Hormonal Therapy for Epilepsy
Abstract In 2011, there are greater than 20 antiepileptic medications available. These medications work by modulating neuronal excitability. Reproductive hormones have been found to have a role in the pathogenesis and treatment of seizures by also altering neuronal excitability, especially in women with catamenial epilepsy. The female reproductive hormones have in general opposing effects on neuronal excitability; estrogens generally impart a proconvulsant neurophysiologic tone, whereas the progestogens have anticonvulsant effects. It follows then that fluctuations in the levels of serum progesterone and estrogen throughout a normal reproductive cycle bring about an increased
or decreased
estradiol/progesterone
risk of seizure occurrence
ratio.
Therefore,
using
based upon the serum
progesterone,
its
metabolite
allopregnanolone, or other hormonal therapies have been explored in the treatment of patients with epilepsy. Introduction Over the past two decades, many antiepileptic drugs (AEDs) have been released for the treatment of patients with epilepsy. Although these medications do not afford a cure to the patient with epilepsy or prevent epileptogenesis, they remain the most important means of preventing seizures in the lives of the nearly 3 million people with epilepsy in the United States [1]. These medications attempt to modulate neuronal excitability to prevent the recurrence of seizures in patients diagnosed with epilepsy. It is important to note that endogenous reproductive steroids have also been found to have neuroactive properties. This is especially true in catamenial epilepsy, characterized by seizures that cluster at different times throughout the menstrual cycle. Therefore, if endogenous hormones can alter the occurrence of seizures, exogenous hormones may also have the ability to alter neuronal excitability and have a role in the treatment of epilepsy. Although antiepileptic medications remain the mainstay of seizure therapy, much research has been conducted on the utility of hormonal therapy for treating the
patient with epilepsy. Catamenial Epilepsy and the Menstrual Cycle It is well known that fluctuations of the primary female reproductive hormones, estrogen and progesterone, over the course of a normal menstrual cycle change seizure susceptibility in experimental models of epilepsy [2]. This clustering of seizures in alignment with the female reproductive cycle is known as catamenial epilepsy. This phenomenon is believed to occur secondary to the neuroactive properties of endogenous steroid hormones in combination with the natural cyclic variation in their serum levels throughout the menstrual cycle [3••]. The average menstrual cycle is 28 days, with some fluctuation being normal, and begins on the first day of menses. Ovulation occurs on day 14, preceded by the follicular phase during days 1 through 13. After the oocyte is released, the luteal phase begins which has a fairly invariant duration of 14 days, in which the dominant follicle forms the corpus luteum which releases progesterone. Thus, serum progesterone, in a normal menstrual cycle, is higher during the luteal phase than the follicular phase, prior to rapidly decreasing several days before menses. The ratio of serum estradiol/progesterone has been shown to be linked to seizure frequency, with higher ratios leading to the clustering of seizures [4]. In the normal cycle, this ratio is greatest during the premenstrual period and the days preceding ovulation, and is lowest during the mid-luteal phase. Two other studies have found a positive relationship between seizure occurrence and a higher estrogen/progesterone ratio [5, 6]. The premenstrual rise in seizure frequency has been thought to be secondary to the rapid withdrawal of progesterone, analogous to a benzodiazepine withdrawal [4, 7]. The increase in seizures during the days preceding ovulation is thought to be secondary to the rapid and steep rise in serum estradiol concentration, prior to the increase in serum progesterone concentration that occurs at ovulation [4, 7]. Seizures are least likely to occur during the mid-luteal phase, during which the serum progesterone levels are higher than those of serum estradiol. The exception to this is anovulatory cycles, in which there is still a rise in serum estrogen without an increase in serum progesterone [7]. These
relationships are shown in Fig. 1. In women with abnormal follicle-stimulating hormone (FSH) secretion, there is poor development of the follicle with a poorly developed and functioning corpus luteum, leading to a decreased production of progesterone. This phenomenon is known as inadequate luteal phase (ILP). Although ILP cycles may occur occasionally in normal women, they may be caused secondary to problems with the hypothalamic pituitary axis, ovarian defects, or defects in luteal cell steroidogenesis [8]. It has been shown that ILP cycles occur more in women with epilepsy than in healthy control women [9, 10], which is likely related to dysfunction of inputs to the hypothalamus from ictal and interictal discharges. Estrogen production in not affected, leading to an increase in the estradiol/ progesterone ratio, and therefore increased seizure occur- rence from days 10 to 3 of the menstrual cycle [7]. Hormones and Neuronal Excitability There has been much research on the role of hormones on neuronal excitability in molecular, animal, and clinical levels. Hormones can modulate neuronal excitability through nongenomic direct membrane-mediated effects or receptor-mediated effects through the indirect genomic pathway that regulates protein synthesis. Estrogen works through both nongenomic and genomic pathways, by binding to estrogen receptors that are widely spread throughout the brain [11•]. The nongenomic direct pathway has on onset of effect within seconds with a short duration of action, whereas the genomic pathway has a more prolonged onset with a long duration of action [11•]. In animal experiments on rats, estrogens have been shown to have excitatory neuronal effects by facilitating kindling and reducing the threshold to electroconvulsive shock [12], as well as increasing the severity of chemically induced seizures [13]. This is thought to be secondary to decreasing chloride conduction through the γ-aminobutyric acid (GABA)A-receptor complex and the inhibition of GABA synthesis, an inhibitory central neurotransmitter [14]. Estradiol also increases the neuronal response to glutamate, an excitatory central neurotransmitter [15].
