fz januari 2010

Aan de minister v an Volksgez ondheid, Welz ijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ ‘s Gravenhage

Uw brief v an

Uw kenmerk

Datum

7 augustus 2009

farmatec/FZ-2948336

15 januari 2010

Ons kenmerk

Behandeld door

Doorkiesnummer

ZA/2010005031

M. v an der Graaff

(020) 797 88 92

Onderw erp

CFH-rapport 09/28: gefitinib (Iressa® ) Geachte heer Klink, In de brief v an 7 augustus heeft u het College v oor z orgverzekeringen (CVZ) verz ocht om een inhoudelijke toetsing uit te v oeren met betrekking tot gefitinib (Iressa® ). De Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) heeft deze beoordeling inmiddels afgerond. De ov erwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 09/ 28 dat als bijlage is toegevoegd. Gefitinib is geregistreerd v oor de behandeling van v olwassen patiënten met lokaal gev orderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met activerende EGFR TKmutaties. Het product is beschikbaar in de v orm van tabletten bevattende 250 mg gefitinib per tablet. Bij de behandeling v an lokaal vergevorderd of gemetastaseerd NSCLC is de toepassing van gefitinib beperkt tot patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie. Op basis van de eerder genoemde fase-III studie en een meta-analy se bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties is het aannemelijk dat de effectiv iteit van gefitinib niet verschilt in de verschillende lijnen van behandeling. Behandeling met gefinitib na behandeling met erlotinib en v ice versa is, gez ien de mogelijke kruisresistentie, echter niet wenselijk. Op basis v an indirecte vergelijking heeft gefitinib een therapeutische w aarde die gelijk is aan die van erlotinib. Gefitinib (Iressa® ) is onderling vervangbaar met erlotinib (Tarceva® ) en kan daarom samen met erlotinib in een nieuw te v ormen groep w orden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling z orgverzekering. Voor gefitinib is de standaarddosis 250 mg en v oor erlotinib 150 mg. Hoogachtend,

dr. A. Boer Lid Raad van Bestuur

2/ZA/2010005031

R apport

CFH-rapport 09/28 gefitinib (Iressa® )

vast gesteld in de CFH-vergadering van 11 januari 2010

Uitgave

Volgnummer Afdelin g Auteur Doorkiesnummer Bestellingen

Colle ge voor zorgve rzekeringe n Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail [email protected] Internet www.cvz.nl 29112929 Zorgadvie s Dr. M . van de r Graaff Tel. (020) 797 8892

Inho ud: pag. 1

1.

Inleiding

2

2.

Nieuwe chemische ve rbinding

2

2.a.

gefitinib (Ire ssa® )

2

2.a.1.

V oorstel fabrikant

2

2.a.2.

Beoordeling opname in het GVS

2

2.a.3.

Beoordeling criteria onde rlinge vervangbaarhe id

3

2.a.4.

Conclusie onde rlinge vervangbaarhe id

3

2.a.5.

Standaarddosis

3

2.a.6.

Conclusie plaats in het GVS

3

2.a.7.

Literatuur

4

3.

Conclusie

Bijlage(n) 1.

Brief van de minister van V olksgezondhe id, W elzijn en S port d. d. 7 augustus 2009

2.

Farmacothe rapeutisch rapport Iressa®

1. Inleiding In de brief van 7 augu stus 2009 verzoekt de ministe r van V olksgezondhe id, W elzijn en S port het Colle ge voor zorgverzekeringe n een inhou delijke toetsing uit te voe ren ove r gefitinib (Ire ssa® ).

- CONCEPT -

Pagina 1 van 4

2. Nieuwe chemische verbinding 2.a. gefitinib (Iressa®) Samenstelling

Gefitinib (250 mg) in filmomhulde tablet voor orale toediening.

Geregi streerde indicatie

De behande ling van volwasse n patië nten met lokaal gevorde rde of gemetastasee rde niet-kleince llige longkanke r met active rende EGFR TK-mutaties. 2.a.1. Voorstel fabrikant De fabrikant stelt voor gefitinib in éé n cluster te plaatse n op bij lage 1A van de Regeling zorgverzekering same n met erlotinib (Tarce va® ) dat nu is opge nomen op bij lage 1B. 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een ge neesmidde l in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordee ld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenome n genee smidde len. V oor de onde rlinge ve rvangbaarheid komt allee n de tyrosinekinase remmer e rlotinib in aanmerking. Dit is het ande re in het GVS opgenomen ge neesmidde l dat is gere gistree rd voor de behandeling van lokaal ge vorde rde of gemetastasee rde niet-kle ince llige longkanke r bij patië nten met active re nde EGFR-TK mutaties. 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid

Gelijksoortig indicatiegebied

Gefitinib is gere gistree rd voor de be handeling van volwasse n patiënten met lokaal ge vorderde of ge metast asee rde nietkleincellige longkanke r met activere nde EGFR TK-mutaties. Het betreft zowe l patië nten die niet eerde r met chemotherapie zijn behande ld (eerstelij n) als de gene n die we l eerder met che mothe rapie zijn be hande ld (tweede lijn). Erlotinib is ge registreerd voor de be hande ling van patië nten met lokaal ge vorderde of ge metast asee rde niet-kle incellige longkanke r na fale n van tenminste één voorafgaand che mothe rapie regime (twee de lij n). Er zijn daarnaast minstens twee klinische onde rzoeke n met erlotinib ge publicee rd waaruit blijkt dat erlonitib ook in de ee rstelijn bij patiënten met active re nde EGFR TK-mutaties nuttig is. Het gebruik van gefitinib is be perkt tot patiënten met een active re nd EGFR TK-mutaties. De rubriek ‘indicaties’ van de S PC van e rlotinib ve rme ldt expliciet dat er geen ove rle vingsvoordeel of ande r klinisch rele vant effect van de behande ling is waarge nome n bij patië nten met EGFR-negatie ve tumoren. Conclusie: gefitinib e n erlotinib hebbe n een gelijksoortig indicatie gebie d.

Gelijke toedieningsweg

Gefitinib e n erlotinib zijn oraal toepasbaar. Conclusie: gefitinib e n erlotinib hebbe n een gelijke toedie ningswe g. - CONCEPT -

Pagina 2 van 4

Bestemd voor dezelfde leeftijdsc ategorie

Gefitinib e n erlotinib zijn bestemd voor ge bruik door volwassene n. Conclusie: gefitinib e n erlotinib zijn bestemd voor toepassing bij dezelfde leeftijdscategorie.

Klinische relevante verschillen in eigensch appen

Het aangrij pingspunt van gefitinib en e rlotinib is ge lege n op het intracellulaire kinase domein van de EGFR. Beide middele n blokke re n voor zove r be kend hoofdzakelijk de signaalove rdracht van de EGFR, in het bijzonder van EGFR met een activere nde TK-mutatie. Gefitinib e n erlotinib zijn bij patiënten zonde r activere nde EGFR TK-mutatie niet we rkzaam. Op basis van indire cte vergelijking kan men conclude re n dat in gerandomiseerde klinische onde rzoeken gefitinib e n erlotinib verge lijkbaar effectief zijn gebleken. Be ide middele n ware n het meest effectief bij vrou wen, niet-roke rs, patiënten met broncho- alve olaire of ade nocarcinome n en Oost-Aziatische patiënten. Onde r he n be vinden zich naar ve rhouding de meeste patiënten met active rende EGFR TK-mutaties. De bij werkinge nprofiele n van gefitinib e n erlotinib zijn verge lijkbaar. Conclusie: bij patiënten met activere nde EGFR TK-mutaties is er tussen gefitinib e n erlotinib geen sprake van klinisch rele vante verschillen in e ige nschappe n. 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Op grond van het bove nst aande is gefitinib onderling vervangbaar met erlotinib.

