomegalie met fibrose. Hoge serumferritinewaarden tijdens de pubertijd voorspellen hypogonadisme, een kleinere gestalte en cardiale dysfunctie. Leverbiopsie is belangrijk om de graad van ijzeroverbelasting en de leveraantasting te meten. (29) Bij sikkelcelziekte is er geen sprake van verminderde aanmaak van hemoglobine, maar van een afwijkend samengesteld hemoglobine, waardoor sikkelcellen ontstaan. Deze sikkelcellen kunnen verstoppingen in de bloedvaten veroorzaken. Wanneer dit gebeurt, spreekt men van 16

een sikkelcelcrisis. Crises gaan meestal gepaard met ernstige pijnklachten die men behandelt met ontstekingsremmers. Bij crises is soms bloedtransfusie nodig. 3.2 Porphyria cutanea tarda

Porphyria cutanea tarda uit zich voornamelijk in cutane fotosensitiviteit en ijzeroverbelasting ter hoogte van de lever. De diagnose wordt gesteld op basis van verhoogde urinaire en faecale porphyrine-excretie. Patiënten met porphyria cutanea tarda hebben vrijwel altijd te hoge ijzervoorraden en in de Caucasische populatie wordt bij dit ziektebeeld een toegenomen prevalentie van HFE-gen mutaties gevonden. Aderlatingen en het vermijden van alcohol, exogene oestrogenen en bepaalde drugs behoren tot de behandeling.

4. Auto-immune aandoeningen 4.1 Systeemziekten

Patiënten met auto-immune

inflammatoire

aandoeningen zoals systemische lupus

erythematosus (SLE) en reumatoïde arthritis (RA) hebben vaak een verhoogd serumferritine dewelke de activiteit van de ziekte of een inflammatoire crisis reflecteert, meer dan de ijzerstatus. Hyperferritinemie heeft voornamelijk een functie bij actieve SLE, misschien bij MS en dermatomyositis. Bij RA-patiënten vindt men hoge concentraties aan ferritine in de synoviale vloeistof, gecorreleerd aan de ziekte-activiteit. Studies bij SLE-patiënten tonen hogere serumferritinewaarden aan dan RA-patiënten en patiënten met een minder actief SLEstadium. Maximale stijging ziet men bij serositis en hematologische manifestaties. CRP en sedimentatie dient men te bepalen bij eventuele occulte infectie. Bij een anemische patiënt is het serumferritine geen betrouwbare parameter om de ijzerstatus te bepalen. De voorkeur gaat dan uit naar de oplosbare transferrinereceptor, deze is echter niet beschikbaar als routinetest. Bij multiple sclerose-patiënten (MS) is het ferritine ter hoogte van het serum en de cerebrospinale vloeistof significant gestegen tijdens chronische progressie van de aandoening. Het verlies van ferritinebinding is een gevolg of gaat gepaard met demyelinisatie. (10) Thyroid

stimulerend

hormoon

induceert

ferritine-expressie

en

verhoogde

serumferritinewaarden zouden correleren aan de ziekte-activiteit van subacute thyroiditis. Deze waarden waren hoger in vergelijking met Graves’ disease en Hashimoto thyroiditis. (30) 4.2 Adult still disease (JOSD/AOSD)

Adult onset Still disease is een zeer zeldzame inflammatoire systeemziekte waarbij men zeer hoge serumferritineconcentraties (tot meer dan 4000 ng/ml) vindt in combinatie met hoge koorts, arthritis en rash zonder dat er duidelijk sprake is van een bacteriële of virale infectie. 17

Beenmergonderzoek toont kenmerken van hemofagocytose. De ferritineconcentratie is bij deze patiënten een goede manier voor follow-up aangezien ferritine de graad van ziekteactiviteit weergeeft. In een studie werd het percentage geglycosyleerd en niet-geglycosyleerd ferritine gebruikt voor diagnostiek van AOSD waarbij een percentage > 80% aan nietgeglycosyleerd ferritine ten opzichte van de normale geglycosyleerde variant een sensitiviteit van 71% en een specificiteit van 83% had voor de diagnose AOSD. De behandeling bestaat uit NSAID’s, prednisone, methotrexaat, azathioprine, anti-TNF of andere therapieën naargelang de ernst. (31,32)

5. Maligne aandoeningen Maligniteit is een belangrijke oorzaak van een acute fase-reactie, maar zal zich zelden uitsluitend manifesteren door middel van een hyperferritinemie. Acute leukemie, Hodgkin’s disease, longcarcinoom, coloncarcinoom, borst- en ovariumcarcinoom, levercarcinoom en prostaatcarcinoom geven verhoogde serumferritinewaarden. Verschillende studies tonen aan dat een ferritinewaarde van meer dan 400 ng/ml bij een oncologische patiënt significant geassocieerd kan worden met levermetastasen. Men vermoedt dat celnecrose, geblokkeerde erythropoïese of verhoogde synthese van tumorweefsel aan de basis liggen van de hyperferritinemie. (33,34)

6. Allerhande 6.1 Metabool syndroom

Het metabool syndroom is een variabele combinatie van arteriële hypertensie, diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, obesitas en steatohepatitis. Meestal vindt men een matige stijging van het serumferritine, maar deze is disproportioneel hoog in vergelijking met de ijzerreserve aangezien de transferrinesaturatie niet is toegenomen. 6.2 Thyreotoxicose

Bij een thyroidstorm vindt men een verhoogd serumferritine. 6.3 Diabetes mellitus

Serumferritineconcentratie is geassocieerd met diabetes type 2, zelfs aan waarden kleiner dan deze typisch gerelateerd aan haemochromatose of ijzeroverbelasting, maar het is geen typisch kenmerk van niet-insuline dependente diabetes. Recent bleek dat een grote ijzeropslag in het lichaam het ontstaan van diabetes mellitus type 2 kan voorspellen, terwijl ijzerdepletie een beschermende factor blijkt te zijn. De overdaad aan ijzer zou de weefsels beschadigen door middel van oxidatieve stress en inflammatoire cytokines en leiden tot ongevoeligheid voor

18

insuline. Het bepalen van serumferritine kan dus handig zijn voor patiënten die reeds om andere redenen een grotere kans hebben op diabetes. De beschikbare literatuur is echter zeer tegenstrijdig en verder onderzoek is aangewezen. (35,36,37)

Figuur: Schematische weergave van ijzerinteracties met insulineresistentie en oxidatieve stress. Insuline stimuleert ferritinesynthese en vergemakkelijkt ijzeropname door middel van translocatie van transferrinereceptoren van het intracellulair compartiment naar het celoppervlak. Ijzer vermeerdert de oxidatieve stress en inhibeert de internalisatie van insuline waardoor hyperinsulinemie en insulineresistentie ontstaat. Vrije ijzermoleculen hebben een positieve feedback op de ferritinesynthese en oxidateive stress vermeerdert de vrijzetting van ijzer vanuit ferritine. De verhoogde oxidatieve stress en de insulineresistentie veroorzaken endotheliale schade, alsook weefselschade. Proteïneglycatie, zoals bij diabetes, vermeerdert deze abnormaliteiten om zo vrijzetting van ijzer uit transferrine te stimuleren waardoor de oxidatieve stress verhoogt en directe weefsel- of endotheliale schade wordt veroorzaakt. (35) NO, nitric oxide; TR, transferrin receptor; (+), stimulation; (-), inhibition

De pathofysiologie van diabetes mellitus bij HH patiënten wijt men aan defecten in de vroege insulinerespons op glucose. Een HFE+ muismodel toonde defecten aan in de betacel-functie en betacel-apoptose gemedieerd door toegenomen oxidatieve stress. Echter vele genetisch bewezen haemochromatosepatiënten hebben diabetes mellitus omwille van obesitas en niet omwile van ijzeroverbelasting. (38)

19

6.4 HHCS

De laatste jaren werden er verschillende erfelijke vormen van hyperferritinemie zonder ijzerbelasting geïdentificeerd, bv. het hereditair hyperferritinemie/cataract syndroom. Hierbij reflecteert het hoge serumferritine een verhoogde productie van het L-ferritine, maar niet van het totaal lichaamsijzer. De L-subunit neemt namelijk niet deel aan ijzeroxidatie of opslag. De aandoening is goedaardig met als enig klinisch symptoom vroeg optredend bilateraal cataract door opstapeling van L-subunit ter hoogte van de lens. De behandeling bestaat uit oogheelkunde, aderlating leidt tot anemie zonder verandering van de serumferritinewaarden. (39) 6.5 Unexplained hyperferritinemia Recent werd er opnieuw een genetisch dominante hyperferritinemie ontdekt. Een 100-tal patiënten met onverklaarde hyperferritinemie werden verder onderzocht. Men vond een single mutatie ter hoogte van de L-ferritine codeersequentie bij de helft van de familiaal geselecteerde en enkele geïsoleerde patiënten, in tegenstelling tot bij de controlegroep van meer dan 500 normale patiënten. Waarschijnlijk heeft deze gemuteerde vorm een normale functie. De serumferritinewaarden fluctueren in tijd bij deze patiënten, zonder klinische manifestaties. Hoewel er geen klinische manifestaties zijn, kan de ontdekking van deze single mutatie belangrijk zijn, volgens de auteurs, ter geruststelling van de patiënt en om onnodige onderzoeken te vermijden. (40)

