Epilepsie. Periodiek voor professionals. Actueel. Wetenschappelijk onderzoek. Verantwoorde epilepsiezorg. Proefschriftbesprekingen. Forum

Jaargang nummer

Epilepsie

1111 7

maart 2009 2013

Periodiek voor professionals Actueel Het Landelijk Werkverband Onderwijs en Epilepsie Olaf Corten

|3

Wetenschappelijk onderzoek Epilepsiechirurgie: meer volwassenen zouden geopereerd kunnen worden Sabine Uijl

|6

Verantwoorde epilepsiezorg Epilepsie bij ouderen

|9

Diabetes mellitus en epilepsie Robert ten Houten

|9

Epilepsie en hersentumoren Melissa de Wit-Kerkhof en Charles Vecht

| 12

Proefschriftbesprekingen Rolandische epilepsie: het kwaadaardige onthuld Walter Backes

| 16

Forum Wat is de rol van vaccinaties bij het ontstaan en verloop van epilepsie? Nienke Verbeek

|18

Agenda | 20

Casuïstiek Door: Geert Thoonen, Nederlandse Liga GZ-psycholoog, tegen Epilepsie Onderwijscentrum De Berkenschutse en De vereniging John vanvan de professionals Corput, landelijk werkzaam coördinator in de Steunpunten, epilepsiezorg Landelijk en op Werkverband aanverwante Onderwijs terreinen & Epilepsie.

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol Inspiratie

Netwerk

De inbreng van de overheid en de medische en maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de weg naar de Liga inmiddels gevonden. Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Colofon

‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy. Redactie: Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Willem Alpherts Govert Hoogland Robert ten Houten Kees Braun Ben Vledder Odile van Iersel, bladmanager Redactieraad: Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Renée Dabekaussen-Spiering, Paul Eling, Anita Geertsema, Loretta van Iterson, Vivianne van Kranen-Mastenbroek, Richard Lazeron, Olaf Schijns, Hans Stroink, Ton Tempels, Roland Thijs, Mariëlle Vlooswijk, Rob Voskuyl en Al de Weerd. Aan dit nummer werkten verder mee: Walter Backes, Olaf Corten, Sabine Uijl, Charles Vecht, Nienke Verbeek en Melissa de Wit-Kerkhof. Projectredactie: Nationaal Epilepsie Fonds, Houten

Kennis

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod. De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform dat zich richt op de professionalisering van een relatief nieuwe beroepsgroep. Maar het lidmaatschap biedt meer: - Het vakblad ‘Epilepsie’ - Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium - Korting op diverse internationale vakbladen Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg? Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom. Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50. Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten. De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen. Secretariaat: Nederlandse Liga tegen Epilepsie Odile van Iersel Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon 030 63 440 63 E-mail [email protected] www.epilepsieliga.nl U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat.

Lay-out: Duotone grafisch ontwerp, Utrecht

Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf­gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever ­worden overgenomen of vermenigvuldigd.

Drukwerk: ZuidamUithof Drukkerijen, Utrecht

ISSN 1571 - 0408

2 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

Van de redactie Met het stijgen van de gemiddelde leeftijd neemt ook de kans op het krijgen van epilepsie toe. Dit hangt vooral samen met de toenemende prevalentie bij het ouder worden van degeneratieve hersenziekten, zoals bijvoorbeeld Alzheimer. Ook de sterke toename met leeftijd van herseninfarcten en (kwaadaardige) gezwellen en zelfs van diabetes mellitus, heeft tot gevolg dat epilepsie steeds vaker voorkomt. In dit nummer van ‘Epilepsie’ kunt u lezen dat de combinatie met andere ziektebeelden speciale eisen stelt aan de medicamenteuze behandeling van epilepsie. Nu mensen steeds ouder worden, zou hier meer aandacht voor moeten zijn. Te denken valt aan (extra) scholing binnen de algemene neurologie en geriatrie. Of moet dit een specialisme worden binnen de epileptologie? Hebt u hier een mening over, laat ons dit dan weten. Pauly Ossenblok [email protected] Titel

Actueel Door: Olaf Corten ([email protected]), Dienst Ambulante Begeleiding, De Berkenschutse, Heeze.

Het Landelijk Werkverband Onderwijs en Epilepsie In de ambitie van het Landelijk Werkverband Onderwijs en Epilepsie (LWOE) staat de wens centraal te excelleren op het gebied van onderwijs en epilepsie. Het motto hierbij is: Epilepsie op school? Wij zien de mogelijkheden! Het voortbestaan van het LWOE lijkt met de recente verankering in de wet ‘Passend Onderwijs’1 zeker gesteld, maar om de ambitie van het LWOE te kunnen verwezenlijken in een veranderend onderwijslandschap dient bezinning op de eigen werkwijze plaats te vinden. Het Landelijk Werkverband Onderwijs en Epilepsie (LWOE) bestaat uit de ambulante diensten van de twee Nederlandse epilepsiescholen ‘De Berkenschutse’ in Heeze en ‘De Waterlelie’ in Cruquius. Deze ambulante diensten dragen daarmee zorg voor onderwijskundige ondersteuning van leerlingen met epilepsie en hun leerkrachten door heel Nederland. Door forse bezuinigingen in het speciaal onderwijs dreigde de dienstverlening van deze ambulante diensten echter verloren te gaan. Een intensieve lobby in politiek en media (vanuit de epilepsiescholen en anderen2) heeft er uiteindelijk voor gezorgd dat zowel de landelijke taakstelling van het LWOE als de bekostiging in de wet Passend Onderwijs3 verankerd zijn. Hiermee lijkt de onderwijskundige be-geleiding van leerlingen met epilepsie en onderwijsproblemen voor de toekomst veilig gesteld.

Onderwijskundige begeleiding Vanuit onze ervaring in de onderwijspraktijk en een drietal recente publicaties (Corten, 2009; Vijfeijken & Teurlings, 2010; Fuite et al., 2011) is de conclusie gerechtvaardigd dat het onderwijsveld, voor wat betreft de onderwijskundige begeleiding van leerlingen met epilepsie, zowel expertise als profilering en samenwerking verwacht. Het LWOE heeft hiermee twee pijlers om (verder) te ontwikkelen en te borgen: specialisme en ondernemerschap.

Specialisme Leerlingen met epilepsie lopen als groep een groter risico op suboptimale schoolprestaties én op sociaal-emotionele

problemen (McCagh et al., 2009). Dit geldt zelfs wanneer er sprake is van een normaal intelligentieniveau en de leerlingen aanvalsvrij zijn (Hendriks et al., 2011). Zo’n toestand van schools onderpresteren en verminderd welbevinden kan vervolgens leiden tot problemen met de aansluiting bij het educatieve- en/of arbeidsveld en problemen met de relatieontwikkeling en verzelfstandiging. Leerlingen met epilepsie, hun ouders, leerkrachten en medeleerlingen dienen daarom goed op de hoogte te zijn van de epilepsie en de (mogelijke) gevolgen voor leren en gedrag. Hiermee kunnen onbegrip, vooroordelen en discriminatie voorkomen worden en kan de kwaliteit van leven van leerlingen met epilepsie verbeteren. In de dienstverlening van het LWOE speelt voorlichting en scholing een centrale rol. Het kan hierbij gaan om kortdurende casusgerichte uitleg tot aan scholing op hbo-niveau. Daarnaast worden diensten verleend op leerlingniveau, te weten (aanval)observaties, aanvullende diagnostiek, methodische en didactische advisering van leerkrachten en onderwijskundige ondersteuning van de leerlingen op locatie. Een overzicht van concrete, specifieke producten van het LWOE die momenteel in ontwikkeling zijn: - Hbo-module ‘Epilepsie, leren en gedrag’: De bestaande module wordt herschreven en tevens geschikt gemaakt voor mbo-niveau. - FIZO (Functionele Indicatiestelling Zorgzwaarte Onderwijs): Een geautomatiseerde, onderwijskundige intake

1 Passend Onderwijs betekent dat alle leerlingen adequaat onderwijs dienen te krijgen; bij voorkeur regulier en zo dicht mogelijk bij huis. 2 Met verdienstelijke steun van de Epilepsie Vereniging Nederland, het Nationaal Epilepsie Fonds, Kempenhaeghe, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland en de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. 3 Het wetsvoorstel is op respectievelijk 15 maart en 9 oktober 2012 aangenomen door de Tweede en Eerste Kamer. Publicatie in de Staatscourant volgde op 5 november 2013. Actueel

Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 3

Casuïstiek Actueel van leerlingen met epilepsie. Op basis van een summiere vragenlijst genereert dit programma aan de hand van relevante literatuur een individueel leerlingrapport. Hierin staan de risicofactoren vermeld en wordt een zorgzwaarte aangegeven (licht, medium, zwaar). - OPP (Ontwikkelingsperspectief ): Op basis van empirisch, retrospectief onderzoek wordt getracht de voorspellers voor onderwijsresultaten bij leerlingen met epilepsie in beeld te brengen. - Kwaliteitsmeter: Een instrument voor het (speciaal) onderwijs, waarmee gescreend kan worden of scholen voor wat betreft inrichting, personeel en competenties voldoen aan de eisen die leerlingen met epilepsie aan hen stellen. - EF (Executief Functioneren): Vanuit een kleinschalig intern onderzoek blijkt dat leerlingen met epilepsie hun handelen minder goed kunnen plannen/organiseren en inflexibeler zijn in denken en handelen. Per executieve functie worden zogenaamde begeleidingskaarten ontwikkeld met handelingsadviezen voor leerkrachten. - Aandacht en geheugen: In schooljaar 2011-2012 heeft expliciete scholing plaatsgevonden over aandacht en geheugenproblemen bij epilepsie. Oriëntatie op een effectieve aandacht- en geheugentraining vindt plaats. - Sociaal-emotionele ontwikkeling: Er wordt gewerkt volgens de methodiek van het oplossingsgericht begeleiden waarbij gebruik gemaakt wordt van bijbehorende materialen zoals het foto-interview en het kwaliteitenspel. Voor leerlingen in de basisschoolleeftijd is een 4 specifieke training ontwikkeld, genaamd ‘Mijn STIP’ .

