FYZIOLOGIE NS PŘENOSU SVALOVÁ RELAXANCIA V ANESTEZIOLOGII

1

V. kurs CEEA, 27.-29. listopadu 2013, Košice

FYZIOLOGIE NS PŘENOSU SVALOVÁ RELAXANCIA V ANESTEZIOLOGII Milan Adamus Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, FN a LF UP v Olomouci

2

Klasická fyziologie NMT

Motorická jednotka

Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.

3

Nervosvalová ploténka

Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.

4

Acetylcholinový receptor

Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.

5

Acetylcholinový receptor

Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.

6

Typy receptorů v oblasti NS spojení • Nikotinové • Muskarinové • Katecholaminové – α, presynaptické, NA a A zyšují mobilizaci Ach • Opioidní – prejunkční

NIKOTINOVÉ RECEPTORY: A. Postsynaptické

Junkční (NS ploténka) – fyziologicky Extrajunkční (povrch svalů) – patologicky B. Presynaptické – význam: • zvyšují mobilizaci Ach především při vyšší frekvenci stimulace • „fade” • „fascikulace po SCHJ” ??? • •

7

Postsynaptické nikotinové receptory JUNKČNÍ

EXTRAJUNKČNÍ

α(2), β, ε, δ

α(2), β, γ, δ

dospělost

fetální sval

výskyt v dospělosti (stav)

fyziologicky

patologické stavy

lokalizace

NS ploténka

povrch svalu

životnost

dny až týdny

17 až 20 hodin

morfologie výskyt (věk)

agonista (Ach, SCHJ) antagonista

↑ citlivost k účinku ↑ rezistence k účinku

Identifikovány podjednotky: α1 – α10, β1 – β4, γ, δ, ε

8

Regulace v oblasti Ach receptoru („up-regulation“ versus „down-regulation“) UP-regulation (vyšší rezistence k NEDEPOL, citlivost k DEPOL) • popáleniny • denervační syndromy • imobilizace, atrofie z inaktivity • sepse

DOWN-regulation (vyšší citlivost k NEDEPOL, rezistence k DEPOL) • myasthenia gravis • svalová práce

9

Typy AChRs sval fyziologicky (α1)2,β1,ε,δ sval fetálně (α1)2,β1,γ,δ prejunkčně (α3)2,(β2)3 mozek, ganglia (α7)5 mozek (α4)2,(β2)3 ganglia (α3)2,(β4)3 Jonsson M, Dabrowski M, Gurley DA, Larsson O, Johnson EC, Fredholm BB, Eriksson LI: Activation and inhibition of human muscular and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by succinylcholine. Anesthesiology. 2006;104:724–733.

10

Terminologie • NMBA • NMB • svalové relaxans (periferního typu) (kurarizace) - PORC • antagonizace účinku NMBA • reversal (dekurarizace)

11

NMBA v kostce PANC

VEC

ROC

ATR

CIS

SUX

typ

A

A

A

B

B

D

účinek

dlouho

intermed

intermed

intermed

intermed

krátko

onset

2–3

3–4

1–2

3–5

2–3

<1

60–100

20–35

20–35 *60–80*

20–35

30–60

5–10

0,05–0,10

0,08–0,10

0,6 *0,9–1,2*

0,4–0,6

0,1–0,2

1

0,8–1,7

0,8–1,7

8–12

5–20

1–3

nedop

(%)

ren 45–70 hep 15

ren 10–50 hep 35–50

ren 33 hep < 75

ren 5–10 Hoffman

ren 5–10 Hoffman

pChE

aktivní metabolit

3-OH a 17OH PANC

3-desacetylVEC

0

0 laudanosin

0

0

(min)

CD (min)

bolus d. (mg/kg)

kontin d. (mcg/kg/min)

eliminace

12

Existuje ideální NMBA? (Booij, Crul, 1983)  Nedepolarizační mechanismus účinku  Rychlý nástup  Krátké trvání účinku  Rychlé zotavení  Nekumulativní  Bez interakcí s jinými farmaky  Bez nežádoucích kardiovaskulárních vedlejších účinků  Bez nežádoucích vedlejších účinků na dýchací systém  Bez uvolňování histaminu  Rychlé vylučování z těla  Eliminace nezávislá na renálních a hepatálních funkcích  Bez aktivních metabolitů  Účinek snadno a rychle antagonizovatelný  Levné, dlouhá expirace, nenáročné na skladování