7. Algemene adviezen 7.1 Voedingsadviezen In 2000 verscheen het RIVM rapport “IJzertekort en ijzerstapeling in relatie tot voeding”. Hierin wordt benadrukt dat ijzertekort waarschijnlijk veel minder voorkomt dan gedacht, terwijl de prevalentie van ijzerstapeling groter is dan wordt aangenomen. (41) Rood vlees, orgaanvlees en multivitaminepreparaten verrijkt met ijzer dient een patiënt met hyperferritinemie te mijden. Vitamine C-supplementen moet men limiteren tot maximaal 200 mg per dagdosis bij ijzerrijke maaltijden, ook dient men suikerrijke voeding en dranken te vermijden, aangezien deze de absorptie van ijzer bevorderen. Fruit en groenten, inclusief spinazie, bevatten vezels en antioxidanten die de productie van vrije radicalen inhiberen. Spinazie bevat oxalaat dat de absorptie van ijzer tegengaat. Fruit en groenten bevatten nonheemijzer dat niet goed geabsorbeerd wordt. Noten, graan, rijst en bonen dient men aan het dieet toe te voegen, omdat de vezels de absorptie van non-heemijzer tegengaan en een gezonde vertering bespoedigen. De patiënt vermijdt best rauwe schelpdieren als zijn 20

ijzerwaarden reeds gestegen zijn, aangezien deze vibrio vulnificus kunnen bevatten. Deze bacterie kan fataal zijn bij mensen met hoge lichaamsijzerreserves. (42) Drinken van zwarte thee bij de maaltijd zou de ijzeropname uit het voedsel te verminderen, aangezien fytaten het ijzer zullen binden. Het is echter niet duidelijk of het voordeel van deze dieetadviezen, namelijk een mogelijke afname in de frequentie van aderlaten, opweegt tegen de afname van de levenskwaliteit die het teweegbrengt. Een studie door Olsson bewijst dat de ijzerabsorptie significant vermindert bij het stopzetten van ijzerverrijkte voeding, waardoor het interval tussen aderlatingen verlengd kan worden. De studie suggereert dat overmatig gebruik van ijzer de opname en stapeling beïnvloedt, wat de frequentie van aderlatingen verhoogt. (43) Ook Mainous vond een relatie tussen hoge ijzerintake, hoge transferrinesaturatie en mortaliteit, alsook voor het eten van rood vlees. Deze data laten zien dat ijzerstapeling op basis van hogere inname en hoge transferrinesaturatie gecorreleerd is met hogere mortaliteit. (44) Alcoholinname van meer dan 60 g per dag exacerbeert leverschade door ijzerbelasting. Adams et al vonden bij 105 HH-patiënten frequenter cirrose in leverbiopten bij de 15% patiënten met een alcoholconsumptie van > 80 g/dag, zonder dat er tussen de twee groepen een verschil was in ijzerconcentratie en leverijzerindex. Deze studie laat een significant verschil in overleving zien, mogelijk op basis van cirrose en niet het alcoholgebruik op zichzelf. Rossi et al vonden in hun crosssectionele populatiestudie 63% mannen en 28% vrouwen met een alcoholgebruik van > 10 g/dag. Bij zowel de mannen als de vrouwen vonden zij een hoger serumferritine dan bij de gebruikers van < 10 gr alcohol per dag. Bij een studie naar het effect van excessief alcoholgebruik in bij C282Y-homozygoten vond men hogere parameters voor ijzer, ijzerverzadiging en serumferritine, naast meer afwijkende leverenzymen. Daarnaast zag men een toename van huidpigmentaties, diabetes en hepatomegalie. Rode wijn kan eventueel gunstig zijn omwille van de tannines die ijzer zullen binden, maar een patiënt met cirrose dient alcohol absoluut te bannen in zijn dieet. (42)

7.2 Vaccinatie Hepatitis A en B-vaccinaties worden aanbevolen bij ijzerbelaste patiënten, om bijkomende leverschade te vermijden.

21

7.3 Aderlating De vaak gebruikte term ‘ijzerrijk bloed’ is misleidend aangezien het bloed van bijvoorbeeld een HH-patiënt niet meer ijzer bevat dan dat van andere personen. Bloed is het enige ijzerrijke weefsel dat veilig verwijderd kan worden en opnieuw kan worden aangemaakt. Aanbevolen wordt om patiënten met hyperferritinemie te aderlaten vanaf de leeftijd van 18 jaar. Dit gebeurt wekelijks op geleide van het serumferritine totdat het gedaald is tot onder 50 ng/ml. Indien het hemoglobine onder de referentiewaarde daalt, minder dan 11 g/dl, dient de frequentie van aderlaten te worden verminderd. Daaropvolgend wordt een onderhoudsfase geadviseerd waarbij het serumferritine binnen de referentiewaarden hoort te blijven. Zolang de meerwaarde van de duurdere erytrocytaferese (volgens het principe van dialyse) nog niet is bewezen, geniet aderlaten de voorkeur. Een aderlating kan gebeuren via een daghospitalisatie, maar kan eveneens ambulant in de huisartsenpraktijk plaatsvinden. Nomenclatuurnummer 149096 geldt voor een aderlating met therapeutisch doeleinde waarvoor men 11,90 euro mag aanrekenen. De tegemoetkoming voor een rechthebbende zonder voorkeurregeling bedraagt 8,93 euro. Het benodigde materiaal kan geleverd worden via het laboratorium en tevens zullen zij het bekomen bloed vernietigen. Kan men dit bloed echter niet aanwenden voor nuttigere doeleinden, bijvoorbeeld bloeddonatie? 7.3.1 Zijn hyperferritinemiepatiënten geschikt als bloeddonor?

Algemeen geldt er een consensus dat bloeddonaties niet vergoed worden, toch verschijnen er regelmatig tegenovergestelde berichten om toch de stijgende vraag naar transfusiebloed te kunnen coveren. In België is het namelijk zo dat ambtenaren vergoed worden met een verlofdag in ruil voor een bloeddonatie. Vandaar het onbegrip dat een grote groep kandidaatdonoren wordt geweigerd, althans zo lijkt het wanneer patiënten die therapeutische aderlatingen nodig hebben geweigerd worden als bloeddonor. Haemochromatose is de meest voorkomende aandoening met hyperferritinemie, zo vindt men in de literatuur aangaande dit onderwerp uitsluitend gegevens terug over HH-patiënten. In Canada, Australië, Zweden, Noorwegen en Zuid-Afrika werd aderlating voor HH-patiënten gratis om deze groep donoren als vrijwillig en onbetaald te kunnen beschouwen. Tot op heden is er geen aanwijzing gevonden dat hierbij van enig nadelig effect sprake is. In Nederland is er tot op heden geen tekort aan bloeddonoren. Hier gebruikt men het bekomen haemochromatosebloed om aan de toenemende vraag van de laboratoria naar humaan plasma te voldoen, bijvoorbeeld ter controle en kalibratie van machines. De Medische Advies Raad 22

en de Raad van Bestuur van Sanquin komen in hun notitie “Primaire hemochromatose en bloeddonatie” tot de conclusie dat bij medisch-ethische afweging de veiligheidswaarborgen voor ontvangers van bloed zwaarder wegen dan de wensen van HH-patiënten. De Nederlandse Gezondheidsraad gaf aan de overheid de suggestie zich opnieuw over de problematiek te buigen en HH-patiënten alsnog toe te laten als donor. (42,45) De discussie omtrent HH-patiënten geschikt zijn als bloeddonoren draait om altruïsme, hun primaire motivatie ligt niet in het helpen van anderen. Twee argumenten worden aangehaald om de weigering te ondersteunen, namelijk de kwaliteit en deontologie. 7.3.1.1Kwaliteit?

