Epilepsie. Periodiek voor professionals. Actueel. Casuïstiek. Wetenschappelijk onderzoek. Historische wetenswaardigheden. Verantwoorde epilepsiezorg

Jaargang nummer

Epilepsie

3112 7

september maart 2009 2014

Periodiek voor professionals Actueel Het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede Onno van Nieuwenhuizen

|3

Casuïstiek Antistoffen tegen glutamaatdecarboxylase bij epilepsie Rob Rouhl, Mariëlle Vlooswijk, Sylvia Klinkenberg, Joost Nicolai en Alexander Peeraer

|5

Wetenschappelijk onderzoek Carbamazepine-afbouw bij volwassen patiënten met het syndroom van Dravet Monique Veendrick, Francesca Snoeijen-Schouwenaars, Petra van Mierlo, Gerard van Erp, Bert Kleine, Jurgen Schelhaas en Francis Tan Nieuwe genen voor diagnostiek van ernstige epilepsie Bobby Koeleman, Marjan van Kempen en Eva Brilstra

|8 | 12

Historische wetenswaardigheden Hoe groot is de schade? Paul Eling

| 15

Verantwoorde epilepsiezorg De nieuwe aanvals- en epilepsieclassificatie is niet beter dan de oude Paul Augustijn

| 18

EEG diagnostiek bij epilepsie: is een richtlijn zinvol? Frans Leijten

| 20

Proefschriftbesprekingen Hersennetwerken en neuronale dynamiek Jaap Jansen

| 22

Agenda | 24

Casuïstiek Door: Geert Thoonen, Nederlandse LigaGZ-psycholoog, tegen Epilepsie Onderwijscentrum De Berkenschutse en De vereniging John vanvan deprofessionals Corput, landelijk werkzaam coördinator in de Steunpunten, epilepsiezorg Landelijk en op Werkverband aanverwante Onderwijs terreinen & Epilepsie.

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol Inspiratie

Netwerk

De inbreng van de overheid en de medische en maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de weg naar de Liga inmiddels gevonden. Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Colofon

‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy. Redactie: Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Loretta van Iterson Govert Hoogland Ben Vledder Marian Majoie Odile van Iersel, bladmanager Redactieraad: Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Renée Dabekaussen-Spiering, Paul Eling, Anita Geertsema, Richard Lazeron, Olaf Schijns, Hans Stroink, Ton Tempels, Roland Thijs, Mariëlle Vlooswijk, Rob Voskuyl en Al de Weerd. Aan dit nummer werkten verder mee: Paul Augustijn, Gerard van Erp, Jaap Jansen, Marjan van Kempen, Bert Kleine, Bobby Koeleman, Sylvia Klinkenberg, Frans Leijten, Petra van Mierlo, Joost Nicolai, Onno van Nieuwenhuizen, Alexander Peeraer, Rob Rouhl, Jurgen Schelhaas, Francesca Snoeijen-Schouwenaars, Francis Tan en Monique Veendrick. Projectredactie: Epilepsiefonds, Houten Lay-out: Duotone grafisch ontwerp, De Bilt Drukwerk: ZuidamUithof Drukkerijen, Utrecht

Kennis

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod. De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform dat zich richt op de professionalisering van een relatief nieuwe beroepsgroep. Maar het lidmaatschap biedt meer: - Het vakblad ‘Epilepsie’ - Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium - Korting op diverse internationale vakbladen

Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg? Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom. Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,– per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50. Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten. De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen. Secretariaat: Nederlandse Liga tegen Epilepsie Odile van Iersel Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon 030 634 40 63 E-mail [email protected] www.epilepsieliga.nl U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat. Niets uit deze uitgave mag zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever worden overgenomen of vermenigvuldigd. ISSN 1571 - 0408

2 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

Van de redactie Hoe groot was de schade voor HM? Meteen na de bilaterale mediale temporele lobectomie die bij HM werd uitgevoerd, was duidelijk dat de geheugenfunctie ernstig was aangetast. Dergelijke bilaterale resecties zijn daarna niet meer uitgevoerd bij patiënten met epilepsie, wel unilaterale temporaalkwabresecties. Uitgangspunt bij een dergelijke operatie is het bereiken van aanvalsvrijheid, waarbij de diverse functies, zoals geheugen- en gezichtsvermogen zoveel mogelijk gespaard blijven. Recente ontwikkelingen in functioneel en structureel beeldvormend onderzoek kunnen hieraan bijdragen. Door analyse van het epileptogene netwerk in relatie met functionele netwerken, kan mogelijke schade na operatie beter ingeschat worden. Ook de ontwikkeling van minimaal invasieve technieken voor diagnostiek en behandeling beloven veel goeds. Hiervoor is terecht steeds meer belangstelling, ook in ‘Epilepsie, periodiek voor professionals’. Pauly Ossenblok [email protected] Titel

Actueel Door: Onno van Nieuwenhuizen ([email protected]), emeritus hoogleraar epileptologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede Multidisciplinaire diagnostiek bij kinderen met aanvallen Het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede, dat nu ruim een jaar bestaat, biedt een op maat gemaakt multidisciplinair diagnostische programma dat wordt uitgevoerd binnen 36 uur. Epilepsie behelst voor veel kinderen meer dan alleen de aanvallen. Frequent zijn er bijkomende cognitieve en sociaal emotionele ontwikkelingsstoornissen die aanleiding zijn voor algemene problemen op school, specifieke leerstoornissen, gedragsproblemen en psychische stoornissen. De samenhang tussen de epilepsie en bijkomende problemen is lang niet altijd duidelijk. Al in een vroege fase wordt daarom naast een goede aanvals-, epilepsie- en etiologische diagnose, diagnostiek op de andere bovengenoemde gebieden van belang geacht. Door de organisatie van het onderzoek in het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede wordt het kind minimaal belast. Het centrum bundelt de nieuwste kennis op het gebied van diagnostiek, behandeling en begeleiding van kinderen met epilepsie. Het centrum levert state of the art zorg, is gemakkelijk bereikbaar en is laagdrempelig voor zorgverleners, verwijzers en patiënten. Het draagt zorg voor vroegtijdige en snelle diagnostiek en daarmee een snelle start van de juiste behandeling. Het centrum levert met een groot patiëntencohort de data voor wetenschappelijk onderzoek en vertaalt de uitkomsten van dit onderzoek in evidence based zorgpaden. Dit en de inzet op de verschillende terreinen van de epilepsiezorg door een multidisciplinair team, het nauwgezet volgen van innovaties en ontwikkelingen in de epilepsiezorg en nationale en internationale samenwerking (in netwerkverband), geven het centrum zijn positie als expertisecentrum.

Epilepsie en bijkomende problemen Een goede aanvals- en epilepsiediagnose en zo mogelijk etiologische diagnose is de basis voor adequate behandeling. Naast EEG-onderzoek en goede beeldvorming, speelt vroegtijdige analyse van genetische factoren/oorzaken een steeds grotere rol. Genetische consultatie is Actueel

dan ook nadrukkelijk een onderdeel bij de analyses. Kinderen met epilepsie hebben een aanzienlijke kans op ontwikkelingsproblemen, (specifieke) leerstoornissen, kinderpsychiatrische stoornissen zoals ADHD, en emotionele problematiek. Dit is zelfs ook aangetoond bij kinderen met zogenaamde idiopathische epilepsie, absence epilepsie op de kinderleeftijd en Rolandische epilepsie. Gelukkig bezitten de meeste kinderen voldoende capaciteiten waardoor er geen grote manifeste leer- en of gedragsproblemen ontstaan. Bij een aantal kinderen is dat niet het geval en treden deze wel op. Daarbij is het dan lang niet altijd duidelijk wat de oorzaak is. Is er sprake van onderliggende organische pathologie, komt het door een intellectueel probleem, door de gebruikte medicatie of een beperkt copings-mechanisme van kind en gezin. Tevens doet zich dan het stapelen van problemen voor. Aangetoond is dat kinderen die medicamenteus moeilijk instelbaar zijn, vaker specifieke leerstoornissen hebben en visa versa. Moeilijk instelbaar zijn gaat ook gepaard met een grotere kans op intellectuele beperking en andersom. Hetzelfde geldt voor kinderpsychiatrische stoornissen, zoals ADHD en autisme spectrum stoornissen. Overvraging op school en thuis zal leiden tot emotionele schade bij het kind. Sommige kinderen gaan dus naast de epilepsie gebukt onder een opeenstapeling van bijkomende problemen. Door middel van multidisciplinaire diagnostiek kunnen al deze facetten worden geanalyseerd en kan een behandel en begeleidingsvoorstel gemaakt worden dat verder gaat dan uitsluitend de correcte diagnose van de epilepsie en medicamenteuze behandeling.

Diagnose in 36 uur Het centrum regelt een laagdrempelige, snelle toegang voor kinderen met (verdenking van) epilepsie, vooral voor Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 3

Casuïstiek Actueel kinderen met complexe epilepsie. En als een kind in het centrum is, zorgt het centrum met een concept van diagnose-in-36-uur dat zo snel mogelijk de diagnose en de daaruit voortvloeiende behandeling duidelijk is. Aan het principe van diagnose-in-36-uur wordt als volgt inhoud gegeven: 1. De huisarts, kinderarts of (kinder)neuroloog verwijst een kind naar het centrum. 2. Voor een patiënt in het centrum komt, is er een consult op een polikliniek van SEIN waar de kinderneuroloog, het diagnosetraject voorbereid. Alle relevante informatie van de patiënt: brief of brieven van verwijzer(s), uitslagen diagnostische onderzoeken, zoals MRI’s en EEG’s wordt verzameld. Zo nodig worden de onderzoeken voorgelegd aan de klinisch neurofysioloog of neuroradioloog. 3. Op basis van deze informatie plant de kinderneuroloog het diagnostische traject. 4. Op de dagen dat er diagnostisch onderzoek wordt gedaan krijgt de patiënt bij binnenkomst een ‘eigen’ kamer op de EEG-afdeling toegewezen. 5. Vervolgens vinden de noodzakelijke additionele onderzoeken – EEG, MRI – plaats, alsmede gesprekken met andere relevante specialisten zoals bijvoorbeeld een klinisch geneticus, kinderneuropsycholoog, psycholoog, medewerker van de ambulante schoolbegeleidingsdienst van leerwegondersteunend onderwijs (LWOO)/’De Waterlelie’, de maatschappelijk werker of speltherapeut. Voor de onderzoeken beschikt het centrum over time-slots op de betreffende afdelingen. De gesprekken en zoveel mogelijk ook de onderzoeken vinden plaats op de kamer van de patiënt. De patiënt loopt dus niet de artsen af, maar de artsen komen naar de patiënt toe. 6. Aan het einde van de 36 uur bespreken de kinderneuroloog/epileptoloog, klinisch neurofysioloog, kinderpsycholoog, de klinisch geneticus, de neuropsycholoog, de medewerker van de Ambulante Begeleidingsdienst,

de maatschappelijk werker en de speltherapeut de bevindingen in een multidisciplinair beraad. Ook de verwijzer is hier zo mogelijk bij. De kinderneuroloog/ epileptoloog is case-manager. 7. Tot slot vindt aan het eind van de opname of kort na de opname een eindgesprek met de kinderneuroloog/ epileptoloog en de patiënt en zijn of haar ouders (en zo mogelijk) de verwijzer plaats. In dit gesprek krijgt de patiënt de (voorlopige) diagnose en een voorstel voor het vervolgtraject. Eenzelfde concept werd toegepast bij kinderen die in aanmerking kwamen voor epilepsiechirurgie, in het Sylvia Tóth Centrum in het Wilhelmina Kinderziekenhuis van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Het vraagt een goede organisatie – voorbereiding, tijd van zorgverleners en planning van onderzoeken – en een forse inspanning van de kinderen en ouders omdat het diagnosetraject geconcentreerd is in 36 uur. Maar het levert veel op: een zeer korte doorlooptijd van het diagnostische traject en een diagnose waar een multidisciplinair team van experts achter staat en die tot stand is gekomen met de inbreng van de verwijzer(s) en de patiënt en zijn of haar ouders. Op deze manier staat de patiënt met zijn of haar zorgvraag echt centraal. En niet het zorgaanbod van de zorgverlener.