Ideální reverzní lék (Adamus, 2010)  rychlý nástup  adekvátní reverze  konzistentní účinek  efektivita nezávislá na hloubce bloku  bez nutnosti podat jinou látku  bez rizika rekurarizace  použitelný u všech věkových skupin  jednotné dávkování při dané hloubce bloku  bez nežádoucích vedlejších účinků • kardiovaskulární, respirační, anafylaktické, lokální  bez interakcí  netoxický  eliminace nezávislá na parenchymatózních orgánech  nezávislost na enzymatickém vybavení  bez aktivních metabolitů  levný, dlouhá exspirace, nenáročný na skladování

13

14

Enid Johnson

Harold Griffith

Homeopathic Hospital of Montreal, 23. leden 1942

15

Homeopathic Hospital of Montreal, 23. leden 1942

„A milestone in anesthesia [d-tubocurarine chloride]”

Thomas Cecil Gray Gray TC, Halton J: A milestone in anesthesia (d-tubocurarine chloride). Proc R Soc Med. 1946;39:400–410.

16

17

Nová NMBA 2013? 2010 CIS

2000 ROC MIV

1990 VEC

ATR

PIP

1980 PANC

1970 1960

SUX

1950

ROC, VEC

vs.

CIS, ATR

18

Klasifikace NMBA  Mechanismus účinku: 1. depolarizující 2. nedepolarizující

 Chemická struktura: 1. benzylisochinoliny (ATR, CIS, MIV) 2. steroidy (PANC, VEC, PIP, ROC, RAP)

 Farmakodynamické parametry: 1. onset time 2. clinical duration Ali HH, Shorten GD: The maintenance of neuromuscular blockade. In Pollard, BJ. (editor): Applied neuromuscular pharmacology. Oxford: Oxford University Press, 1994.

19

Suxametonium (SUX)

Gustav Adolf VI a Daniel Bovet Nobelova cena, 10.12. 1957

Daniel Bovet, 1949

20

Suxametonium (1951)  NEVÝHODY

 VÝHODY • rychlý nástup • krátké trvání • možnost i.m. aplikace?

• • • • • • • • • • • •

arytmie hyperkalemie fascikulace myalgie spasmus masseterů trigger MH zvýšení IOP zvýšení IGP zvýšení ICP alergie farmakogenetické vlivy fáze II blokády

21

SUX je v oblibě pro RSI pro rychlost: • nástupu účinku • odeznění účinku Domněnka o bezpečnosti SUX během RSI je založena na předpokladu, že zotavení z jeho efektu nastane dříve než se vyvine desaturace v případě CICV. Spontánní zotavení ventilace není po SUX natolik rychlé, aby zabránilo poškození nemocného při stavu can´t intubate, can´t ventilate. Hayes AH, Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, O'Hare RA. Frequency of haemoglobin desaturation with the use of succinylcholine during rapid sequence induction of anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:746–749. Naguib M, Samarkandi AH, Abdullah K, Riad W, Alharby SW. Succinylcholine dosage and apnea-induced hemoglobin desaturation in patients. Anesthesiology 2005; 102:35-40. Levy DM.Traditional rapid sequence induction is an outmoded technique for caesarean section and should be modified. Int J Obstet Anesth 2006; 15:227–229

22

22

Nové způsoby aplikace 2013? urychlení nástupu účinku nondep NMBA

1. priming

malá dávka non-dep NMBA přibližně 3 minuty před podáním zbývajícího plného množství NMBA k intubaci

2. timing

plná dávka non-dep NMBA před indukcí CA

potlačení nežádoucích účinků SUX

3. prekurarizace

malá dávka non-dep NMBA před aplikací SUX

nejsou obecně doporučovány

23

24

Dávkování NMBA  dávka, načasování, způsob aplikace  věk, pohlaví, BW  stav orgánových funkcí  tělesná teplota  farmakologická anamnéza