Indien dit bloed van een slechtere kwaliteit zou zijn, dient elke donor een screening te ondergaan voor HH wat tot op heden niet gebeurt. Meer zelfs er wordt geen serumferritine, noch transferrinesaturatie bepaald. Uit navraag blijkt dat vele HH-patiënten in het verleden, toen de diagnose nog niet gesteld was, meermaals bloed doneerden. Het gevaar zit hem in de indirecte link met de motivatie van de donor. Algemeen stelt men dat patënten die baat hebben bij bloeddonatie een mindere kwaliteit aan bloed bezitten. Betaalde donoren zouden meer informatie achterhouden over risicogedrag en hun medisch verleden. Nooit werd bewezen dat mensen die voor de vergoeding bloed geven minder toegang hebben tot medische zorg of een minder gezond dieet volgen. Uiteraard moet men rekening houden met het verzwijgen van risicofactoren, aangezien er een open window-periode geldt voor virussen zoals HIV, tijdens dewelke deze nog niet kunnen worden opgespoord. Leitman et al volgden 130 patiënten voor mediaan 20 wekelijkse of tweewekelijkse aderlatingen. Op een totaal van 1402 donaties werd geen enkele seroconversie gezien van transfusieoverdraagbare ziektes. (45) De bloeddonatie van een HH-patiënt is tweeërlei gunstig, minder medische kosten en een betere gezondheid voor de patiënt. In het Verenigd Koninkrijk wordt aderlating volledig gedekt door de National Health Service, terwijl in de meeste Europese landen de patiënten nog een deel van de aderlating zelf dienen op te leggen. De kosten lopen snel op, want zoals eerder aangehaald is een eenmalige aderlating lang niet voldoende bij hyperferritinemie. Een aderlating voor elke indicatie volledig terugbetalen maakt de beslissing van de donor onafhankelijk van financiële consequenties. De uitvoering van deze maatregel hangt af van de nood aan bloeddonoren.

23

7.3.1.2 Altruïstische motivatie? Wie doneert omwille van gezondheidsredenen kan niet als pure altruïstische donor worden beschouwd volgens sommigen, zij hebben namelijk hun eigen gezondheid voor ogen. Recente artikels tonen aan dat regelmatige donatie het risico op hartaanvallen en cardiovasculaire ziekten vermindert. Zo zou met andere woorden iedereen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten baat hebben bij regelmatige aderlatingen. Verschillende filosofen zijn het erover eens dat er een verschil is tussen een helpende act en moreel hulpgedrag. In de deontologie gaat het vooral om de reden waarom een bepaald gedrag gesteld wordt. Er zijn verschillende redenen, uitgezonderd egoïsme en geen morele waarde van de donatie, waarom betaalde bloeddonaties kunnen worden geweigerd. Bijvoorbeeld het commercialiseren van het lichaam en uitbuiten van armere leden van de gemeenschap. Maar de acceptatie van HH-patiënten in het donorenbestand zou niet leiden tot het ontmoedigen van vrijwillige altruïstische donoren. Er wordt voorgesteld de procedure in twee delen op te splitsen, namelijk de fysische interventie en de bestemming van het opgeleverde bloed. Tegenwoordig is het gebruik van autologe transfusie enorm toegenomen door de angst voor HIV. In de praktijk wordt echter een groot percentage van dit bloed nooit gebruikt. Men vraagt zich af of dit bloed niet voor anderen kan gebruikt worden, hoewel het oorspronkelijk niet uit altruïstische overwegingen werd gedoneerd. De ethische discussie over de barmhartige Samaritaan toont dat er enkel een verplichting is om te helpen indien de persoon dit kan met een kleine opoffering of kost voor zichzelf. Als de kost voor de persoon te hoog is, is dit een geldige reden om hulp te weigeren. De venapunctie, de tijd, de reis, de pijn en ongemakkelijkheid, alsook de psychologische weerstand ten opzichte van de prik zijn de kostprijs die de patiënt ondergaat voor een aderlating, de donatie op zich zou volledig kosteloos zijn voor de persoon. Haemochromatosepatiënten zijn geïnteresseerd om als bloeddonor te fungeren en een Canadese studie meldt dat deze groep patiënten momenteel ondergebruikt wordt. (46) Pennings concludeert dat HH-patiënten onbaatzuchtig, altruïstisch en vrijwillig bloed kunnen doneren op voorwaarde dat elke aderlating kosteloos wordt voor iedereen en dat men de aderlating op zich en de bestemming van het bloed onderscheidt. (47)

24

7.3.1.3Rode Kruis

Samen met mijn praktijkopleider informeerde ik naar een verklaring bij de Belgische transfusiecentra. Contactname met Dr. M. Baeten, hoofdgeneesheer Rode Kruis België, leerde me dat HH-patiënten voornamelijk worden geweigerd omwille van risico op Yersinia enterococcus-besmetting. Bij een intake van een Rode Kruis bloedtransfusiecentrum wordt nooit het serumferritine bepaald, louter op basis van anamnese weigert men genetisch vastgestelde HH-patiënten. Deze aanpak is gebaseerd op een wettekst van 5 juli 1994 en 11 april 1996. Als kleine kanttekening dient vermeld te worden dat het haemochromatose-onderzoek op gang kwam vanaf 1996. Yersinia

enterocolitica,

Pseudomonas

fluorescens

en

Pseudomonas

putida

zijn

verantwoordelijk voor een groot aantal bacteriële septicemieën na bloedtransfusie met bloed dat reeds enkele weken bewaard werd. Tegenwoordig wordt het beschikbare transfusiebloed ‘gewassen’ door middel van verschillende bacteriereducerende processen bv. Inactine, waardoor het risico op transfusie-overdracht significant gedaald is. (48) Bij patiënten met multipele leverabcessen omwille van Yersinia Enterocolitica vindt men vaak onderliggend haemochromatose. Yersinia Enterocolitica is een bacterie die voor zijn groei volledig afhankelijk is van exogeen ijzer. Een literatuurreview door middel van medline toonde 35 casussen waarvan 21 geassocieerd werden met haemochromatose en de overigen voornamelijk met diabetes mellitus en levercirrose. (49) Na raadpleging van de literatuur kan men dus concluderen dat niet de ontvangers van ferritinerijk bloed, maar de patiënten met risico tot ijzeroverbelasting risico lopen op een yersinia-infectie.

CONCLUSIE Hyperferritinemie wordt gelinkt aan een ruime verscheidenheid aan pathologieën. Een grondige anamnese is zeer belangrijk, alvorens verdere diagnostische stappen te ondernemen. Men is niet in staat een specifieke diagnose te stellen aan de hand van hyperferritinemie, maar evenwel is het een goede opvolgmethode of aanwijzing om verdere diagnostiek op te bouwen. De drempelwaarde staat vast op 200 ng/ml voor mannen en 300 ng/ml voor vrouwen. De ernst van hyperferritinemie wordt aangetoond door middel van multipele orgaanaantasting. De relatie tussen ijzerstapeling en morbiditeit en mortaliteit wordt ernstig onderschat volgens de literatuur.

25

Figuur: Relatie tussen ijzerstapeling in de lever en overlevingskans, in een onderzoek met patiënten die lijden aan thalassemia major. Een verhoogde hoeveelheid ijzer (iii) gaat gepaard met een significant hogere sterfte dan bij en kleine (i) of gemiddelde (ii) hoeveelheid ijzer. iii > 15mg ijzer/g drooggewicht lever, ii 7-15mg ijzer/g drooggewicht lever, i < 7mg ijzer/g drooggewicht lever. (50)

Figuur: Sequentie van gebeurtenissen bij HH en de correlatie met de serumferritineconcentratie. Verhoogde ijzerabsorptie vindt men gedurende het hele leven, symptomatische klachten verschijnen tussen 40 en 60 jaar. De figuur toont aan dat latente orgaanschade reeds tevoren ontdekt kan worden.

(51) Een concrete leeftijd om het serumferritine te bepalen situeert zich tussen de 20 en 40 jaar, aangezien ijzerstapeling tot 20 jaar kan duren vooraleer er ernstige schade wordt berokkend. Nog heel wat hyperferritinemieën blijven onverklaard en dagelijks vindt men nieuwe indicaties door middel van doorgedreven onderzoek. Algemeen gezien heeft elke hyperferritinemiepatiënt, op enkele uitzonderingen na, baat bij aderlatingen, voedingsadvies en een aangepast vaccinatiebeleid.

26

Aderlatingen kunnen in België ambulant of via daghospitaal gebeuren. De grote vraag die zich stelt is of men het Rode Kruisbeleid niet dient te herzien, aangezien een grote groep kandidaatdonoren wordt afgewezen in tegenstelling tot buurlanden. Dit vergt ook een reorganisatie van het terugbetalingsbeleid, want dit kan enkel op voorwaarde dat iedere aderlating kosteloos kan gebeuren voor iedere patiënt. De uiterste leeftijdsgrens van aderlating wordt nergens beschreven, wel is men het grotendeels eens om vanaf 18 jaar aderlatingen in te stellen. Als uiterste leeftijdsgrens stelt het Rode Kruis de dag voor men 65 jaar wordt omdat de reserve- en regeneratiecapaciteit van de vitale organen niet meer optimaal is. In de literatuur vindt men geen eenduidige richtlijn betreft de genetische diagnostiek van HH, aangezien niet elke HH-patiënt voorbestemd is om ernstige ijzerbelasting te ontwikkelen. De balans tussen het lage risico op ontwikkeling van HH en het nog lagere riscico bij een aderlatingsprocedure dient men met de patiënt te bespreken. Screening van een partner van een bewezen HH-patiënt lijkt van nut om de eventuele gevolgen voor het nageslacht in kaart te brengen.