Although estrogen has been found to have proconvulsant properties, it has also been found to have an anticonvulsant effect as well. The dose, route of administration, chronic versus acute administration, and species of estrogen can determine if estrogen is proconvulsant or anticonvulsant [16•]. This data may be useful in determining if estrogen can be used as therapy in treating patients with epilepsy. Progesterone, the other major female reproductive hormone, has also been shown to effect neuronal excitabil- ity. Unlike estrogen, which may decrease the conduction of chloride at the GABAA-receptor complex, progesterone has been found to increased chloride conductance. This causes a direct neuronal inhibitory effect [17••]. Most of this is a result of the action of allopregnanolone, a neuroactive metabolite of progesterone [17••]. Allopregnanolone has a strong effect upon GABA A receptors in the central nervous system, similar to that of a potent benzodiazepine and a thousand times stronger than that of phenobarbital [17••]. However, it has been found to bind to sites on GABA A receptors, which are different than those for GABA, benzodiazepines, and barbiturates. It is therefore believed that progesterone, mainly through its metabolites, has anticonvulsant properties. In contrast to estrogen, progesterone suppresses kindling and increases the seizure threshold [18•]. In animals, progesterone has been found to increase the electroconvulsive shock threshold and increase the threshold for chemically induced seizures [16•]. It has also been shown that women with catamenial epilepsy have lower serum levels of progesterone than healthy control patients during similarly timed phases of the menstrual cycle [19]. In fact, inhibition of progesterone metabolism has even been shown in a case report to exacerbate seizures in a patient with catamenial epilepsy [20], suggesting that the acute decrease of allopregnanolone in the premenstrual phase may decrease the inhibitory action of this metabolite and increase the chance of having a seizure or cluster of seizures. The major effects of progesterone and estrogen within the central nervous system are listed on Table 1. Hormonal Therapy for the Treatment of Epilepsy Because progesterone has mainly been shown to have anticonvulsant effects, and
estrogen for the most part has proconvulsive actions, it can be hypothesized that progesterone, progesterone metabolites, or estrogen antagonists may be used in conjunction with current antiepileptic medications to treat patients with refractory epilepsy. Progestogen Therapy Progestogen therapy includes both naturally occurring progesterone and synthetic progestational agents. It can be used in two ways: 1) cyclically, in which it supplements endogenous progesterone during the luteal phase and is withdrawn gradually prior to menses, and 2) suppressive therapy, in which it is used to suppress the menstrual cycle [17••]. Herzog [21] was the first to describe the use of natural progesterone as cyclic therapy in the treatment of seizures. A pilot study treated eight women with temporal lobe epilepsy and ILP with vaginal suppositories of natural progesterone during the phase of highest seizure frequency. Doses were adjusted to obtain serum progesterone levels ranging from 5 to 25 ng/mL 2 to 6 h after dosing. This study showed that monthly seizure frequency decreased by 68% during the 3-month treatment, and 75% of the women had fewer seizures. Similarly, a 1995 study by Herzog [22] evaluated 25 women with temporal lobe epilepsy and a diagnosis of catamenial epilepsy treated with progesterone lozenges. Eleven of the women suffered from perimenstrual seizure exacerbation and 14 women had inadequate luteal- phase or anovulatory cycles. Over a 3-month period, 72% of the women reported a decrease in seizure frequency; the average daily frequency decreased by 55%. Five women reported no change in the frequency of their seizures, and women with ILP were shown to have a slightly higher decrease in seizure frequency compared to those with perimenstrual catamenial epilepsy. A 3-year follow-up showed a mean focal seizure reduction of 54%, with three of the women remaining seizure free [23]. It was shown that progesterone was more effective when used from days 15 to 28 of the menstrual cycle with a gradual taper at the end of the cycle, rather than just using it premenstrually [22]. Of note, these studies were not placebo-controlled or blinded and had a small sample size, leaving room for further investigation. Natural progesterone, brand-name Prometrium (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), is
available by prescription in 100- and 200-mg tablets for gynecologic and obstetric uses. Although progesterone is not yet approved for use in the treatment of seizures, it is clear that natural progesterone could play an important role in women with catamenial epilepsy. It has been used as on off-label treatment option for patients with catamenial epilepsy, particularly in women with impaired luteal phase cycles. It is usually given during the luteal phase at 100- to 200 mg twice a day or three times a day, depending on both the clinical response and/or the achievement of a midluteal serum progesterone level of 20–40 ng/mL. It is gradually tapered off near the end of the reproductive cycle. An ongoing US National Institutes of Health–sponsored multicenter, prospective, doubleblinded, randomized, placebo-controlled investigation of the use of progesterone treatment for medically intractable seizures is underway. In this trial, patients were given 3 months of progesterone therapy after baseline, with open-label extension offered to all patients. Several hundred patients were enrolled at centers throughout the nation to determine the effect of progesterone on seizure frequency. The study is still undergoing analysis at this time, and the results are not yet available. Sedation, weakness, and depression have been found to be the most common side effects of progesterone therapy when studied for use in epileptic patients [21–23]. However, breast tenderness, vaginal bleeding, weight gain, and exacerbation of asthma have also been reported. Lowering the dose or discontinuing the therapy has been found to resolve these issues [21–23]. Other known common side effects of progesterone in general include diarrhea, dry mouth, edema, headache, gastroesophageal reflux disease, irritability, muscular pain, nausea, cramping, acne, hirsutism, and decreased libido. Serious, rare side effects of progesterone therapy include urticaria, anaphylaxis, stroke, retinal thrombosis, hyperlipidemia, and pulmonary embolism. Medroxyprogesterone acetate (MPA) is a synthetic contraceptive agent, containing only progestin with an unknown mechanism of action toward the reduction of seizure frequency. It is injected intramuscularly every 12 weeks at a dose of 150 mg and inhibits normal menstruation. When given in doses large enough to cause amenorrhea, studies have shown that MPA can reduce seizure frequency by 39% at a 1-year follow-up [24].