Ondernemerschap Naast specialistische dienstverlening is het onze taak om, in het belang van leerlingen met epilepsie, zorg te dragen voor adequate samenwerking met ‘het epilepsieveld’ en het regulier onderwijs. Actuele aandachtspunten zijn de volgende: De onderwijskundige begeleiding van leerlingen met epilepsie wordt georganiseerd vanuit de twee epilepsiescholen; ieder met een eigen ambulante dienst, die vanaf 2003 een actief samenwerkingsverband opgericht hebben, het LWOE. Teneinde optimale, eenduidige, onderwijskundige epilepsiezorg te realiseren is het zaak deze samenwerking in de toekomst uit te bouwen waarbij in ieder geval verregaande inhoudelijke en organisatorische afstemming plaats dient te vinden. In het kader van deze afstemming oriënteert het LWOE zich momenteel op het inrichten van een gezamenlijke digitale werkomgeving en het opzetten van een interactieve website. Ook

de eerder genoemde producten worden in gezamenlijkheid ontwikkeld. Epilepsie heeft een indringend effect op de ontwikkeling van kinderen5 vanwege een complex samenspel van meerdere factoren (neurologisch, epilepsiegerelateerd, cognitief, psychosociaal). Deze ‘meervoudige handicap’ maakt dat het ontwikkelingsperspectief van kinderen met epilepsie per definitie meer risicovol is. Multidisciplinaire ondersteuning, in casu samenwerking met de epilepsiecentra, is daarom van groot belang. In de huidige situatie schakelen epileptologen het LWOE in om gevolgen van de epilepsie uit te leggen aan het onderwijsveld. Omgekeerd vraagt het LWOE de epileptologen om raad bij vragen over de uitkomsten van medische diagnostiek en/of consequenties van medische behandeling(en). Er liggen voor zowel de epilepsiecentra als het LWOE kansen als het gaat over het ontwikkelen van gezamenlijke modules, bijvoorbeeld in het kader van observatie-trajecten. Daarnaast valt te denken aan het inrichten van ‘multidisciplinaireepilepsie-ambulatoria’ met input vanuit de epilepsiecentra en de epilepsiescholen. Dit zou zeker passen in de huidige maatschappelijke trend waarbij mensen de best denkbare zorg vroegtijdig en dicht bij huis voorhanden willen hebben. Tevens is het opzetten en uitvoeren van gezamenlijke, praktijkgerichte, wetenschappelijke onderzoekstrajecten, met als doel het verbeteren van levenskwaliteit van kinderen met epilepsie, van belang. Meer intensieve samenwerking met de Epilepsie Vereninging Nederland (EVN) en het Nationaal Epilepsie Fonds (NEF) is van groot praktisch nut. Zij weten als geen ander wat de behoeften en wensen zijn van kinderen met epilepsie en hun ouders. Tijdens de eerder genoemde politieke lobby bleek de inbreng van ouders vanuit de EVN ook van groot belang voor de beeldvorming van de politici. Daarnaast streven deze organisaties hetzelfde doel na als de epilepsiecentra en de epilepsiescholen: het realiseren van de best denkbare zorg voor kinderen met epilepsie. In de wet Passend Onderwijs wordt uitgegaan van samenwerkingsverbanden voor primair onderwijs en samenwerkingsverbanden voor voortgezet onderwijs; in totaal zou het gaan om ongeveer 150 van deze samenwerkingsverbanden. De bedoeling is dat deze samenwerkingsverbanden onderwijsondersteuning gaan inkopen bij het speciaal onderwijs. In deze wet krijgen leerlingen met epilepsie (evenals visueel- en auditief beperkte leerlingen) een uitzonderingspositie. Voor leerlingen met epilepsie kan een samenwerkingsverband rechtstreeks aankloppen bij het LWOE.

4 Mijn STIP staat voor: Sterk Trots: Ik ben Prima! 5 Met ‘kinderen’ wordt bedoeld: kinderen en jongeren in de schoolgaande leeftijd. 4 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

Actueel

Casuïstiek Actueel Tot op heden blijkt echter dat reguliere scholen de problematiek van leerlingen met epilepsie onvoldoende herkennen. Het zijn dan ook vaak neurologen (of andere artsen) en de ouders zelf (via bijvoorbeeld de EVN, het NEF of de epilepsieconsulenten) die de scholen wijzen op de mogelijkheid tot ondersteuning vanuit het LWOE. Gezien de relatief kleine groep van leerlingen die bekend is met epilepsie én onderwijsproblemen is dit niet verwonderlijk6. Aanmelding bij het LWOE dient daarom plaats te kunnen vinden door zowel ouders, artsen als leerkrachten. Verder staat actief werken aan bekendheid (public relations) met stip op nummer één als het gaat om ondernemerschap richting het regulier onderwijs.

Tijdens een dergelijk spreekuur wordt met ouders en/of patiënt besproken wat het LWOE voor hen kan betekenen. Het LWOE kiest voor een uitbreiding van de onderwijskundige spreekuren, die eventueel resulteren in verdere ondersteuning bij het volgen van (regulier en speciaal) onderwijs.

Het LWOE werkt vanaf 2003 met zogenaamde steunpunten verspreid over Nederland. Deze steunpunten zijn gevestigd op verschillende scholen voor speciaal onderwijs. Vanuit deze locaties wordt door het LWOE thuisnabije onderwijsondersteuning geboden aan kinderen met epilepsie. In het kader van vroegtijdige betrokkenheid is het LWOE op verschillende (poli)klinieken van medische centra in meerdere regio’s in Nederland onderwijskundige spreekuren gestart. Een behandelend specialist die met een patiënt met epilepsie en onderwijsproblemen te maken krijgt kan dan direct (of via een epilepsieconsulent) naar dit spreekuur doorverwijzen.

Referenties

Tenslotte zal het LWOE zijn ondernemerschap nog uit moeten venten bij de inspectie van het onderwijs, via het hanteren van een adequaat kwaliteitszorgsysteem7, en het Ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap door een zorgvuldige verantwoording over besteding en inzet van ontvangen middelen.

Corten O (2009) Perspectief op ambulante begeleiding bij epilepsie. Epilepsie, Periodiek voor professionals 7(4):14-16. Fuite M, Rood F en Haaijer R (2011) De ambulant begeleider van 2020. Van Horen Zeggen 52(1): 14-18. Hendriks M, Nicolai J, Oostrom K (2011) ‘Epilepsie’. In Swaab, Bouma, Hendriksen en König (red.) Klinische Kinderneuropsychologie. Boom: Amsterdam. 413-433. McCagh J, Fisk JE, Baker GA (2009) Epilepsy psychosocial and cognitive functioning. Epilepsy Research 86(1):1-14. Vijfeijken M, Teurlings C (2010) Ambulant begeleiders. Op zoek naar nieuwe taken en rollen. Tilburg: IVA

6 Het betreft hier 0,08 tot 0,25 procent van het totaal aan leerlingen in het Primair en Voortgezet Onderwijs. 7 De afgelopen schooljaren is ‘Aantoonbaar Betere Ambulante Begeleiding’, een kwaliteitsinstrument voor ambulante onderwijskundige begeleiding, ontwikkeld door organisatieadviesbureau Van Beekveld en Terpstra, naar volle tevredenheid gehanteerd.

In actie voor mensen met epilepsie: ‘De Tegenaanval’ De Tegenaanval is een project waarbinnen iedereen, op zijn eigen manier acties kan starten om geld in te zamelen voor het Nationaal Epilepsie Fonds. Mensen kunnen hun eigen talenten inzetten op creatief, sportief en organisatorisch gebied. Wilt u een actie organiseren voor De Tegenaanval? Of wilt u een actie steunen met uw hulp of geld? Kijk op www.detegenaanval.nl, en doe mee! Met vragen over De Tegenaanval kunt u bellen met Rob van de Weerd op 030 63 440 63 of mailen naar [email protected].

Actueel

Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 5

Wetenschappelijk onderzoek Door: Sabine Uijl ([email protected]), Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, epidemiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht1.

Epilepsiechirurgie: meer volwassenen zouden geopereerd kunnen worden In Nederland hebben we, dankzij het landelijk epilepsiechirurgieprogramma, heel goed in beeld hoeveel mensen er landelijk worden verwezen voor chirurgie. Het doel van het onderzoek dat hier wordt besproken, was om na te gaan of er in Nederland sprake is van onderverwijzing voor epilepsiechirurgie en wat de redenen hiervoor kunnen zijn. Een groep van 20-30 procent van mensen met epilepsie blijft aanvallen houden, ondanks medicatie (Kwan & Brodie, 2000). Voor mensen met een focale epilepsie is chirurgie een veilige en effectieve behandeling, zowel wat betreft reductie van aanvallen, kwaliteit van leven, als kosteneffectiviteit (Wiebe et al., 2001). De Nederlandse richtlijn geeft aan dat verwijzing voor epilepsiechirurgie is geïndiceerd als aanvallen blijven aanhouden ondanks twee aaneengesloten jaren behandeling met medicatie of na falen van drie eerstelijns anti-epileptica (Neurologie, 2006). Desondanks blijft het aantal operaties, zowel binnen als buiten Nederland, achter bij de verwachte aantallen (Erba et al., 2012; Sirven, 2010; Wiebe, 2010; Engel, 2001).

Het onderzoek Voor deze retrospectieve observationele studie is bij acht perifere ziekenhuizen en twee epilepsiecentra een random steekproef van 1424 patiëntendossiers (1015 uit perifere ziekenhuizen en 409 uit epilepsiecentra) genomen van volwassenen met epilepsie, die poliklinisch behandeld werden met anti-epileptica in 2005 en in 2006. We hebben gekeken hoeveel patiënten werden verwezen naar het nationale epilepsiechirurgieprogramma. Bij niet verwezen patiënten is gekeken hoeveel van hen desondanks aan de nationale richtlijn voor verwijzing voldeden. Alle patiëntengegevens uit de medische dossiers van de laatste groep zijn ingevoerd in een anonieme onderzoeksdatabase waarin alle gegevens uit het dossier geordend ingevoerd zijn. Deze is voorgelegd aan een panel van epileptologen, betrokken bij het nationale epilepsiechirurgieprogramma

(dr. F.S.S. Leijten, drs. P.H.M. Veltman en dr. C.H. Ferrier). Op basis van de patiëntengegevens heeft dit panel bepaald of de betreffende patiënt inderdaad doorverwezen had moeten worden naar het nationale epilepsiechirurgieprogramma. Bij die patiënten is de behandelaar benaderd met een korte open lijst met vragen betreffende de redenen om niet te verwijzen. Deze vragenlijsten zijn vervolgens aan het panel voorgelegd om te beoordelen of naar de mening van het panel de reden om niet te verwijzen valide was of niet.