3. ENQUÊTE METHODE Alvorens definitief aan het literatuuronderzoek te beginnen werd een korte vragenlijst (zie annex 2) samengesteld om het huidige gebruik van serumferritinebepaling door de huisarts te evalueren en zo het nut aan te tonen van deze uiteenzetting betreft hyperferritinemie. De vragen werden opgesteld na het doorlezen van enkele artikels. (5,7,9,12) De enquête werd zo beknopt mogelijk gehouden, aangezien er regelmatig vragenlijsten worden verdeeld onder de huisartsen en niet altijd een even grote participatiegraad wordt bereikt. De vragenlijst werd verspreid via het medisch laboratorium Medina, hoofdzetel te Dendermonde en werkzaam in Oost- en West-Vlaanderen, Vlaams-Brabant, Brussel en Antwerpen. Zo werd een onwillekeurige range van huisartsen bereikt. Er werden ongeveer 700 huisartsen aangeschreven, waarvan 504 enquêtes volledig werden beantwoord. Het was niet de bedoeling deze vragenlijst grondig te analyseren, aangezien deze niet het hoofddoel is van deze masterproef en louter dient om het veelvuldig aanvragen van serumferritine en het gebrek aan een eenduidig beleid aan te tonen. 27

RESULTATEN 502 huisartsen en 2 HAIO’s, werkzaam in Oost- en West-Vlaanderen, Vlaams-Brabant, Brussel en Antwerpen vulden de enquête volledig in. De onderzoekspopulatie heeft een normale schaalverdeling zoals aangegeven op onderstaande figuur, verspreid over huisartsen met

verschillende

universiteitsopleidingen

en

behorend

tot

alle

aangeduide

leeftijdscategorieën.

Onderzoekspopulatie

200 150 100 50 0

Universiteit U Antwerpen

25 29j

30 39j

40 49j

50 59j

man

U Gent

vrouw

KU Leuven

≥ 60j

VU Brussel

46.9% van de ondervraagde huisartsen vraagt bij meer dan 80% screeningsbloednames serumferritine aan, uitgezonderd periodieke controles zoals monitoring van orale anticoagulantia of schildkliertherapie. Aangezien vele huisartsen reeds bij de eerste aanvraag serumferritine laten bepalen, is er slechts een klein aandeel huisartsen dat de parameter in tweede tijd aanvraagt. Schriftelijke rondvraag toonde aan dat er op een honderdtal bloednames zo’n 62 keer serumferritine wordt bepaald, 72 maal als we rekening houden met een bijaanvraag in tweede tijd. Meer dan drie vierde gaf aan dat een bijaanvraag geen invloed geeft op hun diagnostiek. Opvallend kan men concluderen dat 31.5% van de ondervraagde huisartsen enige invloed aangeeft betreft de plaatsing van de parameter op het aanvraagformulier, ten opzichte van 68.5% waarbij de plaatsing geen invloed heeft op het aanvraaggedrag.

Ferritinebepaling bij screeningsbloedname

Ferritinebepaling in 2de tijd % huisartsen

% huisartsen 50

70 60 50 40 30 20 10 0

40 30 20 10 0 < 20%

40%

60%

<5%

> 80%

28

510%

10 20%

20 - > 40% 40%

Aan de hand van drie casussen wil ik aantonen dat het beleid bij een al of niet aanwezige hyperferritinemie met of zonder klachten uiterst verscheiden is en er geen eenduidig antwoord wordt bekomen uit de enquête. Aldus toon ik de noodzaak van een duidelijke richtlijn aan. De bevraagde huisartsen beantwoordden de casussen met een brede verdeling aan combinaties, zonder dat hieruit een eenduidige combinatie te distilleren viel. M, 55j, SF 380 ng/ml, geen bijzonderheden Follow-up andere tumorale oorzaak inflammatoire oorzaak leverlijden geen bijzonderheden 0

10

20

Combinaties

30

40

50 % huisartsen

leverlijden, inflammatoire pathologie, follow-up leverlijden, inflammatoire, tumorale pathologie leverlijden, inflammatoire pathologie leverlijden, inflammatoire pathologie inflammatoire pathologie

M, 50j, vermoeid, arthralgieën, SF 230 ng/ml, afwijkende transaminasen Follow-up andere Tumorale pathologie Inflammatoire pathologie Leverlijden Geen bijzonderheden 0

10

20

30

40 % huisartsen

Combinaties

BC

CDF

CD

CF

BDEF

BCD

BD

BDE

CE

BEF

AF

BCF

BDF

BCDF

29

BF

Uitsluitend bij een hoge serumferritinewaarde, namelijk 1060 ng/ml, vraagt meer dan de helft van de bevraagde huisartsen een specialistisch advies, eventueel aangevuld met genetisch onderzoek. M, 45j, SF 1060 ng/ml, afwijkende transaminasen, hypercholesterolemie, geen klachten Andere Genetisch onderzoek Inwendige Geneeskunde Controle bloedname Niets 0

10

20

30

40

50

60 % huisartsen

Combinaties BD BE advies Interne Geneeskunde en genetisch onderzoek BDE controle bloedname en advies Interne Geneeskunde ED

31.5% geeft een prevalentie van 1 haemochromatosepatiënt op 400 patiënten aan in hun praktijk. Volgens de beschikbare literatuur is dit de juiste prevalentie. (9) Echter 17% van de ondervraagde huisartsen kent geen haemochromatosepatiënten in zijn praktijk en meer dan 50% kent een lagere prevalentie toe.

prevalentie

Haemochromatose in de huisartsenpraktijk andere 1/1200 1/800 1/400 onbekend 0

Haemochromatose in de huisartsenpraktijk

0

10

20

30

40 % huisartsen

30

CONCLUSIE Ik ben me bewust van een eventuele bias omwille van de mogelijkheid tot onrechtstreekse beïnvloeding door het laboratorium door middel van rondzendbrieven en dergelijke. Bij navraag aan het laboratorium werd serumferritine nooit vermeld in hun communicatie naar artsen toe. Uit de antwoorden blijkt duidelijk dat bij ongeveer twee derde van de screeningsbloednames serumferritine wordt bepaald. Aan de diagnostische waarde van serumferrritine wordt echter niet veel belang gehecht door de huisartsen. 31.5% van de ondervraagden geeft aan dat de plaatsing op het aanvraagformulier hun aanvraaggedrag beïnvloedt. De diversiteit aan antwoorden op de casusvragen toont de noodzaak aan van een eenduidige richtlijn betreft het beleid bij hyperferritinemie. De prevalentie van haemochromatose in de huisartsenpraktijk wordt duidelijk onderschat, waarbij 17% van de bevraagde huisartsen aangeeft geen haemochromatosepatiënten te kennen in hun praktijk.

4. BESPREKING: STROOMDIAGRAM LITERATUURONDERZOEK Serumferritine

dient

volgens

de

richtlijnen

uitsluitend

bepaald

te

worden

bij

vermoeidheidsklachten bij vrouwen tijdens vruchtbare leeftijd. In de literatuur wordt er geen eenduidig standpunt ingenomen of een richtlijn gevonden inzake het beleid bij vastgestelde hyperferritinemie. De multipele orgaanaantasting bij hyperferritinemie is reëel en ernstig. Genetisch onderzoek bij HH lijkt volgens de literatuur weinig zinvol, aangezien er in de Caucasische populatie een zeer grote prevalentie is van heterozygote HH-patiënten en de genetische bevestiging geen zekerheid is tot het ontwikkelen van ernstige ijzerstapeling, noch heeft het een invloed op de follow-up en behandeling. Men geeft grotendeels de voorkeur aan fenotypische screening door middel van serumferritine- en transferrinesaturatiebepaling. De algemene behandeling is aderlating, het is echter onduidelijk welk beleid de voorkeur wegdraagt in België. Tot op heden is een therapeutische aderlating door de huisarts het goedkoopste alternatief voor de patiënt. Aderlatingen kunnen ook gebeuren door middel van bloeddonatie bij het Rode Kruis, navraag hierover gaf een onduidelijk onderbouwd antwoord.

31

ENQUÊTE Rondvraag bij praktiserende huisartsen geeft aan dat zij geen eenduidig patroon volgen en algemeen weinig waarde hechten aan de waarde van het serumferritine. Ondanks deze feiten wordt het eiwit bij meer dan 60% van de controlebloedanalyses aangevraagd. Tevens blijkt uit de enquête dat er slechts weinig gekend is over hereditaire haemochromatose en dat de prevalentie ernstig onderschat wordt.