2.a.5. Standaarddosis V oor gefitinib en e rlotinib heeft de W HO geen DDD. vastge steld. V olgens de S PC is de aanbe volen dose ring van gefitinib ee nmaal daags éé n tablet van 250 mg. De standaarddosis van gefitinib be draagt dus 250 mg. V olge ns de S PC is de aanbevole n dosering van e rlotinib eenmaal daags één tablet van 150 mg. De standaarddosis van e rlotinib bedraagt dus 150 mg.

2.a.6. Conclusie plaats in het GVS Gefitinib is onde rling vervangbaar met erlotinib e n kan daarom same n met erlotinib op de bij lage 1A van de Regeling zorgverzekeringe n worden geplaatst. De standaarddosis van gefitinib is 250 mg. De standaarddosis van e rlotinib is 150 mg.

2.a.7. Literatuur Zie het Farmacotherapeutisch rapport gefitinib voor de toepassing bij ve rge vorderd NS CLC. - CONCEPT -

Pagina 3 van 4

3. Co nclusie Gefitinib (Ire ssa® ) is onderling ve rvangbaar met erlotinib (Tarce va® ) en kan daarom same n met erlotinib in een nieu w te vorme n groep worden ge plaatst op bijlage 1A van de Rege ling zorgverzekering. V oor gefitinib is de standaarddosis 250 mg en voor erlotinib 150 mg.

De V oorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp

De S ecretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp

Prof. dr. J.H.M . S chelle ns

Dr. M . van de r Graaff

- CONCEPT -

Pagina 4 van 4

29125506 farmacotherapeutisch rapport gefitinib (Ire ssa® )

Farmacot herapeut isch rapport gefit inib (Iressa®) bij de indicat ie lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet -kleincellige longkanker 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp (C FH) heeft een farmacotherapeutisch rapport v astgesteld voor het geneesmiddel gefitinib (Iressa® ). Voor de bepaling van de therapeutische waarde als eerstelijnsbehandeling v an lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker is gefitinib vergeleken met een platinadoublet. Voor toepassing bij reeds eerder met een platinadoublet behandelde patiënten (2e en 3e lijn) is gefitinib vergeleken met docetaxel, erlotinib en pemetrexed. Effectiviteit: Op basis van één studie liet gefitinib als eerstelijnsbehandeling ten opz ichte van carboplatine/paclitaxel een langere progressievrije overleving zien bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties, maar de gegevens over een mogelijk effect op de algehele overlev ing z ijn nog niet beschikbaar. Verder liet gefitinib in meerdere studies bij dez e specifieke patiëntengroep als tw eedelijnsbehandeling ten opz ichte van docetaxel een langere progressievrije overleving z ien, maar geen langere algehele overleving. Indirecte vergelijking wijst op een vergelijkbare effectiviteit van gefitinib en erlotinib als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met activerende EGFR TKmutaties. Als derdelijnsbehandeling w as gefitinib minder effectief dan docetaxel bij dez e niet op mutaties geselecteerde populatie. Bijwerki ngen: De belangrijkste bijw erkingen van gefitinib z ijn huidreacties, diarree, misselijkheid, braken, mondslijmv liesontsteking, gebrek aan eetlust, lichamelijke zwakte, benauw dheid en hoesten. Het bijwerkingenprofiel van gefitinib en erlotinib is vergelijkbaar. Omdat hematologische bijwerkingen, ernstige diarree en haaruitval nauw elijks voorkomen, is het bijwerkingenprofiel van gefitinib en erlotinib gunstiger dan dat van platinadoublet, docetaxel en, in mindere mate, dan van pemetrexed. Kwalit eit van leven: De eerstelijnsbehandeling van gefitinib leidde bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties tot een sterkere verbetering van de sy mptoomscore en de kwaliteit van leven dan een platinadoublet. Ervari ng: Met gefitinib is v oldoende ervaring opgedaan Toepasbaarheid en gebruiksgemak: Binnen de indicatie z ijn gefitinib en erlotinib breed en, anders dan docetaxel en pemetrexed, oraal toepasbaar. Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling v an lokaal vergevorderd of gemetastaseerd NSCLC is de toepassing van gefitinib beperkt tot patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie. Op basis v an de eerder genoemde fase-III studie en een meta-analyse bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties is het aannemelijk dat de effectiviteit van gefitinib niet verschilt in de verschillende lijnen van behandeling. Behandeling met gefinitib na behandeling met erlotinib en v ice versa is, gez ien de mogelijke kruisresistentie, echter niet w enselijk. Op basis v an indirecte vergelijking heeft gefitinib een therapeutische w aarde die gelijk is aan die van erlotinib.

2. Inleiding Geneesmiddel

Gefitinib

Samenstelling

Gefitinib, tablet 250 mg.

Geregistreerde indicatie

De behandeling v an v olwassen patiënten met lokaal gev orderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met activerende EGFR TK-mutaties.

Dosering

Eenmaal daags één tablet van 250 mg.

Werkingsmechanisme

Gefitinib is een selectieve remmer van EGFR-Ty rokinase (TK), met - DEFINITIEF -

Pagina 1 van 12


name als daarin mutaties v oorkomen Bijzonderheden

Docetaxel en pemetrexed z ijn v oor toepassing bij de behandeling van NSCLC toegelaten tot resp. v oorgedragen voor de ´Beleidsregel dure geneesmiddelen in z iekenhuizen´.

Zie v oor uitgebreide informatie over gefitinib de preparaattekst die z al verschijnen in de eerstvolgende (elektronische) v ersie van het Farmacotherapeutisch Kompas (www .fk.cvz.nl).

3. Uit gangspunten beoo rdeling 3.a. Toepassingsgebied Jaarlijks stelt men in ons land bij meer dan 9.000 patiënten longkanker vast. Daarmee is deze aandoening één van de meest voorkomende maligne z iekten. Ongeveer 85% heeft niet-kleincellige longkanker (‘non-small cell lung cancer’ ofw el ‘NSCLC’) dat vaker bij mannen dan bij v rouwen voorkomt. Bij ongev eer driekwart van de patiënten is de z iekte bij diagnose al lokaal gevorderd of gemetastaseerd, z odat de algehele overleving slechts ongeveer acht maanden is. Na vijf jaar is van alle patiënten nog 13% in lev en, terwijl dit v oor degenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC minder dan 5% is. In de afgelopen jaren z ijn deze cijfers maar in beperkte mate verbeterd. 1-5 Behandeli ng vroege N SCLC In de v roege stadia v indt de behandeling v an NSCLC voornamelijk plaats met chirurgie en radiotherapie. Vaak voegt men hieraan chemotherapie toe, v ooral een platinadoublet.2-5 Behandeli ng gevorderd N SCLC: eerst e lijn In het lokaal gevorderde stadium of bij metastasering is de behandeling palliatief en gericht op het behoud v an de kwaliteit van leven, w aarbij men indien mogelijk lev ensverlengende chemotherapie toepast, al of niet in combinatie met radiotherapie.1,3-5 Behalv e van de best mogelijke ondersteunende z org maakt men ook hier gebruik v an chemotherapie met een platinadoublet. Het resultaat is afhankelijk van het stadium waarin de aandoening z ich bevindt en de conditie van de patiënt.2-5 Patiënten met vergevorderde NSCLC en een goede algehele conditie behandelt men doorgaans met cisplatine in combinatie met docetaxel, gemcitabine of vinorelbine. 2,4-6 Bij patiënten met een adeno- of grootcellig carcinoom is ook de combinatie cisplatine/pemetrexed toepasbaar7. Bij het niet kunnen v erdragen van cisplatine is een carboplatinedoublet bruikbaar, doorgaans is dit carboplatine/paclitaxel.2,4-6 Met een algehele overlevingsduur v an negen tot elf maanden is de effectiviteit van cisplatinedoubletten min of meer ov ereenkomstig2,4,5 (z ie ook: Farmacotherapeutische rapporten pemetrexed en v inorelbine en www .fk.cvz .nl). Het beste behandelresultaat, namelijk een algehele overlevingsduur v an 10-13 maanden lijkt bereikbaar bij patiënten met niet-plaveiselcelcarcinoom-NSCLC. 7-13 Behandeli ng gevorderd N SCLC: t weede en derde lijn In de tweede lijn kunnen patiënten w orden behandeld met docetaxel of pemetrexed2,4,5. Ook hier is de toepassing v an pemetrexed beperkt tot patiënten met niet-plaveiselcelcarcinoom-NSCLC. 6 In plaats van deze parenterale middelen is ook de orale proteïnekinaseremmer erlotinib toepasbaar.14 (z ie ook: Farmacotherapeutisch rapport erlotinib en www .fk.cvz .nl). Gebruik van erlotinib is ook z invol bij patiënten die al met docetaxel of pemetrexed z ijn behandeld.14,15 Het resultaat van een tw eedelijnsbehandeling is sterk afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt. Bij minder dan 10% van de patiënten treedt verbetering op, bij 20-40% w ordt het v oortschrijden van de aandoening tijdelijk tot staan gebracht. Ten opz ichte van beste ondersteunende z org verlengt de behandeling de algehele overlevingsduur met ongeveer twee maanden v an 4-5 naar 6-8 maanden. Eén jaar na de start van de behandeling is ongeveer 25% van de behandelde patiënten nog in leven.4,5,9 ,14 ,15 Prot eïneki naseremmers en EGFR - DEFINITIEF -