Studied epileptic patients given intramuscular MPA were found to have side effects similar to those encountered with progesterone therapy, with the addition of increased breakthrough vaginal bleeding, delayed return to normal menses ranging from months to years, and hot flashes [24]. to be performed prior to making a judgment as to the benefits and risks of using a GnRH analogue in the treatment of patients with refractory epilepsy. Clomiphene and Oral Contraceptive Pills Clomiphene is an ovulatory stimulant that is used to treat infertility in women with oligoanovulation or anovulation. It is an agonist/antagonist at the estrogen receptor that is taken for 5 days beginning on the 5th day of the reproductive cycle. A 1988 study by Herzog [27] found that in 10 of 12 women with refractory complex partial epilepsy and menstrual disorders, the use of clomiphene decreased seizures by 50%. The two women who showed no improvement continued to have prolonged irregular cycles. Adverse side effects have limited the use of clomiphene for the treatment of women with epilepsy. It is associated with the ovarian hyperstimulation syndrome, which can present with symptoms of nausea, weight gain, bloating, and abdominal pain. Oral contraceptive pills have been found in case reports to decrease seizure frequency, but have not yet been systemically studied. However, they may be used in women with epilepsy to prevent unwanted high-risk pregnancies. When used, it must be noted that they are inducers of the P450 system and may decrease the effectiveness of antiepileptic medications, which are hepatically metabolized. A noninducing AED should also be used in combination with oral contraceptive pills when possible, to prevent against increased metabolism and decreased contraceptive efficacy. The aforementioned investigational hormonal therapies and their potential adverse side effects are listed on Table 2. Ganaxolone Ganaxolone, a synthetic analogue of allopregnanolone, is currently under investigation for the treatment of epilepsy. As previously mentioned, positive modulation of the
Gonadotropin-Releasing Hormone Analogue Therapy Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) is mainly manufactured in the preoptic area of the hypothalamus and acts to stimulate the secretion of the gonadotropins, FSH, and luteinizing hormone (LH), by binding to the respective receptors in the pituitary gland after being released in a pulsatile fashion. When GnRH is released continuously, in a nonpulsatile manner, its effects in causing the release of LH and FSH by the anterior pituitary are lost and ovulation does not occur. By decreasing FSH and LH production, the continuous release of GnRH creates a menopausal-type state, and can cause vaginal dryness, dyspareunia, and flushing [17••], which may be lessened with concomitant estradiol and progesterone supplementation. Long-term side effects include osteoporosis and cardiovascular disease. Triptorelin, a GnRH analogue, was studied in 10 women with refractory perimenstrual seizures and amenorrhea [25]. It was given intramuscularly in a controlled- release depot preparation. The results showed that three women reported seizure freedom, with an additional four having a reduced seizure frequency. This was likely secondary to the decreased LH and estrogen production resulting from continuous GnRH release. All of the women experienced amenorrhea; eight of the women experienced side effects (headaches, weight gain, or feeling flushed). Goserelin, another GnRH synthetic analogue, was studied in one woman with recurrent catamenial episodes of status epilepticus [26]. The researchers found that her admissions for status epilepticus decreased after administration of goserelin subcutaneously every 4 weeks. Although the two aforementioned studies reported no increased seizure frequency with the use of GnRH analogues, Herzog [17••] found that women may experience a marked exacerbation of their seizures during the first 3 weeks of therapy, with a slight increase in ovarian estradiol production prior to inhibition. Further studies need GABA A receptors by allopregnanolone has anticonvulsant effects. Laxer et al. [28] completed a multicenter,
double- blind, randomized, placebo-controlled monotherapy clinical trial that evaluated the safety, tolerability, and antiepileptic activity of ganaxolone. The study population consisted of 52 inpatients with medically refractory complex partial seizures who had undergone
complete
withdrawal
from
all
AEDs
during
or
after
video-
electroencephalographic evaluations to assess their suitability for surgical intervention. Each patient was studied for up to 8 days, with patients receiving placebo or ganaxolone. The primary measure of antiepileptic activity was the duration of treatment prior to withdrawal from the study. Patients were withdrawn from the study at the occurrence of one of the following: four seizures of any type (with the exception of simple partial seizures), three generalized tonic-clonic seizures, or status epilepticus. Fifty percent of the ganaxolone-treated patients completed the entire 8-day study, in comparison to 25% of the placebo-treated individuals. Tolerability of ganaxolone was similar to that of placebo. An earlier clinical trial by Kerrigan et al. [29] was an open-label, add-on trial of the anticonvulsant activity of ganaxolone in children with a history of infantile spasms. This study enrolled a total of 20 children, with 16 children completing the entire study. Using seizure diaries, spasm frequency was monitored and 33% of those children completing the trial showed a 50% reduction in seizure frequency, another third showing between a 25% and 50% reduction in seizure frequency, and the remaining third were non responders. A third study by Pieribone et al. [30] was a non- randomized, non-blinded, open-label, dose-escalation trial of ganaxolone in pediatric patients aged between 5 and 15 years of age suffering from refractory epilepsy. It showed a moderate to substantial decrease in seizure frequency in half of the studied patients. All three of the aforementioned studies showed a low side-effect profile, with somnolence being the most common reported adverse reaction. Phase 1 and phase 2 studies of ganaxolone in patients with infantile spasms, women with catamenial epilepsy, and adults with refractory partial-onset seizures have had promising results [31]. Testosterone Therapy in Men with Epilepsy
Although much of the research in hormonal therapy has focused on women with catamenial epilepsy, it is believed that treating hypogonadal epileptic men with testosterone therapy could decrease seizure frequency. Androgens are converted in the body into estrogens and 5α-reduced androgens. As previously mentioned, estrogen has proconvulsant potential. A recent report evaluating chemically induced seizures in rats showed that blocking the conversion of testosterone to estrogen by using an aromatase inhibitor increased seizure threshold [32]. In contrast, the 5α-reduced androgens have been found to have anticonvulsant properties at the same receptor site of the GABA receptor as allopregnanolone [33, 34]. It has been shown that lower levels of testosterone and/ or higher levels of estradiol may have a direct correlation with sexual dysfunction and increased seizure frequency in men with epilepsy [35]. Chronically low testosterone can lead to testicular failure and hypergonadotropic hyopgonadism, which are both found in men with epilepsy. Herzog et al. [35] showed that testosterone normalization in men with hypogonadism statistically elevated sexual desire and functioning. Therefore, testosterone levels should be monitored in men with epilepsy complaining of sexual dysfunction that may in turn benefit from testosterone supplementation with improved sexual function, increased mood, and decreased seizure frequency. A combination of testosterone and an aromatase inhibitor may hypothetically be beneficial in treating men with epilepsy and hypogonadism, by increasing free serum testosterone levels and decreasing serum estradiol levels. The use of aromatase inhibitors in men with epilepsy has been shown to increase testosterone levels and possibly decrease seizure frequency, increase mood, and improve sexual functioning, but this combination needs to be further studied prior to making any definitive judgments about their role in clinical practice [36, 37]. Hormone Replacement Therapy in Epilepsy A 1999 cross-sectional study evaluated the effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy [38]. The perimenopausal group consisted of 39 perimenopausal women with a history of epilepsy. Nine subjects reported no change in seizures at
perimenopause, five reported a decrease in seizure frequency, and 25 women reported an increase in seizure frequency. Twenty-eight women reported having a catamenial seizure pattern before menopause, and eight subjects took synthetic hormone replacement therapy (HRT). A history of catamenial seizure pattern was significantly associated with an increased seizure frequency at perimenopause, but HRT had no significant effect on seizures. The increase in seizure frequency during perimenopause is likely secondary to the elevation of the estrogen/progesterone ratio during this period. The menopausal group included 42 women who were naturally postmenopausal (1 year without menses) [38]. There was no overall directional change in seizure frequency within this group: 12 women reported no change in seizure frequency, 17 reported decreased seizure frequency, and 13 had increased seizure frequency. Sixteen of these women—both those with and those without a history of catamenial epilepsy—took synthetic HRT, which was found to have a positive correlation with seizure frequency. Of note, almost all subjects were taking hepatic enzyme– inducing AEDs. Five women started HRT in menopause and noted an immediate increase in seizure frequency. Most of the women taking HRT took an estrogen in combination with a synthetic progestin. The aforementioned results prompted further investigation in the use of HRT for menopausal epileptic women. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial was performed with three study groups: women taking single- dose combination HRT (0.625 mg of conjugated equine estrogens [CEE] plus 2.5 mg of MPA, or CEE/MPA) daily, double-dose CEE/MPA, or placebo [39]. Five of seven subjects taking double-dose CEE/MPA had a worsening seizure frequency, compared with four of eight taking singledose CEE/MPA and one of six taking placebo (P= 0.05). Increased seizure frequency was associated with increasing the CEE/MPA dose. These results suggest that CEE/MPA may increase the frequency of seizures in women with epilepsy, but this does not indicate that there is a direct contraindication to HRT in these women. However, it does suggest that CEE/MPA might not be the optimum HRT in women with epilepsy. Because natural progesterone is known to have active anticonvulsant properties, perhaps a more efficacious HRT regimen may include natural progesterone in addition to estrogen, rather than the use of a compound containing MPA.