ALGORITME: Hyperferritinemie in de huisartsenpraktijk Gebaseerd op het literatuuronderzoek werd een stroomdiagram opgesteld om de eigen patiënten beter en vooral eenduidig te begeleiden. Het is aanbevolen om bij elke patiënt tussen de 20 en 40 jaar eenmalig nuchter het serumferritine te bepalen, samen met een complet, de transaminasen, de glycemie en het CRP. Indien men een normaal serumferritine terugvindt, dient dit op latere leeftijd niet meer bepaald te worden. Indien het serumferritine verhoogd is zonder duidelijke tekens van inflammatie bepaalt men de transferrinesaturatie. Deze kan door middel van een bijaanvraag bepaald worden door het laboratorium. Indien deze verhoogd is, kan men vrijwel besluiten tot HH. Waarbij het belangrijk is een onderscheid te maken tussen een serumferritine van meer of minder dan 1000 ng/ml. Indien de waarde hoger ligt, dient men door middel van leverbiopsie of NMR de graad van fibrose of cirrose te bepalen. Afhankelijk van deze graad dient de patiënt bijvoorbeeld bij cirrose halfjaarlijks opgevolgd te worden door middel van een NMR en bloedname met alfafoetoproteïne. (42) De algemene behandeling bestaat uit aderlatingen, voedingsadviezen en een aangepast vaccinatiebeleid. Indien de transferrinesaturatie normaal of lager is, dient men eveneens een onderscheid te maken tussen een serumferritine van meer of minder dan 1000 ng/ml. Elke patiënt waarbij het serumferritine boven de grens van 1000 ng/ml ligt dient een leverbiopsie of beeldvorming te ondergaan om de graad van fibrose of cirrose vast te stellen. Bij cirrose adviseert men om halfjaarlijks alfa-foetoproteïne te bepalen en opvolging door middel van beeldvorming. Per uitzondering dient eveneens Adult Still Disease vermeldt te worden, deze aandoening kan zeer duidelijk klinisch onderscheiden worden omwille van koorts, optredende rash en arthritis. Bij een laagnormale transferrinesaturatie dient men op basis van anamnese en kliniek verder 32

te differentiëren naar orgaanlijden. De behandeling en follow-up zijn specifiek naargelang de diagnose.

Algemeen geldt

dat men aderlatingen,

dieetadvies en een aangepast

vaccinatiebeleid adviseert aan een patiënt met hyperferritinemie om verdere orgaanschade te beperken. Afkortingen algoritme: SF: serumferritine * TrSat: transferrinesaturatie * AST-ALT: transaminasen * CRP: Creactive protein * Hep ABC: hepatitis A, B, C * EBV: Epstein-Barr virus * CMV: Cytomegalovirus * Sed: sedimentatie * Chol: hypercholesterolemie * DM II: Diabetes Mellitus type 2 * aHT: arteriële hypertensie * BMI: Body Mass Index

33

34

Toepassing in de praktijk Toepassing van het stroomdiagram op de bloedanalyses van 01-01-2007 tot en met 31-122009 leverde volgende resultaten op. Het cijfermateriaal werd opgevraagd bij de twee samenwerkende laboratoria om zo de correcte prevalentiecijfers van mijn huidige opleidingspraktijk te bekomen. Op een totaal van 4321 aanvragen werd bij 2333 stalen ferritine (54%) aangevraagd en dit bleek verhoogd in 536 bloednames (23%). Dit komt overeen met 257 patiënten, waarvan het serumferritine meer dan 300 ng/ml bedraagt. Aantal patiënten met hyperferritinemie > 70j 61 - 70j 51 - 60j 41 - 50j 20 - 40j <20j 0

aantal patiënten

10

20

30

40

50

60

70

80

90

<20j

20 - 40j

41 - 50j

51 - 60j

61 - 70j

> 70j

0

20

34

65

61

77

Vermits er tot op heden geen systematische screening naar hyperferritinemie tussen 20 en 40 jaar gebeurde, houden we rekening met hyperferritinemie in alle leeftijdsgroepen, uitgezonderd boven 70 jaar. Deze beslissing is tweeërlei, enerzijds omwille van de polypathologie en polymedicatie in deze leeftijdsgroep en de invloed van de leeftijd op serumferritine. Een groot aantal hyperferritinemieën in de opleidingspraktijk, 77 patiënten, vindt men bij patiënten boven de 70 jaar. Indien men de grote oorzaken onderscheidt, ziet men voornamelijk een verhoogde waarde bij het metabool syndroom, voornamelijk in de leeftijdscategorie 50 tot en met 70 jaar. Gekend alcoholisme, maligniteiten en diabetes mellitus komen procentueel ongeveer hetzelfde voor bij hyperferritinemie tussen 20 en 70 jaar. Een tweede grote groep die men kan onderscheiden zijn de patiënten met onbekende oorzaak. Zij komen ongeveer evenredig voor in de verschillende leeftijdscategorieën. Een nota werd aangebracht in hun dossier zodat bij een volgend consult het ferritine nuchter opnieuw

35

geverifieerd kon worden. Het serumferritine werd opnieuw gecontroleerd bij 40 van de 53 patiënten en bleek verhoogd in 32 gevallen. De transferrinesaturatie werd nagekeken en bleek verhoogd bij 2 van de 32 patiënten. Door middel van het algoritme spoorden we aldus 2 nieuwe haemochromatosepatiënten op, respectievelijk 32 en 43 jaar. 1 patiënt verkoos een hematologisch consult en wordt opgevolgd aldaar, de andere patiënt ondergaat ambulant aderlatingen. De overige patiënten werden door middel van anamnese en symptomen verderopgevolgd. Patiënten met hyperferritinemie zonder aangetoonde oorzaak en zonder bewezen orgaanaantasting spoorden we aan tot bloeddonatie om orgaanschade te voorkomen. Reeds 2 patiënten in de praktijk hadden een bevestigde diagnose van HH. leeftijd

MS

Ca

Alc

Infectie

SZ

20 – 40j

6

2

1

1

41 – 50j

15

51 – 60j

29

4

6

61 – 70j

27

8

4

>70j

26

13

4

1

20 – 70j

77

14

11

2

HH

1 1

1

2

1

3

2

/

DM

Hemato

Lever

7

2

17

1

14

6

15

4

2

24

8

1

53

16

1 2

2

1

4

Tabel: Verwerking 257 patiënten met hyperferritinemie. MS: metabool syndroom, Ca: carcinoom, Alc: alcohol, SZ: systeemziekte, HH: hereditaire haemochromatose, /: onbekende oorzaak, DM: diabetes mellitus type 2, Hemato: hematologische aandoening, Lever: leveraandoening.

Ernstige leverschade ziet men bij hyperferritinemiewaarden boven de 1000 ng/ml. In de praktijk vindt men deze waarde bij 13 patiënten, verspreid over de verschillende oorzaken, waarbij er reeds bij 8 patiënten levercirrose wordt opgevolgd. Bij elke patiënt met risico op leverlijden werd een nota aangebracht in het dossier en 16 werden reeds gevaccineerd tegen Hepatitis A en B. Hyperferritinemie gecorreleerd aan diabetes mellitus type 2 leverde weinig conclusieve resultaten op, aangezien er slechts 16 diabetespatiënten, tot 70 jaar, met verhoogde waarden werden teruggevonden door middel van dit onderzoek. Niet elke diabetes mellituspatiënt van de praktijk heeft een verhoogde ferritinewaarde.

36

6 hyperferritinemieën waren een voorbode van maligne aandoeningen zoals prostaat-, pancreas- en coloncarcinoom. 9 oncologische patiënten vertonen een waarde boven 400 ng/ml, waarvan 7 gekend met levermetastasen.

5. EVALUATIE Een indicatie tot bepalen van serumferritine wordt in de literatuur uitsluitend beschreven in het kader van anemie en vermoeidheidsklachten bij vrouwen tijdens vruchtbare leeftijd en zwangerschap, waarbij men op zoek gaat naar hypoferritinemie. Desondanks wordt het, na bevraging bij huisartsen, bij twee derde controlebloedanalyses bepaald in eerste tijd. De huisartsen geven echter aan weinig belang te hechten aan de waarde ervan als diagnosemiddel of voor follow-up. Bij aangebrachte casussen blijkt er geen eenvormig beleid onder de huisartsen inzake een patiënt met hyperferritinemie. Na doorgedreven literatuuronderzoek en schriftelijke ondervraging van collega-huisartsen wordt er geen eenduidige richtlijn gevonden en is er geen stroomdiagram beschikbaar voor een eenvormig beleid door de huisarts, uitgezonderd voor hereditaire haemochromatose. De ernst van ijzerstapeling wordt ondergewaardeerd. Uit de literatuur blijkt duidelijk dat men bij elke patiënt tussen de 20 en 40 jaar eenmalig nuchter het serumferritine dient te bepalen. Indien deze waarde niet afwijkt, hoeft men het op latere leeftijd niet meer te herhalen. HH blijkt weinig gekend door de huisartsen en de prevalentie wordt grondig onderschat. Ondanks de toegenomen belangstelling voor HH en nieuw ontwikkelde concepten is er nog steeds het onopgeloste probleem van screening. Meestal gaat het om het vinden van gestoorde parameters bij patiënten met soms weinig specifieke klachten of verschijnselen als vermoeidheid,

verhoogde

leverenzymen,

arthropathie

en

beginnende

restrictieve

cardiomyopathie. (16) Een antwoord op de simpele vraag ‘ wat doet een huisarts bij een hyperferritinemie van 650 ng/ml?’ wordt gecompliceerd door drie factoren. Enerzijds de leeftijd van de patiënt en een doorgedreven anamnese op zoek naar andere oorzaken dan ijzeroverbelasting zoals alcohol, chronische hepatitis of een maligne aandoening en anderzijds is er de balans tussen het zeer lage risico op de ontwikkeling van een klinisch evidente haemochromatose en het nog lagere risico van een aderlatingsprocedure.