Postupy modifikující účinek NMBA: „znovuobjevené“

1. oběhové parametry

25

oběhové parametry

RCT, 60 nemocných, 18–60 let ROC 0,6 mg/kg 3 skupiny: 1. efedrin 70 mcg/kg 2. esmolol 0,5 mg/kg 3. placebo FR

onset time (s)

inj–TOFC 0

placebo

esmolol

efedrin

93

118

64

26

oběhové parametry

RCT, 46 dětí, 3–10 let, ORL ROC 0,3 mg/kg 2 skupiny - předléčení: 1. atropin 10 mcg/kg po preoxygenaci 2. placebo, FR

rychlost dosažení excelentních intiačních podmínek (s)

atropin

placebo

rozdíl

171

199

28 s

27

Postupy modifikující účinek NMBA: „znovuobjevené“

2. Mg

28

Mg

RCT, 80 nemocných, 18–60 let ROC 0,6 mg/kg 2 skupiny: 1. MgSO4, 15 min před úvodem 2. kontrolní, FR Mg onset time (s) total recovery (min)

inj–95% deprese T1 inj–TOFR 0,9

saline rozdíl

77

120

-35%

73

58

+25%

29

Mg RCT, 20 nemocných, 18–80 let ROC 0,5 mg/kg, spontánní zotavení na TOFR 0,9 2 skupiny: 1. MgSO4 2. kontrolní, FR

MgSO4

30

brambory obsahují glykoalkaloidy z čeledi lilkovitých glykoalkaloidy inhibují: BuChE i AChE požití brambor před CA prodlužuje: délka bloku čas procitnutí čas zotavení

31

IPWM injection pain or withdrawal movement post ROC meta-analýza: Cochrane Library, EMBASE, PubMed počet studií: 37 počet nemocných: 5.595 výskyt IPWM: 74% metody prevence:  předléčení iv  +venozní okluze  přídavek k ROC efektivní: opioidy, lidokain, ketamin, bikarbonát

32

během posledních 15 let nebyla trvale do klinické praxe uvedena žádná látka se vztahem k NMB (NMBA, antagonista)

jedná výjimka: SUGAMMADEX

Nové způsoby reverze 2013? neostigmin 1931

3-{[(dimethylamino)carbonyl]oxy} -N,N,N-trimethylbenzenaminium

sugammadex

2008, 2009 (ČR, SR)

je to nová látka? argumentace pro použití i přes extrémně vysokou cenu

33

34

Neostigmin vs. sugammadex neostigmin (Syntostigmin®)

sugammadex (Bridion®)

nepřímý

přímý

ano

ne

četné

raritní

nutnost podat jiné látky (PASY-lytika)

ano

ne

efektivní u hlubokého bloku

ne

ano

značná

minimální

ano

ne

nad 10 min

do 1–3 min

non-dep NMBA

ROC, VEC

mechanismus účinku závislost na enzymech (AChE) nežádoucí účinky

variabilita účinku (+ stropový efekt) riziko rekurarizace rychlost nástupu maximálního účinku použitelný k antagonizaci

35

Dávkování Bridionu® možnost antagonizovat blok libovolné hloubky

3 dávkovací rozmezí stupeň bloku (klinicky)

stupeň bloku (měřitelný)

Bridion (mg kg-1)

zotavení (min)

mírný

TOF-count ≥ 2

2 mg kg-1

2

hluboký

PTC ≥ 1-2

4 mg kg-1

2,5

PTC = 0

16 mg kg-1

3

extrémně hluboký

(TOF-count = 0)

(TOF-count = 0)

36

Sugammadex - indikace (2013) • hluboký NMB vyžadován do konce výkonu (LSK) • požadavek na rychlé zotavení spontánní ventilace • závažná obezita, bariatrická chirurgie • operace typu "open-close" • COPD, kardiální onemocnění • RSI (kombinace ROC + SUG jako alternativa SUX) • myasthenia gravis + vrozená neurol. onemocnění • selhání reverze neostigminem • stavy, kdy je podání neostigminu kontraindikováno • úspora času? • potenciální zvýšení průchodnosti OR, RR a ICU? • indukce, reverze x intraoperačně

37

Bridion - prodeje ČR počet objednaných balení

450

350

8.400.000 Kč 336.000 €

300

336

400

data MSD ČR, s.r.o.