Conclusions Epilepsy is a common neurologic disorder that can be controlled, but not cured with medication. It has been shown that reproductive hormones may play a role in the pathophysiology of epilepsy, and therefore may play a role in the treatment of this disorder. There is rationale for using hormonal therapy based on the above information, and progesterone therapy appears to offer the greatest promise. We are still awaiting the results of the recent, randomized-controlled trial evaluating the use of natural progesterone in women with epilepsy. However, like other available current therapies for epilepsy, hormonal therapies are not benign. They may bring about unwanted side effects and risks, some of which may be associated with serious morbidity. For example, a recent study by Chelbowski et al. [40•] found that HRT may have led to an increased risk of breast cancer and a more aggressive form of breast cancer than in women who did not receive HRT. Because this study investigated the use of combination agents (CEE/MPA), it cannot be inferred that all types of hormonal therapy (eg, progesterone-only therapy) are dangerous to use in women with epilepsy. Further long-term prospective studies must be performed on these agents before making a conclusive statement about their safety in epileptic patients. At the current time, the initial treatment for patients with epilepsy remains the conventional antiepileptic medications. Hormonal therapies have been found to have a modest reduction in seizure frequency, but should not be used as first-line therapies when agents with known efficacy and safer side-effect profiles are available. When used as adjunctive agents, hormonal therapies may have a place in the treatment of epilepsy, and the choice and dose of the hormone is important. As with all treatments, the history and needs of each individual patient will always need to be taken into account prior to making a decision as to whether or not to use hormonal therapy for the treatment of his/her seizure disorder.
Hormonal Terapi untuk Epilepsi
Abstrak Pada tahun 2011, terdapat lebih dari 20 obat antiepilepsi yang tersedia. Obat-obat ini bekerja dengan modulasi rangsangan saraf. Hormon reproduksi telah ditemukan memiliki peran dalam patogenesis dan pengobatan kejang dengan juga mengubah rangsangan saraf, terutama pada wanita dengan epilepsi catamenial.Hormon-hormon reproduksi wanita memiliki efek yang berlawanan umum pada rangsangan saraf, estrogen umumnya memberikan nada neurofisiologis proconvulsant, sedangkan progestogen memiliki efek antikonvulsan. Maka kemudian bahwa fluktuasi tingkat progesteron dan estrogen serum seluruh siklus reproduksi yang normal membawa peningkatan atau penurunan risiko terjadinya kejang berdasarkan rasio serum estradiol / progesteron. Oleh karena itu, dengan menggunakan progesteron, allopregnanolone metabolit, atau terapi hormonal lainnya telah dieksplorasi dalam pengobatan pasien dengan epilepsi. Pengantar Selama dua dekade terakhir, banyak obat antiepilepsi (AED) telah dirilis untuk pengobatan pasien dengan epilepsi. Meskipun obat-obat ini tidak mampu obat untuk pasien dengan epilepsi atau mencegah epileptogenesis, mereka tetap cara yang paling penting untuk mencegah kejang pada kehidupan dari hampir 3 juta orang dengan epilepsi di Amerika Serikat [1]. Obat-obat ini berusaha untuk memodulasi rangsangan saraf untuk mencegah terulangnya kejang pada pasien yang didiagnosis dengan epilepsi. Penting untuk dicatat bahwa steroid reproduksi endogen juga telah fo und untuk memiliki hubungan yang tepat neuroactive. Hal ini terutama berlaku pada epilepsi catamenial, ditandai dengan kejang yang mengelompok pada waktu yang berbeda selama siklus menstruasi. Oleh karena itu, jika hormon endogen dapat mengubah terjadinya kejang, hormon eksogen mungkin juga memiliki kemampuan untuk mengubah rangsangan saraf dan memiliki peran dalam pengobatan epilepsi. Meskipun obat antiepilepsi tetap menjadi andalan terapi kejang, banyak penelitian telah dilakukan pada utilitas terapi hormonal untuk mengobati pasien dengan epilepsi.
Katamenial Epilepsi dan Siklus Menstruasi Hal ini juga diketahui bahwa fluktuasi utama perempuan hormon reproduksi, estrogen dan progesteron, selama perubahan siklus menstruasi kejang kerentanan normal dalam model eksperimental epilepsi [2]. Ini pengelompokan kejang sejalan dengan siklus reproduksi wanita yang dikenal sebagai epilepsi catamenial. Fenomena ini diyakini terjadi sekunder terhadap sifat neuroactive hormon steroid endogen dalam kombinasi dengan variasi siklik alami dalam serum mereka sepanjang siklus menstruasi [3 • •]. Siklus menstruasi rata-rata adalah 28 hari, dengan beberapa fluktuasi yang normal, dan mulai pada hari pertama menstruasi. Ovulasi terjadi pada hari ke-14, didahului oleh fase folikuler selama hari-hari 1 sampai 13. Setelah oosit dilepaskan, fase luteal dimulai yang memiliki durasi yang cukup invarian dari 14 hari, di mana folikel dominan membentuk korpus luteum yang melepaskan progesteron. Dengan demikian, serum progesteron, dalam siklus menstruasi normal, lebih tinggi selama fase luteal dibandingkan fase folikuler, sebelum cepat menurun beberapa hari sebelum menstruasi. Rasio serum estradiol / progesteron telah terbukti dihubungkan dengan frekuensi kejang, dengan rasio yang lebih tinggi yang mengarah ke pengelompokan kejang [4].Pada siklus normal, rasio ini adalah yang terbesar selama periode pramenstruasi dan hari-hari menjelang ovulasi, dan terendah selama fase mid-luteal. Dua penelitian lain telah menemukan hubungan positif antara kejadian kejang dan lebih tinggi rasio estrogen / progesteron [5, 6]. Kenaikan pramenstruasi frekuensi kejang telah dianggap sekunder untuk penarikan cepat progesteron, analog dengan penarikan benzodiazepine [4, 7]. Peningkatan kejang selama hari-hari menjelang ovulasi dianggap sekunder untuk peningkatan pesat dan curam konsentrasi estradiol serum, sebelum peningkatan konsentrasi serum progesteron yang terjadi pada ovulasi [4, 7]. Kejang yang paling mungkin terjadi selama fase mid-luteal, di mana tingkat progesteron serum yang lebih tinggi dibandingkan dengan serum estradiol.Pengecualian untuk ini adalah siklus anovulasi, di mana masih ada peningkatan serum estrogen tanpa peningkatan progesteron serum [7]. Hubungan ini ditunjukkan pada Gambar. 1. Pada wanita dengan normal follicle-stimulating hormone (FSH) sekresi, ada perkembangan yang buruk dari folikel dengan kurang berkembang dan berfungsi korpus luteum, yang mengarah ke penurunan produksi progesteron. Fenomena ini dikenal sebagai memadai fase luteal (ILP). Meskipun siklus ILP dapat terjadi kadang-kadang pada wanita normal, mereka mungkin disebabkan sekunder terhadap masalah dengan