Pagina 2 van 12


Proteïnekinases hebben een sleutelrol bij de regulering van signaaloverdrachtsketens die betrokken z ijn bij processen als de homeostase, differentiatie, groei en overleving van indiv iduele cellen. Bij maligne aandoeningen is de regulering en/of het functioneren van dez e ketens verstoord, hetgeen leidt tot een ongecontroleerde groei, onderdrukking v an de celdood, vaatvorming in tumoren en/of verspreiding v an maligne cellen. Veel proteïnekinases hebben een functie als membraanreceptor v an eiw itten en peptidehormonen.16 Ty rosinekinases (TK) z ijn de meest v oorkomende receptorproteinekinases.16 Zij w orden v oornamelijk geactiveerd door groeifactoren z oals de Epidermale Groeifactor (EGF). De EGF-receptor (EGFR) is bij ongev eer 60% van de patiënten met NSCLC aanwez ig.16-19 De EGFR-selectieve proteïnekinaseremmers erlotinib en gefitinib verstoren het functioneren van EGFR door de binding v an ATP aan het intracellulair gelegen kinasedomein van de receptor te blokkeren.17,18 Het gev olg is dat de bij de activering ontstane EGFR-dimeren niet meer aan fosfory lering onderhev ig z ijn en dat de signaaloverdracht stokt.16-18 Proteïnekinases binden alleen aan EGFR indien door een somatische genmutatie het kinasedomein v oor hen toegankelijk is. Hieruit v olgt dat de toepassing van EGFR-selectieve proteïnekinaseremmers alleen z inv ol is bij een selectie van patiëntengroepen op gemuteerde EGFR en andere relevante ‘biomarkers’.

3.b. Keuze vergelijkende behandeling Voor de toepassing in de eerste lijn is een vergelijking nodig van gefitinib in combinatie met de platinadoubletten v ersus platinadoubletten alleen. Voor toepassing in de tweede of derde lijn dient gefitinib monotherapie te w orden vergeleken met erlotinib, docetaxel en pemetrexed. Het is z owel in de eerste- als in de tweedelijn van belang om na te gaan in hoeverre het resultaat van dez e behandelingen w ordt beïnvloed door de aanw ezigheid van activerende EGFR TK- mutaties en w at de rol is van genetische factoren, z oals de mutatiestatus van het KRAS-gen.

3.c. M ethodiek van beoordeling Bij de beoordeling is gebruik gemaakt van het EPAR20, de 1B-tekst21, en v an onderz oeksresultaten die z ijn gepubliceerd in peer-review ed tijdschriften. Ten behoeve van de evaluatie is op 1 oktober 2009 de literatuur onderz ocht (Med-line v ia PUB-Med, Embase en de Cochrane Library ). Zoektermen (alleen of in combinaties): EGFR, mutation, KRAS, MET, protein kinase (inhibitor), ty rosine kinase (inhibitor), gefitinib, erlotinib, cisplatin, carboplatin, docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, v inorelbine, (squamous/non-squamous/bronchoalv eolar) non-small cell lung cancer en NSCLC. Het onderz oek leverde een aantal aanv ullende referenties op.16-19,22 ,23

4. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van gefitinib is beoordeeld op de criteria w erkzaamheid, effectiviteit, bijwerkingen, kw aliteit van leven, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. In de klinische onderz oeken is de w erkzaamheid bepaald aan de hand van de RECIST-criteria: complete respons (CR), partiële respons (PR), stabilisatie van de z iekte (SD), en progressie v an de z iekte (PD).24 De belangrijkste uitkomstmaat v oor de effectiviteit is de algehele overleving (OS). De tijd tot progressie (TTP) en de progressiev rije overlev ing (PFS) gelden als intermediaire parameters.25

4.a Werkzaamheid/effectivit eit Eerst e lijn (o ngeselect eerde populat ie) In twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II onderz oeken (INTACT 1 en 2) bleek de toevoeging van gefitinib (250 of 500 mg/dag) aan een eerstelijns platinadoublet (cipslatine/gemcitabine of carboplatine/paclitaxel) niet te leiden tot een verbetering van het behandelresultaat (z ie tabel 1).26 27 Het betrof niet-geselecteerde patiëntengroepen waarvan de kenmerken en behandelresultaten ov ereenkwamen met die in klinische onderz oeken met diverse platinadoubletten.6, 8-10 Het effect van de lage dosering gefitinib verschilde niet van de hoge dosering, die echter meer en ernstigere bijw erkingen v eroorzaakte.21,26,27 In latere onderz oeken is daarom alleen de lage dosering onderz ocht21. Ter vergelijking zijn in tabel 1 tw ee gerandomiseerde onderz oeken van de eerstelijnsbehandeling met erlotinib in v ergelijking tot een platinadoublet w eergegeven.29,30 In beide onderz oeken was ook geen sprake van een langere ov erlev ingsduur bij erlotinib in de totale populatie

- DEFINITIEF -

Pagina 3 van 12

29125506 farmacotherapeutisch rapport gefitinib (Ire ssa® ) Tabel 1. Uitkomsten gerandomiseerde fase II en III onderzo eken eerstelijns toepassing gefitinib (250 mg/dag) en erlotinib (150 mg/dag). Dit zijn ongeselecteerde po pulaties, tenzij anders verm eld Onderzo ek en behandeling INTACT 12 6 (CIS GEM + gefit inib v s CISGEM + placebo) INTACT 22 7 (CARPAC + gefit inib v s CARPAC + placebo) IPASS (voornamelijk vrouwelijke OostAziatische p atiënten) 28 (gefit inib v s CARPAC)

NITT 365 vs 365 345 vs 363 609 vs 608

Gefinitib 250 mg/dag PFS/TTP OS ORR (%) (maanden) (maanden)