37

Genetische screening van de totale populatie lijkt men niet aan te raden, omwille van de zeer hoge prevalentie en het beperkte nut voor follow-up en behandeling, aangezien niet elke genetisch gediagnosticeerde patiënt effectief ijzeroverbelasting zal ontwikkelen en de mutatie vaak toevallig aanwezig is zonder verder klinisch gevolg. Eerder zal men familiaal belaste personen screenen door middel van serumferritine- en transferrinesaturatiebepaling. Men kan de vergelijking maken met arteriële hypertensie: niet iedere hypertensieve patient zal op termijn congestief hartfalen, nierfalen of een CVA ontwikkelen, maar we behandelen de grote meerderheid om er een paar te vrijwaren van fatale gevolgen. Het grote verschil bij deze vergelijking is echter dat antihypertensieve medicatie duur is en vaak minder goed wordt verdragen in tegenstelling tot aderlatingen. (52) Volgens de literatuur zijn aderlating, voedingsadvies en hepatitisvaccinatie de peilers van de behandeling

van

hyperferritinemie.

Aderlatingen

dienen

te

gebeuren

bij

een

serumferritinewaarde vanaf 300 ng/ml vanaf 18-jarige leeftijd. Deze aderlatingen dienen ambulant of via daghospitalisatie te gebeuren tot een waarde 50 ng/ml wordt bereikt, op voorwaarde van goede tolerantie en aanvaardbare hemoglobinewaarde. Nadien wordt de referentiewaarde nagestreefd. Navraag bij het Rode Kruis stelt dat genetisch bevestigde haemochromatosepatiënten geweigerd worden als donor in België, in tegenstelling tot andere internationale bloeddonatiecentra. De Belgische regelgeving steunt op gedateerde wetteksten en men kan zich de vraag stellen of dit beleid niet dient herzien te worden. Literatuurresearch, enquête bij collega’s en interesse van collega’s en collega-specialisten voor het probleem leidde tot het ontwikkelen van een bruikbaar stroomdiagram, toegepast op de huisartsenpraktijk. Het analyseren van eigen laboratoriumresultaten van de laatste 3 jaar aan de hand van het opgestelde algoritme zorgt voor een optimale begeleiding van de hyperferritinemiepatiënten van de praktijk. Het opstellen van dit stroomdiagram leidde tot nieuwe inzichten omtrent mogelijk aanwezige pathologie en tot een betere follow-up van de patiënten. Anderzijds zorgt het voor een eenduidig beleid in de groepspraktijk.

38

6. DANKWOORD Graag wil ik langs deze weg iedereen bedanken die heeft bijgedragen tot de realisatie van deze masterproef. Vooreerst wil ik mijn dank betuigen aan Prof. Dr. Devroey voor de begeleiding en opbouwende raadgevingen. Mijn praktijkopleider voor de tijd en het meegroeien naar het eindresultaat. Dr. Pas, Dr. Spinnewijn en de seminariegroep voor hun opbouwende kritiek. Laboratorium Medina te Dendermonde voor het ter beschikking stellen van het cijfermateriaal van de praktijk, alsook voor het verspreiden van de enquête. Laboratorium voor Medische Ontledingen te Groot-Bijgaarden voor het ter beschikking stellen van het cijfermateriaal van de praktijk en interne documenten. Mijn familie en vriend ben ik ontzettend dankbaar voor hun begrip en geduld tijdens mijn opleiding. Zij stonden steeds voor me klaar en gaven me telkens de moed en energie om door te gaan.

39

ANNEX 1: W AT IS FERRITINE? 1.1 Functie Ferritine is het grootste intracellulaire opslageiwit voor ijzer en vooral dé oplossing van moeder natuur om de ingewikkelde chemische structuren van ijzer en zuurstof veilig te gebruiken. Ferritine slaat het ijzer op een oplosbare manier op zodat het op een gereguleerde wijze kan worden vrijgesteld en het risico op oxidatie door vrije ijzeratomen wordt voorkomen.(7) Een ferritinemolecule bestaat uit een holle sfeer met een externe diameter van 12 à 13 nm. Één molecule ferritine bestaat uit 24 subeenheden met een zware en lichte polypeptideketen die geplooid zijn in 4 helixbundels. Centraal bevindt zich een caviteit van 7 tot 8 nm en deze kan tot 4000 à 4500 ijzeratomen bevatten. Elk apoferritine (ijzervrij ferritine) bevat een H- en L-subunit. H-ferritine speelt een rol bij de snelle detoxificatie van ijzer en intracellulair ijzertransport (voornamelijk ter hoogte van hart en pancreas). In tegenstelling tot L-ferritine dat verantwoordelijk is voor de mobilisatie van ijzer naar de kern, mineralisatie en opslag van het ijzer (voornamelijk terug te vinden ter hoogte van de lever en de milt).

(8) Het eigenlijke transport en de processing van ijzer is nog niet volledig gekend, noch begrepen. Ijzer bestaat normaal in oplossing als Fe2+ of Fe3+ of in complexen. Men vermoedt dat het ijzer moet worden gereduceerd tot Fe2+ om de ferritinesfeer binnen te geraken en nadien wordt het geoxideerd tot Fe3+ om opgeslagen te worden. Voor transport wordt het ijzer gereduceerd. Volledig verzadigd ferritine omvat zo’n 20% ijzer. Het wordt voornamelijk geproduceerd door het reticuloendotheliaal systeem (RES) en is aanwezig in alle cellen van het lichaam om ijzer in een oplosbare vorm aaneen te schakelen als een gemakkelijk toegankelijke reserve. Deze oplosbare componenten dienen voor de synthese van bijvoorbeeld hemoglobine of andere ijzerhoudende substanties. Men vindt ferritine in grote getale terug in macrofagen ter hoogte van het beenmerg en de milt en in hepatocyten met als voornaamste functie opslag,

40

maar men vindt het ook terug in erythroblasten met voornamelijk een metabole functie. Het wordt geëlimineerd door de leverparenchymcellen. Ferritine heeft geen transportfunctie zoals transferrine, nochtans vindt men het wel in kleine hoeveelheden terug in het plasma. Het percentage dat men terugvindt in het plasma correleert aan de totale lichaamsijzerreserve. Ferritine is met andere woorden de ideale non-invasieve test voor het bepalen van de ijzerstatus. Hemosiderine is de gecondenseerde vorm van ferritine. De ijzerhomeostase wordt in stand gehouden door een variatie in absorptie, deze gebeurt hoofdzakelijk ter hoogte van het duodenum. Gemiddeld wordt zo’n 1 à 2mg ijzer geabsorbeerd per dag, bij ijzerdeficiëntie neemt dit toe. Er is geen controle over de excretie van ijzer in het menselijk lichaam. De voornaamste oorzaak van ijzerverlies is menstrueel bloedverlies. DMT1 fungeert als mediator ter hoogte van de luminale zijde van de enterocyten van duodenale villi, de expressie verhoogt naar aanleiding van lage intracellulaire ijzerconcentratie. Ferroportine fungeert als ijzertransporteiwit. Mutatie in het ferroportin1eiwit karakteriseert HH4. Hepcidine is een plasma-eiwit, geproduceerd door de hepatocyt en wordt geregeld door anemie en hypoxie. De voornaamste functie is down regulation van ferroportine in enterocyten en macrofagen. Tevens heeft het eiwit een functie in de microbiële afweer en vindt men een verhoogd hepcidine bij inflammatie, aangezien ijzer noodzakelijk is voor de groei van microbiële pathogenen. Hepcidine creëert met name een ijzerdeficiënt en dus ongunstig milieu voor de pathogenen. Indien lage hepcidinewaarden aanhouden accumuleert het ijzer in de enterocyten en macrophagen en is er een verminderde beschikbaarheid voor de erythropoïese. Mutaties in het hepcidinegen leiden tot type 2B HH, een vorm van juveniele haemochromatose. Transferrinereceptor 2 controleert de hepcidineproductie van de hepatocyten. Figuur: Ijzerhomeostase.

.