aksis hipotalamus pituitary, ovarium cacat, atau cacat pada steroidogenesis sel luteal [8]. Telah terbukti bahwa siklus ILP terjadi lebih banyak pada wanita dengan epilepsi dibandingkan pada wanita kontrol sehat [9, 10], yang mungkin berhubungan dengan disfungsi input ke hipotalamus dari ictal dan pembuangan interiktal. Produksi estrogen dalam tidak terpengaruh, yang menyebabkan peningkatan rasio estradiol / progesteron, dan karena itu meningkatkan kejang terjadi-rence dari hari 10-3 dari siklus menstruasi [7]. Hormon dan neuronal eksitabilitas Telah ada banyak penelitian tentang peran hormon pada rangsangan saraf dalam molekul, hewan, dan klinis tingkat. Hormon dapat memodulasi rangsangan saraf melalui nongenomic efek membran-dimediasi langsung atau efek reseptor-dimediasi melalui jalur tidak langsung genom yang mengatur sintesis protein. Estrogen bekerja melalui kedua jalur nongenomic dan genomik, dengan mengikat reseptor estrogen yang banyak tersebar di seluruh otak [11 •]. Jalur langsung nongenomic memiliki onset pada efek dalam hitungan detik dengan durasi singkat tindakan, sedangkan jalur genom memiliki onset yang lebih lama dengan durasi panjang tindakan [11 •]. Pada hewan percobaan pada tikus, estrogen telah terbukti memiliki efek saraf rangsang dengan memfasilitasi kayu bakar dan mengurangi th e ambang shock electroconvulsive [12], serta meningkatkan keparahan kejang secara kimiawi [13]. Hal ini diduga menjadi sekunder untuk penurunan klorida konduksi melalui asam γ-aminobutyric A-reseptor (GABA) kompleks dan inhibiti pada sintesis GABA, suatu neurotransmitter inhibisi sentral [14]. Estradiol juga meningkatkan respon saraf untuk glutamat, suatu neurotransmitter pusat rangsang [15]. Meskipun estrogen telah ditemukan memiliki sifat proconvulsant, juga telah ditemukan memiliki efek antikonvulsan juga. Dosis, rute administrasi, kronis dibandingkan administrasi akut, dan jenis estrogen dapat menentukan apakah estrogen proconvulsant atau antikonvulsan [16 •]. Data ini mungkin berguna dalam menentukan apakah estrogen dapat digunakan sebagai terapi dalam mengobati pasien dengan epilepsi. Progesteron, hormon reproduksi wanita utama lainnya, juga telah ditunjukkan untuk mempengaruhi saraf excitabil-ity. Tidak seperti estrogen, yang dapat menurunkan A-, konduksi klorida di kompleks reseptor GABA progesteron telah ditemukan untuk
meningkatkan konduktansi klorida. Hal ini menyebabkan saraf langsung efek penghambatan [17 • •]. Sebagian besar ini adalah hasil dari tindakan allopregnanolone, metabolit neuroactive progesteron [17 • •]. Allopregnanolone memiliki efek yang kuat A pada reseptor GABA dalam sistem saraf pusat, mirip dengan benzodiazepin ampuh dan seribu kali lebih kuat dibandingkan dengan fenobarbital [17 • •].Namun, telah ditemukan A, untuk mengikat ke situs pada reseptor GABA yang berbeda dari yang untuk GABA, benzodiazepine, dan barbiturat. Oleh karena itu diyakini bahwa progesteron, terutama melalui metabolitnya, memiliki sifat antikonvulsan. Berbeda dengan estrogen, progesteron menekan kayu bakar dan meningkatkan ambang kejang [18 •]. Pada hewan, progesteron telah ditemukan untuk meningkatkan shock ambang electroconvulsive dan meningkatkan ambang batas untuk kejang secara kimiawi [16 •]. Hal ini juga telah menunjukkan bahwa wanita dengan epilepsi catamenial memiliki tingkat serum rendah progesteron dibandingkan pasien kontrol sehat selama fase sama waktunya siklus menstruasi [19]. Bahkan, penghambatan metabolisme progesteron bahkan telah ditunjukkan dalam laporan kasus untuk memperburuk kejang pada pasien dengan epilepsi catamenial [20], menunjukkan bahwa penurunan akut allopregnanolone dalam fase pramenstruasi dapat menurunkan tindakan penghambatan metabolit ini dan meningkatkan kemungkinan mengalami kejang atau sekelompok kejang. Efek utama progesteron dan estrogen dalam sistem saraf pusat yang tercantum pada Tabel 1. Terapi hormonal untuk Pengobatan Epilepsi Karena progesteron terutama telah terbukti memiliki efek antikonvulsan, dan estrogen untuk sebagian besar memiliki tindakan proconvulsive, dapat dihipotesiskan bahwa progesteron, metabolit progesteron, atau estrogen antagonis dapat digunakan bersama dengan obat antiepilepsi saat ini untuk mengobati pasien dengan epilepsi refrakter. Progestogen Therapy Terapi progestogen mencakup alami progesteron dan agen progestasional sintetik. Hal ini dapat digunakan dalam dua cara: 1) siklis, di mana suplemen progesteron endogen selama fase luteal dan ditarik secara bertahap sebelum menstruasi, dan 2) terapi supresif, di mana ia digunakan untuk menekan siklus menstruasi [17 • • ].Herzog [21] adalah yang pertama untuk menggambarkan penggunaan progesteron alami sebagai terapi siklik