Vergelijk ende behandeling PFS/TTP OS ORR (%) (maanden) (maanden)

51,2

5,8

9,9

47,2

6,0

10,9

30,4

5,3

9,8

28,7

5,3

9,9

43,0

6

18,6

32,2

6

17,3

Erlotinib 150 mg/dag TALENT2 9 (CISGEM + 580 erlot inib v s CISGEM + vs placebo) 579 31,5 5,9 10,8 29,9 6,2 11,0 TRIBUTE3 0 539 (CARPAC + erlot inib vs v s CARPAC + placebo) 540 21,5 -10,6 19,3 -10,5 NITT: nu mber int ended t o t reat ; ORR: ov erall respo nse rat e; PFS: progressio n free surv iv al; TTP: t ime t o progression; OS : ov erall surv iv al; CISGEM : cisplat ina met gemcit abine; CARPAC: carboplat ine met paclit axel

Eerst e lijn (geselect eerde populat ie) IPASS betrof een gerandomiseerd, open onderz oek bij voornamelijk vrouw elijke Oost-Az iatische patiënten met adeno- of bronchoalveolair-NSCLC en een goede conditie die niet of zeer weinig hadden gerookt.28 Gefitinib bleek een significant hoger responspercentage (43% v s. 32%) en hogere kans op progressiev rije overleving (HR: 0,74: 95% BI: 0,65-0,85) te gev en dan carboplatine/paclitaxel. Belangrijk w as dat bij patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie de kans op progressiev rije overleving bij gefitinib hoger was dan bij carboplatine/paclitaxel (HR: 0,48; 95% BI: 0,36-0,64; P<0,001). Bij patiënten z onder een mutatie was het resultaat omgekeerd (HR 2,85; 95% BI 2,05-3,98; P<0,001).Bij progressie w isselde in beide groepen 40% van de deelnemers van behandeling (cross-over). Ongev eer 10% v an de met gefitinib behandelde patiënten en 15% v an de met carboplatine/paclitaxel behandelde patiënten w erd bij progressie met andere middelen behandeld. De algehele ov erlevingsduur w as bij gefitinib wel iets langer (18,6 v s. 17,3 maanden), maar niet significant (HR: 0,91: 95% BI: 0,76-1,10) 20,2 8 verschillend v an carboplatine/paclitaxel. Het effect van de cross-over op de totale overleving in beide behandelingsgroepen is niet v ast te stellen. Bij de in tabel 1 genoemde studies met erlotinib w erd ook in subgroepen v an patiënten die nooit hadden gerookt een langere overleving gev onden. De v erklaring hierv oor is mogelijk dat in de populatie niet-rokers met NSCLC vaker activerende EGFR TK-mutaties w erd geconstateerd dan bij rokers.29 Tweede lijn (o ngeselect eerde populat ie) In de tweede lijn z ijn een aantal fase II en fase III studies uitgevoerd waarbij v oor gefinitib monotherapie ten opz ichte van de vergelijkende behandeling in ongeselecteerde populaties geen verbetering in het behandeleffect w erd aangetoond:  IDEAL 1 en 2 w aren twee gerandomiseerde, open fase II onderz oeken w aaruit bleek dat 250 mg gefitinib ev en effectief w as als 500 mg gefitinib per dag (z ie: tabel 2).31,3 2  ISEL was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase III onderz oek bij patiënten die eerder tenminste één keer met chemotherapie, w aaronder een platinadoublet, waren behandeld.33 Het behandeleffect van gefitinib (250 mg/dag) bleek niet beter te zijn dan dat van beste ondersteunende z org (tabel 2).20  INTEREST betrof een gerandomiseerd onderz oek w aarin gefitinib bij een algemene patiëntengroep in de tw eede en derde lijn is vergeleken met docetaxel.35 Van de patiënten uit het INTEREST- onderz oek w erd na het staken v an de aanvankelijke onderz oeksbehandeling in beide groepen iets meer dan de helft niet verder behandeld. Van de ov erige patiënten w erd uit de gefitinibgroep 31% met docetaxel behandeld en uit de docetaxelgroep 21% met gefitinib en 15% met erlotinib. Er w as geen verschil in effectiviteit tussen de behandelingen (z ie: tabel 2). - DEFINITIEF -

Pagina 4 van 12




De algehele overlevingsduur v an patiënten die gefitinib of docetaxel als tw eedelijnsbehandeling kregen verschilde niet (7,8 v s. 7,6 maanden; HR: 0,96 [95% BI: 0,851,08]; P=0,50). Als derdelijnsbehandeling was docetaxel echter effectiever (6,9 v s. 11,9 maanden; HR: 1,39 [95% BI: 1,03-1,87]; P=0,0326).20 ,35 SIGN betrof een gerandomiseerd fase II onderz oek waarin gefitinib bij ov erwegend nietAz iatische patiënten is v ergeleken met docetaxel.23 De resultaten waren vergelijkbaar met die van het INTEREST- onderz oek (z ie: tabel 2).23

Tabel 2. Uitkomsten gerandomiseerde fase II/III onderzo ek en met gefitinib (250 mg/dag) bij toepassing in de tweede lijn. Dit zijn ongeselecteerde populaties, tenzij anders verm eld Gefinitib 250 mg/dag Onderzo ek en behandeling IDEAL 13 2 IDEAL 23 1

IS EL33 IS EL (Aziatische p atiënten) 34

NITT 102 vs 114 103 vs 106 1.129 vs 563 235 vs 107

Gefitinib 500 mg/dag

ORR/DCR (%)

PFS/TTP (maanden)

OS (maanden) /1 jr OS (%)

18/54

2,7

7,6/35

19/51

2,8

8,0/29

12/--Gefit inib 250 mg/dag

7,0/27

9,0/--

-Placebo en BS C

6,0/24

8/40

3,0

5,6/27

1/32

2,6

5,1/21

12/--

4,4

9,5/41

2/--

2,2

5,5/23

Gefit inib 250 mg/dag INTERES T35 SIGN23 V-15-32x (Japanse p atiënten) 36

733 vs 733 68 vs 73 245 vs 245

ORR/DCR (%)

PFS/TTP (maanden)

OS (maanden) /1 jr OS (%)

docet axel (75 mg/ m2 , 1x 3 w kn)

9/--

2,2

7,6/32

7/--

2,7

8,0/34

13/--

3,0

7,5/--

14/--

3,4

7,1/--

23/34

2,0

11,5/48

13/33

2,0

14,0/54

x

Docetaxel 60 mg/m2, 1x 3 wkn; NITT: number intende d to treat; ORR: objective re sponse rate (CR+PR); PFS : progre ssion free survival; TTP: time to progre ssion; OS : overall survival; DCR: dise ase control rate (CR+PR+S D)

Tweede lijn (gesel ect eerde populat ie) In specifieke post-hoc gedefinieerde subpopulaties van de eerder genoemde studies óf in studies met geselecteerde populaties w erd w el een behandeleffect van gefitinib gev onden:  Bij een naderhand uitgev oerde exploratieve analyse in de IDEAL 1 en 2 studies binnen de gefitinib-groepen bleek dat bij de Japanse patiënten uit IDEAL 2 de algehele overlev ingsduur bijna twee keer z o lang was als bij de totale patiëntengroep. Gefitinib w as verder effectiever als patiënten adenocarcinomen hadden en bij v rouwen. Bij de IDEAL-onderz oeken verschilde het effect van de beide doseringen niet, maar veroorz aakte de hoge dosering w el meer bijwerkingen  Exploratieve subgroepanaly ses op basis van de ISEL studie w ezen verv olgens uit dat gefitinib wel significant effectiever was bij niet-rokers en Az iatische patiënten.34 Een post-hoc uitgev oerde analyse van de mutatiestatus bij een klein aantal patiënten gaf aan dat de aanw ezigheid van een activerende EGFR TK-mutatie samenhing met een betere respons op gefitinib.22 Voor de algehele overlevingsduur v iel dez e relatie door het ontbreken van voldoende gegevens echter niet vast te stellen.22  Bij patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie in de INTEREST studie w as geen sprake van een significant verschil in algehele overleving tussen gefitinib en docetaxel, maar gefitinib gaf wel van een significant hogere respons en langere progressiev rije overleving. 20,35  Tenslotte liet een onderz oek onder uitsluitend Japanse patiënten (V-15-32) van w ie de meesten adenoom-NSCLC hadden op secundaire eindpunten z ien dat gefitinib een v ergelijkbare of betere werkzaamheid z ien.36 Het oorspronkelijke doel van het onderz oek, namelijk het - DEFINITIEF -