Ervaringen tot nu toe Het Kinder Epilepsie Centrum is in september 2013 – na een pilotfase – officieel geopend. Sindsdien worden wekelijks kinderen in het centrum onderzocht; aanvankelijk één patiënt per week, vervolgens werd dit uitgebreid tot twee patiënten. De ervaringen zijn unaniem positief: voor de patiënt en ouders omdat het snelle diagnostische traject een lange, vermoeiende reis langs alle disciplines overbodig maakt; voor het ‘team’ omdat het gemeenschappelijk onderzoeken van de patiënt en de open discussie van de verschillende opinies leidt tot verdieping en vermeerdering van kennis, wat meteen ten goede komt aan de patiënt.

Anton de Louw nieuwe voorzitter Nederlandse Liga tegen Epilepsie Neuroloog dr. Anton de Louw is tijdens de Algemene Ledenvergadering op 15 mei jl. gekozen als nieuwe voorzitter van het bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Anton de Louw, medisch hoofd epileptologie van Kempenhaeghe, is benoemd voor een eerste termijn van vier jaar. De Louw: “De Liga is een prachtig platform waarbinnen de professionals werkzaam in de epilepsiezorg verenigd zijn. De in 2011 verkregen status van werkgroep binnen de Nederlandse Vereniging voor Neurologie heeft het platform een goed fundament gegeven. Aankomende jaren zal verder worden geïnvesteerd in een coördinerende rol van het Ligabestuur waarbij onder meer kan worden gedacht aan de ontwikkeling van een Zorgstandaard epilepsie.”


Actueel

Casuïstiek Door: Rob Rouhl ([email protected]), Mariëlle Vlooswijk, Sylvia Klinkenberg, Joost Nicolai, neurologie en kinderneurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum en Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ MUMC+, Maastricht en Heeze, Alexander Peeraer, Universiteit Maastricht.

Antistoffen tegen glutamaatdecarboxylase bij epilepsie In deze bijdrage wordt aan de hand van twee casusbeschrijvingen van patiënten met refractaire epilepsie en geheugenstoornissen of veranderd gedrag met een positieve antistoftiter de stand van zaken omtrent de kennis over antistoffen tegen glutamatdecarboxylasein in relatie tot epilepsie besproken.

Casus 1 Patiënt presenteerde zich op zestienjarige leeftijd met geheugenklachten. Na drie leerjaren vmbo zonder probleem doorlopen te hebben, doubleerde hij het vierde leerjaar twee maal. Een jaar nadien kreeg hij epileptische aanvallen die begonnen met ruiken van een zure geur, dubbelzien en smakken. Vervolgens slaan met de rechterarm op de borst, zijn linkerarm liet hij hangen. Soms ging een dergelijke aanval over in een algehele verstijving en schokken. Neurologisch onderzoek en MRI toonden geen afwijkingen. Het interictale EEG toonde epileptiforme afwijkingen rechts temporaal. Behandeling met anti-epileptica gaf onvoldoende aanvalsreductie. Daarom screenden wij (opnieuw) naar onderliggend lijden (POLG-1 mutatie, antilichamen passend bij coeliakie en Hashimotoen antilichamen tegen spanningsafhankelijke kaliumkanalen (VGKC). Alleen de antistoffen tegen glutamaatdecarboxylase (anti-GAD) waren positief (>2000 IU/ml). Hierop werd de diagnose anti-GAD auto-immuun encephalitis gesteld. Vanwege de bijzonder hoge anti-GAD titer werd direct gestart met plasmaferese. Een nieuwe MRI-cerebrum toonde nu een mesiotemporale sclerose (figuur 1). Liquoronderzoek toonde geen leukocyten en de anti-GAD concentratie was 3,3 IU/ml. Onderhoudsbehandeling met prednison en mycofenolaat mofetil werd gestart. Na enkele maanden behandeling waren er nog hooguit twee aura’s per maand. Mycofenolaat mofetil werd vervangen door azathioprine, ook de dosering van de anti-epileptica werd geleidelijk verlaagd. Anderhalf jaar later namen de bij deze patiënt bekende aanvallen met hoofdpijn en braken weer in frequentie toe. Mycofenolaat mofetil werd herstart, in combinatie met maandelijkse kuren immunoglobulines. Opvallend genoeg nemen de aanvallen toe in de laatste (vierde) week voor de gift immunoglobulines. Met driewekelijkse kuren en anti-epileptica (lamotrigine en clobazam) blijven de Casuïstiek

Figuur 1 De coronale FLAIR-opname toont een hyperintens signaal van beide hippocampi, links meer dan rechts, bij een nagenoeg behouden volume (zie pijlen, geduid als hippocampale sclerose). aanvallen weg. Wel houdt hij een hinderlijke down-beat nystagmus en een fors gestoord geheugen waarbij patiënt een opschrijfboekje moet gebruiken om dagelijkse dingen te onthouden. Mogelijke verdere gevolgen zijn onderbreking of beperking van onderwijs en begeleid wonen.

Casus 2 Een meisje met een blanco voorgeschiedenis, geboren na een ongecompliceerde zwangerschap en partus debuteert met epileptische aanvallen op driejarige leeftijd. Vanaf Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 5

Casuïstiek debuut is de aanvalsfrequentie hoog. Er zijn veelal complex partiële aanvallen, incidenteel secundair gegeneraliseerde en atone aanvallen. Terugkijkend bleek dat er enige weken voor het epilepsiedebuut een gedragsverandering was: zij was onhandelbaar en onrustig. Verder had zij meer moeite in het richten en behouden van aandacht. Zij werd opgenomen voor observatie en instellen van behandeling. Tijdens de opname vertoonde zij zeer wisselend gedrag, op momenten was zij agressief, grensoverschrijdend en ongeremd. Er werd gestart met risperidon. Op andere momenten hallucineerde zij. Ook was er een slaapstoornis. Behoudens de gedragsverandering was het neurologisch onderzoek niet afwijkend. Beeldvormend onderzoek was bij herhaling normaal. Initieel toonde het EEG een diffuus vertraagd beeld, later in de eerste week ontstonden er multifocale epileptiforme afwijkingen. Ondanks clobazam, vervolgens levetiracetam en fenobarbital, ontstond er binnen twee weken na het epilepsiedebuut een partiële status epilepticus met klinische én non-convulsieve aanvallen. Na uitgebreid onderzoek bleken de antistoffen tegen glutmaatdecarboxylase (GAD) positief (143 IU/ml). De diagnose auto-immuun encephalitis werd gesteld. Patiëntje werd behandeld met intraveneuze immuno-globulines gevolgd door steroïden. In combinatie met carbamazepine en lorazepam werd aanvalscontrole bereikt. Steroïden werden geleidelijk afgebouwd en de anti-epileptica werden afgebouwd tot monotherapie carbamazepine. In de afgelopen negen maanden heeft zij nog twee aanvallen gehad. Het EEG is volledig genormaliseerd zowel in waak als in slaap. Er bestaan nog geringe gedragsproblemen, maar haar neurocognitieve toestand gaat inmiddels weer duidelijk vooruit.

Anti-GAD GAD is een intracellulair enzym dat onder andere in neuronen voorkomt en glutamaat omzet in GABA. Anti-GAD antistoffen worden bij veel verschillende ziekten beschreven, zoals het stiff-person syndroom en cerebellaire ataxie (Saiz et al., 2008). Antistoffen tegen GAD komen ook voor (zij het in lage titers) bij patiënten met diabetes mellitus type 1. De hypothese is dat antistoffen tegen GAD (met name bij hogere titers) de werking van het GAD verminderen. Hierdoor wordt glutamaat minder in GABA omgezet, hetgeen leidt tot een verminderde GABA-erge synaptische transmissie. Zo zou dit ook kunnen leiden tot epileptische aanvallen.

Prevalentie bij epilepsie De prevalentie van een positieve anti-GAD titer varieert van 3-8 procent (Sokol et al., 2004; Peltola et al., 2000) bij patiënten met therapieresistente epilepsie tot ongeveer 22 procent bij patiënten met een verdenking op een autoimmuun encephalitis (epilepsie met geheugenstoornissen 6 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

en psychiatrische symptomen) (Quek et al., 2012). Een positieve antistoftiter komt vaker voor bij vrouwen. Een positieve anti-GAD titer komt ook voor bij 0,4-1 procent van de gezonde populatie (Batstra et al., 1999). Een complicerende factor in de literatuur over de prevalentie van een positieve titer is dat verschillende studies verschillende eenheden gebruiken voor de anti-GAD concentratie en deze met een verschillende nauwkeurigheid (aantal cijfers achter de komma) weergeven.

Klinisch beeld en neuroradiologie De eerste case-reports beschreven patiënten met refractaire temporaalkwab-epilepsie en geringe tot ernstige inprentingsstoornissen, passend bij een limbische encephalitis (Matà et al., 2008; Malter et al., 2010). Later bleken ook verhoogde titers voor te komen bij patiënten met een refractaire temporaalkwabepilepsie zonder duidelijke andere klachten. In zeldzamere gevallen hebben de epileptische aanvallen een extra-temporale origine (Najjar et al., 2011). Vaak waren er ook afwijkingen te zien (uni- of bilateraal) in de mesiale temporaalkwab op MRI (Malter et al., 2010) of, zeer zelden, hyperintense afwijkingen in de witte stof en cortex met enige contrastopname (Najjar et al., 2011).

Therapie Patiënten met een positieve anti-GAD titer reageren slecht op anti-epileptica. Dit kan ook berusten op een selectiebias, aangezien juist patiënten die refractair zijn voor de gebruikelijke behandeling worden gescreend op de aanwezigheid van anti-GAD. Gezien de (verdenking op) een actieve auto-immuunrespons worden patiënten met een positieve anti-GAD titer vaak behandeld met immunomodulatie, en zeker wanneer het klinisch beeld met meer diverse problemen (epileptische aanvallen en geheugenstoornissen) verloopt. De immunomodulerende therapie (corticosteroïden, gammaglobulines, cyclofosfamide of plasmaferese) heeft echter een zeer matig effect op de aanvalsfrequentie (Matà et al., 2008, Malter et al., 2010) en op de afname van de antistoftiters (Malter et al., 2010). Er zijn geen factoren bekend die voorspellen welke patiënten wel op immunotherapie reageren. Vaak is er een recidief wanneer de immuunmodulerende therapie wordt afgebouwd.

Heeft anti-GAD een direct pathogeen effect? Het is onduidelijk of de anti-GAD antistoffen zelf pathogeen zijn. Ze zijn gericht tegen een intracellulair eiwit, maar de intracellulaire ruimte is moeilijk toegankelijk voor een antistof (Vincent et al., 2011). Daarnaast komen andere auto-antistoffen ook vaker voor bij patiënten met anti-GAD antistoffen, zoals anti-TPO en antilichamen tegen Langerhans-cellen (in de pancreas). Het is daarom Casuïstiek

Casuïstiek ook mogelijk dat anti-GAD-antistoffen een epifenomeen bij een ander auto-immuunproces zijn. Bovendien pleit de prevalentie van anti-GAD in de gezonde populatie tegen een direct pathogeen effect van anti-GAD.

Conclusie Anti-GAD antistoffen zijn geassocieerd met epilepsie, en mogelijk meer met refractaire temporaalkwabepilepsie, zoals bij de patiënt uit de eerste casusbeschrijving (casus 1). De respons op immunomodulerende therapie is wisselend, echter deze lijkt doorgaans teleurstellend. Een oorzakelijke rol van anti-GAD antistoffen bij het ontstaan van epilepsie is nog onopgehelderd. Desondanks verdient het aanbeveling bij een refractaire epilepsie antistoffen tegen GAD te bepalen en bij een duidelijk verhoogde titer (>50 IU/ml) een immunomodulerende behandeling te starten, bij voorkeur in overleg met een centrum met expertise in behandeling van deze aandoening.