dalam pengobatan kejang. Sebuah studi pilot dirawat delapan wanita dengan epilepsi lobus temporalis dan ILP dengan supositoria vagina progesteron alami selama fase frekuensi kejang tertinggi. Dosis disesuaikan untuk memperoleh tingkat progesteron serum mulai dari 5 sampai 25 ng / mL 2 sampai 6 jam setelah dosis. Studi ini menunjukkan bahwa frekuensi kejang bulanan mengalami penurunan sebesar 68% selama perawatan 3 bulan, dan 75% dari perempuan memiliki lebih sedikit kejang. Demikian pula, tahun 1995 studi oleh Herzog[22] mengevaluasi 25 wanita dengan epilepsi lobus temporalis dan diagnosis epilepsi catamenial diobati dengan lozenges progesteron. Sebelas wanita menderita kejang perimenstrual eksaserbasi dan 14 wanita memiliki memadai luteal-fase atau siklus anovulatoir. Selama periode 3 bulan, 72% dari wanita melaporkan penurunan frekuensi kejang, frekuensi rata-rata harian mengalami penurunan sebesar 55%. Lima perempuan melaporkan tidak ada perubahan dalam frekuensi kejang mereka, dan wanita dengan ILP yang terbukti memiliki penurunan sedikit lebih tinggi frekuensi kejang dibandingkan dengan perimenstrual epilepsi catamenial. A 3-tahun tindak lanjut menunjukkan penurunan kejang fokal ratarata 54%, dengan tiga dari sisa kejang wanita bebas [23]. Hal ini menunjukkan bahwa progesteron lebih efektif bila digunakan dari hari 15-28 dari siklus menstruasi dengan lancip secara bertahap pada akhir siklus, bukan hanya menggunakannya premenstrually [22]. Dari catatan, penelitian ini tidak terkontrol plasebo atau dibutakan dan memiliki ukuran sampel yang kecil, meninggalkan ruang untuk penyelidikan lebih lanjut. Progesteron alami, merek-nama Prometrium (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), tersedia dengan resep di 100 - dan tablet 200 mg untuk ginekologi dan obstetri penggunaan. Meskipun progesteron belum disetujui untuk digunakan dalam pengobatan kejang, jelas bahwa progesteron alami dapat memainkan peran penting pada wanita dengan epilepsi catamenial. Telah digunakan sebagai pilihan pengobatan pada off-label untuk pasien dengan epilepsi catamenial, terutama pada wanita dengan gangguan siklus fase luteal. Hal ini biasanya diberikan selama fase luteal pada 100 - 200 mg dua kali sehari atau tiga kali sehari, tergantung pada kedua respon klinis dan / atau pencapaian tingkat serum progesteron midluteal 20-40 ng / mL. Hal ini secara bertahap meruncing di dekat akhir dari siklus reproduksi. Sebuah AS yang sedang berlangsung National Institutes of Health yang disponsori multicenter, prospektif, buta ganda, acak, plasebo-terkontrol penyelidikan penggunaan pengobatan progesteron untuk kejang medis terselesaikan sedang berlangsung. Dalam
percobaan ini, pasien diberi 3 bulan terapi progesteron setelah awal, dengan ekstensi open-label ditawarkan kepada semua pasien. Beberapa ratus pasien yang terdaftar di pusat-pusat di seluruh bangsa untuk mengetahui pengaruh progesteron pada frekuensi kejang. Penelitian ini masih menjalani analisis saat ini, dan hasilnya belum tersedia. Sedasi, kelemahan, dan depresi telah ditemukan untuk menjadi efek samping yang paling umum dari terapi progesteron ketika diteliti untuk digunakan pada pasien epilepsi [21 - 23]. Namun, nyeri payudara, perdarahan vagina, berat badan, dan eksaserbasi asma juga telah dilaporkan. Menurunkan dosis atau penghentian terapi telah ditemukan untuk mengatasi masalah ini [21 - 23]. Diketahui efek samping umum lainnya progesteron secara umum termasuk diare, mulut kering, edema, sakit kepala, penyakit gastroesophageal reflux, lekas marah, nyeri otot, mual, kram, jerawat, hirsutisme, dan penurunan libido. Serius, efek samping yang jarang progesteron rapy termasuk urtikaria, anafilaktik laxis, stroke, retina throm bosis, hiperlipidemia, dan pul emboli monary. Medroxyprogesterone acetate (MPA) adalah agen kontrasepsi sintetik, mengandung hanya progestin dengan mekanisme yang tidak diketahui tindakan terhadap pengurangan frekuensi kejang. Hal ini disuntikkan ke dalam otot setiap 12 minggu dengan dosis 150 mg dan menghambat menstruasi normal. Ketika diberikan dalam dosis yang cukup besar untuk menyebabkan amenore, penelitian telah menunjukkan bahwa MPA dapat mengurangi frekuensi kejang sebesar 39% pada 1 tahun follow-up [24]. Pasien epilepsi yang diteliti diberikan intramuskular MPA ditemukan memiliki efek samping yang serupa dengan yang ditemukan dengan terapi progesteron, dengan penambahan peningkatan perdarahan vagina terobosan, tertunda kembali ke menstruasi yang normal mulai dari bulan sampai tahun, dan hot flashes [24]. harus dilakukan sebelum membuat keputusan mengenai manfaat dan risiko menggunakan analog GnRH dalam pengobatan pasien dengan epilepsi refrakter. Clomiphene dan Pil Kontrasepsi Oral Clomiphene merupakan stimulan ovulasi yang digunakan untuk mengobati infertilitas pada wanita dengan oligoanovulation atau anovulasi. Ini adalah agonis / antagonis pada reseptor estrogen yang diambil selama 5 hari dimulai pada hari ke-5 dari siklus reproduksi. Sebuah studi 1988 oleh Herzog [27] menemukan bahwa 10 dari 12 wanita dengan epilepsi parsial refrakter kompleks dan gangguan menstruasi, penggunaan clomiphene penurunan kejang sebesar 50%. Kedua wanita yang tidak menunjukkan
perbaikan terus memiliki siklus yang tidak teratur berkepanjangan. Efek samping telah membatasi penggunaan clomiphene untuk pengobatan wanita dengan epilepsi. Hal ini terkait dengan sindrom hiperstimulasi ovarium, yang dapat hadir dengan gejala mual, penambahan berat badan, kembung, dan sakit perut. Pil kontrasepsi oral telah ditemukan dalam laporan kasus untuk mengurangi frekuensi kejang, tetapi belum dipelajari secara sistemik. Namun, mereka dapat digunakan pada wanita dengan epilepsi untuk mencegah yang tidak diinginkan kehamilan berisiko tinggi. Ketika digunakan, harus dicatat bahwa mereka adalah induser dari sistem P450 dan dapat menurunkan efektivitas obat antiepilepsi, yang hepatically metabo lized. Sebuah AED noninducing juga harus digunakan dalam kombinasi dengan pil kontrasepsi oral bila mungkin, untuk mencegah terhadap peningkatan metabolisme dan penurunan kemanjuran kontrasepsi. Terapi hormonal tersebut diteliti dan potensi efek samping yang merugikan mereka tercantum pada Tabel 2. Ganaxolone Ganaxolone, analog sintetik dari allopregnanolone, saat ini sedang diselidiki untuk pengobatan epilepsi. Seperti disebutkan sebelumnya, modulasi positif dari