Pagina 5 van 12


aantonen van non-inferioriteit van gefitinib ten opz ichte van doxetaxel wat betreft algehele ov erlev ing werd niet behaald. Met a-analy se 1e en 2e lijns kli nische o nderzoeken De registratie is de uitkomst van een langdurig proces w aarbij gefitinib in een groot aantal gerandomiseerde fase II en III onderz oeken (± 10.000 patiënten) is geëvalueerd. In geen enkel onderz oek is gefitinib echter toegepast op de manier z oals die in de indicatiestelling is v astgelegd. Bij de registratie speelde een belangrijke rol een meta-analyse van de behandelresultaten bij deelnemers aan de onderz oeken bij w ie de EGFR-mutatiestatus was bepaald (N=3.232).20 Hieruit bleek dat gefitinib veel werkzamer w as bij patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie (respons: 55-75%) dan z onder (respons: <10%). Bij chemotherapie w as er ook sprake van een hogere respons, maar het v erschil w as veel geringer: 20-45% v ersus 10-25%.20 Uit een multivariate analyse bleek dat activerende EGFR TK-mutaties 6,5 keer v aker v oorkwamen bij niet-rokers dan bij rokers, 4,4 keer v aker bij patiënten met adenocarcinomen dan bij patiënten met andere v ormen van NSCLC en 1,7 keer vaker bij v rouw en dan bij mannen.20 Een afz onderlijke analyse van de ISEL-, INTEREST- en INVITE-onderz oeken liet z ien dat bij patiënten z onder activerende EGFR TK-mutaties gefitinib niet werkz aam w as ongeacht de mate van EGFRgenexpressie.20 Tevens liet de meta-analyse z ien dat het niet z inv ol is om patiënten met een mutatie van het KRASgen in de codons 12 en 13 en patiënten met een EGFR-T790M mutatie met gefitinib te behandelen.22 Ook zijn er geen aanwijz igingen dat EGFR-FISH expressie een positief effect heeft op het behandeleffect van gefitinib.22 Discussie: uit de klinische onderz oeken en meta-analyses daarvan blijkt dat activerende EGFR TKmutaties bepalend z ijn voor het resultaat van een behandeling met gefitinib: het is niet z inv ol patiënten z onder activerende mutaties hiermee te behandelen. Activerende EGFR TK-mutaties komen v ooral v oor bij v rouwen (±45%), niet-rokers (±50%), patiënten met een broncho-alveolair of adenocarcinoom (±40%) en Oost-Az iatische patiënten (±30-45%).17-20,26-36 Selectie van patiënten door het v ooraf bepalen van de EGFR-status v ond in geen enkel fase 3 onderz oek met gefitinib plaats, maar wel in div erse niet-gecontroleerde onderz oeken. Dit w aren met name Az iatische studies42-48 en één Westers fase 2 onderz oek met gefitinib 250 mg/ dag.37 In deze Westerse studie werden98 patiënten met tenminste één gunstige prognostische factor geselecteerd. Van deze patiënten bleek bij 34 een activerende mutatie aanw ez ig te z ijn. Voor 31 in de eerste lijn behandelde patiënten bedroeg het responspercentage 55% en de duur van de progressiev rije en algehele overleving respectievelijk 9,2 en 17,5 maanden.37 Erlotinib (150 mg/dag) is in klinische onderz oeken in de eerste lijn niet direct met een platinadoublet vergeleken. Wel is de haalbaarheid van een screening op activ erende EGFR-mutaties onderz ocht w aarna het verband is geanaly seerd tussen de aanw ezigheid v an dergelijke mutaties en de behandelresultaten met erlotinib.38 Bij 17% van de patiënten (n=2.105) bleken activerende EGFR TK-mutaties aanwez ig te zijn. Mutaties kw amen significant vaker voor bij v rouw en (70%), niet-rokers (67%), en patiënten met een adenocarcinoom (81%). Van de 217 met erlotinib behandelde patiënten w as de progressievrije en algehele overlevingsduur respectievelijk 14 en 27 maanden.38 Tevens liet dez e studie z ien dat de lijn van erlotinib behandeling, eerste of tweede, geen effect had op de progressiev rije en algehele ov erlevingsduur. Tenslotte z ijn er gegevens van een aantal kleine studies49-52 w aarin de effectiviteit van erlotinib, in de eerste- en tweede lijn, in patiënten met activerende TK-EGFR mutaties vergelijkbaar is met de eerder genoemde studie.38 Conclusie: Gefitinib mag men alleen toepassen bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties:  In de eerstelijn z ijn er op basis van één studie (IPASS) aanw ijzingen dat gefitinib ten opz ichte van carboplatine/paclitaxel tot een langere progressiev rije overleving leidt. De gegevens over een mogelijk effect op de algehele overleving z ijn echter nog niet beschikbaar.  In de tweedelijn z ijn er gegevens uit meerdere studies beschikbaar die laten z ien dat gefitinib behandeling bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties ten opz ichte van docetaxel of placebo tot een langere progressiev rije overleving leidt. De algehele overleving w ordt echter ook niet v erlengd. Indirecte vergelijking w ijst op een vergelijkbare effectiv iteit van gefitinib en erlotinib als tw eedelijnsbehandeling.

- DEFINITIEF -

Pagina 6 van 12




Met betrekking tot derdelijnsbehandeling is gefitinib minder effectief dan docetaxel in de totale patiëntengroep; het is nu nog onduidelijk of gefitinib in de derdelijn bij patiënten met activerende EGFR TK-mutaties een beter behandeleffect heeft dan docetaxel.  Er is een grote overlap in w erkingsmechanisme tussen gefitinib en erlotinib (kruisresistentie). Bov endien z ijn er geen gegevens die laten z ien dat de behandeling met gefinitib na een behandeling met erlotinib en v ice versa effectief is. Om die redenen is behandeling met gefinitib na behandeling met erlotinib en vice versa niet w enselijk. Er z ijn onv oldoende gegevens v oor een vergelijking tussen gefitinib en pemetrexed.