10.475.000 Kč 419.000 € 419

250 200

Pozn. kalkulace ceny: 25.000 Kč/balení FNOL 2013 1 € = 25 Kč

150 100 50 0

2011

2012

38

• použití kombinace ROC + SUG je efektivní • reverze SUG (16 mg/kg, 3–5 min po ROC) je rychlejší než spontánní zotavení po SUX • poměr cost vs. benefit

39

organizační a logistické faktory

(dosažitelnost, donesení, výpočet dávky, natažení - více lahviček)

interval: rozhodnutí o podání – vlastní aplikace: 6,7 (1,5) min 39

40

podání SUG a zkrácení intervalu do extubace vytvoří potenciál pro zvýšení průchodnosti OP sálu ale redukce nákladů více závisí na jiných faktorech (devalvace uspořeného času)

41

ekonomická analýza - výhodnost SUG roste: • tam, kde jsou vysoké náklady na dobu zotavování na sále (neplatí pro ICU, PACU)

42

Patofyziologie PORC Viby-Mogensen J: Postoperative residual curarization and evidence-based anaesthesia. Br J Anaesth,2000;84: 301–303.

PORC = potenciální hrozba pro nemocného





Ventilační odpověď částečně relaxovaného nemocného: a) na hyperkapnii: zachována b) na hypoxii: snížena (částečně relaxovaný nemocný nereaguje na hypoxii odpovídajícím prohloubením ventilace) Reziduální blok je sdružen s funkčními změnami svalů hltanu a horního jícnu a) dyskoordinace b) regurgitace c) aspirace

PORC zvyšuje výskyt POPC!

43

Anafylaktické reakce výskyt celkem: mortalita: hypox poškození CNS:

1 : 5.000 až 20.000 anestezií 1 : 5.000 až 1 : 100.000 3 až 6 % 2%

• anafylaktické reakce: • anafylaktoidní reakce:

IgE, senzibilizace nezávisí na IgE, není nutná senzibilizace

klinický obraz:

exantém až anafylaktický šok, NZO

dg: klinický obraz

terapie:

výskyt NMBA:

histamin tryptáza prick testy

symptomatická volumoterapie adrenalin glukagon kortikosteroidy antihistaminika I. generace beta2-mimetika

44

Anafylaktické reakce - NMBA podíl na trhu!!!

ATR 21,1%

CIS 0,3%

VEC 17,6% PAN 6,0%

MIV 2,7%

SUX 23,2%

ROC 29,2%

45

46

žena, 34 let, 8 anestezií s NMBA (atrakurium, cisatrakurium, suxamethonium) 9. anestezie: uvedení do CA (propofol + sufentanil): t_0 atrakurium: t_0 + 3 min (1 min) zástava oběhu: t_0 + 4 min (1 min) KPR (včetně adrenalinu): t_0 + 4–7 min (3 min) obnova oběhu: t_0 + 7 min (0 min) erytém: t_0 + 10 min (3 min) alergologické vyšetření: odběr ihned po reakci: histamin > 2000 nmol/l (N < 10 nmol/l) tryptáza 176 mikrog/l (N < 13,5 mikrog/l) prick-test (3 wks): atrakurium +++++ cross-react: cisatrakurium

Předchozí bezpečná aplikace NMBA nevylučuje anafylaxi při následující CA („tichá“ senzibilizace?)

47

Svalová relaxancia v roce 2013 ("na cestu domů“)  musí být nemocný skutečně relaxován? (LMA, místní anest)  nová NMBA - 0  potřeba relaxace se mění během výkonu  obrovská variabilita k účinku NMBA: • jiné látky (Mg, ATB) • interindividuální rozdíly • věk, pohlaví, hmotnost (IBW), teplota  SUX – zúžené indikace  preference NMBA s intermediární délkou účinku  alternativní techniky – rezervovaný postoj  PORC – trvalý závažný problém  reverze bloku – volba látky, dávkování, načasování  doporučení pro objektivní monitorování (AMG)

48

Děkuji za pozornost. [email protected]

Zvu Vás všechny na workshop