Gonadotropin-Releasing Hormone Therapy Analog Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) terutama diproduksi di daerah preoptic dari hipotalamus dan bertindak untuk merangsang sekresi gonadotropin, FSH, dan luteinizing hormone (LH), dengan mengikat reseptor masing-masing di kelenjar hipofisis setelah dirilis pada mode berdenyut. Ketika GnRH dilepaskan terus menerus, dengan cara nonpulsatile, efeknya dalam menyebabkan pelepasan LH dan FSH oleh hipofisis anterior hilang dan tidak terjadi ovulasi. Dengan mengurangi FSH dan LH produksi, rilis terus menerus GnRH menciptakan keadaan menopause-jenis, dan dapat menyebabkan kekeringan vagina, dispareunia, dan disiram [17 • •], yang dapat dikurangi dengan estradiol bersamaan dan suplemen progesteron. Efek samping jangka panjang meliputi osteoporosis dan penyakit kardiovaskular. Triptorelin, analog GnRH, dipelajari dalam 10 wanita dengan refraktori kejang p
erimenstrual dan amin orrhea [25]. Itu diberikan intramuskuler dalam dikendalikanrelease persiapan depot. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tiga wanita dilaporkan kebebasan kejang, dengan empat tambahan yang memiliki frekuensi kejang berkurang. Ini adalah akibat sekunder terhadap penurunan LH dan estrogen produksi yang dihasilkan dari rilis GnRH terus menerus. Semua perempuan mengalami amenore, delapan wanita mengalami efek samping (sakit kepala, berat badan, atau merasa memerah). Goserelin, lain sintetik analog GnRH, dipelajari dalam satu wanita dengan episode berulang catamenial status epileptikus [26]. Para peneliti menemukan bahwa penerimaan nya untuk status epileptikus menurun setelah pemberian goserelin subkutan setiap 4 minggu. Meskipun dua studi tersebut melaporkan tidak ada peningkatan frekuensi kejang dengan penggunaan GnRH analog, Herzog [17 • •] menemukan bahwa wanita mungkin ence pengalaman eksaserbasi ditandai kejang mereka selama 3 minggu pertama terapi, dengan sedikit peningkatan estradiol ovarium produksi sebelum penghambatan. Penelitian lebih A lanjut perlu reseptor GABA dengan allopregnanolone memiliki efek antikonvulsan. Longgar et al. [28] menyelesaikan multicenter, double-blind, uji klinis acak, plasebo-terkontrol monoterapi yang mengevaluasi keamanan, ditahan, dan aktivitas antiepilepsi dari ganaxolone. Populasi penelitian terdiri dari 52 pasien rawat inap dengan kejang parsial kompleks medis refraktori yang telah menjalani penarikan lengkap dari semua AED selama atau setelah evaluasi video elektroensefalografik untuk menilai kesesuaian mereka untuk intervensi bedah. Setiap pasien dipelajari hingga 8 hari, dengan pasien yang menerima plasebo atau ganaxolone. Ukuran utama aktivitas antiepilepsi adalah durasi pengobatan sebelum penarikan dari penelitian. Pasien ditarik dari studi pada terjadinya salah satu dari berikut: empat kejang dari setiap jenis (dengan pengecualian kejang parsial sederhana), tiga kejang tonik-klonik umum, atau status epileptikus. Lima puluh persen dari pasien yang diobati ganaxolone menyelesaikan studi 8-hari seluruh, dibandingkan dengan 25% dari individu yang diobati dengan plasebo.Tolerabilitas ganaxolone mirip dengan plasebo. Sebuah uji klinis sebelumnya oleh Kerrigan et al. [29] adalah sebuah open-label, add-on percobaan aktivitas antikonvulsan dari ganaxolone pada anak-anak dengan riwayat kejang infantil. Penelitian ini mendaftarkan total 20 anak-anak, dengan 16 anak-anak menyelesaikan seluruh studi. Menggunakan buku harian kejang, frekuensi kejang
dipantau dan 33% dari anak-anak menyelesaikan persidangan menunjukkan pengurangan 50% pada frekuensi kejang, menunjukkan sepertiga lainnya antara 25% dan 50% pengurangan frekuensi kejang, dan sepertiga sisanya adalah non responden. Sebuah studi ketiga dengan Pieribone et al. [30] adalah, non-buta, open-label, sidang dosis eskalasi non-acak dari ganaxolone pada pasien anak yang berusia antara 5 dan 15 tahun menderita epilepsi refrakter. Ini menunjukkan moderat untuk penurunan substansial dalam frekuensi kejang pada setengah dari pasien yang diteliti.Ketiga studi tersebut menunjukkan profil efek samping rendah, dengan mengantuk menjadi reaksi samping yang paling umum dilaporkan. Tahap 1 dan Tahap 2 studi ganaxolone pada pasien dengan kejang infantil, wanita dengan epilepsi catamenial, dan orang dewasa dengan refraktori kejang parsial onset memiliki hasil yang menjanjikan [31]. Testosteron Terapi di Pria dengan Epilepsi Meskipun banyak penelitian dalam terapi hormonal telah difokuskan pada wanita dengan epilepsi catamenial, diyakini bahwa mengobati epilepsi pria hipogonadisme dengan terapi testosteron bisa menurunkan frekuensi kejang. Androgen dikonversi dalam tubuh menjadi estrogen dan androgen 5α-reduced. Seperti disebutkan sebelumnya, estrogen memiliki potensi proconvulsant. Sebuah laporan ecent r mengevaluasi kejang yang diinduksi secara kimia pada tikus menunjukkan bahwa menghalangi konversi testosteron menjadi estrogen dengan menggunakan aromatase inhibitor peningkatan ambang kejang [32]. Sebaliknya, androgen 5α-reduced telah ditemukan memiliki sifat anti convulsant di situs reseptor yang sama dari reseptor GABA sebagai allopregnanolone [33, 34]. Telah menunjukkan bahwa tingkat yang lebih rendah testosteron dan / atau tingkat yang lebih tinggi estradiol mungkin memiliki korelasi langsung dengan disfungsi seksual dan meningkatkan frekuensi kejang pada pria dengan epilepsi [35]. Testosteron rendah kronis dapat menyebabkan kegagalan testis dan hypergonadotr opic hyopgonad ism, yang keduanya ditemukan pada pria dengan epilepsi. Herzog et al. [35] menunjukkan bahwa normalisasi testosteron pada pria dengan hipogonadisme statistik peningkatan hasrat seksual dan fungsi. Oleh karena itu, testoster satu tingkat harus mon itored pada pria dengan epilepsi mengeluh disfungsi seksual yang pada gilirannya manfaat dari suplemen testosteron dengan fungsi seksual yang lebih baik, meningkatkan mood, dan penurunan frekuensi kejang.