4.b. Bijwerkingen Als gev olg van bijw erkingen staakte in het ISEL-onderz oek 5% van de patiënten de behandeling met gefitinib (placebo: 4%).20,33 In het INTEREST-onderz oek gaf docetaxel (14%) vaker aanleiding tot staken van de behandeling dan gefitinib (8%).22 ,35 Ook in het IPASS-onderz oek trokken meer met carboplatine/paclitaxel dan met gefitinib behandelde patiënten z ich terug (14 v s. 7%).20,28 De behandeling met docetaxel of carboplatine/palcitaxel leidde ook v aker tot (z eer) ernstige bijwerkingen dan die met gefitinib.21,28,33 ,35 Uit met gefitinib uitgevoerde klinische onderz oeken en post-marketing gegevens blijkt dat ernstige tot z eer ernstige bijw erkingen bij minder dan 10% v an de patiënten optreden. Bij 40-60% ontstaan huidreacties, bij minder dan 5% z ijn deze reacties ernstig tot zeer ernstig. Huidreacties bestaan vooral uit een acnéachtige uitslag, droogheid, jeuk en roodheid. Ongev eer 35% van de patiënten heeft last van v oornamelijk lichte tot matig ernstige diarree. Ook komen vaak (10-25%) voor: misselijkheid, braken, ontsteking van het mondslijmv lies, gebrek aan eetlust, lichamelijke zwakte, benauw dheid en hoesten. Gefitinib kan leiden tot verhoogde w aarden van aminotransferases in de lever. De meeste bijwerkingen doen zich aan het begin van de behandeling v oor en verdwijnen of verminderen bij v oortgez et gebruik.20,21 ,23,26-28,3 1-33,35 ,36 Het ontstaan van interstitiële longz iekte is een zeer ernstige specifieke bijw erking van gefitinib met een soms dodelijke afloop die z ich bij ongev eer 3% van de Japanse patiënten heeft voorgedaan. Bij andere patiënten w as de incidentie tot nu toe lager dan 1%.20,21,34 ,36 Discussie: kenmerkende bijwerkingen van gefitinib en erlotinib z ijn de soms ernstige huiduitslag en diarree. Dez e bijwerkingen z ijn meestal van v oorbijgaande aard, behandelbaar (diarree) of verminderen na dosisverlaging.15,21 Hoew el direct vergelijkend onderz oek niet is uitgev oerd, is het bijwerkingenprofiel van erlotinib vergelijkbaar met dat van gefitinib.15,21 Infecties, oogirritaties (keratitis) en haaruitval (plukken) doen zich relatief vaak v oor bij erlotinib.15 Bij erlotinib treden bij meer patiënten dan bij gefitinib bijwerkingen op, in het bijz onder huidreacties (±80%) en diarree (± 50%).14 ,15 ,21 Ernstige tot z eer ernstige bijwerkingen doen z ich voor bij ongeveer 10% van de patiënten die met erlotinib z ijn behandeld. Ook bij erlotinib kan interstitiële longz iekte ontstaan (< 1%). Een andere specifiek optredende, soms fatale bijw erking van erlotinib is het ontstaan van gastro-intestinale perforaties. Ook is gew aarschuw d voor het in z eldzame gevallen ontstaan van zeer ernstige oog- en huidaandoeningen waaronder hoornv liesbeschadiging en het StevensJohnson sy ndroom.15 De behandeling v an vergevorderd NSCLC met docetaxel kenmerkt z ich door het optreden v an vaak ernstige hematologische bijw erkingen, in het bijz onder neutropenie. Daarnaast komen ernstige diarree, haaruitval en huidreacties relatief vaak voor. De toepassing v an docetaxel vereist ook vaker dosisv erlaging of het staken van de behandeling.35,36 ,39 Vooral door de veel lagere frequentie van ernstige hematologische bijw erkingen, ernstige diarree en haaruitval is het bijwerkingprofiel van pemetrexed gunstiger dan dat van docetaxel.7,39 Het bijwerkingenprofiel van docetaxel lijkt minder gunstig te z ijn dan dat van gefitinib, erlotinib en pemetrexed.7,15,2 1,3 9 In v ergelijking met een platinadoublet, dat z ich v ooral kenmerkt door hematologische bijwerkingen, misselijkheid, braken, vermoeidheid, haaruitval (docetaxel) en/of neurotoxiciteit (paclitaxel), heeft gefitinib een gunstig bijw erkingenprofiel.6-13,26-28,31 ,32 ,39 Conclusie: de belangrijkste bijw erkingen van gefitinib z ijn huidreacties, diarree, misselijkheid, braken, mondslijmv liesontsteking, gebrek aan eetlust, lichamelijke zwakte, benauw dheid en hoesten. Het bijwerkingenprofiel van gefitinib en erlotinib is vergelijkbaar. Omdat hematologische

- DEFINITIEF -

Pagina 7 van 12


bijwerkingen nauw elijks voorkomen, is het bijwerkingenprofiel van gefitinib en erlotinib gunstiger dan dat v an docetaxel en, in mindere mate, dan van pemetrexed.

4.c Kwalit eit van leven In het IPASS-onderz oek leidde de behandeling met gefitinib ten opz ichte van carboplatine/paclitaxel bij veel patiënten met activerende EGFR TK-mutaties tot een verbetering van de kwaliteit van leven (70% v s. 45%; P<0,0001), gemeten met de Functional Assessment of Cancer Therapy -Lung (FACT-L) en een vermindering v an sy mptomen (76% v s. 54%; P=0,0003), gemeten met de Trial Outcome Index (TOI). Het omgekeerde gold v oor patiënten z onder mutaties (QOL: 15 v s 36%; P=0,0021; LCS: 20 v s 48%; P=0,0002).20 ,28 Discussie: bij het onderz oek naar de toepassing in de eerste lijn w as de verbetering van de kwaliteit van leven bij gefitinib relatief goed waarneembaar wanneer de patiëntengroepen waren opgesplitst naar de EGFR TK-mutatiestatus.20,28 Een verdere vergelijking met platinadoubletten is moeilijk te maken. Op basis v an het gunstigere bijw erkingenprofiel van gefitinib is te verw achten dat bij een behandeling met gefitinib of erlotinib de kw aliteit van leven beter is dan die bij een behandeling met een platinadoublet.6,8-10,15 ,20 ,28 De toepassing v an erlotinib in de tweede en derde lijn leidde tot een beperkte verbetering van kwaliteit van leven.40 Vanw ege het ontbreken van een opsplitsing naar EGFR- mutatiestatus z ijn deze resultaten echter beperkt relevant. In vergelijking met docetaxel leidde het gebruik v an pemetrexed in de tw eede lijn niet tot een vermindering v an de mate w aarin z ich sy mptomen voordeden.7 Van docetaxel is in v ergelijking met beste ondersteunende z org een beperkte verbetering van kw aliteit van leven en de sy mptoomscores gerapporteerd.41 Conclusie: de eerstelijnsbehandeling van gefitinib leidde bij patiënten met activerende EGFR TKmutaties tot een sterkere verbetering v an de sy mptoomscore en de kwaliteit van leven dan een platinadoublet.

4.c Ervaring Sinds de eerste registratie in Japan en andere Aziatische landen in 2002 z ijn w ereldw ijd rond de 300.000 patiënten met gefitinib behandeld (opgav e fabrikant). Conclusie: met gefitinib is v oldoende ervaring opgedaan.