De resultaten In figuur 1 (pagina 7) is te zien dat van de 1424 geëvalueerde patiëntendossiers, 5 procent (69 patiënten) werd verwezen naar het chirurgieprogramma. Van de 1355 niet verwezen patiënten paste 20 procent (265 patiënten) binnen de criteria van de richtlijn voor verwijzing, namelijk blijvende aanvallen gedurende minimaal twee jaar, ondanks behandeling met minstens drie anti-epileptica. De gegevens uit deze 265 dossiers zijn geanonimiseerd aangeboden aan het expertpanel. Het expertpanel concludeerde bij 52 procent (139 patiënten) dat deze patiënten potentiële kandidaten waren voor chirurgie. De andere 126 patiënten leken inderdaad niet geschikt voor chirurgie vanwege MRI, of EEG resultaten, zeer lage aanvalsfrequentie, idiopathische epilepsie, hoge leeftijd (boven de 70 jaar), contra-indicaties voor chirurgie, zware comorbiditeit of omdat de patiënt aangaf niet geopereerd te willen worden. De behandelaars van de 139 patiënten werden benaderd met een korte lijst van open vragen naar de redenen om niet te

1 Met dank aan de OVEN (Onderzoek Verwijzing Epilepsiechirurgie Nederland) groep, die bestaat uit: F.S.S. Leijten, K.G.M. Moons, C.H. Ferrier, S.G. Uijl, Universitair Medisch Centrum Utrecht; P.H.M. Veltman, L. Wagner, Epilepsiecentrum Kempenhaege, Heeze; C.A. van Donselaar, Maasstad ziekenhuis, Rotterdam; M. Aramideh, Medisch Centrum Alkmaar; Ch. J. Vecht, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag; E. Strijks, Gelre ziekenhuizen, Zutphen; G. Hageman, Medisch Spectrum Twente, Enschede; R.S. Holscher, Antonius Ziekenhuis, Sneek; D. Oenema, Wilhelmina Ziekenhuis, Assen. 6 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek Patiëntendossiers 1424

Verwezen voor chirurgie 69 (5%)

Met medicatie behandelbaar 1090 (76%)

Volgens richtlijn: verwijzing chirurgie 265 (19%)

Panel: kandidaat voor verwijzing 139 (52%)

Geen feedback van neuroloog 50 (37%)

Panel: geen kandidaat voor verwijzing 126 (48%)

Wel feedback van neuroloog 89 (64%)

Panel: kandidaat voor verwijzing 66 (74%)

Panel: geen kandidaat voor verwijzing 23 (26%)

Figuur 1 Stroomdiagram dat de gevolgde procedure van het onderzoek weergeeft. verwijzen. Voor 89 patiënten werd de vragenlijst ingevuld retour ontvangen. Het panel oordeelde dat bij 74 procent (66 van de 89 patiënten) de reden om niet te verwijzen niet valide was en dat deze patiënten toch verwezen hadden moeten worden. Voor deze 66 patiënten was er gemiddeld al 9,7 jaar (met een standaard deviatie van 9,1 jaar) verstreken sinds het falen van het derde anti-epilepticum. Deze 66 mensen gebruikten gemiddeld al 23,9 jaar antiepileptica (met een standaard deviatie van 15,1 jaar). Meer informatie over de patiënten is te vinden in een eerdere publicatie (Uijl et al., 2012). De tabel (tabel 1, pagina 8) laat zien wat de redenen waren die vermeld werden als antwoord op de vragenlijst. Deze zijn naar het oordeel van het panel verdeeld in valide en niet-valide redenen. Om een inschatting te kunnen maken van de grootte van de onderverwijzing voor het nationale chirurgieprogramma in Nederland werd de volgende extrapolatie uitgevoerd. Het panel vond 74 procent van de respons van de neurologen onterecht niet verwezen. We zijn ervan uitgegaan dat de reden om de vragenlijst niet in te vullen onafhankelijk is van de geldigheid van de reden om niet te verwijzen. Daarom concluderen we dat 74 procent van de 139 onterecht niet verwezen patiënten om niet-valide redenen niet Wetenschappelijk onderzoek

verwezen zijn ofwel, 104 onterecht niet verwezen patiënten. Deze 104 patiënten vormen 7 procent van de studie populatie van 1424. We zagen dat 69 patiënten (5 procent) wel verwezen waren. Dit had 12 procent moeten zijn, dus 2,5 keer zoveel verwijzingen.

Een substantieel probleem Onze studie toont aan dat het aantal verwijzingen voor epilepsiechirurgie in Nederland 2,5 keer zo groot zou moeten zijn. Dit is vergelijkbaar met onderzoek in Zweden, waar dit aantal 2,2 maal zo groot zou moeten zijn (De Flon et al., 2010). Onderverwijzing voor epilepsiechirurgie blijkt een substantieel probleem te zijn. Uiteraard resulteert verwijzing voor het chirurgieprogramma niet altijd in een operatie. Gemiddeld wordt 55 procent van de verwezen patiënten geopereerd, waarvan 60 procent na een jaar aanvalsvrij is, een succesratio van een op de drie patiënten. Dankzij de feedback van de behandelaars werden de individuele redenen om niet te verwijzen inzichtelijk gemaakt. Dat maakt deze studie uniek. Wel is het responspercentage lager dan gehoopt. Er zou een selectiebias kunnen zijn. We verwachten echter niet dat juist die behandelaars die terecht niet verwijzen ervoor zullen kiezen niet te responderen. Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 7

Casuïstiek Wetenschappelijk onderzoek Redenen die als valide beoordeeld werden (25 procent van totaal) - Type epilepsie / epilepsieclassificatie - Type aanvallen - Contra-indicatie voor chirurgie - Comorbiditeit - Lage aanvalsfrequentie - Weinig last van de aanvallen (beoordeeld door patiënt zelf ) - Patiënt wil geen operatie ondergaan Redenen die niet als valide beoordeeld werden (75 procent van totaal) - Weinig last van de aanvallen (beoordeeld door neuroloog) - Psychogene aanvallen naast epileptische aanvallen - Psychiatrische comorbiditeit - Al eerder overwogen voor chirurgieprogramma, echter >5 jaar geleden Tabel 1 Meest genoemde redenen door behandelaars om niet te verwijzen naar het nationale epilepsiechirurgieprogramma.

orde. Het lijkt er op dat de behandelaar, bewust of onbewust, al besluit dat een patiënt geen ‘geschikte’ kandidaat is voor epilepsiechirurgie. Deze conservatieve houding ten aanzien van chirurgie zie je ook in het buitenland, onder andere in Zweden (Kumlien & Mattsson, 2010).

Conclusie Wij concluderen dat er meer patiënten verwezen zouden moeten worden naar het nationale epilepsiechirurgieprogramma, 2,5 keer zo veel als momenteel het geval is. Dit is te realiseren als neurologen zich beter aan de richtlijnen voor verwijzing houden (Wiebe, 2010). Daarnaast moeten afgewezen en niet verwezen patiënten voor chirurgie regelmatig heroverwogen worden, bijvoorbeeld elke vijf jaar, maar zeker na nieuwe ontwikkelingen, bijvoorbeeld op het gebied van beeldvorming. Tot slot zou binnen epilepsiecentra verwijzing voor chirurgie het primaire doel van de behandelend neuroloog moeten zijn bij patiënten bij wie medicatie geen goede behandeloptie is.

Rerefenties

De Flon P, Kumlien E, Reuterwall C et al. (2010) Empirical evidence of underutilization of referrals for epilepsy Daarom verwachten we dat dat door deze eventuele selectiesurgery evaluation. Eur J Neurol 17:619-625. bias de onderverwijzing eerder zal worden onderschat Engel J, Jr. (2001) Finally, a randomized, controlled trial dan overschat. Een recent Italiaans onderzoek toont aan of epilepsy surgery. N Engl J Med 345:365-367. dat neurologen ambivalent staan tegenover chirurgische Erba G, Moja L, Beghi E et al. (2012) Barriers toward epibehandeling van epilepsie (Erba et al., 2012). In onze lepsy surgery. A survey among practicing neurologists. steekproef werd bij vijftien patiënten de mogelijkheid van Epilepsia 53:35-43. chirurgie als behandeloptie niet met de patiënt besproken. Kumlien E, Mattsson P (2010) Attitudes towards epilepsy Als reden hiervoor werd genoemd dat de patiënt te weinig surgery: A nationwide survey among Swedish neurololast van de aanvallen had om chirurgie te overwegen. gists. Seizure 19:253-255. In de literatuur is terug te vinden dat neurologen de last Kwan P, Brodie MJ (2000) Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 9:464-468. die patiënten van hun aanvallen hebben neigen te onderNeurologie (2006) Epilepsie - Richtlijnen voor diagnostiek schatten (Perucca et al., 2009). en behandeling. Nederlandse Vereniging voor Neurologie: http://www.neurologie.nl/uploads/136/454/ Met negen andere patiënten werd eerder de mogelijkheid van chirurgie besproken; dit gebeurde minimaal vijf en richtlijn_epilepsie_definief_2.pdf (accessed 11/01/19). soms zelfs meer dan tien jaar geleden. Deze patiënten Perucca P, Gilliam FG, Schmitz B (2009) Epilepsy treatwaren echter destijds om bepaalde redenen niet doorverment as a predeterminant of psychosocial ill health. wezen naar het nationale epilepsiechirurgieprogramma. Epilepsy Behav 15(1):S46-50. Deze patiënten zouden nu wellicht wel voor een operatie in Sirven JI (2010) The silent gap between epilepsy surgery aanmerking kunnen komen. Verder zagen we dat patiënten evaluations and clinical practice guidelines. Eur J Neurol vanuit de perifere ziekenhuizen naar de epilepsiecentra 17:522-523. verwezen werden. Vervolgens werd in de epilepsiecentra Uijl SG, Leijten FS, Moons KG et al. (2012) Epilepsy surgede medicatie wederom aangepast, ondanks dat bij de ry can help many more adult patients with intractable betreffende patiënten al drie of meer anti-epileptica gefaald seizures. Epilepsy Res 101:210-216. Wiebe S (2010) Still an elusive target: guiding practice for hadden. Ook falen van medicatie in de epilepsiecentra epilepsy surgery. Neurology 75:678-679. leidde niet tot verwijzing voor chirurgie. We verwachten niet dat neurologen in Nederland zich niet bewust zijn van Wiebe S, Blume WT, Girvin JP et al. (2001) A randomized, controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. N de mogelijkheden en het succes van epilepsiechirurgie. Dit Engl J Med 345:311-318. onderwerp is in vele bij- en nascholingscursussen aan de 8 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

Wetenschappelijk onderzoek

Verantwoorde Casuïstiek epilepsiezorg

Epilepsie bij ouderen Epilepsie begint vaak op de kinderleeftijd, maar daarna is er een sterke afname van de prevalentie, die echter boven de zestig jaar weer geleidelijk begint te stijgen. Epilepsie bij ouderen komt veel voor maar lijkt ten opzichte van epilepsie bij kinderen een onderbelicht probleem. Epileptische aanvallen die op latere leeftijd debuteren zijn altijd symptomatisch en lokalisatiegebonden, al dan niet secundair gegeneraliseerd. In deze rubriek wordt aandacht besteed aan epilepsie bij

neuro-oncologische patiënten en aan epilepsie die samenhangt met diabetes mellitus. De kennis hierover neemt snel toe wat implicaties heeft voor de behandeling. Daarnaast zijn er ook andere ziektebeelden waarvan de prevalentie toeneemt met leeftijd en die samenhangen met epilepsie, bijvoorbeeld: epilepsie bij vasculaire cerebrale afwijkingen, epilepsie en dementie, of epilepsie bij multiple sclerose. In deze rubriek zal hier in de toekomst zeker ook aandacht aan worden besteed.