Referenties Batstra MR, van Driel A, Petersen JS et al. (1999) Glutamic acid decarboxylase antibodies in screening for autoimmune diabetes: Influence of comorbidity, age, and sex on specificity and threshold values. Clin Chem. 45:2269-2272. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H et al. (2010) Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a

form of limbic encephalitis. Ann Neurol. 67:470-478. Matà S, Muscas GC, Naldi I et al. (2008) Nonparaneoplastic limbic encephalitis associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies. J Neuroimmunol. 199:155-159. Najjar S, Pearlman D, Najjar A et al. (2011) Extralimbic autoimmune encephalitis associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: An underdiagnosed entity? Epilepsy Behav. 21:306-313. Peltola J, Kulmala P, Isojarvi J et al. (2000) Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with therapy-resistant epilepsy. Neurology 55:46-50. Quek AM, Britton JW, McKeon A et al. (2012) Autoimmune epilepsy: Clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch Neurol. 69:582-593. Saiz A, Blanco Y, Sabater L et al. (2008) Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: Diagnostic clues for this association. Brain 131:2553-2563. Sokol DK, McIntyre JA, Wagenknecht DR et al. (2004) Antiphospholipid and glutamic acid decarboxylase antibodies in patients with focal epilepsy. Neurology 62:517-518. Vincent A, Bien CG, Irani SR et al. (2011) Autoantibodies associated with diseases of the cns: New developments and future challenges. Lancet Neurol. 10:759-772.

Epilepsie Magazine Hebt u al kennisgemaakt met het voorlichtingsmagazine van het Epilepsiefonds: Epilepsie Magazine? Epilepsie Magazine bevat artikelen over wetenschappelijk onderzoek, ervaringsverhalen over mensen met epilepsie en hun omgeving, medische achtergrond-informatie en epilepsienieuws.

Neem nu een abonnement! Abonnees ontvangen het kwartaalblad voor € 20,– per jaar. Nieuwe abonnees ontvangen het eerste nummer gratis! Als u vragen of opmerkingen hebt, kunt u uiteraard bellen of mailen met Annelies Bakker, hoofdredacteur van Epilepsie Magazine: 030 634 40 63 of [email protected].

Casuïstiek

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 7

Casuïstiek Wetenschappelijk onderzoek Door: Monique Veendrick ([email protected]), Francesca Snoeijen-Schouwenaars, Petra van Mierlo, Gerard van Erp, Bert Kleine, Jurgen Schelhaas en Francis Tan, Centrum voor Epilepsiewoonzorg, Kempenhaeghe, Heeze.

Carbamazepine-afbouw bij volwassen patiënten met het syndroom van Dravet Correct volgens de literatuur maar pas op in de praktijk In de literatuur wordt geadviseerd terughoudend te zijn met het gebruik van carbamazepine, lamotrigine en fenytoïne bij patiënten met het syndroom van Dravet. Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten zal deze medicatie dan ook worden vermeden. Veel volwassen patiënten bij wie op latere leeftijd de diagnose Dravet is gesteld, zijn echter reeds ingesteld op carbamazepine. Afbouw van deze medicatie blijkt in de praktijk niet altijd goed uit te pakken. Het syndroom van Dravet is een ernstig epilepsiesyndroom dat veroorzaakt wordt door een mutatie in het SCN1A gen. De aandoening presenteert zich meestal in het eerste levensjaar met frequent optredende koortsconvulsies. Al snel krijgen patiënten ook aanvallen zonder dat zij koorts hebben. Vanaf het tweede jaar treedt er een verlies op van vaardigheden, die de patiënten in het eerste levensjaar normaal hebben ontwikkeld. Epileptische aanvallen die bij het syndroom van Dravet vaak worden gezien zijn atypische absences, atone aanvallen, myoclonieën en tonisch-clonische aanvallen. Bij volwassen patiënten is er een afname van de atypische absences en myoclonieën maar persisteren de tonisch-clonische aanvallen met een focaal debuut. Daarnaast is er op de volwassen leeftijd een verminderde mobiliteit op basis van onder andere cerebellaire stoornissen (Rilstone et al., 2012). De prognose is slecht met een mortaliteit, ook in de groep volwassenen, van tussen de 15 en 20 procent (Genton et al., 2011). De meeste patiënten overlijden aan de gevolgen van een status epilepticus of door sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP).

Behandeling met anti-epileptica Er wordt veel onderzoek verricht naar de medicamenteuze behandeling van het syndroom van Dravet. Op basis van twee randomized controlled trials is er bewijs voor de effectiviteit van stiripentol. In deze add-on trials werd stiripentol toegevoegd aan de onderhoudsbehandeling met valproaat en clobazam (STICLO France, Lancet 2000, STICLO Italy (niet gepubliceerd)). Ook levetiracetam, topiramaat, valproaat en zonisamide lijken een gunstig 8 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

effect te hebben op de aanvalsfrequentie. Daarnaast wordt geadviseerd om niet te starten met lamotrigine, fenytoine en carbamazepine. Voor met name lamotrigine is dit door Guerrini et al. (1998) zorgvuldig uitgezocht. Lamotrigine induceerde bij 17 van de 21 patiënten die in deze studie werden onderzocht een toename van met name tonisch-clonische aanvallen en myoclonieën. Voor het vermijden van fenytoine en carbamazepine is minder wetenschappelijk bewijs. De theoretische achtergrond voor een toename van de aanvalsfrequentie door lamotrigine, carbamazepine en fenytoïne wordt gezocht in de mutaties in het SCN1A gen (Catteral, 2014). Het SCN1A gen codeert voor een deel van het natriumkanaal. Spanningsafhankelijke kanalen zijn de basis voor iedere actiepotentiaal, wat de relatie met prikkelbaarheid en epilepsie goed kan verklaren. Bij het syndroom van Dravet is er meestal sprake van loss of function mutaties en zou men dus juist een verminderde excitatie verwachten. Onderzoek bij muizen met mutaties in het SCN1A gen laten zien dat vooral de GABA-erge interneuronen een verminderde prikkelbaarheid vertonen, terwijl de activerende piramidecellen een normale natriumstroom laten zien. In het muismodel wordt de epilepsie dus veroorzaakt door een verminderde functie van de remmende interneuronen. Op basis van dit mechanisme kunnen de natriumkanaalblokkers carbamazepine, lamotrigine en fenytoine de inhibitie verder verminderen. Benzodiazepinen en stiripentol zouden wel goed werken omdat deze middelen een GABA versterkende werking hebben. Middelen als levetiracetam, topiramaat, valproaat en zonisamide Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk Casuïstiek onderzoek hebben indirecte effecten op GABAerge neuronen en kunnen op deze manier gunstig uitpakken. Op basis van bovenstaande overwegingen werd bij een van onze volwassen Dravet patiënten met polytherapie en frequent optredende myoclonieën de carbamazepine afgebouwd. Hierop zagen we bij deze patiënt een afname van de myoclonieën maar ook een toename van, met name, tonische aanvallen. Deze tonische aanvallen ontwikkelden zich tot een status epilepticus die werd gecompliceerd door een ernstige pneumonie, waaraan hij uiteindelijk is overleden. Op basis van deze ervaring hebben wij onderzoek gedaan naar het effect van medicatiewijzigingen, in het bijzonder carbamazepine-afbouw. De vraagstelling was, in hoeverre afbouw van carbamazepine heeft geleid tot een verslechtering van de aanvalscontrole, en of er sprake is geweest van complicaties. De reden dat in deze studie uitsluitend wordt gekeken naar het gebruik van carbamazepine en niet naar fenytoine en lamotrigine, is omdat juist carbamazepine nog veelvuldig wordt gebruikt bij de volwassen patiënten met het syndroom van Dravet.

Patiënten onderzoek Voor dit onderzoek zijn in Kempenhaeghe de gegevens van alle volwassen residentiele patiënten verzameld, die een Dravet syndroom met een SCN1A mutatie hadden. De volgende parameters zijn specifiek gedocumenteerd: geslacht, leeftijd, leeftijd debuut epilepsie, type SCN1A mutatie, ernst van de verstandelijke beperking, het al dan niet gebruik van carbamazepine, de duur van het gebruik, het effect van het starten of stoppen van de carbamazepine en het overlijden van patiënten. De gebruikte medicatie en de aanvalsregistratie zijn in Kempenhaeghe digitaal beschikbaar vanaf het begin van de negentiger jaren. De aanvalsregistratie zoals die door het verpleegkundig personeel wordt bijgehouden werd voor deze studie wel geraadpleegd, maar de conclusie of er een verandering is opgetreden na het starten/stoppen van de carbamazepine is tevens gebaseerd op het (kwalitatief gedocumenteerde) klinische oordeel van de behandelend epileptoloog.

Resultaten De studie populatie betreft negen mannen en zeven vrouwen (n=16). Van de 16 patiënten zijn er in de loop van de jaren vier patiënten overleden. Bij één patiënt was de oorzaak van het overlijden niet gerelateerd aan de epilepsie. Van de drie andere patiënten die zijn overleden zijn er twee overleden aan de complicaties van een status epilepticus en een patiënt aan een SUDEP. Bij een van de twee patiënten die is overleden aan de gevolgen van een status epilepticus (patiënt 9) is er een duidelijke Wetenschappelijk onderzoek

tijdsrelatie tussen het stoppen van de carbamazepine, het ontwikkelen van een status epilepticus en het overlijden van de patiënt. De patiënt die is overleden aan een SUDEP overleed twee jaar nadat gestopt was met het verder afbouwen van de carbamazepine. In totaal hebben 13 van de 16 patiënten ooit carbamazepine gebruikt. Bij tien patiënten is geprobeerd carbamazepine af te bouwen waarbij bij acht de carbamazepine geheel is gestaakt. De reden van afbouw was bij zeven van de tien patiënten te achterhalen en varieerde van bijwerkingen, onvoldoende effect, tot veranderen van medicatie ‘omdat er in de literatuur indicaties zijn dat carbamazepine minder goed werkt bij patiënten met een SCN1A mutatie’. Bij vier van de tien patiënten waarbij carbamazepine werd afgebouwd was er een toename van het aantal tonisch-clonische insulten. Voor de overige klinische gegevens en de gegevens met betrekking tot de gevonden mutaties wordt verwezen naar tabel 1 (pagina 10).

Discussie Het stoppen dan wel afbouwen van de carbamazepine, bij de in onze instelling verblijvende Dravet patiënten gaf aanleiding tot een toename van tonisch-clonische aanvallen bij vier van de tien patiënten. Bij een patiënt was de afbouw van carbamazepine in tijd gerelateerd aan zowel een toename van het aantal convulsieve aanvallen als aan het overlijden van de patiënt. Onze studie betreft weliswaar een kleine populatie, maar is unbiased omdat alle bij ons verblijvende volwassen patiënten met het syndroom van Dravet geïncludeerd zijn. Onze retrospectief verkregen data zijn niet in overeenstemming met de eveneens retrospectief verzamelde gegevens uit de literatuur. In 2011 verwijst Dravet zelf naar drie publicaties waarin een verslechtering van de aanvalscontrole zou zijn opgetreden na, let wel, het starten met carbamazepine (Dravet & Guerrine 2011). In een van deze publicaties (Wakai et al., 1996) was er bij vier van de zes patiënten sprake van een verslechtering van de aanvalscontrole en geen effect bij twee patiënten. De tweede publicatie die door Dravet wordt aangehaald is de publicatie door Horn (Horn et al., 1986) bij negen patiënten. Bij twee van de negen was er een toename van het aantal aanvallen, bij vijf was er sprake van bijwerkingen en bij twee werd een gunstig effect van de carbamazepine gezien. Een vergelijkbaar resultaat werd gezien in de derde publicatie (Wang et al., 1996), waar tien patiënten aan deelnamen, maar waarvan in het Engels alleen het abstract beschikbaar is. Daarnaast zijn er relatief recent twee grote klinische ‘Dravet’ studies (Brunklaus et al., 2012; Xu et al., 2013) gepubliceerd waarbij ook gekeken werd naar het effect van medicatie. In het artikel van Brunklaus waren van de 241 patiënten 60 die een Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 9


V

M

M

V

M

V

M

M

V

M

V

V

M

M

V

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

61

52

51

51

46

39

37

37

33

28

26

25

22

21

21

20

0;9

0;6

0;8

0;6

0;8

1;2

0;7

1;6

0;4

0;4

0.9

0,9

0,5

0.9

0,45

0.6

c.2425 G > A

c.5604 A > C

c.1166_1170+2del

c.4628 T > C

c.5422 T > C

c.5564 C > A

c.1258dup

c.248 A > G

c.4094 G > A

c.2589+3 A > T

c.2202 C > A

c.664 C > T

c.2686 G > T

c.580 G > A

c.694+1 G > C

c.3370-3371delTT

MVB

ZEVB

EVB

EVB

EVB

EVB

MVB

EVB

ZEVB

MVB

EVB

MVB

ZEVB

MVB

EVB

EVB

+

-

-

-

+

+

-

-

+

-

-

+

+

-

-

-

Mate VB* Huidig CBZ gebruik

>20

>20

2

6,4

>20

3;2

12

>20

>20

0

0

8,4

18

2,3

0

0,9

(jaren;maanden)

Duur CBZ gebruik

afbouw

stop

stop

stop

geen

geen

stop

stop

geen

nooit gehad

nooit gehad

afbouw

stop

stop

nooit gehad

stop

CBZ stop/afbouw

Tabel 1 De klinische gegevens en de gegevens met betrekking tot de gevonden genmutaties van de 16 patiënten die deelnamen aan het onderzoek.