4.d Toepasbaarheid Daar gefitinib v oornamelijk w erkzaam is bij patiënten met nauw omschreven activerende EGFRmutaties is het bij de bepaling van de EGFR-mutatiestatus belangrijk om een goed gev alideerde en robuuste methode te kiez en om vals-negatieve of vals-positieve uitkomsten te vermijden.21 Gefitinib is alleen oplosbaar bij een lage pH. Het opperv lak onder de plasmaconcentratie tijd-curve van gefitinib is niet afhankelijk van het moment v an voedselinname Anderzijds kan door het gebruik v an maagz uursecretieremmende of maagz uurbindende geneesmiddelen de opname v an gefitinib sterk z ijn verminderd.20,21 Metabolisering v an gefitinib v indt vooral plaats in de lever via het enzy m CYP3A4. Na omzetting gebeurt de uitscheiding hoofdz akelijk via de gal met de faeces (> 90%). Een klein gedeelte van de dosering w ordt renaal geklaard (< 10%). Zolang de lev er- en nierfunctie (creatinineklaring > 20 ml/min) v oldoende z ijn, is er geen beperking v oor het gebruik van gefitinib bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis.20,21 Bij gelijktijdig gebruik v an inductoren en remmers v an CYP3A4 kan aanpassing van de dosis noodz akelijk zijn.21 Het is v an belang om patiënten met progressief verlopende ademhalingsproblemen te controleren op het ontstaan van interstitiële longz iekte.20,21 Gebruik tijdens de zwangerschap of de periode van borstv oeding is niet toegestaan.21 De toepassing is niet onderz ocht bij kinderen en adolescenten23. Discussie: binnen de indicatie is gefitinib even breed toepasbaar als erlotinib.15,21 De toepassing v an docetaxel en pemetrexed dient plaats te vinden op geleide van het bloedbeeld.7,39 Voor de - DEFINITIEF -

Pagina 8 van 12


omz etting van docetaxel is voorts een voldoende leverfunctie vereist, terw ijl remmers en inductoren van het CYP3A4-enzy m het metabolisme beïnvloeden.39 Voor de uitscheiding van pemetrexed is een voldoende nierfunctie nodig, bij patiënten met een creatinineklaring v an minder dan 45 ml/mi n bestaat er een contra-indicatie.7 Conclusie: bi nnen de indicatie z ijn gefitinib en erlotinib breed toepasbaar.

4.e Gebruiksgemak Het gebruik v an gefitinib en erlotinib is éénmaal per dag oraal. Bij gefitinib is dit onafhankelijk van de inname v an voedsel, terw ijl de toepassing v an erlotinib minimaal één uur v oor of tw ee uur na een maaltijd dient plaats te v inden. In vergelijking tot de parenterale toediening v an docetaxel en pemetrexed is de orale toediening van gefitinib en erlotinib een v oordeel. Conclusie: gefitinib en erlotinib z ijn anders dan docetaxel en pemetrexed oraal toepasbaar.

5. Overige o verwegingen 5.a. Kosten Tabel 4. Kosten van bij de behandeling van gevorderd lo kaal of gemetastaseerd NSCLC te gebruik en middelen (AIP excl. BTW , bron: Z-Index september 2009). Genees midd el Prijs (€) Dosering Kost en (€) per 3 maand en Gefit inib (v erpakking à 30 t ablett en) 2.184 250 mg/d ag oraal 6.552 Erlot inib (v erpakking à 30 t ablett en) 2.264 150 mg/d ag oraal 6.792 Docet axel (120-140 mg/3 75 mg/ m2 , IV, 3 w k => w k) 1 1.250,00 – 1.500 120-140 mg/3 w k 5.000 – 6.0003 Pemet rexed (2 flaco ns à 500 mg/ m2 , IV /3 w k => 500 mg/ m2 - 3 w k) 2 3.466 850 – 900 mg/3 w k 13.8643 1 gem. dosering man: 1,8 m2 x 75 mg =135 mg; gem. dosering v rouw : 1,7m2 x 75 mg = 127,5 mg. 2 gem. dosering man/v rouw = 900/850 mg. 3 4 cy cli IV.

6. Doo r de fabrikant aangegeven waarde van gefitinib 6.a. Claim van de fabrikant Bij de behandeling v an vergevorderd NSCLC in de eerste lijn heeft gefitinib bij patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie een therapeutische meerwaarde ten opz ichte van een behandeling met een platinadoublet. De meerw aarde berust op een betere respons, een langere progressiev rije ov erlev ing, een v erbetering van de kw aliteit van leven en van de sy mptomen van de z iekte, een gunstiger bijw erkingenprofiel en de toepassing van een orale toedieningsv orm. Bij toepassing in de tw eede lijn heeft gefitinib bij patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie een therapeutisch gelijke waarde ten opz ichte van een behandeling met erlotinib en een meerw aarde ten opz ichte van een behandeling met docetaxel en pemetrexed. De meerw aarde berust op een betere respons, een verbetering van de kwaliteit van leven en v an de sy mptomen van de z iekte, een gunstiger bijwerkingenprofiel en de toepassing v an de orale toedieningsv orm.

6.b. Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Bij de behandeling v an vergevorderd NSCLC is de toepassing van gefitinib beperkt tot patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie Op basis v an de beschikbare gegevens heeft heeft gefitinib een therapeutische w aarde die gelijk is aan die van erlotinib.

7. CFH-advies

Gefitinib is toepasbaar bij de behandeling v an lokaal gevorderde en gemetastaseerde niet- DEFINITIEF -

Pagina 9 van 12


kleincellige longkanker bij patiënten met een activerende EGFR TK-mutatie. Voordelen van gefitinib z ijn een gunstiger bijwerkingenprofiel en de toepassing v an de orale toedieningsv orm. Voorwaarde is dat patiënten van tevoren niet met erlotinib z ijn behandeld en op de aanw ezigheid van een activerende EGFR TK mutatie moeten w orden getest.

8. Literatuur 1. 2.

Databank VIKC, www.ikcnet.nl, september 2009. Richtlijn CBO/VIKC. Niet kleincellig longcarcinoom: stadiëring en beh andeling. CBO en VIKC, Utrecht 2004

3.

(www.cbo.nl of www.ikc.nl). Socinski MA, Morris DE, Masters GA, et al. Chemotherapeutic manag ement of stage IV non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123: 226S-243S.

4. 5. 6. 7. 8.

9.

10.

Socinski MA, Crowell R, Hensing TE, Treatment of non-small cell lung cancer, stage IV. Chest 2007; 132:277S289S). Cassidy J, Bissett D, Spence RAJ, Payne M. Thoracic cancer. Oxford Handbook of Oncology. Second edition. Oxford University Press. Oxford (UK) 2006, pp 191-228. Azzoli CG, Kris MG, Pfister DG. Cisplatin versus carboplatin for patients with metast atic non-small cell lung canc er - an old rivalry renewed. J Natl Cancer Inst 2007; 99:828-829 (editorial to ref. 8). 1B-tekst pemetrex ed (Alimta®) EMEA, London (rev. 12[09-10-2009]) (www.emea.eu ropa.eu/hu mandocs/Hu mans/ EPAR/alimt a/alimt a.htm). Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplat in-based chemotherapy in first-lin e treat ment of advanc ed non-small-cell lung cancer : an individual patient data met a-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:847857. Hotta K, Fujiwara Y, Kiura K, et al. Relationship bet ween response and surv ival in more than 50,000 patients with advanc ed non-small cell lung cancer treat ed with systemic chemoth erap y in 143 phase III trials. J Thorac Oncol. 2007; 2:402-407. Rajes waran A, Trojan A, Burnand, B, Giannelli M. Effeicacy and side eff ects of cisplatin- and carboplatin-bas ed doublet chemoth erap eutic reg imens versus non-platinu m-based doublet chemotherap eutic regimens as first line treat ment of metast atic non-small cell lung carcinoma: a systemat ic review of randomized controlled trials. Lung

12.

Cancer 2008; 59:1-11. Sandler A Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alon e or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550 (corr. 2007; 356:318). Scagliott i GV, Parikh P, Von Pawel J, et al. Phase III study comp aring cisplatin plus gemcitab ine with cisplatin plus

13.

pemet rexed in chemotherapy-naïve patients with advanc ed-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008: 26:1-11. Aanvullend EPAR bev acizumab 2009 (Avastin-H-582-II-25 [25-08-2008]). EMEA, London

11.

14. 15. 16. 17.