Door: Robert ten Houten ([email protected]), neurologie, Medisch Centrum Alkmaar.

Diabetes mellitus en epilepsie Iedere neuroloog kan geconfronteerd worden met de vraag of een wegraking bij een patiënt met suikerziekte ook wel een epileptische aanval zou kunnen zijn. Kunnen hypo- of hyperglycaemieën uitmonden in epileptische aanvallen? Komt epilepsie vaker voor bij diabetes mellitus? Ook zou de omgekeerde vraag gesteld kunnen worden: heeft iemand met epilepsie meer kans op het krijgen van diabetes mellitus? In deze bijdrage wordt een kort en globaal overzicht gegeven van de inmiddels uitgebreide literatuur over dit onderwerp.

Hyperglycaemie en insulten In 1965 zijn hyperglycaemie en epilepsie voor het eerst duidelijk met elkaar in verband gebracht, waarbij vooral focale motorische aanvallen werden beschreven tijdens episoden van hyperglycaemie. Nadien zijn vele publicaties verschenen over vooral partiële insulten bij hyperglycaemie (Grant et al., 1985; Hennis et al., 1992; DeCaro et al., 2002). Bij een overzicht van 158 incidenten van nonketotische hyperglycaemie werden er in 19 procent focale motorische insulten waargenomen al of niet met secundaire generalisatie (Loeb, 1974). Opvallend hierbij is dat vooral non-ketotische hyperglycaemie geassocieerd is met insulten. Vermoed wordt dat er beschermende mechanismen zijn in een toestand van ketose, wat ook Verantwoorde epilepsiezorg

de basis is van een behandeling met een ketogeen dieet (Lahat et al., 1995). Sinds 1980 zijn er een aantal cases beschreven van kinderen en adolescenten met insulten als gevolg van hyperglycaemie, die niet op anti-epileptische medicatie reageerden, maar die wel prompt verdwenen na het toedienen van insuline (Whiting et al., 1997; Cokar et al., 2004; Kumar, 2004). Vandaar de aanbeveling om bij alle kinderen met een partiële status epilepticus te denken aan de mogelijkheid van hyperglycaemie (Whiting et al., 1997). Meestal gaan de symptomen van diabetes vooraf aan de epileptische aanvallen, maar er zijn ook patiënten beschreven bij wie partiële insulten hebben geleid tot de Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 9

Verantwoorde epilepsiezorg ontdekking van diabetes mellitus (Hennis et al., 1992; DeCaro et al., 2002). Waardoor ontstaat er een verhoogde kans op insulten? Hyperglycaemie is op zich een onvoldoende verklaring (Hennis et al., 1992; DeCaro et al., 2002). Een van de hypothesen is dat hyperglycaemie (in samenhang met hyperosmolaliteit en dehydratie) kan leiden tot een toegenomen metabolisme van gamma-aminoboterzuur (GABA) waardoor de spiegels hiervan omlaag gaan, wat tot gevolg kan hebben dat de aanvalsdrempel voor epilepsie ook wordt verlaagd (Hennis et al., 1992; DeCaro et al., 2002). Een andere verklaring zou de secundaire schade kunnen zijn als gevolg van metabole, vasculaire of inflammatoire veranderingen in de cortex (Singh et al., 1980).

Hypoglycaemie en insulten Hypoglycaemie is een van de meest voorkomende problemen bij diabetes mellitus (Lahat et al., 1995). Als gevolg hiervan kunnen diverse neurologische verschijnselen optreden, zoals ‘verwardheid’, motorische onrust, hypotonie, en focale neurologische uitval, maar ook insulten. De frequentie van insulten bij hypoglycaemie was in één onderzoek tussen de 18,2 en 62,0 aanvallen per 100 patiëntjaren, afhankelijk van leeftijd, behandeling en nog overgebleven insulinesecretie. Kinderen met diabetes mellitus blijken significant vaker paroxysmale epileptiforme afwijkingen op het EEG te hebben dan kinderen uit een controlegroep (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group; Wagner et al., 2008). Bij hypoglycaemie worden zowel gegeneraliseerde als focale aanvallen waargenomen (Lahat et al., 1995; Lapenta et al., 2010; Carabello et al., 2004). Toch is ook hier het verband nog niet goed begrepen. Een ernstige verlaging van de glucosespiegel zou kunnen leiden tot een tekort aan energie substraat waardoor aminozuren vrijkomen die tot een overprikkelbaarheid van neuronen leiden (McCall et al., 2004).

Diabetes type 1 en epilepsie Diabetes mellitus type 1 (T1DM) is een immuun gemedieerde aandoening waarbij de insulineproducerende beta-cellen in de pancreas te gronde gaan (Tsirogianni et al., 2009). Hierdoor ontstaat een absoluut insulinetekort. De ziekte kan samengaan met andere autoimmuunaandoeningen, van bijvoorbeeld de schildklier (Tsirogianni et al., 2009). In een recente studie waarin de data van 45851 patiënten met T1DM zijn verzameld met een gemiddelde leeftijd van 13,9 jaar bleek dat 705 van hen ook de diagnose epilepsie hadden, wat een prevalentie oplevert van 15,5 per 1000, hoger dan op basis van toevalligheid verwacht zou mogen worden (Schober et al., 2012). De prevalentie van epilepsie bij kinderen en 10 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

adolescenten varieert in verschillende Europese studies van 2,1 tot 5,0 per 1000 (Schober et al., 2012). Er zijn diverse onderzoekingen waarin is gevonden dat kinderen met T1DM relatief vaker dan verwacht epileptiforme EEGafwijkingen hebben. Bij een onderzoek waarin 498 EEG’s van 195 kinderen met T1DM werden beoordeeld bleken abnormale EEG’s vooral vaker voor te komen bij kinderen met instabiele bloedsuikers (Halonen et al., 1983). Epileptiforme afwijkingen op een EEG bij kinderen met T1DM bleken een verhoogde kans te geven op het later optreden van convulsies bij hypoglycaemie (Keene et al., 1983). Welk mechanisme ligt ten grondslag aan het verband tussen T1DM en epilepsie? Enerzijds zijn er mogelijk gezamenlijke risicofactoren die predisponeren voor zowel diabetes als epilepsie, anderzijds wordt gedacht aan schadelijke gevolgen van metabole veranderingen. En van de factoren waar veel over wordt gepubliceerd is de aanwezigheid van anti-glutaminezuur decarboxylase antilichamen (GAD-antilichamen), die zowel met T1DM zijn geassocieerd als met neurologische ziekten waaronder epilepsie (Vianello et al., 2002; Striano et al., 2008). GAD-antilichamen kunnen worden aangetoond bij meer dan 60 procent van de patiënten met T1DM zijn betrokken bij de omzetting van glutaminezuur, dat een exciterend effect heeft op neuronen, in GABA, dat een inhiberend effect heeft (Grant et al., 1985; Stagg et al., 2010). GAD-antilichamen veroorzaken dus hogere spiegels van glutaminezuur en lagere GABA-spiegels. Bij patiënten die zowel T1DM als epilepsie hadden bleek de prevalentie van GAD-lichamen echter niet nog hoger te zijn dan ruim 60 procent (Schober et al., 2012). Voor tenminste een deel van de patiënten lijkt de theorie dus niet op te gaan.

Diabetes type 2 en epilepsie Er is weinig literatuur over de combinatie van diabetes mellitus type 2 en epilepsie. Misschien omdat er geen direct verband is tussen deze twee aandoeningen. Vanzelfsprekend hebben patiënten met diabetes type 2 een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en daardoor ook op epileptische aanvallen die aan vasculaire afwijkingen zijn gerelateerd. In een onderzoek bij meer dan 7000 patiënten met een herseninfarct is gekeken naar een subgroep van patiënten die in de acute fase ook een epileptisch insult hadden gehad. In die subgroep bleek een significant verhoogd aantal patiënten hyperglycaemie te hebben. Daarom zou hyperglycaemie in de acute fase na een herseninfarct indien mogelijk vermeden moeten worden (Alajbegovic et al., 2002).

Epilepsie en de kans op diabetes Hebben patiënten met epilepsie meer kans op diabetes Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg mellitus? Een Engelse neuroloog had na een carrière van 30 jaar de indruk dat patiënten met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie (absence epilepsie, tonisch-clonische aanvallen ‘on early awakening’, juveniele myoclonische epilepsie) vaker dan verwacht diabetes mellitus type 1 kregen. Uit een vervolgens uitgevoerd cohortonderzoek bij 518 patiënten met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie in de leeftijd tussen 15 en 30 jaar bleek dat de kans op het ontstaan van T1DM in deze groep inderdaad viervoudig verhoogd was (McCorry et al., 2006). De resultaten uit dit onderzoek, dat inmiddels veelvuldig wordt geciteerd, zijn tot nu toe niet geverifieerd. Alle andere epidemiologische studies gingen niet van een epilepsie- maar van een diabetespopulatie uit.