*MVB = matige verstandelijke beperking, EVB= ernstige verstandelijke beperking, ZEVB = zeer ernstige verstandelijke beperking ^ T= tonisch, TC= tonisch clonisch Rood = patiënt overleden Blauw = patiënt heeft nog nooit Carbamazepine (CBZ) gehad

M

1

(jaar;maand)

Patiënt Geslacht Leeftijd Debuutleeftijd SCN1A mutatie (M/V) (jaren) epilepsie

Recidief TC’s

T aanvallen , TC’s

TC’s

?

TC’s

myoclone status , T aanvallen

?

Status epilepticus

Aanvalsvrij

Geen duidelijk verschil

Overleden aan complicaties bij myoclone status

SUDEP 2jr na afbouw

Overleden tijdens afbouw

Niet epileptische oorzaak overlijden

Effect stop/afbouw CBZ^ Bijzonderheden

Wetenschappelijk onderzoek


verslechtering lieten zien na het starten van medicatie. Bij 36 van deze 60 patiënten (60 procent) ging het om een verslechtering door carbamazepine. In de studie van Xu et al. (2013) bij 138 patiënten met Dravet, waarvan 40 behandeld met carbamazepine, werd bij 16 (40 procent) een toename van de aanvalsfrequentie door het gebruik van carbamazepine gezien. Bij de overige 24 patiënten had carbamazepine geen effect. Er zijn een aantal mogelijke verklaringen voor het verschil in uitkomst tussen deze studies en onze resultaten. In bovenstaande studies gaat het om patiënten waarbij gestart wordt met carbamazepine en dus niet over afbouw van medicatie. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat in de literatuur met name gekeken is naar kinderen terwijl in onze studie uitsluitend volwassen patiënten zijn geïncludeerd. De kans op en de uitgebreidheid van cumulatieve secundaire (anoxische) schade die mogelijk gevoelig is voor carbamazepine is bij de volwassen groep veel groter. Een argument voor deze laatste overweging is de hoge frequentie van tonische aanvallen (niet vermeld in de resultaten) in onze groep patiënten, een aanvalstype dat bij kinderen met Dravet zelden wordt gezien. Daarnaast zou een verandering van de leeftijd ook gepaard kunnen gaan met een verandering van het expressiepatroon van het SCN1A gen. Belangrijk voor het huidige concept van aanvallen bij het syndroom van Dravet is namelijk de selectiviteit van de natriumkanalen. Er zijn diverse subtypes van natriumkanalen met verschillende regionale expressiepatronen. Het is goed mogelijk dat leeftijd, chronische polytherapie of secundaire neuronale schade het (compenserende) expressiepatroon van kanalen in een specifiek hersen-gebied verandert en daarmee de balans tussen inhibitie en excitatie verstoort. Klinisch zou zich dit kunnen uiten in een verandering van aanvalstype. Tot slot zijn er ook in de hierboven aangehaalde studies een aantal patiënten beschreven bij wie de carbamazepine niet kon worden gestaakt. Dravet schrijft hierover: ‘In some older patient taking polytherapies, including carbamazepine, lamotrigine and diphantoin attempt of drug withdrawal were followed by aggravation of epilepsy’. Opvallend is het percentage van 25 procent van de patiënten die zijn overleden in onze studie. Indien echter rekening wordt gehouden met het kleine aantal patiënten, het feit dat de doodsoorzaak in een van de vier patiënten niet gerelateerd is aan de epilepsie en het gegeven dat het hier uitsluitend gaat om zeer ernstig aangedane Dravet patiënten, dan lijkt het overlijdensrisico in onze groep vergelijkbaar met die in de literatuur werd gerapporteerd. Het is in een zo kleine populatie uiteraard niet gerechtvaardigd om hier stellige uitspraken over te doen. Deze studie is te klein om een vergelijking Wetenschappelijk onderzoek

te maken in overlijdensrisico tussen de patiënten die nooit aan een carbamazepine of een andere natriumblokker zijn blootgesteld, de patiënten bij wie de carbamazepine is gestaakt en de groep bij wie de carbamazepine is gecontinueerd.

Conclusies Wij concluderen dat op basis van de beschikbare literatuur bij nieuw gediagnostiseerde patiënten met het syndroom van Dravet er sprake is van een relatieve contra-indicatie voor het starten met carbamazepine. Onze gegevens bieden echter onvoldoende steun voor een advies om de carbamazepine af te bouwen bij Dravet patiënten die stabiel zijn ingesteld op dit medicijn. Ons advies is echter wel om afbouw van carbamazepine bij volwassen, genetisch bewezen Dravet patiënten te overwegen, maar de afbouw geleidelijk uit te voeren en zeer goed te monitoren.

Referenties Brunklaus A, Ellis R, Reavey E et al. (2012) Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain 135:2329-2336. Catterall WA (2014) Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 54:317-338. Chiron C, Marchand MC, Tran A et al. (2000) Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO study group. Lancet 356:1638-1642. Dravet C, Guerrini R (2011) Dravet Syndrome. In: Topics in Epilepsy series, vol. 3, pp 67-81 Montrouge: John Libbey Eurotext. Genton P, Velizarova R, Dravet C (2011) Dravet syndrome: the long-term outcome. Epilepsia 52 Suppl 2:44-49. Guerrini R, Dravet C, Genton P et al. (1998b) Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia 39:508-512. Horn CS, Ater SB, Hurst DL (1986) Carbamazepineexacerbated epilepsy in children and adolescents. Pediatr Neurol 2:340-345. Rilstone JJ, Coelho FM, Minassian BA et al. (2012) Dravet syndrome: seizure control and gait in adults with different SCN1A mutations. Epilepsia 53:1421-1428. Wakai S, Ito N, Sueoka H et al. (1996) Severe myoclonic epilepsy in infancy and carbamazepine. Eur J Pediatr 155:724. Wang PJ, Fan PC, Lee WT et al. (1996) Severe myoclonic epilepsy in infancy: evolution of electroencephalographic and clinical features. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 37:428-432. Xu X, Zhang Y, Sun H et al. (2013) Early clinical features and diagnosis of Dravet syndrome in 138 Chinese patients with SCN1A mutations. Brain Dev. 36(8):676-81. Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 11

Wetenschappelijk onderzoek Door: Bobby Koeleman ([email protected]), Marjan van Kempen en Eva Brilstra, afdeling medische genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Nieuwe genen voor diagnostiek van ernstige epilepsie Door nieuwe DNA-technieken worden nieuwe genen voor ernstige epilepsie in een hoog tempo geïdentificeerd. Implementatie van deze nieuwe epilepsie-genen in de DNA-diagnostiek heeft er toe geleid dat bij ten minste twee keer zoveel patiënten een genetische diagnose gesteld kan worden.

Detectie van epilepsie-gen mutaties Genetisch onderzoek en diagnostiek van monogene aandoeningen is in de afgelopen jaren sterk veranderd door de komst van een nieuwe DNA-techniek, genoemd Next Generation Sequencing (NGS)1. Met deze techniek kunnen nu met ongekende snelheid en voor relatief lage kosten alle bekende humane genen simultaan onderzocht worden op ziekte veroorzakende mutaties. Hierdoor is de detectie van mutaties in bekende en nieuwe epilepsiegenen enorm toegenomen, niet alleen in het wetenschappelijk onderzoek, maar ook in de reguliere DNA-diagnostiek bij patiënten met epilepsie. De impact van NGS op de reguliere genetische diagnostiek is substantieel. De snelle ontdekking van nieuwe genen die betrokken zijn bij epilepsie en de vertaling van deze nieuwe kennis naar nieuwe klinische diagnostiek vormt een uitdaging voor zowel de laboratoriumspecialist als de klinisch geneticus. In de meeste nieuwe epilepsiegenen is slechts bij enkele patiënten een mutatie gevonden, waardoor een goede correlatie tussen dragerschap van de mutatie (genotype) en de daarbij passende klinische kenmerken (fenotype) ontbreekt. Nieuwe richtlijnen voor interpretatie van NGS data en ethische aspecten daarvan zijn nog in ontwikkeling. Hier geven wij een kort overzicht van de belangrijkste nieuwe genen voor ernstige epilepsie die recent zijn gevonden met NGS en van de gevolgen van implementatie van NGS voor de genetische diagnostiek.

Onderzoek naar nieuwe epilepsiegenen De meest gebruikte toepassing van NGS is Whole Exome Sequencing (WES), waarbij de eiwit coderende DNA

sequenties van alle genen worden bepaald. Het voordeel is dat de onderzoeker direct kan zoeken naar mogelijke pathogene variaties en niet eerst op basis van het klinisch beeld het ziektegen hoeft te kennen; het nadeel is dat in ieder individu duizenden varianten in duizenden genen zichtbaar worden. De uitdaging is om pathogene- en neutrale varianten van elkaar te onderscheiden. Kennis van de bekende epilepsiegenen en statistisch bewijs voor het ziekte veroorzakende karakter van nieuw geïdentificeerde epilepsie-genen blijft noodzakelijk. Familieonderzoek, waarbij getest wordt of binnen een familie een pathogene mutatie overerft met epilepsie, is de klassieke manier om nieuwe genen te vinden en NGS heeft ook gen-identificatie in familiaire epilepsie versneld.

Familiaire epilepsie Met WES zijn nieuwe genen gevonden in families met epilepsie, waarin al meer dan een decennium onderzoek was gedaan. Een goed voorbeeld is het KCNT1 gen dat geïdentificeerd werd in drie families met autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE). Opvallend is dat er gelijktijdig een publicatie verscheen die ook rapporteerde dat mutaties in het KCNT1 gen voorkomen bij patiënten met malignant migrating partial seizures of infancy. (Barca et al., 2012; Heron et al., 2012). Dit soort heterogeniteit van het klinische fenotype bij patiënten met een mutatie in hetzelfde epilepsie-gen is typerend voor veel epilepsie-genen, en vormt een uitdaging voor de klinisch geneticus. Een ander voorbeeld van de complexe fenotype-genotype correlaties zijn GRIN2A mutaties in de epilepsie-afasie spectrum stoornis (EAS). Een aantal studies lieten zien dat GRIN2A mutaties in families worden overgeërfd door patiënten met verschil-

1 NGS is inmiddels in de DNA-diagnostiek geïmplementeerd en selecties van bekende en kandidaatgenen (genpanels) zijn sinds 2013 in gebruik (www.umcutrecht.nl/subsite/genome-diagnostics; www.umcg.nl/NL/Zorg/Professionals/Verwijsgids/Klinische_Genetica_ Polikliniek). 12 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014


Wetenschappelijk onderzoek lende klinische EAS fenotypes, waarbij Landau-Kleffner syndroom (LKS) en/of continuous spike and wave during sleep (CSWS) het meeste voorkwam (Lesca et al., 2013; Carvill et al., 2013a; Lemke et al., 2013).