(www.emea.eu ropa.eu/hu mandocs/Hu mans/ EPAR/tarcev a/av astin.htm). Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in prev iously treated non-small-cell lung canc er. N Engl J Med 2005;353:123-132 (correspondence and author reply: NEJM 2005; 353:1739-1741). 1B-tekst erlotinib (Tarcev a®) EMEA, London (rev. 8[14-07-2009]) (www.emea.eu ropa.eu/hu mandocs/Hu mans/ EPAR/tarcev a/tarcev a.htm). Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targ ets for cancer therapy. N Engl J Med 2005; 353:172-187. Herbst RS, Heymach JV, Lipp mann SM. Lung Cancer. N Engl J Med 2008; 359:1367-1380.

18. 19.

Ciardello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treat ment. N Engl J Med 2008; 358:1160-1174. Gazdar AF. Activating and resist ance mut ations of EGFR in non-small-cell lung canc er: role in clinic al response to EGFR tyrosine kinas e inhibitors. Oncogene 2009; 28 (suppl): S24-S31.

20.

EPAR gefitinib (Ires sa®). EMEA, London, 2009 ( www.emea.europa.eu/hu mandocs/Hu mans/ EPAR/iressa/iressa.htm). 1B-tekst gefitinib (Iressa®). EMEA, London, 2009

21.1

23.

( www.emea.europa.eu/hu mandocs/Hu mans/ EPAR/iressa/iressa.htm). Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn P, et al. Molecular predictors of outcome with gefitin ib in a phase III placebocontrolled study in advanc ed non-small cell lung canc er. J Clin Oncol 2006; 24:5034-5042. Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open label, randomized study (SIGN) of singl-agent gefitinib (IRESSA)

24.

or docetaxel as second-line therapy in patients with ad vanc ed (stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer. AntiCancer Drugs 2006; 17:401-409. Therass e P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluat e the response to treat ment in solid tumors.

22.

J Natl Cancer Inst 2000; 92:205-216.

- DEFINITIEF -

Pagina 10 van 12

29125506 farmacotherapeutisch rapport gefitinib (Ire ssa® ) 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

32. 33.

34. 35. 36. 37. 38.

CHMP/EWP. Guideline on the evalu ation of anticanc er med icinal products in man (14-12-2005). EMEA, London, 2006 (www.emea.europ a.eu/htms /human /humangu idelines/ effic acy). Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemc itabin e and cisplat in in advanc ed non-small-cell lung cancer: A phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-784. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combinat ion with paclit axel and carboplat in in advanced nonsmall-cell lung canc er: A phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:785-794. Mok TS, Y-L Wu, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. NEJM 2009; 361:947-957. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in combinat ion with cisplatin and gemcit abin e in advanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2007; 25 :1545-1552. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotin ib hydrochlorid e (OSI-774) combined with carboplat in and paclit axel chemotherapy in adv anced non-small-cell lung canc er. J Clin Oncol 2005. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor recepto r tyrosine kinas e, in symptomatic pat ients with non-small-cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2149-2158. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phas e II trial of gefitinib for previous ly treat ed patients with adv anced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21:2237-2246. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in prev iously treated pat ients with refracto ry advanc ed non-small-c ell lung canc er: results from a rando mis ed, placebo-controlled multicentre study (Iressa Surv ival Evalu ation in Lung Cancer [ISEL]). Lancet 2005; 366:1527-1537 (correspondence: Lancet 2006; 367:299-300). Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of asian origin with refractory adv anced non-small cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855. Kim ES, Hirsh V, Mok TS, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treat ed non-small cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lanc et 2008; 372:1809-1818. Maruyama, R, Nishiwaki Y, Tamura T, et al. Phase III Study, V-15-32, of gefitinib versus docetax el in previous ly treat ed Japan ese pat ients with non-small cell lung canc er. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al. First-line gefitin ib in patients with adv anced non-small cell lung cancer harboring somatic EGFR mutat ions. J Clin Oncol 2008; 26:2442-2449. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epid ermal growth factor rec eptor mut ations in lung cancer. N Eng

40.

J Med 2009; 361:123-132. 1B-tekst docetaxel (Taxoterer’EMEA, London, (rev 19 [19-01-2009])( www.emea.europa.eu /humandocs /Humans /EPAR/t axotere/taxotere). Bezjak A, Tu D, Seymour L, et al. Symtom inprovement in lung cancer pat ients treated with erlotinib: qualit y of life

41.

analys is of the National Cancer Institut e of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 2006; 24:38313837. Dancey J, Shepherd FA, Fossella FV, et al. quality of life assessment of second-line docetaxel versus best

42.

supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previous ly treat ed with platinu m-based chemotherapy: results of a prospective, randomized phase III trial. Lung Cancer 2004; 43:183-194. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. First-line gefitinib for patients with ad vanced non-small-cell lung cancer

39.

43.

44. 45.

harboring epidermal growth factor receptor mut ations without indic ation for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 1-7. Inoue A, Suzuki T, Fukuhara T, et al. Prospective phase II study of gefitinib for chemoth erapy-maïve patients with advanc ed non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor rec eptor gene mut ations. J Clin Oncol 2006; 24:3340-3346. Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I, et al. A phase II trial of gefitinib as first-line therapy for advanc ed non-small cell lung canc er with epid ermal growth factor rec eptor mutat ions. Br J Cancer 2006; 95: 998-1004.

46.

Tamura K, Okamoto I, Kashii T, et al. Multicentre prosp ectiv e phase II trial of gefitinib for advan ced non-small cell lung cancer with epid ermal growth factor receptor mut ations: results of the West Japan Thorac ic Oncology Group trial (WJTOG0403). Br J Cancer 2008; 98: 907-914. Sutani A, Nagai Y, Udagawa K. et al. Gefitinib for non-small-cell lung canc er patients with epid ermal growth factor

47.

receptor gen e mutat ions screen ed by peptide nucleic ac id-locked nucleic ac id PCR clamp. Br J Cancer 2006; 95: 1483-1489. Yoshida K, Yatabe Y, Park JY, et al. Prospective validat ion for prediction of gefitinib sens itivit y by epidermal growth

48.

factor recepto r gene mutat ion in patients with non-small-lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 22-28. Sunaga N, Tomizawa Y, Yanagitani N, et al. Phase II prospect ive study of the efficacy of gefitin ib for the treatment of stage III/IV non-small cell lung cancer with EGFR mut ations, irresp ectiv e of previous chemotherapy. Lung Cancer 2007; 56: 383-389.

- DEFINITIEF -

Pagina 11 van 12

29125506 farmacotherapeutisch rapport gefitinib (Ire ssa® ) 49. 50. 51. 52.

Giaccone G, Ruiz MG, Le Chevalier T, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanc ed non-small c ell lung cancer: a phase II study. Clin Cancer Res 2006; 12: 6049-6055. Ahn MJ, Park BB, Ahn JS, et al. Are there any ethnic differences in molecular pred ictors of erlotinib eff icacy in advanc ed non-small cell lung cancer? Clin Cancer Res 2008; 14: 3860-3866. Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI. Phase II clin ical trial of chemoth erap y-naive pat ients > 70 years of age treat ed with erlotin ib for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 760-766. Miller VA, Riely GJ, Zakowsky MF, et al. Molecular characteristic s of bronchioloalveo lar carcinoma and adenocarcinoma bronchioalveolar carc inoma subtyp e, predict respons e to erlotinib. J Clin Oncol 2008; 26: 14721478.

Deze t ekst is door de Commissie Farmaceut ische H ulp vast gest eld in haar vergaderi ng van 11 januari 2010. De gegevens uit dit farmacot herapeut isch rapport zullen worden ver werkt in hoofdst uk 17 van het Farmacot herapeut isch Kompas.

- DEFINITIEF -

Pagina 12 van 12

fz januari 2010

Recommend Documents