Tot slot De laatste jaren zijn er gegevens naar voren gekomen die wijzen op een verband tussen diabetes mellitus en epilepsie dat verder gaat dan een toevallige associatie. Zowel (non-ketotische) hyperglycaemie als hypoglycaemie kunnen tot gevolg hebben dat er een insult optreedt. Patiënten met T1DM hebben een relatief verhoogde kans op het krijgen van epileptische aanvallen. Deze aanvallen kunnen in sommige gevallen niet worden onderdrukt met anti-epileptische medicatie maar wel door middel van het toedienen van insuline. Over de oorzaak van dit verband is nog weinig met zekerheid te zeggen, maar waarschijnlijk spelen meerdere pathofysiologische mechanismen een rol. De aanbeveling is om zeker bij patiënten met een eerste insult de glucosespiegel in het bloed te bepalen. Voorts moet bij kinderen met een partiële status epilepticus en hyperglycaemie toediening van insuline worden overwogen indien anti-epileptica geen effect hebben.

Referenties Alajbegovic A, Metelko Z, Alajbegovic S et al. (2002) Correlation between early and late epileptic seizures and diabetes mellitus during and after stroke. Diabetologia Croatica 31-3: 173-177. Carabello RH, Sakr D, Mozzi M et al. (2004) Symptomatic occipital lobe epilepsy following neonatal hypoglycaemia. Ped Neurology 31: 24-29. Cokar O, Aydin B, Ozer F (2004) Non-ketotic hyperglycaemia presenting as epilepsia partialis continua. Seizure 13: 264-269. DeCaro LJ, Reinig M, Croft BT (2002) Clonic focal seizure of the foot secondary to nonketotic hyperglycaemia. J Am Podiat Med Assn 92: 109-111. Grant C, Warlow C (1985) Focal epilepsy in diabetic nonketotic hyperglycaemia. BMJ (Clinical Research Edition) 290: 1204-1205. Verantwoorde epilepsiezorg

Halonen H, Hiekkala H, Huupponen T et al. (1983) A follow-up EEG study in diabetic children. Ann Clin Res 15: 167-172. Hennis A, Corbin D, Fraser H (1992) Focal seizures and non-ketotic hyperglycaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55: 195-197. Keene DL, Metrakos K, Belmonte M et al. (1983) EEG abnormalities and convulsions in juvenile diabetes mellitus. Can J Neurol Sci 10: 198-199. Kumar S (2004) Epilepsia partialis continua stopped by insulin. J Royal Soc Medicine 97: 332-333. Lahat E, Barr J, Bistritzer T (1995) Focal epileptic episodes associated with hypoglycaemia in children with diabetes. Clin Neurol Neurosurg 97: 314-316. Lapenta L, Di Bonaventura C, Fattouch J et al. (2010) Focal epileptic seizure induced by transient hypoglycaemia in insulin-treated diabetes. Epileptic Disorders 12; 84-87. Loeb JH. The hyperosmolar state (1974) NEJM 290: 11841187. McCall AL (2004) Cerebral glucose metabolism in diabetes mellitus. Eur J Pharmacol 490: 147-158. McCorry D, Nicholson A, Smith D et al. (2006). An association between type 1 diabetes and idiopathic generalized epilepsy. Ann Neurol 59: 204-206. Schober E, Otto KP, Dost A et al. (2012) German/ Austrian DPV Initiative and the BMBF Competence Network Diabetes. Association of epilepsy and type 1 diabetes mellitus in children and adolescents: is there an increased risk for diabetic ketoacidosis? J Pedriatics 160: 662-666. Singh BM, Strobos RJ (1980) Epilepsia partialis continua associated with nonketotic hyperglycaemia: clinical and biochemical profile of 21 patients. Ann Neurol 8: 155-160. Stagg CJ, Lang B, Best JG et al. (2010) Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with epilepsy are associated with low cortical GABA levels. Epilepsia 51: 1898-1901. Striano P, Perruolo G, Errichiello L et al. (2008) Glutamic acid decarboxylase autoantibodies in idiopathic generalized epilepsy and type 1 diabetes. Ann Neurol 63:127-128. Tsirogianni A, Pipi E, Soufleros K (2009) Specificity of islet cell autoantibodies and coexistence with other organ specific autoantibodies in type 1 diabetes mellitus. Autoimmunity reviews 8: 687-691. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1997) Hypoglycaemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 46: 271-286. Vianello M, Tavolato B, Giometto B (2002) Glutamic acid decarboxylase autoantibodies and neurological disorders. Neurol Sci 23: 145-151. Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 11

Verantwoorde epilepsiezorg Wagner VM, Rosenbauer J, Grabert M et al. (2008) Severe hypoglycaemia, metabolic control and diabetes management in young children with type 1 diabetes using insulin analogs – a follow up report of a large multicenter database. Eur J Ped 167: 241-242.

Whiting S, Camfield P, Arab D et al (1997) Insulindependent diabetes mellitus presenting in children as frequent, medically unresponsive, partial seizures. J Child Neurology; 12: 178-180.

Door: Melissa de Wit-Kerkhof ([email protected]), neurologie, Medisch Centrum Haaglanden Westeinde, Den Haag en Charles J. Vecht, neurologie, Medisch Centrum Haaglanden Westeinde, Den Haag en Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.

Epilepsie en hersentumoren Tumorgerelateerde epilepsie is per definitie lokalisatiegebonden en onze kennis van de optimale therapie ervan berust vooral op retrospectieve studies. De behandeling verschilt van andere oorzaken van lokalisatiegebonden epilepsie, omdat anti-epileptica het gedrag van de tumor zowel gunstig als ongunstig kunnen beïnvloeden. Epilepsie bij patiënten met hersentumoren komt frequent voor en draagt in niet onbelangrijke mate bij aan de morbiditeit door de tumor. Het inzicht in het mechanisme van epileptische aanvallen bij hersentumoren is beperkt, evenals het inzicht waarom aanvallen zo vaak therapieresistent zijn. Onze kennis over de optimale therapie van epilepsie bij hersentumoren berust vooral op retrospectieve studies. De behandeling van insulten bij patiënten met een hersentumor verschilt tot op zekere hoogte van andere oorzaken van lokalisatiegebonden epilepsie, omdat behandeling met anti-epileptica het gedrag van de tumor zowel gunstig als ongunstig kan beïnvloeden. In dit overzicht worden recente ontwikkelingen behandeld inzake epilepsie bij hersentumoren.

Mechanismen van epilepsie bij hersentumoren De frequentie van voorkomen van insulten hangt af van het type hersentumor: 15-20 procent bij hersenmetastasen, 25 procent bij meningeomen, 40-60 procent bij glioblastomen en 60-80 procent bij laaggradige astrocytomen/oligodendrogliomen en tot 100 procent bij pilocytaire astrocytomen, gangliogliomen en het dysembryoblastisch neuro-epithelioom (DNET). Laaggradige tumoren geven dus vaker aanleiding tot epileptische aanvallen dan hooggradige. Mogelijk hangt dit samen met de lagere groeisnelheid en daarmee met de tijdsfactor die bij het tot ontwikkeling komen van epileptogene factoren een rol spelen. Ook de locatie van de tumor is een voorspellende factor. Corticale tumoren, vooral ter plaatse van de pre- en post-centrale gyrus, de insula en de mediale 12 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

temporaalkwab geven eerder aanleiding tot aanvallen. De aan een tumor gerelateerde epilepsie is per definitie lokalisatiegebonden en manifesteert zich door eenvoudige - of complexpartiële aanvallen, al dan niet secundair gegeneraliseerd (Van Breemen et al., 2007). Qua ontstaanswijze spelen verschillende factoren een rol, waaronder verstoring van de balans tussen excitatoire en inhibitoire neurotransmitters, veranderingen in de micro-omgeving, zoals angiogenese, perfusie en hypoxie, en wellicht ook een verminderd vermogen tot DNAherstel. Verstoring van neurale netwerken, verminderde gliacel activiteit, toegenomen permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière, oedeem en ontsteking geïnduceerd door de hersentumor, kunnen alle bijdragen aan het ontstaan van abnormale circuits van elektrische activiteit. Veel van deze factoren lijken aspecifiek en samen te hangen met lokale schade aan het hersenparenchym. Wellicht spelen ook specifieke factoren een rol zoals mutatie van het IDH1 gen bij laaggradige tumoren die samengaat met frequente epilepsie en een langere overleving (Stockhammer et al., 2012).

Bijwerkingen Bij patiënten met hersentumoren komen bijwerkingen van anti-epileptica frequent voor (Mamon et al., 1999). Huidreacties komen twee maal vaker voor. Hoewel zeldzaam kan zich ook een erythema multiforme (Stevens-Johnson syndroom) ontwikkelen, met name in de eerste vier tot acht weken van de behandeling bij Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg gebruik van carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoine of lamotrigine. Opvallend is dat dit vooral zou optreden tijdens gelijktijdige radiotherapie en steroidbehandeling (Mamom, 1999). Valproaat, en in minder mate carbamazepine, fenytoine en lamotrigine kunnen beenmergsuppressie veroorzaken met trombocytopenie, leukopenie of agranulocytose. Deze effecten worden versterkt in combinatie met chemotherapeutica. De huidige standaard-behandeling van het gliobastoma multiforme met het alkylerende temozolomide leidt relatief vaak tot een soms ernstige trombopenie (15-20 procent) en kan zelfs een myelodysplastisch syndroom veroorzaken. Bij het voorkomen van niet-reversibele beenmergsuppressie na aanpassing of staken van de chemotherapie, dienen ook anticonvulsiva als valproaat, fenytoine en carbamazepine vervangen te worden door een ander anticonvulsivum. Ook is alertheid geboden op hepatotoxiciteit met een verminderde productie van stollingsfactoren. Dit doet zich vooral voor bij gebruik van valproaat en in mindere mate bij carbamazepine en fenytoine. Om die reden vermijden neurochirurgen soms het gebruik van valproaat, hoewel klinische studies bij volwassenen geen verschil in peri- of postoperatieve complicaties hebben laten zien (Ward et al., 1996; Anderson et al., 1997).

effectiviteit geven. Bij chemotherapie geldt dit onder meer voor cyclofosfamide, vincristine, irinotecan, taxanes en bij een groot aantal zogenaamde targeted agents (monoclonale eiwitten die aangrijpen op sleutelenzymen in de regulatie van de cel-cyclus; onder andere bortezomib, erlotinib, gefitinib en temosirolimus) vaak met een factor twee of meer in sterkte (Benit & Vecht, 2012). Op hun beurt kunnen chemotherapeutica ook de spiegels van anti-epileptica beïnvloeden. Zo geven methotrexaat en cisplatin een verlaging van de spiegels van valproaat, carbamazepine en phenytoine. Het in de neuro-oncologie veel toegepaste chemotherapeuticum temozolomide en de angiogenese-remmer bevacizumab leiden niet tot verandering van het co-enzym systeem. Valproaat heeft als enig anti-epilepticum een enzym-inhiberend effect welke verloopt via UDPGglucuronidering en het epoxide-metabolisme in de lever. Bij gelijktijdig gebruik van onder meer CCNU (lomustine) en cisplatin kan daardoor extra beenmerg-toxiciteit ontstaan, onder andere bij gebruik van temozolomide.