1.DMT1-gemedieerde ijzerabsorptie in de enterocyten. 2.Ferroportine-gemedieerde verplaatsing van ijzer van de enterocyten en macrofagen naar de circulatie. 3.Verplaatsing van ijzer vanuit de circulatie naar de hepatocyten en duodenale enterocyten door het complex transferrinereceptor 2 - HFE-proteïne. 4.Hepatocellulaire productie en excretie van hepcidine naar de circulatie. Hepcidine vermindert de activiteit van ferroportine, voornamelijk ter hoogte van de duodenale enterocyten en de macrofagen (2). (22)

1.2 Beperkingen 1.2.1 Pathologische factoren die het ferritinegehalte beïnvloeden

Ferritine is een acuut fase eiwit. Chronische en acute inflammatoire aandoeningen, zoals infecties, auto-immune aandoeningen, chronisch nierfalen (omwille van dialysebelasting) en 41

maligne aandoeningen zorgen voor een verhoogde serumferritinewaarde. Cytolyse, waarbij ferritine uit de hepatocyten vrijkomt bij chronisch of acuut leverlijden is een andere gekende oorzaak. De cellulaire respons door cytokines op infectie stimuleert de expressie van ferritinegenen. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), en interleukine-I alpha (IL-I α) alleen of samen induceren de expressie van de H-keten. Translatie van ferritine is geïnduceerd door IL-I beta, IL-6, of TNF-α en ijzer is noodzakelijk voor deze regulatie. Expressie van ferritine is eveneens gereguleerd door hormonen (thyroidstimulerend hormoon of TSH, insuline), groeifactoren (insulin growth factor-I), second messengers, en hypoxie-ischemie en hyperoxie. Magrofagocytair ferritine stapelt zich op tijdens inflammatie, terwijl serumijzer daalt en ijzer in specifieke cellen toeneemt. Ferritine komt tussen in verschillende immunologische activiteiten, zoals het binden aan T-lymfocyten, suppressie van the delayed type hypersensitiviteit om anergie te induceren, suppressie van de antistofproductie door Blymfocyten, reductie van de fagocytose van granulocyten en het regelt de granulomonocytopoïese. (10) 1.2.1.1 Hulp bij interpretatie van hyperferritinemie

C-Reactive Protein (of CRP) is een handig en gemakkelijk bruikbare parameter om inflammatie uit te sluiten wanneer er niet onmiddellijk een klinische diagnose gesteld kan worden. Een toegenomen transferrinesaturatie vindt men niet terug bij een inflammatoire aandoening, meestal is de transferrinesaturatie normaal of afgenomen door de hoge hepcidineproductie die kan leiden tot anemie of een chronische aandoening. (7). Transferrine is een negatief acuut fase eiwit. Laatstgenoemd transporteiwit is namelijk verlaagd bij inflammatie, maligniteiten, leveraandoeningen en malnutritie en verhoogd bij orale contraceptiva of tijdens de zwangerschap. Circadiaan varieert het plasma-ijzer tot 30%. 1.2.2Niet-pathologische factoren die het ferritinegehalte beïnvloeden

Het serumferritine dient steeds gekaderd te worden in functie van de leeftijd van de patiënt. Naarmate de leeftijd vordert vindt men een hogere ferritinewaarde, dit is een gevolg van de activatie van het RES en de stijging van ijzeropslag bij het ouder worden. De drempelwaarde van serumferritine is geslachtsafhankelijk. Het serumferritine bij mannen is hoger dan dat van vrouwen. Logischerwijze hebben ijzer- en voedingssupplementen een invloed op het ferritinegehalte. Meerdere bloedtransfusies in de voorgeschiedenis geven aanleiding tot een verhoogd serumferritine, bloeddonaties verlagen het serumeiwit. Bij zwangerschap ziet men een verlaagd serumferritine tot 3 maanden postpartum. Een forse inspanning kan ervoor zorgen dat de acute fase reactantia verhogen, aldus ook het ferritine.

42

ANNEX 2 : ENQUÊTEFORMULIER 1. U bent : a. M b. V 2. Uw leeftijd:

200 150 man vrouw

100

a. 25-29j

50

b. 30-39j

0

c. 40-49j d. 50-59j e. 60j of ouder 3. Aan welke universiteit bent U afgestudeerd? a. b. c. d. e.

U Antwerpen U Gent K U Leuven V U Brussel Andere:

Universiteit U Antwerpen U Gent KU Leuven VU Brussel Andere

4. U bent: a. Huisarts b. Huisarts in opleiding

De enquête werd voornamelijk ingevuld door huisartsen, slechts 2 HAIO’s namen deel aan de bevraging. 5. Bij hoeveel screening-bloednames vraagt U serum ferritine aan? (Uitgezonderd periodieke controles zoals bv. PTT-INR e.a.) Ferritinebepaling bij a. 20% of minder screeningsbloedname 60 b. 40% c. 60% 40 d. 80% of meer 20

0 < 20%

40%

60%

> 80%

6. Hoe vaak vraagt U ferritine in tweede tijd aan? a. b. c. d. e.

Minder dan 5% 5 – 10% 10 – 20%% 20 – 40% 40% en meer

80 60 40 20 0

Ferritinebepaling in 2de tijd

<5%

43

510 - 20 - > 40% 10% 20% 40%

7. Waarom vraagt U ferritine niet in tweede tijd aan? a. Uit tijdsgebrek b. Geen verwachting tot wijziging van behandelingsplan c. Leidt tot extra telefoonbelasting d. Langere duur vooraleer bloedresultaat gekend

Reden om bijaanvraag in 2de tijd te vermijden Tijdverlies Geen invloed op diagnostiek Telefoonbelasting vermijden Langere duur vooraleer resultaat bekend

128 ondervraagden gaven geen antwoord op deze vraag. Meer dan drie vierde gaf aan dat het bepalen van serumferritine geen invloed had op hun diagnostische work-up. 8. Stel dat ferritine op een andere plaats op de labo-aanvraag komt te staan, in hoeverre zal dit uw aanvraagattitude veranderen? a. Geen invloed op aanvraaggedrag b. Waarschijnlijk geen invloed op aanvraaggedrag c. Waarschijnlijk wel invloed op aanvraaggedrag d. Grote invloed op aanvraaggedrag Mate van invloed betreft plaats op het aanvraagformulier wel waarschijnlijk wel waarschijnlijk geen geen 0

20

40

60

80

3 ondervraagden gaven geen antwoord. Opvallend is dat 31.5% van de ondervraagde huisartsen enige invloed aangeeft betreffende de plaatsing van de parameter op het aanvraagformulier, ten opzichte van 68.5% waarbij van geen invloed sprake is.

9. M, 55j, geen specifieke problemen in de voorgeschiedenis. Controle-bloedname toont een hyperferritinemie met een waarde van 380microg/L, vorige bloedname dateert van een jaar geleden en toonde normale waarden. Is dit een reden voor verdere analyse volgens u en wat verwacht U te vinden? a. Neen, geen bijzonderheden. 44

b. c. d. e. f.

Ja, leverlijden. Ja, inflammatoire pathologie. Ja, tumorale pathologie. Ja, andere: Ja, opvolging noodzakelijk ahv periodieke bloedname Casus 1 Follow-up andere tumorale oorzaak inflammatoire oorzaak leverlijden geen bijzonderheden 0

10

20

30

40

50

Voornamelijk de combinatie-antwoorden BC en BCD komen veel voor.

10. M, 50j. Reeds geruime tijd vermoeid en vermeldt af en toe arthralgieën. Bloedname toont een serumferritine van 230 microg/L, licht afwijkende levertesten en geen tekens van inflammatie. Is er voor U reden tot verdere analyse en wat verwacht u te vinden? a. Neen, geen bijzonderheden b. Ja, leverlijden. c. Ja, inflammatoire pathologie. d. Ja, tumorale pathologie. e. Ja, andere: f. Ja, opvolging noodzakelijk ahv periodieke bloedname Casus 2 Follow-up andere Tumorale pathologie Inflammatoire pathologie Leverlijden Geen bijzonderheden 0

10

20

30

40

Een opvallend breder spectrum aan combinaties, zonder duidelijke voorkeur.

11. M, 45j, eerste patiëntencontact. Patiënt consulteert omwille van een controlebloedname, geen klachten. De random bloedname toont serumferritine met een waarde van 1060 microg/L, met tevens licht afwijkende levertesten en hypercholesterolemie. a. Niets b. Controle bloedname plannen c. Advies specialisatie Interne Geneeskunde d. Genetisch onderzoek 45

e. Andere: Casus 3 Andere Genetisch onderzoek Inwendige Geneeskunde Controle bloedname Niets 0

10

20

30

40

50

60

Meer dan de helft van de ondervraagde artsen stuurt de patiënt onmiddellijk door voor een specialistisch consult. 12. Hoeveel patiënten met bevestigde haemochromatose heeft U in uw patiëntenbestand? a. b. c. d. e.

0 1 op 400 1 op 800 1 op 1200 Andere Haemochromatose in de huisartsenpraktijk

prevalentie

andere 1/1200 1/800 1/400

Haemochromatose in de huisartsenpraktijk

onbekend 0 0

5

10

15

20

25

30

35

aantal huisartsen (%)

6 ondervraagden gaven geen antwoord. 31.5% gaf een prevalentie van 1 haemochromatosepatiënt op 400 patiënten in hun praktijk. Volgens de beschikbare literatuur is dit de juiste prevalentie. Echter 17% kende geen haemochromatosepatiënten in de praktijk en meer dan 50% kent een lagere prevalentie toe.