Sporadische gegeneraliseerde epilepsie Een van de eerste NGS-studies gebruikte een selectie van 19 bekende en 46 kandidaatgenen (genpanel) voor mutatie detectie in 500 patiënten met epileptische encefalopathie (Carvill et al.,2013b). Daarbij werden CHD2 en SYNGAP1 mutaties als nieuwe oorzaken van epileptische encefalopathie geïdentificeerd. Daarnaast werd bij 9 procent van de patiënten mogelijk pathogene mutaties gevonden in bekende genen en kandidaat-genen, waaronder 36 mutaties in STXBP1, CDKL5, SCN1A, SCN2A, PCDH19. Opvallend is dat de klinische verschijnselen van meerdere patiënten niet binnen het tot dan bekende fenotypisch spectrum viel dat is geassocieerd met mutaties in deze genen. Zo werden SCN1A mutaties gevonden bij drie patiënten met EAS, terwijl tot voor kort deze mutatie alleen bekend was bij het Dravet syndroom. Wel hadden twee van deze drie patiënten febriele convulsies. Ten slotte beschrijft de studie één patiënt met een SCN8A mutatie. Daarvoor was slechts één andere patiënt beschreven in de literatuur. Het Amerikaanse Epi4K consortium (www.epgp.org/ epi4k) gebruikte exome sequencing voor mutatie detectie in 149 patiënten met infantiele spasmen en 115 patiënten met Lennox Gastaut (Epi4K Consortium,2013). Er werden 329 mogelijk pathogene de novo mutaties gevonden (mutaties gevonden in het DNA van de patiënt maar niet in de niet aangedane ouders, omdat de mutatie in de kiembaan van een van de ouders is ontstaan). Een statistische analyse toonde dat er significant vaker mutaties werden gevonden in genen waarin neutrale variaties in gezonde individuen bijna nooit gevonden worden (mutatie intolerante genen). Voor twee nieuwe genen was er statistisch bewijs- GABRB3 en ALG13 mutaties werden gevonden in respectievelijk vier en twee patiënten. In een aantal andere genen die in de literatuur reeds zijn beschreven werd slechts bij één patiënt een mutatie gevonden, waaronder CHD2 en SCN8A. Meer bewijs voor deze twee genen werd geleverd door het Euroepinomics consortium (www.euroepinomics. org) (Suls et al., 2013). Allereerst werden er drie CHD2 mutaties in een groep van 159 patiënten met epileptische encefalopathie gevonden en liet een zebravismodel zien dat een uitschakeling van het gen een epilepsie fenotype veroorzaakt2. In 16 patiënten zijn SCN8A mutaties gevonden waardoor fenotype-genotype correlatie mogelijk is.

Interessant is dat alle SCN8A mutaties suggereren dat het gemuteerde eiwit tot expressie komt en een abnormale hogere activiteit heeft (gain of function). Ten slotte is een lang verwacht kandidaatgen voor humane epilepsie gevonden, HCN1. In diermodellen was al gevonden dat de expressie van Hcn1 verlaagd is bij epilepsie. Daartegenover staat dat verschillende anti-epileptica juist de expressie van HCN1 verhogen. Een recente publicatie beschrijft HCN1 mutaties bij zes patiënten met epileptische encefalopathie (Nava et al., 2014). Het fenotype van deze patiënten wordt gekenmerkt door initiële koorts-geïnduceerde aanvallen tussen de vier en dertien maanden, die zich ontwikkelen naar voornamelijk absences en focale aanvallen. Daarnaast hebben de patiënten een verstandelijke beperking en gedragsstoornissen, en is bij vier patiënten autisme, en één patiënt ADHD gediagnosticeerd. Inmiddels is het aantal gepubliceerde studies dat gebruik maakt van NGS explosief gestegen. Een aantal nieuw ontdekte epilepsie genen wordt hier niet verder besproken. Het is duidelijk dat mutaties in een groot aantal verschillende genen epilepsie kunnen veroorzaken. Om nieuwe genen te identificeren is samenwerking op internationaal niveau daarom essentieel om genoeg patiënten te vinden met mutaties in hetzelfde gen. Zulke grotere series zijn ook uitermate waardevol om het fenotypische spectrum van deze genen in kaart te brengen voor verder onderzoek en voor translatie naar de kliniek.

Genetische diagnostiek In de genetische diagnostiek bij epilepsie heeft NGS zijn intrede gedaan in de vorm van genpanelanalyse en WES. Bij genpanelanalyse worden in één test alle bekende ziektegenen voor een specifiek epilepsie-fenotype onderzocht. Zo zijn er genpanels onder andere voor epileptische encefalopathie, epilepsie in combinatie met andere paroxysmale neurologische verschijnselen en voor lokalisatiegebonden epilepsie. Als de epilepsie moeilijk is te classificeren kan ook analyse van meerdere, of alle genpanels worden aangevraagd. Onderzoek van alle genpanels houdt op dit moment in dat in één test meer dan 130 epilepsiegenen worden onderzocht. Als in wetenschappelijk onderzoek nieuwe epilepsiegenen worden geïdentificeerd, worden de genpanels hiermee aangevuld. Wanneer met genpanelanalyse geen genetische oorzaak wordt gevonden, kan vervolgonderzoek in de vorm van WES plaatsvinden. Binnen de diagnostiek vindt dit vooral nog zijn toepassing bij epileptische encefalopathie.

2 http://videos.videopress.com/BZ0R1BJq/chd2_hd.mp4 Wetenschappelijk onderzoek


Wetenschappelijk onderzoek Waar voorheen op geleide van de klinische verschijnselen met Sanger sequencing slechts één of enkele genen werden onderzocht, worden nu per patiënt grote aantallen genen en soms alle genen onderzocht. Hiermee zal vaker en sneller een genetische oorzaak voor epilepsie kunnen worden opgespoord. Ook leidt deze diagnostiek tot nieuwe kennis. Soms worden mutaties gevonden in genen waarvan we niet verwacht hadden dat deze betrokken zouden zijn, waarmee het spectrum van geassocieerde fenotypes zich verbreedt. Ook komt het voor dat patiënten mutaties hebben in meerdere genen, en moet de hypothese van een monogenetische oorzaak worden verlaten.

aandoening die losstaat van de epilepsie, maar die wel belangrijke implicaties kan hebben voor de gezondheid van de patiënt en zijn of haar familie. Om varianten met onduidelijke klinische relevantie zo goed mogelijk te kunnen interpreteren moet de laboratoriumspecialist over klinische gegevens van de patiënt kunnen beschikken. Soms is het nodig om na de testuitslag nog aanvullende onderzoeken te verrichten, of ook familieleden te onderzoeken. De dialoog en samenwerking tussen (kinder)neuroloog, kinderarts, klinisch geneticus en laboratoriumspecialist is in het NGS-tijdperk dan ook van groot belang.

Referenties Ons onderzoek In ons instituut hebben we recent de meerwaarde van NGS DNA-diagnostiek in epilepsie onderzocht in een serie van 280 patiënten die nog geen DNA-diagnose hadden, en nu met het epilepsie genpanel onderzocht zijn. Bij de meeste van deze patiënten was al eerder DNA-onderzoek verricht van de genen die pasten bij het fenotype. Met deze ‘oude’ DNA-diagnostiek wordt bij ongeveer 10 procent van de patiënten een klinisch relevante mutatie gevonden. De resultaten van de nieuwe genpanelanalyse in deze groep is dus de extra opbrengst door toepassing van NGS. Bij 40 procent van de patiënten werden één of meer mogelijk klinisch relevante mutaties gevonden. Na evaluatie door de klinisch geneticus en laboratoriumspecialist werd bij 8 procent van de patiënten de mutatie geclassificeerd als (waarschijnlijk) verklarend voor de epilepsie. Bij nog eens 12 procent kan de mutatie een verklaring zijn, maar moet lopend onderzoek nog worden afgerond om een definitieve uitspraak te doen. NGS lijkt dus de opbrengst van DNA-diagnostiek te verdubbelen. Opvallend is dat het merendeel van de nieuw gedetecteerde mutaties gevonden is in de recent ontdekte genen zoals die hierboven beschreven zijn. De verwachting is dus dat de opbrengst zal blijven groeien bij het voortschrijden van het onderzoek naar de genetische oorzaken van epilepsie.

Tot slot Het is van belang om patiënten en ouders voorafgaand aan de test goed te informeren over de mogelijke uitkomsten van het onderzoek. Vooral dient vermeld te worden dat vaak varianten worden aangetoond waarvan de klinische relevantie onduidelijk is, en bij WES is er daarnaast de mogelijkheid van ‘niet-gezochte bevindingen’. Hierbij gaat het om de aanleg voor een genetische


Barcia G, Fleming MR, Deligniere A et al. (2012) De novo gain-of-function KCNT1 channel mutations cause malignant migrating partial seizures of infancy. Nat Genet. 44(11):1255-9. Carvill GL, Regan BM, Yendle SC et al. (2013a) GRIN2A mutations cause epilepsy-aphasia spectrum disorders. Nat Genet. 45(9):1073-6. Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC et al. (2013b) Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet. 45(7):825-30. Epi4K Consortium; Epilepsy Phenome/Genome Project. (2013) De novo mutations in epileptic encephalopathies. Nature. 501(7466):217-21. Heron SE, Smith KR, Bahlo M et al. (2012) Missense mutations in the sodium-gated potassium channel gene KCNT1 cause severe autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet. 44(11):1188-90. Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM et al. (2013) Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet. 45(9):1067-72. Lesca G, Rudolf G, Bruneau N et al. (2013) GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction. Nat Genet. 45(9):1061-6. Nava C, Dalle C, Rastetter A et al. (2014) EuroEPINOMICS RES Consortium, Haaf T, LeGuern E, Depienne. De novo mutations in HCN1 cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet. 46(6):640-5. Suls A, Jaehn JA, Kecskés A (2013) EuroEPINOMICS RES Consortium. De novo loss-of-function mutations in CHD2 cause a fever-sensitive myoclonic epileptic encephalopathy sharing features with Dravet syndrome. Am J Hum Genet. 93(5):967-75.


Historische wetenswaardigheden Door: Paul Eling ([email protected]), Donders Center for Brain, Cogition and Behaviour, Radboud Universiteit Nijmegen.

Hoe groot is de schade?

Over de rapportage van de mediaal-temporale lobectomie bij HM HM overleed in 2008 en volgens afspraak kwamen zijn hersenen beschikbaar voor pathologisch-anatomisch onderzoek. Recent verscheen het verslag van een eerste studie over de omvang van de beschadiging van de hippocampus, die werd aangericht door de mediaal-temporale lobectomie bij HM. De bevindingen worden vergeleken met eerdere beschrijvingen. Op 2 december 2008 overleed HM. Vanaf zijn tiende jaar leed hij aan epileptische aanvallen. Omdat de ernst van de aanvallen de kwaliteit van leven te zeer verstoorden stelde de neurochirurg William Bleecher Scoville (1906-1984) in 1953 voor om in te grijpen; HM was toen 27. De ingreep had dramatische gevolgen: HM’s geheugen was hierdoor ernstig aangetast. HM bleef een vriendelijke persoon, die altijd bereid was aan onderzoek mee te werken en hij heeft ook zijn lichaam ter beschikking gesteld voor wetenschappelijk onderzoek. De Amerikaanse neuropsychologe Suzanne Corkin begeleidde HM in de vele decennia dat hij werd onderzocht. Zij schreef een prachtige biografie over HM (Corkin, 2013), waarin ook gedetailleerd wordt ingegaan op de talloze studies over de diverse aspecten van het geheugen van HM.

was D.C., een psychotische man, van wie later niets meer is vernomen.

Wat er aan vooraf ging

Bij de ingreep bij HM boorde Scoville twee gaatjes met een doorsnee van 3,8 cm net boven de ogen en verwijderde langs die weg delen van de mediale temporaalkwab. Hij wilde een symmetrische resectie verrichten van de mediale temporaalkwab, van het midden van de punt van de temporaalkwab tot zo’n 8 cm verder. Met een dergelijke ingreep zou hij de uncus, amygdala en het hippocampale complex weghalen, inclusief de parahippocampale gyrus. Hij had na de operatie een verslag gemaakt met tekeningen van het weefsel dat hij had weggehaald. Tijdens de operatie was met behulp van acute elektrocorticografie geen afwijking vastgesteld en ook in het weggehaalde weefsel werden geen tekenen van pathologie gevonden.