De bijwerkingen van het inmiddels veelgebruikte levetiracetam zijn over het algemeen mild, hoewel sufheid, duizeligheid, ernstige prikkelbaarheid en psychose kunnen voorkomen. Cerebellaire stoornissen als ataxie, nystagmus, duizeligheid en tremoren kunnen optreden met fenytoine en carbamazepine. Cognitieve achteruitgang wordt frequent geconstateerd tijdens het gebruik van anti-epileptica, met name bij de oudere generaties anti-epileptica. Bij patiënten met laaggradige gliomen is het voorkomen van insulten en behandeling hiervan met anti-epileptica een belangrijkere oorzaak voor neurocognitieve stoornissen dan de late effecten van eerdere operatie of radiotherapie (Taphoorn, 2003).

De veelgebruikte corticosteroïden hebben in het algemeen een enzym-inducerend effect via het wijdverbreide co-enzym 3A4. Dit verkort de halfwaardetijd van anti-epileptica en chemotherapeutica die via ditzelfde co-enzym kataboliseren. Dit leidt tot een verlaging van bloedspiegels en verminderde effectiviteit indien geen gelijktijdige dosisaanpassing plaatsvindt. Bij uitsluipen van steroïden dient men de dosering van hetzelfde middel echter weer te verlagen om toxiciteit te voorkomen. Deze interacties kunnen individueel verschillen, en soms kunnen steroïden zelfs enzym-inhiberend werken. Op geleide van kennis over de sterkte van inducerende effecten en door bepaling van bloedspiegels van antiepileptica en van chemotherapeutica kan dosis-aanpassing plaatsvinden. Vrijwel zonder uitzondering hebben de nieuwere anti-epileptica geen of nauwelijks invloed op het co-enzym systeem van de lever, hoewel ze soms wel vatbaar zijn voor beïnvloeding1.

Interacties

Behandelingsadviezen

Interacties zijn beschreven tussen anti-epileptica en chemotherapeutica die voor hun metabolisme één of meer dezelfde co-enzymen delen (met name 3A4, C9, C19) en die onderdeel uitmaken van het cytochroom P450 systeem in de lever. Upregulation van deze co-enzymen bij gebruik van enzym-inducerende anti-epileptica (fenobarbital, primidone, carbamazepine en fenytoine) geeft een versterking van het metabolisme van gelijktijdig toegediende middelen, die metaboliseren via dezelfde enzymen, en daarmee een verlaging van hun bloedspiegels en

De kans op cumulatieve morbiditeit bij patiënten met een hersentumor, mede als gevolg van de effecten van een eerdere of een lopende behandeling, maakt een goed verdraagbare aanvalscontrole extra belangrijk. Na één gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval is het gerechtvaardigd direct te starten met een anti-epilepticum indien de CT of MRI een structurele laesie toont. In de week na een neurochirurgische ingreep bestaat er een kans van 10-25 procent op aanvallen en bij 10-20 procent van de patiënten ontwikkelen zich later alsnog aanvallen

1 Zie voor praktische informatie ook: http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker Verantwoorde epilepsiezorg

Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 13

Verantwoorde epilepsiezorg (Van Breemen et al., 2007; Glantz et al., 2000). Onderzoeken naar het nut van profylactische behandeling in een later stadium hebben nooit een duidelijk positief resultaat laten zien. Het advies is dan ook om profylactische behandeling alleen peri-operatief toe te passen en één week na de ingreep de anti-epileptica weer te staken. In principe verschilt de keuze voor een anti-epilepticum bij patiënten met hersentumoren niet van de behandeling van andere vormen van focale epilepsie. De belangrijkste uitzondering hierop is vermijding van enzym-inducerende anti-epileptica vanwege het potentieel compromitterende anti-tumor effect bij gelijktijdige chemotherapie (Brodie et al., 2012). Om die reden komen valproaat, levetiracetam, lamotrigine en topiramaat als eerste keus in aanmerking. Valproaat geldt als een eerste keus middel bij partiële vormen van epilepsie en heeft het voordeel van een betrekkelijk eenvoudige voorschrijf formulering. Dit voordeel geldt ook voor levetiracetam dat bovendien het belangrijke voordeel heeft dat er geen metabole interacties zijn, en dus zonder invloed is op co-therapie. Een groot voordeel van levetiracetam is het gunstige bijwerkingenprofiel met relatief weinig cognitieve bijwerkingen (Vecht & Wims, 2010). Lamotrigine is eveneens een eerste keus middel bij patiënten met lokalisatiegebonden epilepsie en wordt over het algemeen goed verdragen. Een nadeel ervan is de langdurige insluipperiode voordat men therapeutische effectieve bloedspiegels bereikt. Bij levetiracetam als eerste keus adviseren wij valproaat toe te voegen bij onvoldoende aanvalscontrole, en vice versa indien valproaat het eerste keus middel is. Over de effectiviteit van andere anti-epileptica zonder interacties, met name gabapentin, lacosamide en pregabaline is tot dusverre bij hersentumoren nog weinig bekend. Bij onvoldoende effectiviteit van monotherapie lijkt polytherapie door toevoeging van een tweede anti-epilepticum effectiever dan achtereenvolgende mono-therapie. Een min of meer bewezen synergistisch effect lijkt er te bestaan tussen valproaat en lamotrigine. Levetiracetam als additief lijkt effectiever dan monotherapie bij patiënten met resistente epilepsie en hersentumoren (Van Breemen et al., 2009). Er zijn aanwijzingen dat add-on therapie met levetiracetam een aanvalsreductie geeft van 50 procent of meer bij 65 procent van de patiënten, en bij 80 procent in combinatie met valproaat (Van Breemen et al., 2009; Wagner et al., 2003). Mogelijk hangt dit samen met veranderingen die levetiracetam bewerkstelligt via het celmembraan-SV2a eiwit welke zou leiden tot een grotere membraan-integriteit en daarmee samenhangende verbetering in ion-kanaal functies (De Groot et al., 2010). Dit zou met name gelden 14 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

voor combinaties met anti-epileptica die een GABA-erge werking of anti-glutamerge activiteit vertonen, zoals valproaat of benzodiazepines (Kaminski et al., 2009). Een belangrijk voordeel van synergistische polytherapie is een beter anti-epileptisch effect met eenzelfde of minder hoge dosis aan anti-epileptica, waardoor minder kans op bijwerkingen. Dit is van extra belang omdat zowel het vóórkomen van epileptische aanvallen als lopende therapie met anti-epileptica sterkere ongunstige factoren zijn voor het optreden van cognitieve stoornissen dan eerdere neurochirurgische of radio-therapeutische behandeling (Taphoorn, 2003). Refractaire epilepsie komt frequent voor bij patiënten met hersentumoren, mogelijk vanwege veranderingen in het adenosine metabolisme en door upregulation van zogenaamde multi-drug resistente eiwitten die zich bevinden in de endotheelcellen (De Groot et al., 2012). De pompfunctie van deze eiwitten leidt tot verlaagde concentraties van anti-epileptica in het hersenparenchym. Dit zou zich vooral voordoen bij fenytoine, fenobarbital, carbamazepine, lamotrigine en felbamaat. Levetiracetam en valproinezuur zouden minder gevoelig zijn voor het effect van deze transporteiwitten. Naast de medicamenteuze behandeling met anticonvulsiva speelt ook antitumor therapie een rol bij de behandeling van epilepsie bij hersentumoren. Zowel chirurgie, radiotherapie als toediening van chemotherapie leiden tot een significante vermindering van insulten. Na een complete resectie van een laaggradige glioom is 90 procent van de patiënten aanvalsvrij of toont een duidelijke verlaging in aanvalsfrequentie (Englot et al., 2012).

Recente ontwikkelingen Recente inzichten laten zien dat anti-epileptische behandeling ook tumorgroei kan tegen gaan. Dit lijkt te gelden voor valproaat en mogelijk ook voor levetiracetam. Ten gevolge van het remmende effect van valproaat op onder meer het histone-deacetylase enzym treedt er toename op van apoptose, autofagie, groeiremming en cel-differentiatie bij verschillende soorten kanker, met name in combinatie met een chemotherapeutisch middel (Felix et al., 2011). Het idee is dat valproaat mogelijk de biologische beschikbaarheid van temozolomide verhoogt dan wel histone-deacetylase activiteit remt en zo de tumor gevoeliger maakt voor chemoradiatie. Inmiddels is gebleken dat gelijktijdig toedienen van temozolomide en valproaat bij het glioblastoma multiforme een betere overleving geeft ten opzichte van patiënten die zonder of met een ander anti-epilepticum zijn behandeld (Weller et al., 2011). Deze observaties zijn gedaan in het kader van een gerandomiseerde prospectieve trial, maar berusten wel op post-hoc Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg analyse. Bij andere tumoren, waaronder hematologische maligniteiten is ook een betere overleving vastgesteld bij co-therapie van valproaat en chemotherapie. Uiteraard is nader onderzoek naar deze relatie gewenst, maar de huidige resultaten van valproaat voor een geheel nieuw toepassingsgebied lijken veelbelovend. Bij epilepsie en hersentumoren snijdt het mes dan aan twee kanten.