Kombinasi testosteron dan aromatase inhibitor itor mungkin hipotetis bermanfaat dalam mengobati pria dengan epilepsi dan hipogonadisme, dengan meningkatkan kadar serum testosteron bebas dan menurunkan tingkat serum estradiol. Penggunaan inhibitor aromatase pada pria dengan epilepsi telah terbukti untuk meningkatkan tingkat testosteron dan mungkin mengurangi frekuensi kejang, meningkatkan mood, dan meningkatkan fungsi seksual, tapi kombinasi ini perlu dikaji lebih lanjut sebelum membuat keputusan definitif tentang peran mereka dalam praktek klinis [36, 37]. Hormone Replacement Therapy di Epilepsi Sebuah studi cross-sectional 1999 mengevaluasi efek menopause dan perimenopause terhadap jalannya epilepsi [38]. Kelompok perimenopause terdiri dari 39 wanita perimeno pausal dengan riwayat epilepsi. Sembilan subyek melaporkan tidak ada perubahan dalam serangan di perimenopause, lima melaporkan penurunan frekuensi kejang, dan 25 perempuan melaporkan peningkatan frekuensi kejang. Dua puluh delapan wanita dilaporkan memiliki pola kejang catamenial sebelum menopause, dan delapan mata pelajaran mengambil hormon sintetis terapi pengganti (HRT). Riwayat pola kejang catamenial secara bermakna dikaitkan dengan frekuensi kejang meningkat pada perimenopause, tapi HRT tidak berpengaruh signifikan terhadap kejang. Peningkatan frekuensi kejang selama perimenopause mungkin sekunder dari peningkatan rasio estrogen / progesteron selama periode ini. Kelompok menopause termasuk 42 perempuan yang secara alami menopause (1 tahun tanpa menstruasi) [38]. Tidak ada perubahan arah keseluruhan frekuensi kejang dalam kelompok ini: 12 perempuan melaporkan tidak ada perubahan dalam frekuensi kejang, 17 melaporkan penurunan frekuensi kejang, dan 13 mengalami peningkatan frekuensi kejang. Enam belas dari wanita-baik yang dengan dan mereka yang tidak memiliki riwayat catamenial HRT sintetis epilepsi-mengambil, yang ditemukan memiliki korelasi positif dengan frekuensi kejang. Dari catatan, hampir semua subjek mengambil hati AED enzim-merangsang. Lima perempuan mulai HRT di menopause dan mencatat peningkatan langsung dalam frekuensi kejang. Sebagian besar perempuan yang menggunakan HRT mengambil estrogen dalam kombinasi dengan progestin sintetis. Hasil tersebut mendorong penyelidikan lebih lanjut dalam penggunaan HRT untuk wanita epilepsi menopause. A, acak, plasebo-terkontrol double-blind dilakukan dengan tiga kelompok studi: wanita mengambil dosis tunggal kombinasi HRT (0,625 mg estrogen kuda terkonjugasi [CEE] ditambah 2,5 mg MPA, atau CEE / MPA) harian, double- dosis
CEE / MPA, atau plasebo [39]. Lima dari tujuh subyek mengambil dosis ganda CEE / MPA memiliki frekuensi kejang memburuk, dibandingkan dengan empat dari delapan mengambil dosis tunggal CEE / MPA dan salah satu dari enam mengambil plasebo (P = 0,05). Peningkatan frekuensi kejang dikaitkan dengan peningkatan dosis CEE / MPA. Hasil ini menunjukkan bahwa CEE / MPA dapat meningkatkan frekuensi kejang pada wanita dengan epilepsi, tapi ini tidak menunjukkan bahwa ada kontraindikasi langsung ke HRT pada wanita-wanita. Namun, itu menunjukkan bahwa CEE / MPA mungkin bukan HRT optimum pada wanita dengan epilepsi. Karena progesteron alami yang dikenal memiliki sifat antikonvulsan aktif, mungkin rejimen HRT lebih mujarab mungkin termasuk progesteron alami di samping estrogen, daripada penggunaan senyawa yang mengandung MPA.
Kesimpulan Epilepsi adalah gangguan neurologis umum yang dapat dikendalikan, tetapi tidak sembuh dengan obat-obatan. Telah terbukti bahwa hormon reproduksi mungkin memainkan peran dalam patofisiologi epilepsi, dan karena itu mungkin memainkan peran dalam pengobatan gangguan ini. Ada pemikiran untuk menggunakan terapi hormonal berdasarkan informasi di atas, dan terapi progesteron muncul untuk menawarkan janji terbesar. Kami masih menunggu hasil baru-baru ini, percobaan acak terkontrol mengevaluasi penggunaan progesteron alami pada wanita dengan epilepsi. Namun, seperti terapi saat ini tersedia lainnya untuk epilepsi, terapi hormonal tidak jinak. Mereka mungkin membawa efek samping yang tidak diinginkan dan risiko, beberapa di antaranya mungkin berhubungan dengan morbiditas yang serius. Sebagai contoh, sebuah penelitian terbaru oleh Chelbowski et al. [40 •] menemukan bahwa HRT mungkin telah menyebabkan peningkatan risiko kanker payudara dan bentuk yang lebih agresif dari kanker payudara dibandingkan pada wanita yang tidak menerima HRT.Karena studi ini menyelidiki penggunaan agen kombinasi (CEE / MPA), tidak dapat disimpulkan bahwa semua jenis terapi hormonal (misalnya, progesteron-satunya terapi) berbahaya untuk digunakan pada wanita dengan epilepsi. Jangka panjang prospektif Penelitian lebih lanjut harus dilakukan pada agen ini sebelum membuat pernyataan konklusif tentang keselamatan mereka pada pasien epilepsi.
Pada waktu saat ini, pengobatan awal untuk pasien dengan epilepsi tetap obat antiepilepsi konvensional. Terapi hormonal telah ditemukan memiliki pengurangan sederhana di frekuensi kejang, namun tidak boleh digunakan sebagai terapi lini pertama ketika agen dengan khasiat dikenal dan profil efek samping yang lebih aman tersedia. Ketika digunakan sebagai agen ajuvan, terapi hormonal mungkin memiliki tempat dalam pengobatan epilepsi, dan pilihan dan dosis hormon penting. Seperti dengan semua perawatan, sejarah dan kebutuhan setiap pasien akan selalu perlu dipertimbangkan sebelum membuat keputusan apakah atau tidak untuk menggunakan terapi hormonal untuk pengobatan / gangguan kejang nya.