Scoville had ruime ervaring met lobotomie bij mensen met psychiatrische aandoeningen, vooral bij psychoses. Gebleken was dat een volledige lobotomie tot een te grote afstomping van de persoonlijkheid leidde en daarom onderzocht Scoville al vanaf 1949 het effect van een fractionele lobotomie. Undercutting, aan beide zijden, van het orbitale oppervlak zou een ideale oplossing bieden voor deze patiënten (Scoville et al., 1951). Met deze techniek werd getracht de gyrus anterior cingulatum en de posterieure orbitale cortex te isoleren. In 1954 presenteerde Scoville een overzicht van resultaten bij zo’n 230 patiënten met deze undercutting techniek en met wat hij noemt mediaal- temporale lobectomie. Deze lobectomie had slechts geringe gevolgen op het mentaal functioneren. Echter, bij twee patiënten zou hij bilateraal een groter deel van de mediale temporaalkwab weggenomen hebben, over een lengte van 8-9 cm in plaats van de meer gebruikelijke 5 cm en bij hen was een ernstige geheugenstoornis opgetreden voor recent memory. HM werd bekend; de andere patiënt Historische wetenswaardigheden

Bilaterale mediale temporele lobectomie Scoville (1954) presenteerde die gegevens onder de titel: The limbic lobe in man, en verwees naar het ‘monumentale’ werk van Paul McLean. McLean had in 1952 voorgesteld om ondermeer de orbitale frontaalschors en het voorste deel van de temporaalkwab aan het circuit van Papez toe te voegen en vormde zo een uitgebreider limbisch systeem, betrokken bij emotie. Scoville stelde toen ook de vraag of een bilaterale mediale temporele lobectomie een effectieve behandeling van epilepsie zou kunnen zijn, omdat die vooral zou ontstaan in de uncus. Hij had die operatie toen al bij HM uitgevoerd!

De techniek van de mediale temporele lobectomie kwam dus voort uit de psychochirurgie en werd bij HM gebruikt om ondermeer het epilepsiegevoelige gebied, de uncus en de hippocampus, te verwijderen. Er zijn nog minstens twee andere patiënten bij wie een soortelijke ingreep was uitgevoerd en die er ook een ernstige geheugenstoornis Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 15

Historische wetenswaardigheden aan overhielden. Dit waren patiënten van Penfield (Milner & Penfield, 1955). Penfield meende dat de geheugenstoornis bij deze patiënten was ontstaan doordat er weliswaar een unilaterale resectie had plaatsgevonden maar dat de contralaterale temporaalkwab al was aangetast, hetgeen later postmortem onderzoek bevestigde (Penfield & Mathieson, 1974).

‘Imaging’: omvang van de resectie In 1984 beschreef Corkin (Corkin, 1984) de langetermijn gevolgen van de ingreep, vooral de neuropsychologische effecten. Op basis van de CT-scan die was gemaakt kon over de omvang van de resectie niets gezegd worden. Daarom werden in mei 1992 en augustus 1993 MRI-scans gemaakt. Het vergde heel wat detectivewerk om na te gaan of HM met de clips, waarmee tijdens de ingreep in 1953 bloedvaten waren afgeklemd, de scanner in kon (Corkin et al., 1997). De resectie bleek minder uitgebreid dan Scoville had gedacht: 5,4 cm links en 5,1 cm rechts en omvatte: de schors van de mediale temporale pool, het grootste deel van het amygdala complex en de entorhinale schors, en ongeveer de helft van het rostro-caudale deel van het intraventriculaire deel van de hippocampus formatie (gyrus dentatus, hippocampus en subiculum). Delen van de ventrale perirhinale schors waren gespaard gebleven. Corkin et al. (1997) meenden dat het resterende deel van de hippocampus nauwelijks meer verbindingen had en daardoor niet meer functioneel zou zijn. In de periode van 2002 tot 2004 werden gedurende vier sessies MRI-scans gemaakt (Salat et al., 2006). Op de leeftijd van HM zou men een hippocampus volume verwachten van 3.3 ± 0,4 cm3. maar bij HM bleek er links 0,65 en rechts 0,88 cm3 over te zijn. Op die leeftijd zou men een amygdala verwachten van ongeveer 1,7 cm3, maar bij HM was links nog 0,2 en rechts 0,3 cm3 over. De resterende delen van de hippocampus waren sedert 1993 verder geatrofiëerd. Men zag enige aan de leeftijd gerelateerde veranderingen, maar opvallend waren de witte stof afwijkingen vooral in de frontale en parietale gebieden, die van recente datum moeten zijn geweest en pasten bij zijn medische conditie.

Post mortem Na zijn dood zijn de hersenen van HM zo snel mogelijk uit de schedel verwijderd en ingevroren. De gang van zaken en het vervoer waren tot in detail gepland en staan uitvoerig beschreven in Corkin (2013). Jacopo Annese stond aan het hoofd van de hele ‘operatie’ en publiceerde de eerste resultaten van de postmortemanalyse (Annese et al., 2014). De lengte van de resectie bleek links 54,5 mm te zijn en rechts 44 mm. De lengte van het gespaarde deel van de hippocampus was 23,6 mm links en 24,3 mm rechts. Bij de 16 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

3D-reconstructie van de hersenen bleek dat de hippocampus wat steiler omhoog liep dan gewoonlijk. Nu het volume van het gespaarde deel van de hippocampus kon worden gemeten, bleek dat het intacte deel zelfs nog iets groter was. Opvallend was dat neuropathologische kenmerken die men kan verwachten als gevolg van epilepsie niet gevonden werden in het resterende deel van de hippocampus. Ook opvallend was de integriteit van neuronale cellen in het CA4 deel van het resterende deel van de hippocampus. De vraag is nu welke functionele betekenis dit heeft gehad, gezien de afwezigheid van verbindingen met de rest van de hippocampus.

Vergelijking Scoville merkte in 1954 in een voetnoot op dat bij twee patiënten (D.C.en HM) beiderzijds ongeveer 8 à 9 cm was weggehaald met een ernstig geheugenverlies tot gevolg. Hij schreef dat het gehele complex met de hippocampale gyrus weggehaald was, terwijl hij in 1957 schreef dat hij het voorste tweederde deel van het complex zou hebben weggehaald. Het valt op dat hij nauwelijks aangaf waarom hij een groter gebied weghaalde. Het enige argument leek te zijn dat de uncus en het hippocampale complex epileptogeen konden zijn. Dat de ingreep zo dramatisch uitpakte leidde ook niet tot een discussie over deze andere aanpak. Wel beweerde Scoville dat bij een kleinere laesie ook geheugenproblemen konden optreden en dat er geen duidelijke correlatie was tussen omvang van de laesie en ernst van het geheugenprobleem. Corkin et al. (1997) constateerden dat de lengte van het deel van de punt van de temporale pool tot het caudale einde van de hippocampale formatie bij HM ongeveer 7 cm bedroeg en dat als Scoville inderdaad 8 cm had weggehaald, hij ook een deel van de calcarine schors zou hebben weggehaald. De schattingen van de laesie van Corkin et al. (1997) worden min of meer bevestigd door de latere studies. Hoewel dus nog een deel van de hippocampus was blijven zitten na de operatie, kan nauwelijks meer worden vastgesteld wat de betekenis hiervan is. De functionele status van het resterende weefsel is onduidelijk. Wel lijkt het cognitieve beeld bij HM opvallend stabiel over de jaren, met alleen in de laatste paar jaar een lichte achteruitgang. Vanuit die gegevens zijn er geen aanwijzingen dat dat weefsel aanvankelijk functioneel actief was en na verloop van tijd zijn functie verloor.

Tot slot Het valt op dat Scoville in de regel de ingreep bilateraal uitvoerde zonder expliciet aan te geven waarom dat van belang was. Bij hem ging het meestal om psychiatrische patiënten. Penfield voerde ook unilaterale resecties uit. In een enkel geval pakte het toch dramatisch uit omdat de andere hemisfeer al aangetast was. Penfield vond dit een cruciaal punt en ging Historische wetenswaardigheden

Historische wetenswaardigheden daarom in 1974 uitvoerig in op dit punt en hij en Scoville waren het er over eens dat de geheugenstoornis alleen optrad bij bilaterale resecties. Penfield gaf twee verklaringen voor de rol van de hippocampus bij het geheugen: daar zou de recording of the stream of consciousness plaatsvinden, of die registratie zou elders in de hersenen plaats vinden en vanuit de hippocampus geactiveerd worden. Aanvankelijk geloofde hij de eerste maar na verloop van tijd hechtte hij meer geloof aan de tweede verklaring. Maar een overtuigende discussie over het cruciale verschil tussen een unilaterale en een bilaterale ingreep leverde dit ook niet op.

Referentie Annese JS, Schenker-Ahmed NM, Bartsch H et al. (2014) Postmortem examination of patient H.M.’s brain based on histological sectioning and digital 3D reconstruction. Nature Communications, 5:3122, 1-9. Corkin S. (1984) Lasting consequences of bilateral medial temporal lobectomy: Clinical course and experimental findings in H.M. Seminars in Neurology, (4):249-259. Corkin S., Amaral DG, Gonzalez RG, Johnson KA, Hyman BT (1997) H.M.’s medial temporal lobe lesion:

Findings from magnetic resonance imaging. Journal of Neuroscience, 17:3964–3979. Corkin S (2013) Permanent tegenwoordige tijd. Het onvergetelijke leven van de man die zijn geheugen verloor. Amsterdam: Prometheus. Milner B & Penfield W (1955) The effect of hippocampal lesions on recent memory. Transactions of the American Neurological Association, 80:42– 48. Penfield W & Mathieson GM (1974) Memory: autopsy findings and comments on the role of hippocampus in experiential recall. Archives of Neurology, 31:145–154. Salat DH, van der Kouwe AJW, Tuch DS et al. (2006) Neuroimaging H.M.: A 10-Year Follow-Up Examination. Hippocampus, 16:936–945. Scoville WB & Milner B (1957) Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 20:11–21. Scoville WB (1954) The limbic lobe in man. Journal of Neurosurgery, 11:64–66. Scoville WB, Wilk EK & Pepe AJ (1951) Selective cortical undercutting. Results in New Method of Fractional Lobotomy. American Journal of Psychiatry, 107:730-738.

Subsidies voor epilepsieonderzoek in 2016 Het Epilepsiefonds wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren en stelt daarom subsidies beschikbaar voor onderzoeksprojecten over epilepsie en de behandeling/bestrijding daarvan. Uitgangspunt is dat de instelling waarbij de onderzoeker werkt een belangrijke inbreng heeft in het te subsidiëren onderzoek. De subsidie heeft in principe een aanvullend karakter. Belangrijke beoordelingscriteria zijn kwaliteit van het onderzoek en klinische en maatschappelijk relevantie. Projecten mogen in principe de duur van vier jaar niet overschrijden. De subsidie bedraagt maximaal € 203.000,–. Bij een combinatie van een specialistenopleiding en wetenschappelijk onderzoek behoort een langere duur van het project, binnen eenzelfde budget, tot de mogelijkheden. Het is tot en met 15 januari 2015 mogelijk om subsidieaanvragen in te dienen voor onderzoeken die in 2016 beginnen. In maart 2015 wordt uit de ontvangen subsidieaanvragen de eerste selectie gemaakt door de Wetenschappelijke Adviesraad van het Epilepsiefonds. In juni 2015 wordt een besloten hoorzitting gehouden. Subsidieaanvragers die door de eerste selectieronde heen zijn, worden voor deze hoorzitting uitgenodigd om hun onderzoeksvoorstel nader toe te lichten aan de Wetenschappelijke Adviesraad. Een aanvraag indienen? Subsidieaanvraagformulieren en meer informatie kunt u vinden op www.epilepsiefonds.nl, kijk bij ‘Wat doen wij?’ en vervolgens bij ‘Wetenschappelijk onderzoek’. Epilepsiefonds Secretariaat Wetenschappelijke Adviesraad Postbus 270, 3990 GB HOUTEN Telefoon: 030 634 40 63 E-mail: [email protected] Historische wetenswaardigheden


Verantwoorde epilepsiezorg Door: Paul Augustijn ([email protected]), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.

De nieuwe aanvals- en epilepsieclassificatie is niet beter dan de oude In deze bijdrage worden de door de ‘International League Against Epilepsy’ voorgestelde epilepsieclassificatie systematiek en de bezwaren hiertegen besproken. Wetenschappelijk onderzoek van Nederlandse origine steunt het standpunt van de Epilepsie richtlijn commissie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie dat de nieuwe classificatie niet veel beter is dan de oude en daarom vooralsnog niet wordt overgenomen. In 2010 is door de Commission on Classification and Terminology van de International League Against Epilepsy (ILAE) een nieuw classificatiesysteem voorgesteld ter vervanging van de aanvalsclassificatie uit 1981 en de epilepsieclassificatie uit 1989 (Berg et al., 2010). Voor een overzicht van de indeling wordt verwezen naar de Epilepsie richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) (http:// epilepsie.neurologie.nl). De commissie van de ILAE geeft aan dat de nieuwe classificatie een dynamisch classificatie is die kan worden aangepast bij nieuwe inzichten.

Indeling van aanvallen Aanvallen worden ingedeeld in drie groepen: focaal, gegeneraliseerd en onbekend. Focaal wil zeggen dat de aanvalsactiviteit beperkt blijft tot een netwerk dat één

Focale aanval*

hemisfeer betreft (figuur 1). Dit kan zeer lokaal zijn of meer uitgebreid binnen één hemisfeer. Gegeneraliseerde aanvallen spelen zich af in een netwerk dat verdeeld is over twee hemisferen. Epileptic spasms, hier vertaald door salaamkrampen, vallen als enige type aanval in de groep ‘onbekend’. Focale aanvallen worden beschreven op basis van de verschijnselen zoals subjectieve sensorische of psychische gevoelens (voorheen aura genoemd), autonome en motorische symptomen en veranderd bewustzijn. Bij de nieuwe classificatie vervallen termen als eenvoudig partieel en complex partieel. Een focale aanval kan overgaan in een gegeneraliseerd tonisch-clonisch insult en wordt dan een ‘focale aanval overgaand in een bilaterale convulsieve aanval’ genoemd in plaats van een secundair gegeneraliseerd insult, zoals in het oude classificatiesysteem. De

Onbekend D.W.Z. onvoldoende bewijs voor focaal of gegeneraliseerd karakter

Gekenmerkt door een of meer verschijnselen: - subjectieve sensorische/psychische - motorisch - autonoom - veranderd/verminderd bewustzijn

- Salaamkrampen - Andere

Overgaand in bilaterale convulsieve aanval *Onstaan in en beperkt tot één hemisfeer Figuur 1 Schematische weergave van het concept ‘ focale aanval’ in het nieuwe epilepsieclassificatie systeem. 18 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

Verantwoorde epilepsiezorg

Casuïstiek Verantwoorde epilepsiezorg Gegeneraliseerde aanvallen*

Tonisch-clonisch

typisch

Absence

Clonisch

Tonisch

Atoon

Myoclonus - myoclonus - myocloon-atoon - myocloon-tonisch

atypisch

Absences met speciale verschijnselen - Myoclonische absences - Ooglid myoclonus

*Onstaan in en snel uitbreidend binnen een bilateraal verdeeld netwerk Figuur 2 Schematische weergave van de indeling van gegeneraliseerde aanvallen in het nieuwe epilepsieclassificatie systeem. indeling van de gegeneraliseerde aanvallen is wat beperkt in vergelijking met het oude systeem, vooral wat betreft de verschillende types absences. De facto bestaat gegeneraliseerde epilepsie niet meer.

Indeling van epilepsie Epilepsie wordt ingedeeld in elektroklinische syndromen en vier andere groepen van epilepsie. De syndromen worden ingedeeld op basis van de gangbare debuutleeftijd (neonataal, baby-peuter, kinder-, adolescentie-volwassen en variabele leeftijd) en weerspiegelen niet de etiologie. De niet-syndromale epilepsieën bestaan uit: 1. Epilepsie die wordt toegeschreven en veroorzaakt door structurele of metabole oorzaken (bijvoobeeld malformaties van de corticale ontwikkeling zoals heterotopie). 2. Syndromen met een karakteristieke constellatie (bijvoorbeeld mesiale temporaalkwab epilepsie met hippocampus sclerose). 3. Epilepsie door onbekende oorzaak. 4. Een groep die situaties beschrijft waarbij epileptische aanvallen optreden zonder dat er sprake is van epilepsie, zoals bijvoorbeeld bij koortsstuipen. De termen gegeneraliseerde epilepsie en lokalisatiegebonden epilepsie komen dus te vervallen in deze classificatie. De etiologie van niet-syndromale epilepsie bestaat in de nieuwe indeling uit drie categorieën: genetisch, structureel/metabool en onbekend. Daarmee komen de termen Idiopathisch, symptomatisch en cryptogeen (vermoedelijk symptomatisch) te vervallen. De commissie stelt voor om ook termen als benigne, maligne of catastrofaal niet meer te gebruiken. Daarvoor in de plaats komen ‘zelflimiterend’ Verantwoorde epilepsiezorg

en ‘farmaca-responsief ’ (vertaling van de auteur).

De plaats van de nieuwe classificatie Er is vanuit diverse invalshoeken en diverse landen kritiek geuit op de nieuwe classificatie. De Nederlands Epilepsie richtlijn commissie adviseert het gebruik van de nieuwe classificatie (nog) niet. Dit in navolging van onder andere de Engelse (NICE) Epilepsie richtlijn commissie. De bezwaren betreffen vooral de indeling van de epilepsie (-syndromen) en van de etiologie, Epilepsiesyndromen kunnen makkelijk overlappen met de overige epilepsie. Een voorbeeld hiervan is een patiënt met een CSWS- (continuous spike and wave during sleep) syndroom bij heterotopieën. De epilepsie kan geclassificeerd worden als ‘epileptische encefalopathie met continue piekgolven tijdens slaap’, een epilepsiesyndroom van de kinderleeftijd, maar ook als ‘epilepsie die wordt toegeschreven aan malformaties van de corticale ontwikkeling’. Ook de etiologie indeling is in deze onduidelijk: heeft de epilepsie bij deze patiënt een genetische oorzaak of een structureel/ metabole oorzaak? Steeds vaker worden patiënten met epilepsie ten gevolge van een (chronische) niet-paraneoplastische limbische encefalitis, bijvoorbeeld gepaard gaand met anti VGKC antistoffen, gediagnosticeerd. Er is al voorgesteld om naast de categorieën genetisch, structureel/metabool en onbekend als vierde de categorie ‘auto-immuun’ in te voeren. Ook is er kritiek op de indeling van de epilepsiesyndromen. Deze indeling is niet veel verschillend van de vorige, er zijn geen in- en exclusie criteria geformuleerd en ze zijn niet aangepast aan nieuwe inzichten. Zo worden nog de diagnoses ‘syndroom van Dravet’ en ‘febrile seizures plus’ gebruikt, die overlappen en waarbij het al dan niet aanwezig zijn van mutaties niet als criterium wordt gebruikt. Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 19

Verantwoorde epilepsiezorg Vergelijking classificatiesystemen

Tot slot

Beide classificatiesystemen, het oude uit 1989 en het nieuwe, zijn vergeleken op bruikbaarheid door Van Campen et al. (2013). De vergelijking vond plaats door de interobserver agreement van beide systemen te berekenen op basis van een groep van 80 kinderen met 165 aanvallen. In het kort samengevat concludeerde men dat het oude en nieuwe systeem vergelijkbaar zijn, de nieuwe etiologie indeling leidde tot veel overeenstemming, maar niet meer dan de oude, er was een betere overeenstemming bij de nieuwe epilepsiesyndroom classificatie dan bij de oude maar epilepsie blijft frequent niet te classificeren. Bij de indeling van aanvallen was er onvoldoende overeenstemming met betrekking tot de diagnose epileptic spasms.

In conclusie: er zijn op dit moment onvoldoende argumenten om de nieuw voorgestelde classificatie te propageren.

Referenties Berg AT, Berkovic SF, Brodie MB, et al. (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, Epilepsia, 51(4):676–685. Van Campen JS, Jansen FE, Brouwer OF et al. (2013) Interobserver agreement of the old and the newly proposed ILAE epilepsy classification in children. Epilepsia 54(4):726–732.

Door: Frans Leijten, ([email protected]), neurologie, Brain Center Rudolf Magnus, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

EEG diagnostiek bij epilepsie: is een richtlijn zinvol? Het zal geen neuroloog zijn ontgaan dat er een nieuwe Richtlijn Epilepsie is. De lezer van de richtlijn zal opvallen dat de wetenschappelijke onderbouwing van de meeste aanbevelingen matig is. Heeft het zin om deze richtlijn te raadplegen over zoiets eenvoudigs als diagnostiek, terwijl het aanvragen van een EEG en MRI bij verdenking op epilepsie voor de hand ligt? Zelfs de classificatie van epilepsie is hetzelfde gebleven in deze richtlijn. De nieuwe richtlijn voor epilepsie (http://epilepsie.neurologie.nl/cmssite/index.php) is praktisch en vernieuwend – door haar toegankelijkheid op internet en doordat zij halfjaarlijks wordt vernieuwd wanneer er nieuwe wetenschappelijke informatie binnenkomt, vooral als deze aan strenge evidence based criteria voldoet. Als het om EEG diagnostiek gaat, is de richtlijn vooral een verzameling wijsheden uit de praktijk, bekend onder de naam expert opinion. Maar eigenlijk is dat zo gek nog niet. Het leren van het lezen van het EEG is gebaseerd op ervaringen in de praktijk en leerboeken, zoals het nieuwe Nederlandse Leerboek Klinische Neurofysiologie (Zwarts et al., 2014). De richtlijn is als het om EEG gaat vooral een verzameling uitspraken die de nadruk leggen op handelingen die in de praktijk het vaakst misgaan.

Valkuilen bij de beoordeling van een EEG In het Wilhelmina Kinderziekenhuis met het speerpunt 20 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

kinderepilepsiechirurgie worden per jaar enkele honderden second opinions gedaan, waar de EEG’s worden herbeoordeeld die elders zijn gemaakt. Het is interessant om te zien waar verschillen in zitten, hoe het komt dat deskundigen verschillend oordelen, en of de nieuwe richtlijn daarbij helpt. Een paar voorbeelden: 1. Interpretatie van fysiologische EEG verschijnselen als epileptiform. Er zijn enkele bekende valkuilen zoals reeksen scherpe golven temporaal bij volwassenen (rhythmic temporal bursts of theta, wicket spikes of psychomotor variants, zoals deze worden genoemd) en K-complexen die soms piekgolfcomplexen lijken. Overinterpretatie leidt tot een onterechte diagnose van temporale of gegeneraliseerde epilepsie. 2. Overwaardering van artefacten. Vaak is al eerder in dezelfde registratie een probleem te zien op hetzelfde kanaal, maar dan lijkt het kanaal zich spontaan te herstellen en verderop zijn pieken te zien. Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg 3. Niet goed kijken naar video. Bij piekgolven in de centrale windingen zijn focale myoclonieën te verwachten. Op basis van de lokalisatie van de pieken is zelfs te voorspellen of dit in gelaat (T8C4), hand (C4), arm of been (C4Cz), of voet (CzPz) zal zijn en aan welke zijde. Als er sprake is van een schokje na zo’n piek, is deze piekgolf geen interictaal verschijnsel, maar ictaal. 4. Focale of gegeneraliseerde epilepsie. Schijnbaar gegeneraliseerde ontladingen kunnen consequent focaal beginnen en dat kan zichtbaar worden door de tijdsschaal aan te passen. Bij zuigelingen kunnen de eerste EEGs nog focale verschijnselen vertonen die in latere EEGs niet meer herkenbaar zijn. 5. Syndroomherkenning. Moeilijk bij zeldzame kinderepilepsieën zoals bijvoorbeeld myoclonisch-astatische epilepsie. Herbeoordeling van een EEG blijkt minstens zoveel op te leveren als het herhalen ervan. Dat geldt niet alleen voor EEG, maar ook voor MRI en PET. De meeropbrengst is in al deze gevallen 10-15 procent als het om de vraagstelling epilepsiechirurgie gaat. De redenen hiervoor laten zich raden. Bij revisie moet de vraagstelling scherp worden geformuleerd, en dat levert een betere werkhypothese op. Dit leidt tot een hogere sensitiviteit. Bij patiënten die we willen reviseren is de a priori kans groter dat er iets mis is. Het gevoel dat je bij deze patiënt zeker iets niet wilt missen, is een uitstekende reden om nog eens te (laten) kijken. De ironie wil dat ook wanneer je zelf de herbeoordeling doet, er een meeropbrengst is!

Wat zegt de richtlijn? Staan bovenstaande vijf valkuilen bij interpretatie van een EEG ook in de nieuwe richtlijn? Nee. De richtlijn is geen leerboek. Wat er wel in staat is dat: 1. Je alleen een EEG moet doen bij reële verdenking op epilepsie (en niet bijvoorbeeld als syncope ver bovenaan staat in de differentiaal diagnostiek). Het adagium ‘baat het niet, dan schaadt het niet’ geldt niet in de geneeskunde. 2. De sensitiviteit en specificiteit van het EEG bij de diagnose epilepsie erg variëren in de literatuur. Het kan heel veel uitmaken wie het EEG beoordeelt. De richtlijn geeft als advies om bij twijfel over een EEG een herbeoordeling van het EEG te overwegen. De eenvoud van deze adviezen doet bedrieglijk aan. Maar net als aforismen zou je er motto’s van kunnen maken en ze overpeinzen met de routine van alledag in het achterhoofd.

geven van melatonine voorafgaand aan een EEG bij een kind, zodat slaapdeprivatie niet nodig is. Dit advies komt uit de Engelse NICE richtlijnen. Wilt u meer weten, dan vindt u de gerelateerde publicatie in de Richtlijn Epilepsie of op de website van NICE (http://pathways. nice.org.uk/pathways/epilepsy). Een ander advies geldt voor kinderen of jong volwassenen met een eerste (voor epilepsie verdachte) aanval: maak het EEG binnen 24 uur na deze aanval. De opbrengst blijkt veel hoger te zijn dan een EEG twee weken later. De richtlijn bevat zo voor iedereen wetenswaardigheden en is het lezen en herlezen waard.

Standaardisatie Naast de richtlijn is er een Europees initiatief om te komen tot uniformering van EEG verslagen, SCORE geheten van de Holberg groep (https://www.holbergeeg. com). Dit gaat verder dan gelijke woordkeuze. Wanneer we overal dezelfde terminologie en opbouw van het EEG verslag hanteren, wordt het interpreteren van EEG verslagen voor iedereen gemakkelijker. Er is een kleine groep binnen de Nederlandse Vereniging voor Neurologie bezig met het voor Nederland geschikt maken van dit systeem. Het moet uiteindelijk geïmplementeerd kunnen worden op alle EEG software pakketten. Voorts is er het E-pilepsy project dat met subsidie van de Europese Gemeenschap een internetforum heeft opgericht (http://www.e-pilepsy.eu/about/partners). Het doel is om allerlei postprocessing op EEGs (en andere vormen van neuroimaging bij epilepsie) mogelijk te maken. Vele centra in Europa met speciale expertise brengen hun kennis daarin samen.

Tot slot Zo verandert het EEG mee met de tijdgeest. Het zal niet lang duren of het wordt eenvoudig om via het internet iemand op afstand ‘even mee te laten kijken’ naar een twijfelachtig EEG verschijnsel. Het aanleggen van grote, multinationale EEG databases gegroepeerd naar verschijnsel of naar ziektebeeld is begonnen. Dit zal ons alert maken op nieuwe EEG patronen en hun betekenis, de EEG evolutie zichtbaar maken van bepaalde ziektebeelden, of de basis vormen van nieuwe fenotypering. En het wetenschappelijk onderzoek met modellering van EEG of netwerkanalyse zal op grote schaal kunnen worden toegepast en voor iedereen bereikbaar worden. Als we het EEG beter begrijpen, zal dit ons inzicht in epilepsie vergroten.

Referenties De richtlijnencommissie geeft ook adviezen op basis van recente publicaties die interessant lijken voor toepassing in de dagelijkse praktijk. Ik geef twee voorbeelden: het Verantwoorde epilepsiezorg

Zwarts M, Van Dijk G, Van Putten M et al. (2014) Leerboek Klinische Neurofysiologie. Bohn, Stafleu en van Loghum, Houten. Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 21

Proefschriftbesprekingen Casuïstiek Door: Jaap Jansen ([email protected]), radiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum.

Hersennetwerken en neuronale dynamiek Vooruitgang in beeldvorming van focale epilepsie Op 4 april 2014 promoveerde René Besseling op het proefschrift ‘Brain wiring and neuronal dynamics, advances in MR imaging of focal epilepsy1’ aan de Universiteit Maastricht. Zijn proefschrift beschrijft de toepassing van geavanceerde MRI-technieken bij kinderen met Rolandische epilepsie om afwijkende hersenverbindingen op te sporen die een rol spelen bij de leerproblemen (met name taal) die de kinderen ondervinden. Rolandische epilepsie (RE), één van de meest voorkomende kinderepilepsiën, wordt gekarakteriseerd door centro-temporale ontladingen in het EEG en relatief milde aanvallen, die vaak ’s nachts plaatsvinden. RE is een idiopathische aandoening en gaat vaak gepaard met cognitieve (taal) problemen die mogelijk ernstiger zijn dan de aanvallen zelf vanwege de impact op het dagelijks leven. RE dankt zijn naam aan het feit dat de epileptische haard zich in het sensor-motorische gedeelte van de hersenen bevindt, ook wel Rolandische cortex genaamd. Frappant is dat, hoewel de epileptische haard buiten de taalgebieden ligt, kinderen met RE toch vaak taalproblemen ondervinden. Het is momenteel onbekend hoe de epileptiforme activiteit vanuit de rolandische strip niet alleen spraak (een motor functie) maar ook andere aspecten van taal, zoals lezen en verbaal geheugen kan aantasten. Vanwege de idiopathische aard van RE levert standaard klinische beeldvorming geen afwijkingen op. In dit promotieonderzoek is met behulp van nieuwere, geavanceerde beeldvormende technieken gekeken naar de onderliggende cerebrale afwijkingen van RE.

gezonde controlekinderen. Middels analyse van onafhankelijke componenten (independent component analysis; ICA) werd aangetoond dat deze gebieden in rust deel uitmaken van hetzelfde spatio-temporele netwerk. Bij RE is deze integratie aangetast (figuur 1 , pagina 23), hetgeen een model biedt om rolandische afwijkingen te linken aan de taalproblemen. Naast het vaststellen van functionele correlaten voor taalproblematiek bij RE, is ook gekeken naar afwijkingen in witte stof connectiviteit middels diffusie-gewogen MRI. Zowel bij controles als patiënten met RE werd gevonden dat de rolandische cortex sterk verbonden is middels witte stofbanen met belangrijke taalgebieden. Echter bij RE werden connectiviteitsafwijkingen gevonden, met name afnames in fractionele anisotropie, duidend op een verminderde witte stof integriteit. Ook de afname in structurele connectiviteit was geassocieerd met een afname in taalprestatie in RE. Deze bevindingen duiden op structurele afwijkingen van witte stofbanen die relevant zijn voor taal.

Afwijkende hersennetwerken

Verder werd ook gekeken naar de koppeling van structurele en functionele connectiviteit. Bij normale hersen-ontwikkeling neemt deze structurele en functionele koppeling toe als gevolg van een gemeenschappelijk maturatieproces van netwerkoptimalisatie. De infrastructuur van het brein wordt als het ware afgestemd op het informatieverkeer en vice versa. Een afname in deze koppeling werd gevonden voor RE, met name bij de jongere patiënten, wat duidt op een ontwikkelingsachterstand in de structurele en functionele koppeling voor kinderen met RE.

Patronen van fluctuaties in neuronale activiteit werden bestudeerd middels functionele MRI. Het blijkt dat de functionele connectiviteit bij RE verminderd is tussen de rolandische cortex (epileptisch focus) en de traditionele taalgebieden, met name het gebied van Broca. Bovendien is deze afname in functionele connectiviteit gecorreleerd met lagere taalprestaties in RE. Een ander inzicht verkregen middels functionele MRI is dat de rolandische cortex en belangrijke taalgebieden geïntegreerd zijn, ook bij

1 Promotores van dit onderzoek waren prof. dr. A.P. Aldenkamp en prof. dr. ir. W.H. Backes. Co-promotor: dr. J.F.A. Jansen. 22 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

Proefschriftbesprekingen

Proefschriftbesprekingen

Figuur 1 Functionele netwerken bestudeerd middels functionele MRI. Sensomotorisch (ofwel Rolandisch) netwerk (groen), en het taalnetwerk (oranje). Ter hoogte van Broca (groen/oranje) zijn beide netwerken geïntegreerd; deze integratie is aangedaan in Rolandische epilepsie. De rode gestippelde pijl geeft aan hoe mogelijk de epileptiforme activiteit (rode flits in Rolandische strip) deze verstoring in Broca veroorzaakt.

Tot slot Samenvattend geldt dat RE gepaard gaat met afwijkingen in functionele en structurele connectiviteit die de epileptische haard in de rolandische strip verbinden met een verstoord taalnetwerk. Daarnaast lijkt de functionele en structurele opbouw van het brein de propagatie van rolandische pathologie naar het taalnetwerk te faciliteren, hetgeen een verklaring vormt voor de specifieke taalproblemen in RE. Met de vondst van zowel afwijkingen in

functionele en structurele koppelingen tussen hersennetwerken, is er een biologisch aanknopingspunt gevonden voor de taalachterstand van kinderen met RE. Voor de beschreven geavanceerde MRI-technieken zou in de toekomst wellicht een rol weggelegd kunnen zijn in de klinische praktijk, bijvoorbeeld voor de prognose van het verloop van de epilepsie van de patiënt of voor het inschatten of een behandeling gericht op de taalproblematiek wel of niet succesvol zal zijn.

Lees het actuele overzicht van congressen over epilepsie. Kijk voor meer informatie op www.epilepsieliga.nl. Proefschriftbesprekingen


Agenda 9 - 12 september 2014

5 - 9 december 2014

Audigenic epilepsy: from animal models to the clinic – first international conference Locatie: Salamanca, Spanje Informatie: http://eventum.usal.es

68th American Epilepsy Society Annual Meeting Locatie: Seattle, USA Informatie: www.aesnet.org/

12 - 16 januari 2015 12 - 13 september 2014 Forum on Epilepsy at the EPNS Research Meeting Locatie: Boekarest, Roemenië Informatie: [email protected], [email protected]

5th Course on Epilepsy Surgery (EPODES) Locatie: Brno, Brno, Tsjechië Informatie: www.ta-service.cz/epodes2015

3 - 8 februari 2015 17 september 2014 3rd Halifax International Epilepsy Conference and Retreat 2014 Locatie: Halifax, Canada Informatie: www.aesnet.org, [email protected]

American Clinical Neurophysiology Society 2015 Annual Meeting and Courses Locatie: Houston, Texas Informatie: http://www.acns.org

25 - 26 februari 2015 17 - 20 september 2014 8th Latin American Congress on Epilepsy Locatie: Buenos Aires, Argentinië Informatie: www.epilepsycongress.org

60th Scientific Meeting Locatie: Chicago Downtown Marriot, USA Informatie: http://www.aes-tmj.org/

9 - 11 april 2015 5 - 10 oktober 2014 8th Migrating Course on Epilepsy Locatie: Dubrovnik, Kroatie Informatie: [email protected]

London-Innsburck Colloquium on Status Epilepticus and Acute Seizures Locatie: London, UK Informatie: http://www.statusepilepticus2015.eu

5 - 11 oktober 2014

1 augustus - 4 september 2015

23rd Annual International Epilepsy Symposia Locatie: Clevelend, Ohio, USA Informatie: http://www.clevelandclinicmeded.com

XIII Workshop on Neurobiology of Epilepsy (WONOEP) Locatie: Heybeliada Island, Turkey Informatie: [email protected]

7 - 10 oktober 2014

4 - 5 september 2015

Dietary therapies for Epilepsy and other Neurological Disorders – 4th global symposium Locatie: Liverpool, Engeland Informatie: http://site.matthewsfriends.org/

2nd International Epilepsy Symposium Locatie: Bielefeld-Bethel, Germany Informatie: [email protected]

6 - 10 oktober 2015 17 - 19 oktober 2014 Canadian League Against Epilepsy (CLAE) Biennial Meeting Locatie: London, Ontario, Canada Informatie: http://claegroup.org/

6th Eilat International Educational Course on the Pharmacological Treatment of Epilepsy (6th Eilat Edu) Locatie: Jerusalem, Israël Informatie: http://www.eilatedu2015.com

De productie van dit blad is mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van:

Epilepsie. Periodiek voor professionals. Actueel. Casuïstiek. Wetenschappelijk onderzoek. Historische wetenswaardigheden. Verantwoorde epilepsiezorg

Recommend Documents