Referenties Anderson GD, Lin YX, Berge C et al. (1997). Absence of bleeding complications in patients undergoing cortical surgery while receiving valproate treatment. J Neurosurg 87:252-256. Benit C, Vecht CJ (2012) Spectrum of Side Effects of Anticonvulsants in Patients with Brain Tumours 2 ed EANO Magazine 15-24. Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM et al. (2012) Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern? Epilepsia 27. De Groot M, Toering ST, Boer K et al. (2010) Expression of synaptic vesicle protein 2A in epilepsy-associated brain tumors and in the peritumoral cortex. Neuro Oncol 12(3):265-73. De Groot M, Iyer A, Zurolo E et al. (2012) Overexpression of ADK in human astrocytic tumors and peritumoraltissue is related to tumor-associated epilepsy. Epilepsia 53(1):58-66. Englot DJ, Han SJ, Berger MS et al. (2012) Extent of surgical resection predicts seizure freedom in low-grade temporal lobe brain tumors. Neurosurgery 70:921-928. Felix FH, Trompieri NM, de Araujo OL et al. (2011) Potential role for valproate in the treatment of highrisk brain tumors of childhood-results from a retrospective observational cohort study. Pediatr Hematol Oncol 28(7):556-70. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. (2000) Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients

with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 23(54):1886-1893. Kaminski RM, Matagne A, Patsalos PN et al. (2009) Benefit of combination therapy in epilepsy: a review of the preclinical evidence with levetiracetam. Epilepsia 50:387-397. Mamon HJ, Wen PY, Burns AC et al. (1999) Allergic skin reactions to anticonvulsant medications in patients receiving cranial radiation therapy. Epilepsia 40:341344. Stockhammer F, Misch M, Helms HJ et al (2012) IDH1/2 mutations in WHO grade II astrocytomas associated with localization and seizure as the initial symptom. Seizure 21(3):194-7. Taphoorn MJ. (2003) Neurocognitive sequelae in the treatment of low-grade gliomas. Semin Oncol 30:45-48. Van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ (2007) Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol 6:421-430. Van Breemen MS, Rijsman RM, Taphoorn MJ et al. (2009) Efficacy of anti-epileptic drugs in patients with gliomas and seizures. J Neurol 256:1519-1526. Vecht CJ, Wilms EB et al. (2010) Seizures in low- and high-grade gliomas: current management and future outlook. Expert Rev Anticancer Ther 10:663-669. Wagner GL, Wilms EB, Van Donselaar CA et al. (2003) Levetiracetam: preliminary experience in patients with primary brain tumours. Seizure 12:585-586. Ward MM, Barbaro NM, Laxer KD et al. (1996) Preoperative valproate administration does not increase blood loss during temporal lobectomy. Epilepsia 37:98-101. Weller M, Gorlia T, Cairncross JG et al. (2011) Prolonged survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glioblastoma. Neurology 20(77):1156-1164.

Per 1 januari 2013 is de Regeling eisen geschiktheid 2000 gewijzigd op het gebied van epilepsie en rijgeschiktheid. Kijkt u voor meer informatie op: www.epilepsieliga.nl Verantwoorde epilepsiezorg

Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 15

Casuïstiek Proefschriftbesprekingen Door: Walter Backes ([email protected]), radiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum.

Rolandische epilepsie: het kwaadaardige onthuld Op 21 september 2012 promoveerde Geke Overvliet op het proefschrift ‘Rolandic epilepsy, unraveling benign1’ aan de Universiteit Maastricht. Het proefschrift gaat in op de rol die de nachtelijke aanvallen spelen bij het ontstaan van taalproblemen bij kinderen met Rolandische epilepsie en welke delen van de hersenen hiermee verband houden. Rolandische epilepsie is een vorm van kinderepilepsie die wordt gekenmerkt door nachtelijke ontladingen vanuit het sensomotorische gebied, de zogeheten Rolandische strip. Kinderen met Rolandische epilepsie blijken in veel gevallen een achterstand te hebben op het gebied van taal in vergelijking met gezonde kinderen. Ook hebben ze in duidelijk meer gevallen logopedie gehad, die vaak al is gestart vóórdat de diagnose van Rolandische epilepsie is gesteld. De klinische vraag die vaak wordt gesteld is dan ook of de cognitieve gevolgen niet belangrijker zijn om te behandelen dan de aanvallen zelf.

Afwijkende ontwikkeling van de hersenschors Beeldvormend onderzoek leert dat deze kinderen doorgaans geen zichtbare structurele afwijkingen van de hersenen tonen. Om naar meer subtiele structurele afwijkingen van de hersenschors te kijken, die nagenoeg onzichtbaar

zijn bij een radiologische beoordeling, is er gebruik gemaakt van moderne geautomatiseerde kwantitatieve segmentatie technieken. Zo’n kwantitatieve aanpak laat zien dat de ontwikkeling van de hersenschors afwijkt ten opzichte van die van gezonde kinderen. Met name in de linker hersenhelft is de hersenschors dunner bij kinderen met Rolandische epilepsie (figuur 1). Het gaat hier om een leeftijdsfase waarbij het verdunnen van de hersenschors een natuurlijk effect is door de rijping (myelinisatie) van de zenuwbanen. Hierdoor neemt het wittestofvolume toe en wordt de hersenschors dunner. In kinderen met Rolandische epilepsie vindt dit rijpingsproces op een onnatuurlijke wijze en op een vroeger tijdstip plaats.

Minder sterke functionele koppeling De taalproblemen worden ernstiger naarmate de nachtelijke

Figuur 1 Analyse van de dikte van de hersenschors bij kinderen met Rolandische epilepsie in vergelijking met even oude gezonde kinderen. Afwijkingen (blauw) in dikte van de hersenschors vallen in de linker hersenhelft samen met het taalgebied van Wernicke (A), terwijl er nog meer gebieden in de linker hersenschors een afwijkende ontwikkeling in de kinderjaren hebben (B). 1 P romotores van dit onderzoek waren prof. dr. A.P. Aldenkamp en prof. dr. J.S.H. Vles. Co-promotores: dr. J.G. Hendriksen en dr. ir. W.H. Backes. 16 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

Proefschriftbesprekingen

Proefschriftbesprekingen epileptiforme activiteit toeneemt. Dit roept de vraag op hoe epileptiforme activiteit vanuit het sensomotorische gebied verband kan houden met taalproblemen. Motorische en cognitieve taalprocessen lijken immers in eerste instantie uit gescheiden hersennetwerken voort te komen. Om dit nader te onderzoeken zijn moderne functionele MRI-technieken ingezet. Deze technieken bieden niet alleen de mogelijkheid om taal specifieke hersencentra te lokaliseren als respons op bepaalde taaltaken, maar ook om temporele correlaties, de zogeheten functionele connectiviteit, van spontane fluctuaties in hersendoorbloeding tussen verschillende hersengebieden te analyseren. Het ruimtelijke patroon van de hersenactivatie bleek tussen kinderen met Rolandische epilepsie en gezonde controles niet te verschillen. Uit de connectiviteitsanalyse bleek dat in gezonde kinderen de sensomotorische en taalnetwerken gekoppeld zijn. Opvallend voor de kinderen met Rolandische epilepsie was dat deze koppeling minder sterk is dan bij gezonde kinderen in de voor taal relevante gebieden van de temporale en prefrontale kwabben. Het is bekend dat de gesproken taal een duidelijke motorische

component bevat door de aansturing van lip, tong en larynx spieren. Nieuw in dit onderzoek is dat functionele koppeling van het sensomotorisch gebied met het cognitieve taalnetwerk afwijkend (minder sterk) blijkt te zijn, hetgeen een link is tussen de bron van de epileptiforme activiteit en de structuren die relevant voor taal zijn.

Tot slot Nu er voor het eerst zowel afwijkingen in de morfologische ontwikkeling van de hersenschors als de functionele koppelingen tussen hersennetwerken zijn gevonden, is er een biologisch aanknopingspunt gevonden voor de taalachterstand van deze kinderen. Het blijft echter de vraag of deze kinderen al aanleg voor deze cognitieve beperking hebben of dat het een effect van de epilepsie is of dat juist beiden, dat wil zeggen de epilepsie en de taalbeperking, een uiting zijn van een gemeenschappelijke pathologie. Mogelijk kunnen deze technieken in de toekomst klinisch ingezet worden om te bepalen of therapie aanslaat en voor het bieden van een prognose voor het verloop van de taalproblemen.

Algemene Ledenvergadering op donderdag 23 mei 2013 Het Bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie heeft het genoegen u uit te nodigen voor de Algemene Ledenvergadering op donderdag 23 mei 2013 ten kantore van het Nationaal Epilepsie Fonds, De Molen 35 te Houten, aanvang 18.30 uur. Wij hopen u te mogen verwelkomen op deze jaarvergadering. Gerrit-Jan de Haan, voorzitter Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Voor verdere inlichtingen en aanmelding: Odile van Iersel (telefoon 030 63 440 63 of e-mail [email protected]). Na aanmelding kunt u desgewenst de stukken van de Algemene Ledenvergadering inclusief routebeschrijving toegezonden krijgen.

Proefschriftbesprekingen

Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 17

Casuïstiek Forum Door: Nienke Verbeek ([email protected]), medische genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Wat is de rol van vaccinaties bij het ontstaan en verloop van epilepsie? Door de daling in het voorkomen van infecties waartegen gevaccineerd wordt, is het des te belangrijker dat vaccinaties geen ernstige bijwerkingen geven. Vaccineren leidt tot een verhoogde kans op koortsstuipen, maar niet op afebriele aanvallen, epilepsie of permanente neurologische schade. Voorheen werd gedacht dat vaccinatie de oorzaak was van bijvoorbeeld het Dravet syndroom. Dit syndroom debuteerde namelijk relatief vaak na vaccinatie.

Het Rijksvaccinatieprogramma Elk jaar worden in Nederland meer dan 2 miljoen kinderen gevaccineerd via het Rijksvaccinatieprogramma (RVP)1. Binnen het RVP worden kinderen in het eerste levensjaar viermaal gevaccineerd tegen Difterie, Kinkhoest, Tetanus, Polio (DKTP), Haemophilius Influenza B (Hib), Hepatitis B (HepB) and Pneumokokken (Pneu). Dit gebeurt op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden. Op de leeftijd van 14 maanden worden kinderen gevaccineerd tegen Bof, Mazelen, Rode hond (BMR) en Meningococcen C (MenC). Op de leeftijd van 4 en 9 jaar worden herhaalde vaccinaties tegen D(K)TP en BMR gegeven. De vaccinatiegraad bedraagt in Nederland ongeveer 95 procent. Dankzij deze hoge vaccinatiegraad komen bovenstaande infectieziekten, die vroeger een belangrijke doodsoorzaak vormden bij kinderen, nauwelijks meer voor in Nederland.