46

ANNEX 3(53)

47

LITERATUURLIJST 1. Magnette C., Gérard B. Recommandations de bonne pratique : la fatigue en médecine générale, SSMG 2005. 2. Godwin M., Delva D., Miller K. Et al. Investigating fatigue of less than 6 months’ duration: Guidelines for family physicians. Can Fam Physician 1999;45:737-9. 3. Van Wijk MAM, Mel M, Muller PA et al. NHG-standaard anemie. Huisarts Wet 2003;46(1):21-9. Rectificatie algoritme Huisarts Wet 2003;46(3):147. 4. Seuntjens L., Neirinckx J., Van Mackelenbergh A. et al. Zwangerschapsbegeleiding. Aanbeveling Domus Medica 2006/2. 5. De Sutter A., Van den Bruel A., Devriese S., Mambourg F., Van Gaever V., Verstraete A., Huybrechts M. Laboratoriumtesten in de huisartsgeneeskunde. Good Clinical Practice (GCP). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 2007. KCE reports 59A. 6. Wong K., Adams P.C. The diversity of liver diseases among outpatient referrals for elevated serum ferritin. Can J Gastroenterol 2006; 20 (7): 467-470. 7. Camaschella C., Poggiali E. Towards explaining unexplained hyperferritinemia. Haematologica 2009; 94(3): 307–309. 8. Kalantar-Zadeh K., Kalantar-Zadeh K., Lee G. H. The fascinating but deceptive ferritin: to measure it or not to measure it in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 9-18. 9. Mareen P. Casus: Een 50-jarige man met hyperferritinemie. Folia Diagnostica 2001; 10(2): 15-19. 10. Zandman-Goddard G. Hyperferritinemia in autoimmunity. IMAJ 2008; 10(1): 83-4. 11. Fallon K. The acute phase response and exercise: the ultramarathon as prototype exercise. Clin J of Sport Medicine 2001;11:38–43. 12. Intern document: Cammaert P. Intern document ferritine 2009. Laboratorium voor Medische Ontledingen Groot-Bijgaarden. 13. Boomsma M.F. Moeten we iedereen genetisch onderzoeken op haemochromatose? NTv G 2000; 144:1420. 14. Debasish D., Investigating iron status in microcytic anemia: General practitioners could test for ferritin, etc, before referral. BMJ 2006; Nov 4: 333(7575): 972. 15. Figuur gebaseerd op Olivieri N.F., Brittenham G.M. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997;89(3):739-61. Aangepast door Exjade, Novartis. http://www.exjade.nl/openbaar/ijzerstapeling/ontijzeringstherapie_verbeteren/ontijzeringstherapie_ver beteren.php 16. Wilson J.H.P. Hereditaire hemochromatose na de ontdekking van het HFE-gen. Cursus klinische hepatologie, Nederlandse vereniging voor hepatologie. 2004: 69-72. 17. Olynk J., Cullen D., Aquilia S. et al. Population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. New England Journal of Medicine 1999;341:718–724. 18. McLaren C., McLachlan G., Halliday J. Distribution of transferrinsaturation in an Australian population: relevance to the early diagnosis of hemochromatosis. Gastroenterology 1998; 114:543– 549.

48

19. Brissot P., Laine F., Guillygomar’h A. et al. Advances in the diagnosis and management of hereditary hemochromatosis. Am Soc Haematology, San Fransisco, USA, 2000. 20. Fargion S., Mattioli M., Fracanzani A. et al. Hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabloic alterations identify patients at risk for nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96:2448–2455. 21. Van Steenbergen W., Matthijs G., Cassiman J., Fevery J. Haemochromatose: een vaak miskende ziekte. BTG 1999; 55 (11): 826 – 838. 22. Batts K. P. Iron overload syndromes and the liver. Modern Pathology 2007; 20: 31–39. 23 . Pietrangelo A. Non-HFE hemochromatosis. Hepatology 2004;39:21-29. 24. Bridle K.R., Frazer D.M., Wilkins S.J. et al. Disrupted hepcidin regulation in HFE-associated haemochromatosis and the liver as a regulator of iron metabolism. Lancet 2003;361:669-673. 25. McDonnell S.M., Parrish R.G. Hereditary hemochromatosis and its elusive natural history. Arch Intern Med 2003;163:2421-2423 26. Dubois S., Kowdley K.V. The importance of screening for hemochromatosis. Arch Intern Med 2003;163:2424-2426. 27. Delatycki M.B., Powel L.W., Allen K.J. Hereditary hemochromatosis genetic testing of at-risk children: what is the appropriate age? Genet test 2004 Summer; 8(2):98-103. 28. Berkhan L. Interpretation of an elevated serum ferritin. NZFP 2002 29, n°1 februari : 45-48. 29. Brissot P. Hemochromatosis. Rennes, France: Orphanet encyclopedia, update oct 2003. 30. Lim M., Lee C., Ju Y. et al. Serum ferritin as a serologic marker of activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2001; 20:89–93. 31. Fautrel B., Le Moel G., Saint-Marcoux B. et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset still's disease. J Rheumatol 2001; 28: 322-329. 32. Vermeer H.J., Jak M., Wientjes C. et al. Casuïstiek: Een patiënte met een extreem hoog ferritine. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007; 32: 104-107. 33. Deshpande U.R., Nadkarni G.D., Samuel A.M. Serum ferritin in thyroid cancer. Thyroid. 1993, 3(4): 301-303. 34. Claustres M., Belaroussi N., Guilleux F. et al. Ferritin and breast cancer. Pathol Biol: 1984; 32(4):265-8. 35. Fernández-Real J.M., López-Bermejo A., Ricart W. Cross-Talk Between Iron Metabolism and Diabetes. Diabetes 2002; 51 (8): 2348-2354. 36. HEIRS-studie (relationships of serum ferritin, transferrin saturation, and HFE mutations and selfreported diabetes in the hemochromatosis and iron overload screening study). Diabetes care 2006; 29(9). 37. Eshed I., Elis A., Lishner M. Plasma ferritin and type 2 diabetes mellitus: a critical review. Endocrine Research 2001; 27(1-2):91-97. 38. Utzschneider K.M., Kowdley K.V. Hereditary hemochromatosis and diabetes mellitus: implications for clinical practice. Nature reviews Endocrinology 2010; 6:26-33. 49

39. Bertola F., Veneri D., Bosio S. et al. Hyperferritinaemia without iron overload: pathogenic and therapeutic implications. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2004 Jun;4(2):93-105. 40. Kannengieser C., Jouanolle A., Hetet G. et al. A new missense mutation in the L-ferritin coding sequence associated with elevated levels of glycosylated ferritin in serum and absence of iron overload. Haematologica 2009;94:335-9. 41. Spanjersberg M.Q.I., Jansen E.H.J.M. RIVM rapport 650250 004: IJzertekort en ijzerstapeling in relatie tot voeding. September 2000. 42. Richtlijn Hereditaire Hemochromatose mei 2007. NVKC. 43. Olsson K.S., Vaisanen M., Konar J. et al. The effect of withdrawal of food iron fortification in Sweden as studied with phlebotomy in subjects with genetic hemochromatosis. Eur J of Clin Nutr 1997; 51:782–786. 44. Mainous A.G., Gill J. M., Carek P. J. Elevated serum transferrin saturation and mortality. Annals of Family Medicine 2004; 2:133-138. 45. Leitman S.F., Browning J.N., Yau Y.Y. et al. Hemochromatosis subjects as allogeneic blood donors: a prospective study. Transfusion 2003;43:1538-44. 46. Power T.E., Adams P.C. Hemochromatosis patients as voluntary blood donors. Can J Gastroenterol. 2004;18(6):393-6. 47. Pennings G. Demanding pure motives for donation: the moral acceptability of blood donations by haemochromatosis patients. J Med Ethics 2005; 31(2): 69-72. 48. Zavizion B., Serebryanik D., Serebryanik I. et al. Prevention of Yersinia enterocolitica, Pseudomonas fluorescens, and Pseudomonas putida outgrowth in deliberately inoculated blood by a novel pathogen-reduction process. Transfusion. 2003;43(2):135-42. 49. Vadillo M., Corbella X., Pac V. et al. Multiple liver abscesses due to Yersinia enterocolitica discloses primary hemochromatosis: three cases reports and review. Clin Infect Dis.1994;18(6):938-41. 50. Figuur gebaseerd op Telfer, Pt, Prestcott, E, Holden, S, et al, Hepatische Eisenkonzentration in Kombination mit Langzeitbeobachtung von Serum Ferritin zur Vorhersage von Komplikationen bei Eisen-Überschuss bei Thalassämie major. Br J Haematol. 2000;110(4):971-7. 51. Powell L.W., Isselbacher K.J. Harrison’s principles of internal medicine. 15th edition. 13 – Endocrinology and metabolism: Hemochromatosis. Figuur 345-1. CD-Rom version 1.0. 52. Felitti V.J. Haemocromatosis update. The Permanente Journal 2004;8(1). 53. Schema’s te raadplegen op www.irondisorders.org

50