Bijwerkingen van vaccinaties De daling in het voorkomen van infectieziektes waartegen gevaccineerd wordt, leidt tot meer aandacht voor het optreden van bijwerkingen van vaccinaties. In Nederland worden bijwerkingen van vaccins geregistreerd door Lareb. Veel voorkomende bijwerkingen van vaccinaties zijn koorts, hangerigheid, gelokaliseerde pijn en roodheid, of onrustig en veel slapen. Ook koortsstuipen (zie hieronder) kunnen na toediening van bepaalde vaccinaties optreden. In Nederland ontstond in 2004 onrust in de media over de veiligheid van het DKTP-Hib combinatievaccin. Dit leidde tot een toename van meldingen van vermeende bijwerkingen van dit vaccin. Uiteindelijk werd het DKTP-Hib vaccin met

een acellulaire kinkhoestcomponent versneld ingevoerd. Het acellulaire kinkhoestvaccin heeft een beperkter aantal antigenen dan het whole-cel (wc) kinkhoestvaccin, en bevat geen endotoxine. Hierdoor is het minder reactogeen en is het aantal bijwerkingen dat optreedt ongeveer een derde van dat van het whole-cell kinkhoestvaccin.

Risico op koortsstuipen en aanvallen? Wat is het risico op koortsstuipen en aanvallen zonder koorts na toediening van vaccinaties? Koorts is een van de meest voorkomende bijwerkingen van vaccinaties en op de leeftijd van toediening van de meeste vaccins komen koortsstuipen veel voor. Samen leidt dit tot een verhoogde frequentie van koortsstuipen na toediening van vaccinaties. Het is onduidelijk of koorts als gevolg van vaccinatie een groter risico op het optreden van koortsstuipen geeft dan koorts door een andere oorzaak. Epidemiologische studies tonen aan dat het risico op koortsstuipen twee tot driemaal verhoogd is in de eerste 24 uur na toediening van een whole-cell DKTP-vaccinatie en gedurende ongeveer vijf tot twaalf dagen na toediening van een BMR-vaccinatie. Het risico op koortsstuipen na toediening van acellulaire DKTP-vaccinaties is niet of slechts licht verhoogd. Vaccinaties zijn niet geassocieerd met een verhoogde kans op het ontwikkelen van afebriele convulsies of epilepsie.

Risico op (epileptische) encefalopathie Vele decennia heeft er een discussie gewoed of toediening van kinkhoestvaccins ernstige neurologische schade (encefalopathie) kan induceren. Echter, goed opgezette onderzoeken hiernaar hebben geen verhoogde risico’s voor neurologische schade na vaccinatie kunnen aantonen.

1 Het Rijksvaccinatieprogramma. http://www.rivm.nl/Onderwerpen/Onderwerpen/R/Rijksvaccinatieprogramma. 18 Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013

Forum

Forum Publiciteit rondom vermeende vaccinatie-encefalopathieën, heeft in verschillende landen en periodes geleid tot maatschappelijke onrust en een daling van de vaccinatiegraad en dientengevolge epidemieën van infectieziektes. Een voorbeeld hiervan is de Wakefield-affaire, waarbij op grond van ondeugdelijk onderzoek, een verband gelegd werd tussen de BMR-vaccinatie en het ontstaan van autisme. Het gevolg was dat er een toename van mazelen optrad in onder andere Duitsland en Engeland. Resultaten van wetenschappelijk onderzoek pleiten tegen het bestaan van de entiteit ‘vaccinatie-encefalopathie’, maar in individuele gevallen kan een koortsstuip na vaccinatie wel het eerste teken zijn van een zich ontwikkelend epilepsiesyndroom. Het kan dan voor ouders lastig te begrijpen zijn dat, alhoewel er een relatie in tijd is met de vaccinatie, de vaccinatie niet als oorzaak beschouwd kan worden van de epilepsie.

dat dit verklaard zou kunnen worden door verschillen in het gebruik van whole-cell dan wel het acellulaire kinkhoest-vaccin. Kinderen waarvan de eerste aanval na een vaccinatie optrad, waren gemiddeld bijna acht weken jonger op het moment van de eerste aanval, dan kinderen waarbij er geen relatie in tijd was met de vaccinatie. Dit riep de vraag op of hun epilepsiesyndroom ook een ernstiger verloop zou kunnen hebben. Er werd echter in twee onafhankelijke onderzoeken geen verschil in de ernst van de ontwikkelingsachterstand vastgesteld tussen deze twee groepen, of tussen kinderen die wel of niet eerder waren gevaccineerd. Een Japanse groep onderzocht het optreden van complicaties na vaccinaties en bij het doormaken van infecties bij kinderen met het Dravet syndroom. Hieruit bleek dat de kans op een ernstige complicatie ongeveer negen maal hoger was bij een natuurlijk opgelopen infectie, dan na een vaccinatie.

Dravet syndroom versus vaccinatie-encefalopathie

Vaccinaties en het West syndroom

In 2006 werd door Berkovic et al. (2006) beschreven dat elf van de veertien kinderen van wie de ouders dachten dat een vaccinatie de oorzaak was van de ontstane epilepsie en ontwikkelingsachteruitgang, het Dravet syndroom hadden als gevolg van een spontane (de novo) verandering in het SCN1A-gen. Het vaststellen van een spontane, ziekteveroorzakende verandering (mutatie) in het erfelijke materiaal, toonde aan dat dit de oorzaak was van de epilepsie en ontwikkelingsachterstand bij deze kinderen. Omdat dergelijke mutaties niet gevonden worden bij gezonde controle personen, maar wel bij kinderen met het Dravet syndroom die niet gevaccineerd zijn, is het zeker dat de elf beschreven kinderen ook zonder dat zij gevaccineerd zouden zijn, het Dravet syndroom ontwikkeld zouden hebben. Het Dravet syndroom is een genetisch bepaald epilepsiesyndroom met een geschat voorkomen van 1 op 20.000 tot 1 op 40.000 kinderen. De aandoening werd voorheen ook wel SMEI (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy) genoemd. De eerste epileptische aanvallen treden vaak op bij koorts, infecties of na vaccinaties, in het eerste levensjaar van een tot dan toe gezond kind. Na het eerste levensjaar breidt het aantal aanvalstypen zich uit en stagneert de ontwikkeling. Bij meer dan 70 procent van de kinderen met het Dravet syndroom wordt de aandoening veroorzaakt door een mutatie in het SCN1A-gen.

Het West syndroom is een ander ernstig epilepsiesyndroom dat in het algemeen in het eerste levensjaar begint en dat veroorzaakt kan worden door zeer veel verschillende hersenafwijkingen of erfelijke aandoeningen. In het verleden is een relatie gesuggereerd tussen vaccinaties en dit syndroom. Verschillende epidemiologische studies toonden echter aan dat het voorkomen van het West syndroom niet beïnvloed wordt door (aanpassingen van) het vaccinatieschema.

Vaccinaties en het Dravet syndroom Verschillende onderzoeksgroepen hebben onderzoek gedaan naar de relatie tussen vaccinaties en het Dravet syndroom. Hieruit bleek dat bij 7 tot 57 procent van de kinderen met het Dravet syndroom de eerste aanval direct na een vaccinatie optrad. Er is geen onderzoek verricht naar de variatie in percentages, maar wellicht Forum

Conclusie Vaccinaties gaan niet gepaard met een verhoogd risico op het ontstaan van epilepsie, maar kunnen bij kinderen wel leiden tot een koortsstuip. Bij kinderen met een erfelijk bepaalde aanleg voor het Dravet syndroom (een SCN1Amutatie), kan een vaccinatie de eerste aanval uitlokken. Verder onderzoek moet uitwijzen of dit ook geldt voor andere erfelijk bepaalde vormen van epilepsie.

Referenties Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM et al. (2006) De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet Neurol 5:488-492. Brown NJ, Berkovic SF, Scheffer IE (2007) Vaccination, seizures and ‘vaccine damage’. Curr Opin Neurol 20:181-187. Shorvon S, Berg A (2008) Pertussis vaccination and epilepsy – an erratic history, new research and the mismatch between science and social policy. Epilepsia 49:219-225. Vestergaard M, Christensen J (2009) Register-based studies on febrile seizures in Denmark. Brain & Development 31: 372-377. Periodiek voor professionals 11 | nr 1 | 2013 19

Agenda 21 maart 2013 [email protected] Epilepsy, Sleep and Neurocognition Locatie: Kempenhaeghe, Heeze Informatie: www.kempenhaeghe.nl

4 - 6 april 2013 4th London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus and Acute Seizures Locatie: Salzburg, Oostenrijk Informatie: www.statusepilepticus2013.eu

17 - 21 april 2013 A Comprehensive Course on Epilepsy – Medical and Social Aspects Locatie: Tashkent, Uzbekistan Informatie: Prof. Alla Guekht ([email protected])

18 - 21 april 2013 Epilepsy Surgery Course Locatie: Mécavnik, Servië Informatie: www.ilae.org

26 - 27 april 2013 Second Annual ELAE congress Locatie: Abu Dhabi, United Arab Emirates Informatie: http://elae.ae/

16 mei 2013 Recent Clinical and Research Advances in Childhood Epilepsy Locatie: Congress Centre, Londen Informatie: www.medineo.org

18 - 24 mei 2013 6th International Epilepsy Colloquium Epilepsy Across the Lifespan Locatie: Cleveland, Ohio Informatie: www.ilae.org

25 - 27 Mei 2013 European Forum on Epilepsy Research Locatie: Dublin, Ierland Informatie: www.epilepsyresearcheurope.org/

19 - 22 juni 2013 XII Workshop on Neurobiology of Epilepsy.

New technologies to study the epileptic brain Locatie: Quebec, Canada Informatie: www.ilae.org

23 - 27 juni 2013 30th International Epilepsy Congress Locatie: Montreal, Canada Informatie: www.epilepsycongress.org

14 - 25 juli 2013 11th San Servolo Course on Brain Exploration and Epilepsy Surgery Locatie: Venetië, Italië Informatie: Metella Paterlini ([email protected])

18 - 23 augustus 2013 7th Baltic Sea Summer School for Epilepsy Locatie: Tallinn, Estland Informatie: www.epilepsiestiftung-wolf.de

28 - 30 augustus 2013 13th European Conference on Epilepsy & Society Locatie:Chongqing, China Informatie: www.ilae.org

12 - 15 september 2013 5th CAAE International Epilepsy Forum Locatie: Ljubljana, Slovenia Informatie: www.epilepsyandsociety.org

16 - 20 september 2013 1st International Neuropathology Summer School for Epilepsy Surgery Locatie: Erlangen, Duitsland Informatie: Prof. Ingmar Blümcke ([email protected])

30 september - 6 oktober 2013 5th Eilat International Educational Course on the Pharmacological Treatment of Epilepsy Locatie: Jeruzalem, Israel Informatie: http://www.eilat-aeds.com/eilatedu5/

3 - 9 november 2013 7th Migrating Course on Epilepsy Locatie: Nicosia, Cyprus Informatie: www.ilae.org

De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van: