Epilepsie. Periodiek voor professionals. Actueel. Casuïstiek. Wetenschappelijk onderzoek. Historische wetenswaardigheden. Proefschriftbesprekingen

Jaargang nummer

Epilepsie

12 97

juni maart 2009 2011

Periodiek voor professionals Actueel Olaf Corten en Geert Thoonen - De toekomst van de epilepsiescholen staat op het spel

|3

Casuïstiek Cyrille Ferrier - Muziektesten bij drummer met temporaalkwabepilepsie

|5

Wetenschappelijk onderzoek Marian Majoie - Werkingsmechanismen van Nervus Vagus Stimulatie: van neurotransmitter tot neuro-immuun modulatie Roger Griens en Gerard Hageman - Nervus Vagus Stimulatie bij kinderen: meer dan alleen aanvalsreductie Kristl Vonck en Robrecht Raedt - De rol van noradrenaline in het werkingsmechanisme van Nervus Vagus Stimulatie

|7 |9 | 11

Historische wetenswaardigheden Willy Renier en Paul Eling - De eerste dierexperimentele modellen voor epilepsie. De studies van Brown-Séquard

| 13

Proefschriftbesprekingen Marian Majoie - Stimulating Fits

| 16

Al de Weerd - Circadiane ritmiek en epilepsie: het belang van chronobiologische tijd

| 17

Martin Klein - Functionele connectiviteit in relatie met tumorgerelateerde epilepsie

| 18

Forum Hans Stroink - Wat is er nog idiopathisch bij idiopathische epilepsie?

| 21

Agenda | 24

Casuïstiek Door: Geert Thoonen, Nederlandse Liga GZ-psycholoog, tegen Epilepsie Onderwijscentrum De Berkenschutse en De vereniging John vanvan de professionals Corput, landelijk werkzaam coördinator in de Steunpunten, epilepsiezorg Landelijk en op Werkverband aanverwante Onderwijs terreinen & Epilepsie.

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol Inspiratie

Netwerk

De inbreng van de overheid en de medische en maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de weg naar de Liga inmiddels gevonden. Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Colofon

‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy. Redactie: Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Willem Alpherts Cyrille Ferrier Govert Hoogland Robert ten Houten Kees Braun Ben Vledder Odile van Iersel, bladmanager Redactieraad: Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Hans Carpay, Paul Eling, Kitty Harrison, Theo Heisen, Jos Hendriksen, Loretta van Iterson, Vivianne van Kranen-Mastenbroek, Richard Lazeron, Marian Majoie, Willy Renier, Tineke van Rijn, Olaf Schijns, Ton Tempels, Roland Thijs, Geert Thoonen, Christian Vader, Rob Voskuyl. Aan dit nummer werkten verder mee: Olaf Corten, Roger Griens, Gerard Hageman, Kristl Vonck, Al de Weerd, Martin Klein, Robrecht Raedt en Hans Stroink. Projectredactie: Nationaal Epilepsie Fonds, Houten Lay-out: Duotone grafisch ontwerp, Utrecht

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod. De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform dat zich richt op de professionalisering van een relatief nieuwe beroepsgroep. Maar het lidmaatschap biedt meer: - Het vakblad ‘Epilepsie’ - Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium - Korting op diverse internationale vakbladen Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg? Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom. Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50. Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten. De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen. Secretariaat: Nederlandse Liga tegen Epilepsie Joke van den Boogaard Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon 030 63 440 63 E-mail [email protected] www.epilepsieliga.nl U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat. Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf­gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever ­worden overgenomen of vermenigvuldigd. ISSN 1571 - 0408

Drukwerk: Roto Smeets GrafiServices Utrecht

2 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Kennis

Van de redactie Er wordt sterk bezuinigd op onder andere gezondheidszorg en onderwijs. Kinderen met complexe epilepsie bijvoorbeeld krijgen nu nog onderwijs op of ondersteuning vanuit speciale scholen. Het budget voor deze voorziening zal worden gehalveerd, waardoor deze kinderen in de toekomst meer en meer aangewezen zullen zijn op alleen het reguliere onderwijs. Uit recent onderzoek blijkt dat kinderen met epilepsie, ook als deze goed behandelbaar is of zelfs voordat de epilepsie duidelijk tot uiting komt, ernstige cognitieve- en gedragsproblemen kunnen hebben. Speciaal onderwijs heeft voor deze kinderen een belangrijke functie, doordat in een zo vroeg mogelijk stadium epilepsie en cognitieve en gedragsproblemen kunnen worden onderkend en aangepakt. Bezuinigingen zullen hierop een averechts effect hebben, waardoor uiteindelijk de maatschappelijke kosten veel hoger zullen uitpakken. Lees hierover in dit nummer van ‘Epilepsie’. Pauly Ossenblok [email protected] Titel

Actueel Door: Olaf Corten ([email protected]) en Geert Thoonen, dienst ambulante begeleiding, onderwijscentrum De Berkenschutse, Heeze.

De toekomst van de epilepsiescholen staat op het spel In ons land bestaan twee gespecialiseerde scholen voor kinderen met epilepsie en leer- en/of gedragsproblemen: ‘De Berkenschutse’ in Heeze en ‘De Waterlelie’ in Cruquius. De ambulante onderwijskundige van de scholen verzorgen, naast onderwijs in de regio, ook onderwijs op landelijke niveau aan leerkrachten en leerlingen in het regulier onderwijs. Door vernieuwingen in het onderwijsbeleid, ‘Passend onderwijs1’ genaamd, gecombineerd met drastische bezuinigingen, dreigen de scholen nu meer dan 50 procent van hun budget te verliezen, waardoor hun voortbestaan in gevaar komt. Vanaf de jaren tachtig leidde kostenbewustzijn tot een toenemende druk op het regulier onderwijs om minder leerlingen te verwijzen naar het speciaal onderwijs. Verschillende beleidsinterventies (WSNS, LGF2) leidden niet tot een daling van het aantal leerlingen in het speciaal onderwijs. Sterker nog, tussen 2003 en 2010 is het aantal leerlingen in het speciaal onderwijs met 25 procent toegenomen, terwijl ook het aantal leerlingen met extra bekostiging (de zogenaamde rugzak) verdriedubbeld is3. De minister van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap (Van Bijsterveldt) wijst op de volgende knelpunten in het huidige systeem: steeds meer leerlingen krijgen een label waardoor de kwaliteit van het speciaal onderwijs onder de maat is, de geboden ondersteuning te weinig integraal is en ouders van het kastje naar de muur gestuurd worden. De beide epilepsiescholen beargumenteren dat deze knelpunten niet op hun scholen van toepassing zijn. De argumentatie is als volgt: - Hoewel steeds meer leerlingen een label krijgen is het aantal leerlingen met epilepsie redelijk constant. In Nederland hebben ongeveer 50.000 kinderen en jongeren epilepsie, van wie zo’n 4 procent speciale onderwijsbehoeften heeft. - Beide epilepsiescholen staan onder een regulier toezicht arrangement van de onderwijsinspectie. De kwaliteit is dus op orde. - In de ondersteuning die de scholen bieden wordt, waar nodig, gezamenlijk opgetrokken met de gelieerde epilepsiecentra; Kempenhaeghe en Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN). Er is dus sprake van een integrale ondersteuning van onderwijs en zorg.

- Daarnaast werken de epilepsiescholen al vanaf 2003 aan passend onderwijs. Ouders uit het hele land kunnen zich rechtstreeks aanmelden bij beide scholen voor een schoolplaatsing of ondersteuning door de ambulante dienst. Een groot deel van de leerlingen met epilepsie wordt geholpen in het reguliere onderwijs in de eigen regio.

De plannen van de minister In de plannen van de minister komen de regie én het overgrote deel van de financiële middelen voor alle zorgleerlingen in handen van samenwerkingsverbanden tussen primair en voorgezet onderwijs. In totaal zo’n 160. Deze samenwerkingsverbanden kopen onderwijszorg in bij het speciaal onderwijs. Een simpel rekensommetje leert dat er per samenwerkingsverband zo’n 5 tot 15 leerlingen met epilepsie te vinden zullen zijn. Op een totaal van de beoogde 19.000 leerlingen is dit dan 0,03 tot 0,08 procent. Naast het gegeven dat leerlingen met epilepsie versnipperd raken over de beoogde samenwerkingsverbanden, zal het zeer beperkte aantal leerlingen met epilepsie een samenwerkingsverband niet uitnodigen fors in deze leerlingen te investeren. Kortom de epilepsiescholen worden in regionale, bestuurlijke en financiële kaders gedrukt die niet stroken met de landelijke taakstelling van de epilepsiescholen; het ontwikkelen, borgen en uitdragen van kennis rondom epilepsie, leren en gedrag. Deze taakstelling is overigens in 2001 verstrekt door de toenmalig staatssecretaris van Onderwijs Cultuur en Wetenschappen, Karin Adelmund. De Berkenschutse en De Waterlelie streven naar een apart bekostigingsmodel. Dit naar analogie

1 P assend onderwijs betekent dat zo veel mogelijk leerlingen adequaat onderwijs dienen te krijgen; bij voorkeur regulier en zo dicht mogelijk bij huis. 2 WSNS: Weer Samen Naar School; LGF: LeerlingGebonden Financiering. 3 Overigens betrof de groei met name leerlingen met psychiatrische stoornissen en/of gedragsproblematiek (cluster 4). Actueel

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 3

Actueel

Minister Van Bijsterveldt bezoekt epilepsiescholen. met de scholen voor blinden en slechtzienden, die in een vergelijkbare situatie verkeren, met een relatief stabiel en kleinschalig aantal leerlingen en specifieke expertise.

Epilepsie, Kempenhaeghe en SEIN, een intensieve politieke lobby gevoerd om de positie van de scholen voor het voetlicht te brengen. Deze lobby heeft de nodige politiekeen media-aandacht gekregen en leidde uiteindelijk tot een De huidige bekostigingswijze van beide epilepsiescholen werkbezoek van de minister aan beide scholen (zie bijis een tweede reden waarom een apart bekostigingsmodel gaande foto). Tijdens deze werkbezoeken werd ingegaan op de landelijke status van de epilepsiescholen. Er passend zou zijn voor de epilepsiescholen. Momenteel was aandacht voor het landelijk dekkend netwerk met bestaat de bekostiging van de epilepsiescholen uit een viertal ‘potjes’, te weten expertisebekostiging, plaatsbekos- steunpunten, steunpuntscholen, onderwijsspreekuren bij verschillende (poli)klinieken in Nederland én voor de tiging (voor leerlingen die opgenomen worden in een van multidisciplinaire afstemming met de epilepsiecentra. beide epilepsiecentra), ambulante begeleiding en schoolTevens werd de minister op de hoogte gebracht van de bekostiging. Tegelijkertijd met de invoering van passend onderwijs wil de minister 300 miljoen bezuinigen. Voor de speciale problematiek van leerlingen met epilepsie, waaronder het onvoorspelbare karakter van epilepsie en epilepsiescholen betekent dit het volledig wegvallen van de expertisebekostiging en de bekostiging voor ambulante het tijdelijk de grip op jezelf en de omgeving kwijt raken, begeleiding, terwijl de plaats- en schoolbekostiging met 10 waardoor de persoonlijkheidsontwikkeling in het gedrang procent gekort worden. Een totale korting van meer dan 50 komt. Dit uit zich onder andere in sociaal-emotionele procent per 2015. afhankelijkheid en verminderende leerprestaties, terwijl de omgeving vaak met onbegrip reageert.

Wat is het alternatief ? De epilepsiescholen pleiten voor een totale bekostiging op het niveau van 2006. Dit jaartal wordt steeds genoemd door de minister en politici als jaar waarmee het met de bekostiging van toen ook goed geregeld was. Met een eigen budgetbekostiging kunnen de epilepsiescholen zelf keuzes maken voor wat betreft de inzet van de middelen; meer/minder op school, meer/minder in de ambulante begeleiding, meer/minder voor ontwikkelingsactiviteiten, meer/minder voor samenwerking met de epilepsiecentra. Bovendien komen de scholen dan ook tegemoet aan de maatschappelijke opdracht tot bezuinigen.

De inzet blijft!

Naast de minister hebben ook Dijsselbloem (PvdA), Biskop (CDA) en Elias (VVD) een werkbezoek afgelegd. Andere Kamerleden hebben zich door de epilepsiescholen laten informeren in de Tweede Kamer. Zowel de politici als de minister waren verheugd over de wijze van ontvangst en het constructieve overleg met de directie en enkele medewerkers en ouders. Harde toezeggingen werden er helaas nog niet gedaan. De verstrekte informatie zal echter grondig bestudeerd worden. Tevens zijn er afspraken gemaakt voor vervolgcontacten. De strijd is hiermee nog niet gestreden. De epilepsiescholen blijven opkomen voor de In de periode februari/april hebben beide epilepsiescholen, specifieke belangen van hun leerlingen met epilepsie. Een in samenwerking met de Epilepsie Vereniging Nederland, adequate bekostiging passend bij de erkende landelijke het Nationaal Epilepsie Fonds, de Nederlandse Liga tegen taakstelling is en blijft hierbij de centrale inzet. 4 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Actueel

Casuïstiek Door: Cyrille Ferrier ([email protected]), neurologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Muziektesten bij drummer met temporaalkwabsepilepsie Een professionele drummer met een therapieresistente epilepsie ondergaat een linkszijdige temporaalkwabsresectie. Tijdens de operatie werd op de gyrus temporalis superior een gebied geïdentificeerd dat specifiek wordt geactiveerd door spraak of muziek. Dit gebied valt buiten de resectie. De muziektesten die voorafgaand aan en na de operatie zijn afgenomen tonen geen verslechtering.

Casus Een 31-jarige man wordt geopereerd vanwege therapieresistente epilepsie vanuit de linkertemporaalkwab. De epileptische aanvallen beginnen op de leeftijd van 23 jaar, worden geclassificeerd als complex partieel en secundair gegeneraliseerd en komen meerdere malen per week voor. Een video-EEG registratie toont een aanvalsbegin in de (taaldominante) linkertemporaalkwab. Op de MRI wordt mesiotemporale sclerose links geconstateerd. In de landelijke werkgroep epilepsiechirurgie wordt besloten dat deze patiënt een geschikte kandidaat is voor linkszijdige temporaalkwabsresectie met intraoperatieve meting van het EEG en lokalisatie van taal. De patiënt is een professioneel drummer, maar doet ook aan zang en percussie en speelt tevens basgitaar en piano. Op de leeftijd van vier à vijf jaar speelde hij al regelmatig mee in het kerkkoor met de tambourijn. Vanwege zijn aanvallen,

die ook op het podium zijn voorgekomen, is hij enkele jaren geleden gestopt met optreden en zijn opleiding aan het conservatorium. Een belangrijke vraag voor deze patiënt is of hij na de operatie nog in staat zal zijn op eenzelfde wijze muziek te kunnen beluisteren en maken. In de literatuur is beschreven dat een operatie van de temporaalkwab een negatieve invloed kan hebben op de muziekperceptie (Liégeois-Chauvel, 1998). Maar er is ook een artikel over drie muzikanten die een operatie van de temporaalkwab hebben ondergaan zonder negatieve gevolgen voor de muziekbeleving en uitvoeringspraktijk (Schulz, 2005). In ons specifieke geval van de zingende drummer kan geen goede uitspraak worden gedaan over de ‘muzikale’ gevolgen van een hersenoperatie. Derhalve is besloten muziektesten voor, tijdens en na de operatie af te nemen om een eventuele achteruitgang objectief vast te leggen.

Figuur 1 Links: trendlijn van de power van gamma aktiviteit (65-95 Hz) op de elektrodenposities X en Y gedurende de luistertest (s: luisterfragment bevat uitsluitend spraak; m: luisterfragment bevat muziek). Rechts: schematisch overzicht van elektrodenposities tijdens de corticale EEG-meting op de OK (rechts) met daar aangegeven positie van X en Y op de driedimensionale reconstructie van de MRI. Casuïstiek

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 5

Casuïstiek Voor operatie

Na operatie

Toonsoort

29

30

Contour

28

28

Interval

26

30

Ritme

27

30

Maat

30

30

Incidenteel geheugen

24

28

Tonaal

30

30

Atonaal

29

30

MBEA

Viertonen melodie test

afgewisseld met drie stukjes muziek van Haydn (bewerkingen voor orkest, strijkkwartet en piano van ‘Die sieben letzten Worte unseres Erlösers am Kreuze’). Het doel van deze test is om te bepalen of er gebieden zijn die verschillend reageren op spraak en muziek in de situatie dat er actief wordt geluisterd. De trend van gamma activiteit (65-95 Hz) gedurende de test wordt berekend voor iedere elektrode. In figuur 1 (pagina 5) is deze trend weergegeven voor elektroden X en Y op het achterste deel van de gyrus temporalis superior. Fraai te zien is dat elektrode X geactiveerd wordt bij muziek (m) en elektrode Y bij spraak (s). Een dergelijk patroon van activatie binnen een gebied van 1 cm2 was specifiek gerelateerd aan de luistertest.

Vervolg

Het intraoperatieve EEG toont epileptiforme afwijkingen aan de voorzijde van de temporaalkwab en over de hippoToonhoogte geheugen 23 24 campus. Er is een (standaard) 3 cm temporale lobectomie Tabel 1 Scores voor en na operatie op de verschillende muzikale testen. verricht inclusief het verwijderen van de hippocampus. Na de operatie zijn er geen problemen met betrekking tot de muziekbeleving. Een jaar na de operatie is de patiënt aanvalsvrij, maakt volop muziek – inclusief optredens – Muzikale luistertesten en heeft zijn opleiding aan het conservatorium hervat. Er Het uitgebreide pre- en postoperatieve muzikale onderlijkt dus geen achteruitgang veroorzaakt te zijn door de zoek bestaat uit drie luistertesten voor herkenning van hersenoperatie wat wordt bevestigd door de objectieve melodie en toonhoogte. De Montreal Battery of Evaluation postoperatieve testresultaten. of Amusia (MBEA) is ontworpen om amusie aan te tonen (Peretz, 2003). De Schön viertonen melodie herkenningstest is ontworpen om selectief muzikale gebreken Beschouwing op te sporen (Schön, 2003). In het kort komt het hierop Wat de betekenis is van de specifieke activatie voor spraak neer: er worden twee dezelfde of enigszins verschillende en muziek op de gyrus temporalis superior is onderwerp melodiefragmenten direct na elkaar aangeboden. Vervolvan actueel onderzoek. Er kan gedacht worden aan het gens geeft de testpersoon aan of de melodiefragmenten inzetten van muziektesten voor lokalisatie van gebieden die belangrijk zijn voor luisteren naar muziek of gesprohetzelfde danwel verschillend zijn. De subtesten van de ken taal. In deze casus kan slechts gespeculeerd worden MBEA en de testen van Schön bestaan elk uit 30 melodieparen. De maximale score voor iedere test bedraagt 30. wat er gebeurd zou zijn als het specifieke gebied (XY) wel Tevens is een toonhoogte herkenningstest afgenomen. geïncludeerd zou zijn in de resectie. Al met al is deze Bij deze test worden vijf tonen snel achter elkaar aangecasus een bevestiging dat een beperkte temporaalboden (twee per seconde). De eerste toon dient te worden kwabsresectie ‘veilig’ kan worden uitgevoerd bij een onthouden. Na een stilte van 1,5 seconde volgt een testmusicus met therapieresistente epilepsie. toon waarvan aangegeven moet worden of dit dezelfde is Referenties als de toon die moest worden onthouden. Dit wordt 24 Liégeois-Chauvel C, Peretz I, Babaï M et al. (1998) keer herhaald zodat de maximale score 24 bedraagt. De Contribution of different cortical areas in the temporal MBEA, Schön en toonhoogte testen worden afgespeeld lobes to music processing. Brain 121:1853-67. met het geluid van een digitale piano. De preoperatieve Peretz I, Champod AS, Hyde K (2003) Varieties of musitesten zijn een half jaar voor de operatie afgenomen, de cal disorder. The Montreal Battery of Evaluation of postoperatieve testen drie maanden erna. De resultaten Music. Ann. NY. Acad. Sci. 999:58-75. staan vermeld in tabel 1. Schön D, Lorber B, Spacal M et al. (2003) Singing: a selective deficit in the retrieval of musical intervals. Intraoperatieve luistertest Ann. NY. Acad. Sci. 999:189-92. De patiënt is tijdens de operatie wakker gemaakt om Schulz R, Horstmann S, Jokeit H et al. (2005) Epilepsy de taalfunctie te testen. Voordat de taal wordt getest is surgery in professional musicians: Subjective and een luisterfragment van circa drie minuten afgespeeld objective reports of three cases. Epilepsy & Behavior via luidsprekers. Dit fragment bevat gesproken tekst 7:552-8. 6 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 Casuïstiek

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek Marian Majoie is neuroloog en werkt in Epilepsiecentrum Kempenhaeghe en in Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC). Zij studeerde geneeskunde aan de Universiteit Maastricht, volgde de huisartsenopleiding en aansluitend de opleiding tot neuroloog met aantekening voor klinische neurofysiologie. Zij promoveerde in 1998. Na waarneming in diverse neurologenpraktijken werd zij in 1991 staflid in Kempenhaeghe. In 2002 kreeg zij tevens een honoraire aanstelling aan het MUMC. In 2010 volgde zij een Postgraduate Health care management opleiding aan de Vrije Universiteit van Amsterdam. Marian Majoie was vanaf 2001 betrokken bij de opleiding van assistenten neurologie en is sinds 2005 opleider epilepsie. Zij begeleidt acht promovendi, waarvan twee hun proefschrift inmiddels succesvol hebben verdedigd. In Kempenhaeghe is zij voorzitter van de onderzoeksgroep naar effecten en bijwerkingen van epilepsiebehandelingen (geneesmiddelen, ketogeen dieet, en Nervus Vagus Stimulatie). Verder is zij voorzitter van SEPION (landelijke bijscholing Arts In Opleiding tot Specialist (AIOS), voorzitter van de landelijke Richtlijn Commissie Epilepsie, en voorzitter van de landelijke Werkgroep Nervus Vagus Stimulatie.

Door: Marian Majoie ([email protected]), neurologie, Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht Universitair Medisch Centrum.

Werkingsmechanismen van Nervus Vagus Stimulatie: van neurotransmitter tot neuro-immuun modulatie Als de aanvallen van een patiënt met een ernstige vorm van epilepsie niet onderdrukt kunnen worden met medicatie en als operatie geen optie is, dan wordt gezocht naar andere middelen voor het bestrijden van de aanvallen. Een van deze middelen is het implanteren van een nervus vagus stimulator. Nervus Vagus Stimulatie werd voor het eerst toegepast bij mensen in 1988 en is ook in Nederland sinds 1994 een van de opties voor behandeling van chronische epilepsie. Neurostimulatie beoogt de functionaliteit van het zenuwstelsel te optimaliseren en wordt beschouwd als een reversibele en niet-destructieve behandeling. Neurostimulatie kent een rijke geschiedenis met hoogte- en dieptepunten. De eerste publicaties verschenen aan het eind van de 19de eeuw. De publicaties van Cooper (1978) en Davis (1983) over cerebellaire stimulatie als behandeWetenschappelijk onderzoek

ling van epilepsie waren veelbelovend. Meer dan de helft van de patiënten toonde een aanvalsreductie van meer dan 50 procent en een aantal werd zelfs aanvalsvrij. Helaas traden onacceptabele neveneffecten op. Wanneer echter wordt gecorrigeerd voor natuurlijk verloop en voor een mogelijk placebo effect zoals Wright (1984) deed met een placebogecontroleerde trial, dan blijkt het behandelPeriodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 7

Wetenschappelijk onderzoek effect nihil te zijn: neurostimulatie als behandelingsoptie voor chronische epilepsie werd daarom tijdelijk verlaten. Technische ontwikkelingen en nieuwe ideeën over veronderstelde werkingsmechanismen hebben neurostimulatie echter opnieuw op de agenda gezet. De sindsdien uitgevoerde gerandomiseerde gecontroleerde studies betreffen doorgaans kleine groepen patiënten, met korte follow-up, en wisselende resultaten. De nieuwe inzichten in het werkings-mechanisme van neurostimulatie hebben nog niet geleid tot definiëring van optimale target(s). Aan perifere Nervus Vagus Stimulatie (NVS) werden in de jaren 90 belangrijke effecten toegeschreven. Het was werkzaam tegen epilepsie, en mogelijk nog tegen tal van andere aandoeningen. NVS was booming. Maar hoeveel effect heeft deze behandeling nu werkelijk? En hoe en waarom? In Nederland wordt NVS sinds 1994 toegepast. De resultaten van een eerste cohortstudie met NVS bij een groep volwassen patiënten van het Medisch Spectrum Twente te Enschede werden in 2001 gepubliceerd (Wagener-Schimmel et al., 2001). Een meta-analyse van placebogecontroleerde studies laat zien dat NVS bij 12 procent van de patiënten leidt tot een aanvalsreductie van 50 procent of meer (Majoie, 2002). Dit succespercentage van NVS komt overeen met het effect van nieuwe antiepileptica bij farmacotherapieresistente patiënten: deze variëren van 12 procent tot 29 procent. Inmiddels zijn er naar schatting meer dan 60.000 patiënten wereldwijd die een nervus vagus stimulator geïmplanteerd hebben. De bijwerkingen van NVS zijn gering en geven zelden aanleiding om de behandeling te stoppen. De effecten verschillen echter sterk van patiënt tot patiënt. Opmerkelijk is het positieve effect op stemming en gedrag dat van de behandeling uit lijkt te gaan. Dit effect blijkt zowel bij kinderen als volwassenen op te treden. De studie van Griens en Hageman (pagina 9) is een illustratie van dit positieve effect. Enige voorzichtigheid bij de interpretatie van de resultaten is echter op zijn plaats. Het is immers niet duidelijk in welke mate het effect veroorzaakt wordt door het natuurlijke verloop van de epilepsie, door de ontwikkeling van het kind en/of door een placebo effect. Gecontroleerde studies kunnen hier meer inzicht in geven. De hypothesen over het werkingsmechanisme van NVS zijn afgeleid uit gegevens van preklinisch en klinisch onderzoek. De afferente vezels van de nervus vagus eindigen voornamelijk in de nucleus tractus solitarius. Deze kern heeft verbindingen met de locus ceruleus, nucleus brachialis, raphe dorsalis, nucleus ambiguus, hypothalamus, thalamus, insula en formatio reticularis. Deze structuren blijken in verschillende diermodellen de aanvallen te moduleren. De locus ceruleus lijkt hierin een cruciale rol te spelen. Wordt deze kern namelijk uitgeschakeld, 8 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

dan neemt het aanvalsremmende effect van NVS af. Uit dierexperimenten blijkt dat na NVS sprake is van toegenomen activiteit in medulla, locus ceroeleus, thalamus, hypothalamus, amygdala, gyrus cinguli, en retrosplenale cortex. Bij patiënten laat PET onderzoek in de aanvangsfase van NVS een hogere doorbloeding zien in ondermeer de thalamus, hypothalamus, cerebellum, insulaire cortex en rechter temporaalkwab. Bij chronische stimulatie blijkt de doorbloedingstoename in de thalamus samen te hangen met de mate van effectiviteit van NVS. Omdat de rechter nervus vagus naar de sinusknoop van het hart projecteert, wordt in Nederland altijd stimulatie van de linker nervus vagus toegepast. Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt dat onder invloed van NVS desynchronisatie optreedt van hypersynchrone activiteit. Dit effect wordt in het EEG van patiënten niet teruggevonden. Verder blijkt dat NVS invloed heeft op verschillende neurotransmitters in de hersenen. Excitatoire neurotransmitters nemen af en inhibitoire neurotransmitters nemen toe in de liquor van epilepsie patiënten die behandeld worden met NVS. De stijging van 5-hydroxy indol azijnzuur, homovanylzuur, tryptophaan en GABA en een afname van aspartaat is gecorreleerd aan vermindering van de aanvalsfrequentie. Studies met transcraniële magneet stimulatie tonen een toename aan van intracorticale inhibitie onder invloed van NVS. De dichtheid van corticale GABA-A receptoren kan in beeld worden gebracht met [123I]iomazenil SPECT. Patiënten die positief reageren op NVS laten een normalisatie van de corticale GABA receptor dichtheid zien. Hassert (2004) toonde aan dat NVS een forse toename veroorzaakt van noradrenaline in de basolaterale amygdala, een structuur die een belangrijke rol speelt in cognitieve informatieverwerking, en hij verklaart hiermee het gunstige effect van NVS op cognitie. Het preklinisch onderzoek van Vonck en Raedt (pagina 11) bevestigt de rol van het noradrenerge systeem zoals in eerdere studies al werd aangetoond. Zoals de auteurs zelf aangeven moeten ook deze resultaten met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Het in de studies van Vonck en medewerkers gebruikte diermodel kent zijn beperking: het betreft een acuut model waarbij chemische aanvalsinductie plaatsvindt. Bovendien moeten de resultaten nog worden vervangen door een diermodel voor chronische epilepsie voordat sprake kan zijn van een vertaling naar de kliniek.

Referenties Cooper IS, Upton AR (1978) Effects of cerebellar stimulation on epilepsy, the EEG and cerebral palsy in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 34: 349-354. Davis R, Gray E, Engle H et al. (1983) Reduction of Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek intractable seizures using cerebellar stimulation. Appl Neurophysiol 46:57-61. Hassert DL, Miyashita T, Williams CL (2004) The effects of peripheral vagal nerve stimulation at a memorymodulating intensity on norepinephrine output in the basolateral amygdale. Behav Neuroscience 118(1):79-88. Majoie M (2002) Toepassing van nervus vagus stimulatie bij patiënten met farmacotherapie resistente epilepsie. Advies aan het bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Nederlands Tijdschrift voor Epileptologie 1:22-29. Raedt R, Clinckers R, Mollet L et al. (2011) Increased hip-

pocampal noradrenaline is a biomarker for efficacy of vagus nerve stimulation in a limbic seizure model. J Neurochem 117(3):461-9. Wagener-Schimmel LJJC, Hageman G, Van der Aa HE et al. (2001) N.-vagusstimulatie bij patiënten met medicatieresistente epilepsie. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 145:2229-2234. Wright GD, McLellan DL, Brice JG (1984) A double-blind trial of chronic cerebellar stimulation in twelve patients with severe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47(8): 769-774.

Door: Roger Griens ([email protected]) en Gerard Hageman, neurologie, Medisch Spectrum Twente, Enschede.

Nervus Vagus Stimulatie bij kinderen: meer dan alleen aanvalsreductie In een onderzoek bij kinderen werd niet alleen nagegaan wat het effect van Nervus Vagus Stimulatie op aanvalsernst was, maar werden ook de bijwerkingen van deze behandeling in kaart gebracht. De conclusie: kinderen reageren positief op Nervus Vagus Stimulatie. In een cohortstudie werden gegevens verzameld van kinderen via de landelijke werkgroep Nervus Vagus Stimulatie (NVS). Hier worden de resultaten van een subgroep gepresenteerd die gedurende een jaar NVS1 heeft gehad. We kozen voor deze periode van behandeling omdat de stimulator moet worden ingesteld en de tijd die daarvoor benodigd is individueel verschillend is. Een jaar achten wij als een voldoende lange periode voor het instellen en zodoende denken we na een follow-up van een jaar een betrouwbaar beeld te kunnen geven van het effect van NVS. Er werden zeventien kinderen geïmplanteerd tussen 2005 en 2009. Bij alle kinderen was de aanvalsfrequentie drie maanden voor implantatie bekend. Middels een gestandaardiseerde vragenlijst werden data verzameld met betrekking tot aanvalsfrequentie, aanvalsernst, of ouders die de magneet gebruikten om aanvallen te stoppen dan wel de intensiteit van aanvallen te verlagen. In dit laatste geval werd nagegaan of dit werd gedaan en hoe vaak (nooit, soms (<50 procent), meestal (>50 procent), altijd).

Tabel 1 Verdeling van de groep kinderen naar epilepsie diagnose.

1 Aan deze werkgroep nemen deel, de klinieken: Erasmus MC Rotterdam, SEIN Zwolle, UMC Groningen, UMC Utrecht en MST Enschede. Wetenschappelijk onderzoek

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 9

Wetenschappelijk onderzoek Daarnaast werden data verzameld met betrekking tot bijwerkingen en het effect van NVS op alertheid, stemming, schoolprestaties, verbale capaciteit, concentratie en geheugen; de zogenaamde positieve bijwerkingen.

Populatie Het betreft dertien jongens (76 procent) en vier meisjes (24 procent). De leeftijd ten tijde van implantatie bedraagt twee tot zestien jaar met een gemiddelde van 12,3 jaar. De duur tussen het stellen van de diagnose epilepsie en het implanteren is twee tot dertien jaar met een gemiddelde van 8,4 jaar. Van drie kinderen is het verstandelijk niveau voorafgaand aan implantatie niet bekend, vier kinderen hadden een gemiddeld niveau, één kind een matig- ernstig mentale handicap en negen een ernstige mentale handicap. De epilepsiesyndroom diagnose betreft focaal symptomatische epilepsie (12; 70 procent), Lennox-Gastaut syndroom (2; 12 procent), myoclonus epilepsie (1; 6 procent), progressieve myoclonus epilepsie (1; 6 procent) en idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie (1; 6 procent). De onderliggende oorzaak is cryptogeen (4), cerebrale malformatie (5), perinatale asfyxie (1), tubereuze sclerose (1) en mesiotemporale sclerose (1) (tabel 1, pagina 9). Het anti-epileptica gebruik in de drie maanden voor NVS bedraagt 1 tot 5 met een gemiddelde van 2,5. Twee kinderen hebben voor implantatie een ketogeen dieet gehad. Bij één patiënt is er sprake geweest van een draadbreuk waarvoor een nieuwe implantatie heeft plaats gevonden.

Het resultaat Na twaalf maanden stimulatie hadden negen kinderen (53 procent) meer dan 50 procent reductie in aanvallen en er was bij een kind (5,9 procent) zelfs sprake van aanvalsvrijheid (tabel 2A). Van negen kinderen is het effect op aanvalsernst bekend. Bij vijf kinderen (56 procent) is er een afname, bij drie kinderen (33 procent) geen verandering en bij één kind (11 procent) een toename van aanvalsernst. Van twaalf kinderen is bekend of de magneet gebruikt

wordt: bij acht van deze twaalf kinderen (67 procent) wordt de magneet gebruikt en bij vijf van de acht (63 procent) is er meestal (>50 procent) effect. Bij tien kinderen (59 procent) waren gegevens over positieve bijwerkingen bekend: bij zeven kinderen (70 procent) meldden ouders een verbeterde alertheid, bij een even groot aantal verbetering van schoolprestaties en concentratie. Bij vijf kinderen (50 procent) was er een verbeterde stemming, bij vier kinderen (40 procent) een verbetering van het geheugen en bij twee kinderen (20 procent) verbetering van verbale capaciteit (tabel 2B). Bij acht kinderen werd een neuropsychologisch onderzoek (NPO) gedaan, zowel voorafgaand aan als na de implantatie. Zeven van deze acht kinderen toonden een verbetering, het resultaat voor een kind was stabiel. Van de kinderen met een verbeterd NPO waren bij zes kinderen door ouders positieve bijwerkingen gemeld. Van de andere twee kinderen waren dergelijke gegevens niet bekend. Bij 53 procent van de kinderen was er een reductie in aanvalsfrequentie van meer dan 50 procent.

Kinderen reageren positief ! De meeste studies berichten een reductie van de aanvalsfrequentie na twaalf maanden van meer dan 50 procent bij 30-40 procent van de kinderen. Ook wat betreft aanvalsernst en positieve bijwerkingen is het resultaat goed: bij 56 procent van de kinderen was er een afname van aanvalsernst en bij 20-70 procent werden positieve bijwerkingen gezien, die geobjectiveerd werden middels een verbetering van het NPO. Slechts een gering aantal kinderen kreeg NPO in combinatie met NVS, maar de tendens is dat NVS bij een aanzienlijk deel van de kinderen positieve neveneffecten heeft. Dit wordt mede ondersteund door een studie bij een groep kinderen met het Lennox-Gastaut syndroom, waarbij ook naar deze effecten werd gekeken (Aldenkamp et al., 2002). NVS bij kinderen lijkt een iets beter effect te hebben dan bij volwassenen, hoewel deze voor de meest ernstige vormen van epilepsie

Tabel 2A (links) Procentuele verdeling van de groep kinderen naar aanvalsreductie. Tabel 2B (rechts) Percentage van de groep kinderen waarbij een positieve bijwerking van NVS wordt vermeld. 10 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek (zoals Lennox-Gastaut) duidelijk minder goede resultaten tonen. Er wordt tevens vaak bericht over een langzaam progressieve toename van het positieve effect gedurende de periode van stimulatie (Uthman et al., 2004; Valencia et al., 2001). Dit maakt langdurige follow-up interessant.

Conclusie Het effect van NVS op aanvalsfrequentie is goed. Behalve een reductie van aanvallen is er echter ook sprake van andere effecten, zoals een afname van aanvalsernst bij een aanzienlijk deel van de kinderen. Ook melden de ouders vaak positieve effecten op met name alertheid, concentratie, schoolprestaties en stemming van de kinderen. Dit werd bevestigd door NPO. Bij advies voor plaatsing van een NVS moeten deze positieve bijwerkingen ook worden gemeld.

Referenties Aldenkamp AP, Majoie HJ, Berfelo MW et al. (2002) Longterm effects of 24-month treatment with vagus stimulation on behaviour in children with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsy Behaviour 3(5):475-479. Uthman BM, Reichl AM, Dean JC et al. (2004) Effectiveness of vagus nerve stimulation in epilepsy patients: a 12-year observation. Neurology 63(6):1124-1126. Valencia I, Holder DL, Helmers SL et al. (2001) Vagus nerve stimulation in pediatric epilepsy: a review. Pediatr Neurol. 25(5):368-376. Wagener-Schimmel LJJC, Hageman G, Van der Aa HE et al. (2001) N.-vagusstimulatie bij patiënten met medicatieresistente epilepsie. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 145:2229-2234.

Door: Kristl Vonck ([email protected]) en Robrecht Raedt, Referentiecentrum voor Refractaire Epilepsie, Laboratorium voor Klinische en Experimentele Neurofysiologie, Neurologie, Universitair Ziekenhuis Gent.

De rol van noradrenaline in het werkingsmechanisme van Nervus Vagus Stimulatie In een dierexperimentele studie werd onderzocht welke neurotransmitters veranderen ter hoogte van de hippocampus bij ratten met acute epileptische aanvallen die behandeld werden met Nervus Vagus Stimulatie. De resultaten tonen aan dat noradrenerge neurotransmissie een rol speelt in het werkingsmechanisme van Nervus Vagus Stimulatie. Nervus Vagus Stimulatie (NVS) is een symptomatische add-on behandeling voor patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie die leidt tot een aanvalsreductie van >50 procent in de helft van de patiënten en tot aanvalsvrijheid in 7-8 procent van de patiënten (De Herdt et al., 2007). NVS bestaat uit elektrische stimulatie van de linker nervus vagus met behulp van een spiraalelektrode gewonden rond de zenuw en een programmeerbare generator die onderhuids onder het linker sleutelbeen wordt geïmplanteerd. Het precieze werkingsmechanisme dat aan de basis ligt van het aanvalsonderdrukkend effect van elektrische stimulatie van de tiende craniale zenuw is tot op heden niet bekend. Via de talrijke connecties in het centrale zenuwstelsel kan stimulatie van de afferente vezels ter hoogte van het cervicaal verloop van de nervus vagus verschillende corticale en subcorticale hersengebieden Wetenschappelijk onderzoek

beïnvloeden. De nucleus van de tractus solitarius (NTS) is de hersenstamkern waar de meeste vagale afferenten naartoe lopen. Van daaruit zijn er talrijke connecties naar ondermeer intracerebrale structuren die een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van epilepsie waaronder de thalamus, hippocampus en verschillende neocorticale gebieden (Vonck et al., 2004). Een betere kennis van het werkingsmechanisme zou kunnen leiden tot een verbetering van de behandeling. Het zou ook kunnen helpen bij het identificeren van meer geschikte stimulatieparameters en van responders voor deze behandeling. In het laboratorium voor klinische en experimentele neurofysiologie van de Universiteit Gent hebben we daarom met behulp van dierexperimenteel onderzoek een deel van het werkingsmechanisme van NVS trachten op te helderen. Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 11

Wetenschappelijk onderzoek noradrenaline en GABA was er bij de ratten die NVS hadden gekregen enkel een significante stijging in hippocampaal noradrenaline (69 procent hoger ten opzichte van de baseline). Bovendien was er een positieve en sterk significante correlatie tussen hippocampale noradrenalinewaarden en aanvalsonderdrukkende effecten van NVS. De aanvalsonderdrukkende NVS effecten werden volledig tenietgedaan wanneer tijdens de experimenten farmacologisch een selectieve blokkade van hippocampale noradrenerge -receptoren werd uitgevoerd.

Limbische aanvallen

Figuur 1 Elektrode voor stimulatie van de nervus vagus in ratten.

Diepte-EEG bij ratten In het intrahippocampaal pilocarpine ratmodel werd nagegaan wat het effect is van NVS op acute epileptische aanvallen en op neurotransmitters in de hippocampus aan de hand van respectievelijk video-EEG monitoring en microdialyse. Hiervoor werden ratten stereotactisch geïmplanteerd met scalpelektroden, een bipolaire EEGelektrode en een microdialyseprobe in de hippocampus en een ‘custom-made’ NVS-elektrode die geplaatst werd rond de linker nervus vagus (figuur 1). In een gespecialiseerde neurofysiologische monitoring eenheid werden tijdens een eerste serie experimenten simultaan en aanhoudend de hersensignalen, het gedrag en de hoeveelheid neurotransmitter ter hoogte van de hippocampus gemeten bij de ratten. Voor het scoren van de ernst van de epileptische aanvallen werd na infusie van pilocarpine een aangepaste schaal van Racine gebruikt om alle klinische gedragsverandering voorkomend bij focale limbische aanvallen te evalueren. In een tweede serie experimenten onderzochten we meer specifiek de rol van noradrenerge neurotransmissie ter hoogte van de hippocampus in het werkingsmechanisme van NVS door een selectieve -adrenoreceptor antagonist (SKF-86166) locaal toe te dienen via de microdialyse probe.

Het resultaat Bij ratten die met NVS werden behandeld was er een verdubbeling van de tijd tussen de pilocarpine infusie en het verschijnen van de eerste epileptische activiteit op het EEG. Er was bovendien een significante daling in de duur (halvering) en ernst (>50 procent) van de aanvallen. Wanneer de dialysaten aan de hand van high-performance liquid chromatography (HPLC) werden geanalyseerd met betrekking tot veranderingen in dopamine, serotonine, 12 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Er werd aangetoond dat NVS een aanvalsonderdrukkend effect heeft in het intrahippocampaal pilocarpine model voor acute limbische aanvallen (Meurs et al., 2009). Dit effect trad op ten gevolge van een door NVS geïnduceerde stijging van hippocampaal norardrenaline. De bevindingen in deze studie ondersteunen een oorzakelijk verband tussen noradrenerge toename in het limbisch systeem en aanvalsonderdrukkende effecten van NVS. Eén van de belangrijkste projectieregio’s van de NTS is de locus coeruleus (LC) in de pons. De LC is dé enige bron van noradrenerge input van de hersenen en de hippocampus. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat LC neuronen worden geactiveerd door NVS en dat het aanbrengen van een laesie ter hoogte van de LC het aanvalsonderdrukkend effect van NVS teniet doet.

Conclusie De bevindingen in dit onderzoek dragen bij aan de verdere ontrafeleling van het werkingsmechanisme van NVS. De resultaten zullen echter moeten worden bevestigd of ontkracht in chronische diermodellen voor epilepsie en in diermodellen voor andere vormen van epilepsie. De experimentele set-up is bovendien geschikt om het niveau van hippocampale noradrenalinestijging te bepalen. Dit kan een maat zijn voor doeltreffendheid van NVS, zodat op een meer rationele wijze nieuwe stimulatieparameters op doeltreffendheid getest kunnen worden.

Referenties De Herdt V, Boon P, Ceulemans B et al. (2007) Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy: a Belgian multicenter study. European Journal of Paediatric Neurology 11(5):261-269. Meurs A, Mollet L, Clinckers R et al. (2009) Increased Hippocampal Extracellular Noradrenalin Concentration Contributes to the Anticonvulsant Effect of Vns in the Focal Pilocarpine Rat Model for Limbic Seizures. Epilepsia 50(s11):355. Vonck K, Dedeurwaerdere S, Claeys P et al. (2004) The mechanism of action of vagus nerve stimulation. Epilepsy Research 60:150-152. Wetenschappelijk onderzoek

Historische wetenswaardigheden Door: Willy Renier ([email protected]), emeritus hoogleraar Epileptologie en Paul Eling, neuropsychologie, Donderscentrum voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.

De eerste dierexperimentele modellen voor epilepsie. De studies van Brown-Séquard In een eerder essay (zie ‘Epilepsie’ december 2010) beschreven we het dierexperimentele onderzoek van Kussmaul en Tenner uit 1857 naar de rol van bloedtoevoer en zuurstoftekort als oorzaak van een convulsie. In dit essay bespreken we het dierexperimentele onderzoek van de arts en fysioloog Brown-Séquard. Zijn diermodel richtte zich op de prikkelbaarheid van het zenuwstelsel en op reflexactiviteiten.

Charles-Édouard Brown-Séquard Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) was de zoon van Edward Brown, een Iers-Amerikaanse marineofficier die overleed voor Charles-Édouard geboren was, en Henriëtte-Perrine Séquard, een Française, wier achternaam Charles-Édouard in 1858 aan de zijne toevoegde (Koehler, 1989). Hij werd geboren op Mauritius, toen een Britse kolonie. Zijn Britse staatsburgerschap was de reden dat hij later in Frankrijk geen officiële posten kon vervullen, totdat hij in 1878 genaturaliseerd werd. In 1843 overleed ook zijn moeder en moest hij zich alleen in Parijs redden. Hij maakte de geneeskunde studie af en ging werken in de Charité. Thuis voerde hij experimenten uit op konijnen, waarbij hij zich vooral richtte op het ruggenmerg. Vervolgens besloot hij om naar Amerika te gaan. Het lukte hem niet om daar een goede positie te verwerven, hij probeerde het op Mauritius en nog eens in Amerika, maar moest uiteindelijk toch in 1855 terugkeren naar Frankrijk. Hij begon een neurologische praktijk, waarbij hij ook elektrotherapie toepaste. Hij experimenteerde met Guineese biggetjes, waarbij hij het optreden van convulsies observeerde, en vervolgens richtte hij zich op de oorzaken en behandeling van epilepsie. Hij zou een rol hebben gespeeld bij de toepassing van broom bij epilepsie (Renier & Eling, 2009). Toen Brown-Séquard in de periode 1860 -1863 in het National Hospital for the Paralysed and Epileptics in Londen werkte heeft hij ook een belangrijke invloed gehad op John Hughlings-Jackson. Van 1864 tot 1867 bezette hij in Harvard de leerstoel voor fysiologie, maar keerde in 1867 weer terug naar Parijs. In 1878 kreeg hij de leerstoel geneeskunde aan het Collège de France, als opvolger van zijn belangrijkste collega en rivaal, Claude Bernard. Naast zijn werk op het gebied van het zenuwstelsel, had hij ook een grote belangstelling voor de endocrinologie en beschreef in Historische wetenswaardigheden

1889 experimenten waarin hij aantoonde dat ’klieren met inwendige secretie’ bepaalde stoffen afscheiden, die later hormonen werden genoemd (Brown-Séguard, 1889). Hij beweerde in 1889 dat hij zichzelf had weten te verjongen met behulp van injecties met een extract uit testikels van Guineese biggetjes en honden. Hoewel die claim sterk overdreven lijkt, heeft hij met zijn talloze dierexperimenten een belangrijke bijdrage geleverd aan de fysiologie en endocrinologie. Hij was oprichter en redacteur van drie wetenschappelijke tijdschriften: Journal de la physiologie de l’homme et des animaux, Archives de physiologie normale et pathologique en Archives of Scientific and Practical Medicine. Hij overleed in 1894 in Parijs.

Visie op convulsies In het midden van de negentiende eeuw werd nog verondersteld dat een stoornis in de bloedvoorziening kon leiden tot convulsies vanwege een zuurstoftekort. Een van de voorstanders van deze theorie was de Duitse arts Jakob Henle (1809-1885). Het bewustzijnsverlies bij epilepsie was volgens hem een gevolg van een verhoogde of verlaagde bloeddruk in de hemisferen. Zo onderscheidde hij twee vormen: plethorische epilepsie (zowel hemisferen en de hersenstam waren verstopt met bloed) en anemische epilepsie (het tekort aan bloed en dus zuurstof begint met het uitvallen van de hemisferen gevolgd door druk in de hersenstam). Brown-Séquard keerde zich tegen Henle’s visie. Dit volgde direct uit zijn proefschrift, waarin hij zijn onderzoek op kikkers en Guineese biggetjes beschreef (in 1846 promoveerde hij op het proefschrift ‘Recherches et expériences sur la physiologie de la moelle épinière’). In het eerste deel van zijn proefschrift toonde hij aan dat na een transversale sectie van het ruggenmerg reflexen verdwenen, maar dat ze na verloop van tijd in versterkte mate terugkeerden. In het tweede deel beschreef hij experimenten, Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 13

Historische wetenswaardigheden waarin hij op verschillende plaatsen in het ruggenmerg laesies aanbracht. De belangrijkste conclusie was dat de sensibiliteit intact bleef voor delen beneden de sectie en dat dus de achterste banen niet de belangrijkste paden waren voor de zintuiglijke informatie vanuit lager gelegen lichaamsdelen. Vervolgens observeerde hij dat een laterale hemisectie resulteerde in een ipsilaterale hemiparese en een verlies of verminderde sensibiliteit aan de contralaterale zijde (Tattersall en Turner, 2000). Later werd het beeld met de symptomen die hierbij horen het Brown-Séquard syndroom genoemd: pyramidebaanverschijnselen (slappe later spastische parese) en gnostische (vibratie, stand in de ruimte) sensibiliteitsstoornissen ipsilateraal en caudaal van de laesie, vitale (pijn, temperatuur) sensibiliteitsstoornissen contralateraal van de laesie, die enkele segmenten onder het niveau van de laesie beginnen; segmentale sensibele stoornissen op het niveau van de laesie. Het syndroom komt zelden voor; Kirchner et al. (2007) beschreven onlangs nog een casus. Brown-Séquard merkte op dat enkele weken na de ingreep de dieren convulsies vertoonden. Hij trok hier niet de conclusie uit dat de dieren epilepsie hadden, want de dieren konden geluid maken en waren niet bewusteloos (Koehler, 1994), maar hij vond wel dat de aanvallen sterk aan epilepsie deden denken. Esquirol (1815) had al opgemerkt dat in negen van de tien gevallen postmortem onderzoek bij patiënten met epilepsie een beschadiging van het ruggenmerg had laten zien. De relatie tussen epilepsie en ruggenmerg was dus reeds bekend. Brown-Séquard kon bij deze dieren ook aanvallen uitlokken door verschillende vormen van prikkeling, bijvoorbeeld door te knijpen in de huid van het gezicht of in de nek. Dit leek op een reflex action en Brown-Séquard veronderstelde dat prikkels vanuit de zenuwtakken in de huid in staat waren om de convulsies op te roepen. Dit richtte de aandacht weer op het idee van de sympathische epilepsie: de aanval ontstaat door prikkeling vanuit een ander deel van het lichaam. Als die prikkeling kan worden tegengehouden dan zal de convulsie achterwege blijven. Schroeder van der Kolk heeft zelf eigenlijk geen fysiologische experimenten gedaan (Eling, 2010). Hij richtte zich op de anatomie. Maar hij had wel goed de internationale literatuur bestudeerd. Hij was het niet eens met de opvattingen van Kussmaul en sloot nauw aan bij de visie van Brown-Séquard. Schroeder beschouwde een verhoogde gevoeligheid en prikkelbaarheid van de medulla oblongata (verlengde merg) als de primaire oorzaak van epilepsie. Hierdoor ontstonden de reflexmatige bewegingen. Het bewustzijnsverlies was het gevolg van de invloed van de medulla op de vasomotorische zenuwen van de hersenen en de daaropvolgende circulatiestoornis in de hersenen. 14 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Epilepsie als reflex verschijnsel Hoewel de inzichten van Brown-Séquard ontsproten uit zijn experimenten waarbij hij laesies toebracht aan het ruggenmerg, bestreed hij het idee van spinale epilepsie. Het was weliswaar mogelijk dat een irritatie van het ruggenmerg tot convulsies kon leiden, maar dat konden irritaties op andere plekken in het zenuwstelsel ook. Zijn belangrijkste stelling was dat het om een reflexverschijnsel ging: zowel in het centrale zenuwstelsel als in het niet-centrale zenuwstelsel gelokaliseerde oorzaken (begrippen uit het werk van Marshall Hall) van het ontstaan van epileptische aanvallen werken beide direct op, of via de sensorische input van de cerebro-spinale centra en beïnvloeden aldus het reflexvermogen van deze centra. Daarom kunnen de aanvallen door beide soorten prikkels ‘reflex-excitaties’ worden genoemd. Hij veronderstelde dat, zodra het ruggenmerg en de hersenstam geprikkeld worden, de sympathische zenuwvezels die naar het hoofd gaan gestimuleerd worden. Sommigen van deze vezels zorgen ervoor dat de bloedvaten in het gezicht zich samentrekken en daardoor wordt de patiënt bleek. Andere vezels, die de bloedvaten in de hersenen stimuleren, zorgen ervoor dat het bloed er wordt uitgeperst, vooral uit de kleine arteriën, en daardoor verliest het brein direct zijn functies, net als bij een complete syncope. De afname van bloed in de hersenen wordt gecompenseerd door een toename in de hersenstam en in het ruggenmerg. Omdat de ademhaling al bemoeilijkt is, is het bloed zuurstofarm en rijk aan koolstofdioxide. Door deze kwalitatieve verandering van het bloed en de druk die wordt uitgeoefend door de hoeveelheid bloed worden de hersenstam en het ruggenmerg geprikkeld en wordt de convulsie uitgelokt. Brown-Séquard gebruikte Belladonna als eerste medicament tegen epilepsie: tweemaal daags een kwart grein (1 grein is het gewicht van 1 gerstekorrel dat overeenkomt met 64 mg). Als aanvallen op regelmatige tijden voorkwamen, schreef hij kinine voor in betrekkelijk grote doses: 5, 10 of zelfs 15 grein. Die medicijnen werden vooral gegeven kort voordat een aanval werd verwacht. Als de oorsprong van een aanval gelegen leek te zijn in een van de ledematen (bijvoorbeeld door een verwonding), gebruikte hij een ligament. Deze moest dan altijd om de arm worden gedragen tot de patiënt de aanval voelde komen. Door toepassing van deze afsnoering moest voorkomen worden dat de prikkeling vanuit het lidmaat naar de hersenen ging en daar de convulsie uitlokte. Bij lokale aandoeningen die epileptische aanvallen uitlokten paste Brown-Séquard ook cauterisatie (brandlaesie) toe.

Brown-Séquard en de anti-vivisectie beweging Brown-Séquard verrichtte zijn onderzoek voornamelijk bij dieren. Onderzoek op levende dieren werd al in de oudHistorische wetenswaardigheden

Historische wetenswaardigheden heid gedaan (Guerrini, 2003). Aristoteles verdedigde dat door te stellen dat er een scala naturae is, een hiërarchie in de natuur: de mens staat aan de top en kan gebruik maken van de lager geplaatste organismen voor zijn eigen kennisdoelen. Ook Galenus verrichtte onderzoek op levende dieren. Het Christendom nam de argumenten van Aristoteles en Galenus over waardoor vivisectie een geaccepteerde werkwijze was. Pas rond 1700 kwamen de eerste protestgeluiden. François Magendie (1783-1855) liet zien dat alleen anatomische kennis van structuren onvoldoende is om symptomen te verklaren en introduceerde de experimentele fysiologie. Waar tot dan toe vivisectie werd gepleegd op bescheiden schaal om een theorie te toetsen, werd vanaf dat moment systematischer fysiologisch onderzoek uitgevoerd om allerlei vragen te beantwoorden. Dat riep in toenemende mate ook weerstand op, zo ontstond de antivivisectie beweging, meer in Engeland dan in Frankrijk. De Society for the Prevention of Cruelty to Animals werd in 1824 in London opgericht. Magendie overleed in 1855 en zijn werk werd voortgezet door zijn leerling Claude Bernard (18131878). Bernard hamerde met nog meer kracht dan Magendie op het dierexperimentele aambeeld en gaf zo een sterke impuls aan het dierexperimentele onderzoek. Bernard’s leven en carrière vertonen enkele interessante parallellen met die van Brown-Séquard. Zij waren bovendien elkaars rivalen in het onderzoek van het ruggenmerg. Maar beiden kregen zij ook te maken met de opkomst van de antivivisectiebeweging, die niet altijd even diplomatiek te werk ging. Marie Huot, lid van de Société protectrice des animaux, en secretaris van La Ligue populaire contre les abus de la vivisection, ging Brown-Séquard zelfs te lijf met haar paraplu, terwijl hij in het Collège de France een levende aap opereerde.

Guerrinni A (2003) Experimenting with humans and animals. From Galen to Animal Rights. Baltimore: Johns Hopkins University Press. Kirchner A, Poepel A, Hantsch H et al. (1989) Spinal algetic-tonic siezures manifesting as paroxysmal ‘positive’ Brown-Séquard syndrome. Epileptic Disord 2007; 9: 182-185. Koehler P (1989) Het localisatieconcept in de neurologie van Brown Séquard. Dissertatie, Universiteit van Nijmegen. Koehler P (1994) Brown-Sequard’s spinal epilepsy. Medical History, 38, 189-203. Renier WO, Eling PATM (2009) Broom, het eerste anti-epilepticum. Epilepsie, periodiek voor professionals 7(4):9-10. Tattersall, R. & Turner, B. (2000) Brown-Sequard and his syndrome. Lancet 356, 61-63.

Tot slot Het leven van Brown-Séquard wordt gekenmerkt door zijn wetenschappelijke bevlogenheid, maar ook door zijn onrustige natuur. De hersenstam en het ruggenmerg en de spinale reflexen stonden in die tijd erg in de belangstelling. Samen met Claude Bernard, was hij een pionier op het gebied van de experimentele dierfysiologie, een discipline die belangrijke inzichten heeft voortgebracht, ook op het gebied van de epilepsie. Daarnaast gaf hij een belangrijke aanzet tot de studie van hormonen.

Referenties Brown-Séquard CE (1889) Expérience démontrant la puissance dynamogénique chez l’homme d’un liquide extrait de testicule d’animaux. Archives de physiologie normale et pathologique, Paris, 5, sér. 1: 651-658. Eling P (2010) Geschiedenis van de neuropsychologie in Nederland. Amsterdam: Boom. Esquirol JED (1815). Epilepsie. In Dictionnaire des Sciences Médicales,Paris (pp. 510-545). Historische wetenswaardigheden

Het Nationaal Epilepsie Fonds lanceert de nieuwe campagne ‘Met epilepsie weet je het nooit’. Kijk voor meer informatie op www.epilepsie.nl.

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 15

Proefschriftbesprekingen Door: Marian Majoie ([email protected]) en Hans Vles, neurologie, Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht Universitair Medisch Centrum, Govert Hoogland, neurochirurgie, Maastricht Universitair Medisch Centrum.

Stimulating fits Op 14 januari promoveerde Kim Rijkers aan de Universiteit Maastricht op haar proefschrift ‘Stimulating fits1’. In dit proefschrift wordt een klinisch relevant diermodel voor Nervus Vagus Stimulatie beschreven. Als curatieve resectieve neurochirurgie bij patiënten met farmacotherapieresistente epilepsie niet mogelijk is dan is Nervus Vagus Stimulatie (NVS) een optie. NVS bestaat uit continu cyclische elektrische stimulatie van de linker nervus vagus in de hals. Hiervoor wordt een elektrode geïmplanteerd en om de zenuw gelegd. De elektrode is verbonden met een subcutaan geplaatste pulsgenerator. Deze generator kan extern worden bediend en volgens protocol door de patiënt worden in- of uitgeschakeld.

Het klinisch effect Klinische studies hebben aangetoond dat NVS een gunstig effect kan hebben in geval van farmacotherapieresistente epilepsie. NVS resulteert in een reductie van deze aanvalsfrequentie van meer dan 50 procent in 11.7 procent van deze patiënten. Naast een chronisch effect op de aanvalsfrequentie heeft NVS bij sommige patiënten een acuut aanvalsonderdrukkend effect. Waarom NVS dit gunstige effect kan hebben is echter onbekend. Ook is er nog veel onduidelijk over de relatie met de genese van epilepsie.

Werkinsmechanisme NVS Fundamenteel onderzoek naar het werkingsmechanisme van NVS is schaars. Tot nu toe is dan ook niet duidelijk wat dit mechanisme is. Hetzelfde diermodel dat werd gebruikt voor het onderzoek naar de anticonvulsieve werking van NVS werd ook gebruikt voor het bestuderen van het werkingsmechanisme van NVS. Er werden een aantal hersenstamkernen onderzocht op chirurgie-gerelateerde veranderingen en op NVS-gerelateerde veranderingen. Deze hersenstamkernen bevatten ofwel de cellichamen van de efferente zenuwvezels, of ze bevatten de uitlopers van de afferente zenuwvezels van de nervus vagus. In de cellichamen van de efferente motorneuronen werden significante veranderingen gezien die mogelijk gerelateerd zijn aan axonale schade door plaatsing van de elektrode (Horner’s syndroom). NVS-geïnduceerde neuronale activatie in een van de kernen kon niet worden aangetoond, mogelijk als gevolg van methodologische beperkingen.

Relatie met humaan onderzoek NVS is een geaccepteerde behandeling voor farmacotherapieresistente epilepsie met een matig tot goed effect

Dierexperimenteel onderzoek Om een relevant diermodel te ontwikkelen werd in het onderzoek van Rijkers de amygdala kindled rat behandeld met acute NVS. Het bleek dat de aanvalsduur en –ernst in een aantal dieren afnam. Maar net als in de klinische praktijk bleek dat niet alle dieren op de behandeling met NVS reageerden (figuur 1). Er werden drie verschillende groepen dieren onderscheiden: de dieren die na NVS dan wel ‘placebo’ (sham) NVS een afname in aanvalsduur vertoonden (‘afname’), de dieren die na NVS dan wel sham NVS geen verandering in aanvalsduur lieten zien (‘onveranderd’), en de dieren die na NVS dan wel sham NVS een toename in aanvalsduur lieten zien. Hieruit blijkt dat 50 procent van de dieren die met NVS werden behandeld een afname in aanvalsduur vertoonden, terwijl dit voor minder dan 25 procent van de sham NVS dieren gold.

Figuur 1 Het effect in percentages van NVS op aanvalsduur voor dieren behandeld met NVS, (rode balken) en dieren behandeld met sham (‘placebo’) NVS (zwarte balken).

1 De promotoren van dit onderzoek waren: prof. dr. J.S.H. Vles en prof. dr. H.W.M. Steinbusch. Co-promotor: dr. H.J.M. Majoie en dr. G. Hoogland. 16 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Proefschriftbesprekingen

Proefschriftbesprekingen op de aanvalsfrequentie. Onder epilepsiepatiënten komen bijwerkingen van NVS frequent voor, maar over het algemeen zijn deze voorbijgaand en niet ernstig van aard. Bij mensen wordt het Horner syndroom uiterst zeldzaam waargenomen na plaatsing van de elektrode om de nervus vagus. Dit syndroom is bekend na chirurgie in het gebied van de arteria carotis, maar was bij ratten nog niet eerder beschreven.

Conclusie De NVS-behandelde amygdala kindled rat is nu beschik-

baar als klinisch relevant diermodel: in dit model kan het werkingsmechanisme van NVS verder worden onderzocht. De eerste exploratieve mechanistische studie sug-gereert dat het NVS-signaal het brein bereikt, maar ook dat schade aan de zenuw optreedt als gevolg van plaatsing en/of van chronische aanwezigheid van de elektrode. Meer onderzoek, bij voorkeur gebruikmakend van chronische NVS, is nodig om het werkingsmechanisme beter te begrijpen. Deze kennis zou tevens kunnen leiden tot een effectievere toepassing van anticonvulsieve neuromodulatie bij patiënten met farmacotherapieresistente epilepsie.

Door: Al de Weerd ([email protected]), neurologie, SEIN, Zwolle.

Circadiane ritmiek en epilepsie: het belang van chronobiologische tijd Op 4 maart 2011 promoveerde Wytske Hofstra aan de Vrije Universiteit van Amsterdam op haar proefschrift ‘Circadian Rhythmicity and Epilepsy: the Significance of Chronobiological Time’1. Er zijn aanwijzingen dat het optreden van aanvallen een relatie vertoont met de 24-uurs cyclus. Kennis over die relatie kan belangrijk zijn voor diagnostiek en behandeling van epilepsie. Diep in de hersenen vinden we de suprachiasmatische kernen. Deze kernen zorgen voor veel van de 24 uur-ritmes in het lichaam, zoals slaapwaakritme, (kern)lichaamstemperatuur, bloeddruk en hormoonproductie. Zulke cycli van ongeveer 24 uur worden circadiane ritmen genoemd (‘circa’ omstreeks en ‘dies’ dag). Er is veel kennis over het verband tussen slaapwaakritme en epilepsie, maar studies naar interactie tussen circadiane ritmiek en epilepsie zijn schaars. Een studie in een rattenmodel van partiële epilepsie liet duidelijke circadiane aanvalspatronen zien en in mensen is circadiane ritmiek in interictale ontladingen gevonden (Pavlova et al., 2009; Quigg et al., 2000). Dit suggereert dat circadiane ritmiek mogelijk een rol speelt in epilepsie. Een interactie tussen circadiane ritmiek en epilepsie kan helpen bij het beter plannen van diagnostiek en het verbeteren van de behandeling door deze bijvoorbeeld aan te passen aan de individuele biologische klok of ritme in insulten.

Moment van de dag In kaart brengen op welk moment van de dag aanvallen voorkomen kan inzicht geven in een mogelijke interactie. Hiertoe zijn meer dan 800 aanvallen geanalyseerd bij 176 patiënten die een langdurige continue EEG- en videoregistratie ondergingen. Er werden beduidend meer aanvallen gezien tussen 11 en 17 uur en minder gedurende de nacht, tussen 23 uur ’s avonds en 5 uur ‘s ochtends. Daarnaast zijn 450 intracranieel gemeten aanvallen van 33 patiënten geanalyseerd. Ook deze aanvallen bleken ongelijk verdeeld over de dag voor te komen: temporale aanvallen werden vooral tussen 11 en 17 uur gezien, frontale aanvallen het meest gedurende de nacht en pariëtale aanvallen weer vooral tussen 17 en 23 uur. Deze resultaten suggereren dat verschillende typen aanvallen en aanvallen uit verscheidene hersenkwabben een sterke tendens hebben voor te komen in verschillende 24-uurs patronen. Daarnaast werden circadiane ritmes van epilepsiepatiën-

1 De promotor van dit onderzoek was: prof. dr C.J. Stam. Co-promotor: dr. A.W. de Weerd. Proefschriftbesprekingen

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 17

Proefschriftbesprekingen Casuïstiek ten ook prospectief bepaald. Hierbij werd gekeken naar het moment dat de melatoninespiegel stijgt bij de conditie met gedimd licht (dim light melatonin onset, DLMO). Dit moment varieerde van 18.45 uur tot 23.15 uur. Van 21 patiënten werden 124 aanvallen geanalyseerd. Het tijdstip van aanvallen correleerde met de DLMO: temporale aanvallen kwamen vooral voor in de zes uur voor DLMO en frontale aanvallen vooral tussen zes en twaalf uur erna. De resultaten van deze pilotstudie suggereren dat temporale en frontale aanvallen niet alleen in diurnale patronen voorkomen, maar ook verbonden lijken te zijn met een belangrijke hormonale marker van de circadiane klok.

Ochtend- of avondtype Wystke Hofstra onderzocht ook of epilepsie invloed op circadiane ritmiek heeft. Zo is het denkbaar dat het tijdstip waarop insulten voorkomen, invloed heeft op wanneer men wakker en actief is of slaapt (oftewel het chronotype). Daarom vergeleek ze de verdeling van chronotypen en slaapparameters bij 200 patiënten met epilepsie met de algemene bevolking. Ze vond grote verschillen: patiënten met epilepsie zijn meer ochtendtypen, hebben een vroegere midslaap en slapen langer op vrije dagen. Er waren geen verschillen tussen patiënten met temporale epilepsie, frontale epilepsie of juveniele myoclonische epilepsie, ook al worden hierbij verschillende aanvalspatronen over de 24-uurs dag gezien. Ze keek ook of patiënten het moment

van medicatie-inname aanpassen aan hun circadiane type (ochtend-/avondtypen). Resultaten laten zien dat ochtendtypes medicatie op vrije dagen significant eerder innemen dan avondtypen met een verschil tot wel 100 minuten bij de ochtenddosis. Ook op werk/schooldagen worden zulke verschillen gezien. Onafhankelijk van het circadiane type werd medicatie op vrije dagen beduidend later ingenomen dan op werk/schooldagen. Dit verschil is het grootst bij de avondtypen.

Conclusie Dit proefschrift laat zien dat er een bepaalde 24-uurs ritmiek in aanvallen gezien wordt die mogelijk (deels) wordt gestuurd door het endogene circadiane ritme. Ook blijkt epilepsie invloed te hebben op het chronotype en het circadiane type op het tijdstip waarop medicatie ingenomen wordt.

Referenties Pavlova MK, Shea SA, Scheer FA et al. (2009) Is there a circadian variation of epileptiform abnormalities in idiopathic generalized epilepsy? Epilepsy Behav 16:461467. Quigg M, Clayburn H, Straume M et al. (2000) Effects of circadian regulation and rest-activity state on spontaneous seizures in a rat model of limbic epilepsy. Epilepsia 41:502-509.

Door: Martin Klein ([email protected]), medische psychologie, VU medisch centrum, Amsterdam.

Functionele connectiviteit in relatie met tumorgerelateerde epilepsie Op 8 november 2010 promoveerde Linda Douw aan de Vrije Universiteit van Amsterdam op haar proefschrift ‘Neural Networks and brain tumors: The interplay between tumor, cognition, and epilepsy1’. Hier worden de veranderingen in functionele connectiviteit en netwerktopologie in de hersenen van mensen met een tumorgerelateerde epilepsie besproken.

Analyse van netwerken Linda Douw heeft (small world) netwerktheorie toegepast

om de architectuur van hersennetwerken en de invloed en consequenties van hersentumoren op de hersenen te

1 De promotoren van dit onderzoek waren prof. dr. dr. C.J. Stam en prof. dr. J.J. Heimans. Co-promotoren: dr. J.C. Reijneveld, en dr. M. Klein. 18 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Proefschriftbesprekingen

Proefschriftbesprekingen alleen de studies aan bod naar het belang van functionele connectiviteit en netwerktopologie bij tumorgerelateerde epilepsie. Eén van de vragen die werd beantwoord was: is functionele connectiviteit voorspellend voor de diagnose epilepsie? De netwerkanalyse werd toegepast op het interictale EEG (het EEG dat werd opgenomen als er geen aanval optrad) van een groep patiënten (n=57) die een eerste aanval had gehad. Uit dit onderzoek bleek dat de connectiviteit beduidend hoger was in het frequentiegebied tussen 4 en 8 Hz (theta band) voor patiënten die de diagnose epilepsie kregen. De sensitiviteit van deze test was niet alleen hoog (62 procent), maar ook de specificiteit (76 procent). Dus bij patiënten voor wie een andere oorzaak werd vastgesteld van de aanvallen werd geen verhoogde connectiviteit in de thetaband geconstateerd. De klinische waarde van deze test vereist een nadere prospectieve studie. De voorlopige resultaten zijn echter veelbelovend.

Versus controles Uit de netwerkanalyse blijkt dat er geen verschil is tussen functionele connectiviteit van epilepsiepatiënten en controles. Dit geldt niet voor de netwerktopologie. Voor patiënten blijkt dat de netwerken meer geordend zijn (focaler en complexer). Ook in dit geval geldt dit weer onderzoeken. Voor een dergelijke analyse wordt eerst de voornamelijk voor de activiteit die werd gemeten in het functionele connectiviteit berekend op basis van alle moge- frequentiegebied tussen 4 en 8 Hz (theta band). De tenlijke verbindingen tussen zogenaamde knopen van het dens naar een meer geordend netwerk wordt door andere netwerk (figuur 1) (Stam et al., 2007). Dit kunnen EEG onderzoeken bevestigd. Voorts blijkt er een verschil te elektroden zijn of MEG sensoren. Voor achtergrondinzijn tussen netwerkkarakteristieken van het EEG gemeten formatie over deze netwerktheorie kunt u de bijdrage van bij patiënten met verschillende typen hersentumoren. Reijneveld (2009) en een boek over hersennetwerken waar Langzaam groeiende tumoren en stabiele laesies zorgen ook Linda Douw aan heeft bijgedragen raadplegen (Stam mogelijk voor meer verandering in hersennetwerken et al., 2010). Op basis van de significante verbindingen dan snel groeiende tumoren. Daarnaast werden er ook correlaties gevonden tussen netwerkeigenschappen en kan uitgerekend worden hoe locaal of focaal de hersenkenmerken van de epilepsie van de individuele patiënten. activiteit wordt gerepresenteerd op de schedel (de mate van clustering) en hoe complex het netwerk is (de hoeveel- Toegenomen complexiteit is gerelateerd aan een langere duur van de epilepsie, een hogere frequentie van de aanheid stappen om bijvoorbeeld van een frontaal naar een occipitaal knooppunt te komen). Met behulp van deze twee vallen en meerdere anti-epileptica. Dit suggereert dat een meer geordend netwerk gerelateerd is aan een ernstigere eigenschappen kunnen netwerken ingedeeld worden op een schaal (zie onderste deel figuur 1). Een netwerk kan ge- vorm van epilepsie. ordend (regular) of willekeurig (random) zijn. Belangrijk is nu het netwerk in het midden: door slechts een paar lokale Het effect van medicatie In deze studie werden patiënten met een tumorgereverbindingen uit het geordende netwerk naar verder weg lateerde epilepsie geincludeerd die allen levetiracetam gelegen knopen te verplaatsen, blijft de locale clustering gebruikten. MEG onderzoeken die tot een jaar na operatie hoog, maar neemt de complexiteit af. Dit netwerk heet een small world net-werk en is waarschijnlijk optimaal voor werden uitgevoerd toonden dat functionele connectiviteit en netwerktopologie niet veranderen in een periode het verwerken van informatie en het functioneren van de van één jaar. Dit is opmerkelijk, aangezien de aanvalshersenen. frequentie wel afnam en de patiënten chemotherapie en bestraling ondergingen. Er werden in dit cohort wel Tumorgerelateerde epilepsie Het onderzoek van Linda concentreerde zich op de triade: correlaties gevonden tussen veranderingen in connectivieit en epilepsiekenmerken: hogere connectiviteit in de tumor, cognitie en epilepsie. In deze bespreking komen Figuur 1 Boven: weergegeven zijn de verbindingen tussen knopen van een willekeurig netwerk. Onder: een netwerk kan geordend, ‘small world’ of ‘random’ zijn.

Proefschriftbesprekingen

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 19

Proefschriftbesprekingen theta band is gecorreleerd met een toename van het aantal aanvallen, zoals we eerder zagen. Ook is de toename van het aantal aanvallen gerelateerd aan een toename van complexiteit van het netwerk. Dit zou kunnen betekenen dat een minder optimaal, meer willekeurig hersennetwerk gecorreleerd is aan een ernstigere vorm van epilepsie.

Conclusie De klinische waarde van functionele connectiviteit en netwerktopologie bij de diagnose en follow-up bij patiënten met een tumorgerelateerde epilepsie moet nog worden onderzocht in prospectieve studies. De voorlopige resul-

20 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

taten van deze nieuwe onderzoeksmethode zijn echter veelbelovend.

Referenties Reijneveld JC (2009) Primaire hersentumoren en epilepsiezorg. Epilepsie, periodiek voor professionals 7:1. Stam K, Douw L, de Haan W (2010) Hersenweb, wat moderne netwerktheorie ons kan leren over de werking van de hersenen. Uitgeverij Bert Bakker. Stam CJ, Reijneveld JC (2007) Graph theoretical analysis of complex networks in the brain. Nonlinear Biomed Phys 1:3.

Proefschriftbesprekingen

Forum Door: Hans Stroink ([email protected]), neurologie, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen.

Wat is er nog idiopathisch bij idiopathische epilepsie? Idiopathische epilepsie wordt verondersteld te berusten op een erfelijke aanleg zonder structurele afwijkingen in de hersenen. Vaak is deze vorm van epilepsie goed te behandelen en er zouden weinig andere belemmeringen zijn. Momenteel veranderen de inzichten echter snel. Het wordt steeds meer duidelijk dat comorbiditeit in de vorm van cognitieve en psychiatrische stoornissen bij patiënten met een idiopathische epilepsie een veelvuldig verschijnsel is. Idiopathische Epilepsie (IE) is een vorm van epilepsie die leeftijdsgebonden is, dat wil zeggen dat deze meestal begint onder de leeftijd van 20 jaar. De diverse subtypen, als bijvoorbeeld Benigne Myoclonische Epilepsie op de kinderleeftijd (BMEI), Absence Epilepsie op de kinderleeftijd (CAE), Benigne Rolandische Epilepsie (BRE) en Juveniele Myoclonus Epilepsie (JME), hebben allen een eigen specifieke debuutleeftijd. In een population-based study, uitgevoerd in 1999 in Engeland en gepubliceerd in 2003, bleek psychiatrische problematiek bij kinderen met een ongecompliceerde vorm van epilepsie veel vaker voor te komen dan in de normale populatie (Davies et al., 2003). Bij kinderen met diabetes was dit niet het geval, zodat het hebben van een chronische ziekte alleen als verklaring niet mogelijk was. Later is een fors verhoogde incidentie van psychiatrische aandoeningen zoals depressie en angsten ook beschreven in klinische studies, bijvoorbeeld bij JME en absence epilepsie (Caplan et al., 2008; Wandschneider et al., 2010).

Zuid-Hollands Kinderepilepsie onderzoek In het Zuid-Hollands Kinderepilepsie-onderzoek, later

Dutch Study of Epilepsy in Childhood (DSEC) genoemd, werden gedurende twee jaar (1997-1998) 51 verder gezonde kinderen met niet symptomatische epilepsie (epilepsy only) neuropsychologisch onderzocht binnen 48 uur na de diagnose en voor de eventuele start van medicatie (Oostrom et al., 2003; Schouten et al., 2001). Als controles dienden klasgenootjes. Het bleek dat de kinderen met epilepsy only aanzienlijk vaker waren gedoubleerd, veel vaker extra hulp kregen in het onderwijs en meer gedragsproblemen hadden, dit alles al vóór het begin van de epilepsie. Dit was toen een onverwachte bevinding. In de periode 1988-1992 zijn in de DSEC 494 kinderen met nieuw ontstane epilepsie geïncludeerd. Vijftien jaar na inclusie zijn deze patiënten opnieuw benaderd met het verzoek vragenlijsten in te vullen. 413 van de 453 nog in leven zijnde en te traceren patiënten respondeerden (91 procent). Van de patiënten met IE was vijftien jaar na inclusie 68 procent minstens tien jaar en 79 procent minstens vijf jaar aanvalsvrij, al dan niet met medicatie. De mediane duur tussen de allereerste en de laatste aanval

Figuur 1 ADHD komt significant vaker voor bij kinderen met epilepsie (links) en wordt vooral gekarakteriseerd door concentratiestoornissen (rechts). (Bron: Hermann et al., 2007). Forum

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 21

Forum

Figuur 2 De gemiddelde Z-score (gecorrigeerd voor leeftijd en sexe) voor de volgende neuropsychologische kenmerken: intelligentie (I), taal (T), verbaal geheugen (VG), executieve functies(E) en motoriek voor een controlegroep zonder epilepsie, en de kinderen met epilepsie zowel zonder (ADHD-) als met ADHD (ADHD+) (links) en Z-scores (gecorrigeerd voor leeftijd en intracranieel volume) voor gesegmenteerde frontaalkwab volumes (rechts) (Bron: Hermann et al., 2007). was bij IE drie jaar en zeven maanden, de gemiddelde duur zes jaar. Bij 74 procent van alle IE patiënten was de medicatie alweer gestaakt. De prognose wat betreft aanvalsvrijheid en het kunnen staken van de medicatie was dus goed. Opvallend is dat er in alle etiologische groepen frequent concentratie- en geheugenproblemen werden gemeld. Ook bleken patiënten met IE minder vaak hoger beroeps- en universitair onderwijs te hebben genoten dan verwacht op grond van hun intelligentie. Zij waren beroepsmatig ondervertegenwoordigd in de hogere functies. De uitkomsten wat betreft het onderwijs en beroep werden vergeleken met de cijfers van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) voor dezelfde leeftijdgroepen. De verschillen met de ‘normale populatie’ tonen aan dat er problemen zijn met de cognitie en het gedrag bij patiënten met IE, al voor het begin van de epilepsie, die kunnen persisteren na remissie van de aanvallen en het staken van medicatie.

dische pieken op het EEG, wat overigens nogal eens tot een vals positieve diagnose van epilepsie leidt. Zeer recent werden cognitieve stoornissen bij JME patiënten ook gevonden bij siblings zonder epileptische aanvallen. Dit zou er op kunnen wijzen dat de erfelijke aanleg voor IE zich zeer verschillend kan uiten: epilepsie, epilepsie met comorbiditeit of alleen comorbiditeit zonder aanvallen. De gevonden cognitieve stoornissen, zoals problemen met concentratie, executieve functies en planning, zijn voornamelijk frontaal gelokaliseerd. Hermann (2007) vond bij volumemetingen van de hersenen met MRI een verschil tussen de patiënten met IE en cognitieve stoornissen ten opzichte van patiënten met IE zonder cognitieve stoornissen en de controlegroep zonder epilepsie: in de eerste groep was de frontale cortex significant dikker en de hersenstam dunner (figuur 2, rechts). Deze frontaal verdikte cortex was al eerder beschreven bij JME, maar toen niet in verband gebracht met de cognitieve stoornissen.

Cognitieve belemmeringen

Genonderzoek

De afgelopen jaren werd uitgebreid gerapporteerd over cognitieve stoornissen bij IE. Hermann (2007) vond bij 31 procent van de kinderen met new onset IE forse concentratiestoornissen (ADD) versus 6 procent bij de controlegroep. In figuur 1 (pagina 21) is voor kinderen met epilepsie weergegeven dat deze vaak gepaard gaat met ADHD (links). Deze kinderen hebben vooral concentratiestoornissen, ze zijn vaak niet hyperactief (rechts), zodat er meestal sprake is van het subtype ADD. Bij kinderen met ADHD zonder epilepsie komt hyperactiviteit veel meer voor. De kinderen met epilepsie en AD(H)D presteren tijdens neuropschychologisch onderzoek op meerdere fronten slechter dan de kinderen zonder AD(H)D en de gezonde controles (figuur 2, links). De relatie tussen BRE en leerstoornissen is al langer bekend. Zo heeft van de kinderen met ADHD zonder aanvallen 6 procent rolan-

In het verleden zijn een aantal genen gevonden die coderen voor ionkanalen en verantwoordelijk zijn voor epilepsie. Er is gespeculeerd hoe deze genen de anatomische bevindingen en de cognitieve stoornissen zouden moeten ver-klaren. Gedacht werd aan een verminderd ‘snoeien’ (pruning) van de grote hoeveelheid dendrieten gedurende de ontwikkeling van de hersenen als gevolg van de epilepsie. Het bestaan van cognitieve stoornissen al lang voor het begin van de epilepsie pleit hier echter tegen. In 2009 werd een gen verantwoordelijk voor BRE gelokaliseerd op 11p13 (Strug et al., 2009). Hier bevindt zich het ELP4 gen . Elongator Protein Complex 4 speelt een belangrijke rol in het aflezen van genen die het actineskelet, celmotiliteit en celmigratie regelen. Deze functies zijn cruciaal in het zich ontwikkelende brein voor de axonuitgroei en geleiding van deze uitgroei, neuritogenesis en neuronale migratie. Eind

22 Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011

Forum

Forum 2010 werden afwijkingen in twee genen beschreven bij een lepsy susceptibility loci by convergence of genome klein deel van patiënten met Idiopathisch Gegeneraliseerde Wide association and copy number variation data Epilepsie (IGE) (Buono et al., 2010; Friedman, 2010). sets. Abstract Society for neuroscience 40th annual meeting MHY11, gelegen op chromosoom 16, was al eerder beschre2010 San Diego. www.psych.yorku.ca/joelab/Hot_ ven bij patiënten met autisme en schizoaffectieve aandoeTopics_Book.pdf ningen, maar niet eerder in verband gebracht met epilepCaplan R, Siddarth P, Stahl L et al. (2008) Childhood sie. Het gen codeert voor een zware keten van myosine, absence epilepsy: behavioral, cognitive, and linguismaar speelt ook een rol bij de neuronale migratie. CNTN4 tic comorbidities. Epilepsia 49:1838-1846. (chromosoom 3) is ook eerder beschreven bij psychiatriDavies S, Heyman I, Goodman R (2003) A population sche patiënten, van wie een deel echter wel epilepsie heeft. survey of mental health problems in children with Dit gen codeert voor contractine 4, een celadhesie-eiwit, epilepsy. Dev Med Child Neurol 45:292-295. wat een belangrijke rol speelt bij de uitgroei van axonen Friedman R (2010) Two Genes Appear to Be en het vormen van een neuronaal netwerk. Associated with Epilepsy. Neurology Today 10:(23) 38. Comorbiditeit Geerts A, Arts WF, Stroink H et al. (2010) Course and Momenteel is het dus duidelijk dat bij patiënten met IE outcome of childhood epilepsy: a 15-year follow-up of the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. frequent comorbiditeit voorkomt in de vorm van cogniEpilepsia 51:1189-1197. tieve en psychiatrische stoornissen. Op het laatste American Hermann B, Jones J, Dabbs K et al. (2007) The freEpilepsy Society congres in San Antonio werd hier veel aanquency, complications and aetiology of ADHD in dacht aan besteed. Als de epilepsie goed behandelbaar en new onset paediatric epilepsy. Brain 130:3135-3148. tijdelijk van aard is, kan de comorbiditeit zelfs ernstiger Oostrom KJ, Smeets-Schouten A, Kruitwagen CL et al. zijn dan de epilepsie, die niet tijdelijk is. De behandelaar (2003) Not only a matter of epilepsy: early problems moet dan ook bedacht zijn op deze problematiek, zeker of cognition and behavior in children with “epilepsy ook bij nieuwe patiënten, en hier actief naar informeren. only”--a prospective, longitudinal, controlled study De lokalisatie van de cognitieve stoornissen is frontaal starting at diagnosis. Pediatrics 112:1338-1344. en er zijn aanwijzingen dat hier structurele afwijkingen Schouten AO, Jennekens-Schinkel K, Peters AACB aan ten grondslag liggen. Interessant in dit kader is, dat (2001) School career of children is at risk before weliswaar nog bij een klein deel van de patiënten, er sterke diagnosis of epilepsy only. Developmental Medicine & aanwijzingen bestaan dat ook genen die verantwoordelijk Child Neurolog 43:574-576. zijn voor de opbouw van neuronale netwerken betrokken Strug LJ, Clarke T, Chiang T et al. (2009) kunnen zijn bij IE. De diverse puzzelstukken lijken goed Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic in elkaar te passen. Te verwachten is dat de komende epilepsy maps to Elongator Protein Complex 4 jaren de kennis op dit gebied snel zal toenemen, waarbij (ELP4). Eur J Hum Genet 17:1171-1181. het concept van IE als functiestoornis zonder structurele Wandschneider B, Kopp UA, Kliegel M et al. (2010) afwijkingen zal moeten worden herzien. Prospective memory in patients with juvenile myoclonic epilepsy and their healthy siblings. Neurology Referenties 75:2161-2167. Buono RJ, Helbig I, Zhang H (2010) Identification of epi-

Vooraankondiging

Thema van het volgende, speciale septembernummer van Epilepsie

Genetica en epilepsie Forum

Periodiek voor professionals 09 | nr 2 | 2011 23

Agenda 19 – 22 juni 2011

4th International Epilepsy Colloquium Locatie: Marburg/München, Duitsland Informatie: www.congrex.de/epilepsy2011/

19 – 24 juni 2011

5th Baltic Sea Summer School on Epilepsy (BSSSE5) Locatie: Sopot, Polen Informatie: www.ilae-epilepsy.org

22 – 26 juni 2011 Adriatic Summer Epilepsy School, International Epilepsy Teaching Course Locatie: Sipan, Dubrovnik, Kroatië Informatie: www.zagrebepilepsycenter.hr/

23 – 25 juni of 30 juni – 2 juli 2011 5. Münich University Epilepsy course Locatie: München, Duitsland Informatie: www.munich-epi.de

17 – 29 juli 2011

15 – 17 september 2011

17th Joint Annual Meeting of the German-Austrian-Swiss Society against Epilepsy Locatie: Prien/Chiemsee, Duitsland Informatie: www.epilepsiezentrum-erlangen.de

18 – 25 september 2011

4th Eilat International Educational Course: The Pharmacological Treatment of Epilepsy Locatie: Eilat, Israel Informatie: www.eilat-aeds.com

22 – 25 september 2011

4th Beijing International Epilepsy Forum Locatie: Dalian City, China Informatie: www.caae.org.cn/

23 – 25 september 2011

13th ILAE Specialist Registrar Teaching Weekend in Epilepsy Locatie: Oxford, UK Informatie: www.genesisadoration.com/epilepsy.html

San Servolo summer course: Bridging Basic with Clinical Epileptology Locatie:Venetië, Italië Informatie: www.epilearn.eu/

13 oktober 2011

7 – 14 augustus 2011

2 – 6 december 2011

First Epileptologists’ Summer School in China Locatie: Chengdu, Sichuan provincie, China Informatie: www.ilae-epilepsy.org/Visitors/Centre/ OtherILAEMeetings.cfm

Epilepsie: State of the Art Locatie: Landgoed Groenendael, Heemstede Informatie: http://www.sein.nl 65st Annual Meeting of the American Epilepsy Society Locatie: Baltimore (MD), USA Informatie: www.aesnet.org/

22 – 25 maart 2012

9th Asian and Oceanian Epilepsy Congress XI Workshop on Neurobiology of Epilepsy (WONOEP 2011): Locatie: Manila, Filipijnen Finding Novel Mechanisms for Epilepsy Therapy Informatie: www.epilepsymanila2012.org Locatie: Grottaferrata, Italië Informatie: www.ilae-epilepsy.org/ 28 – 31 maart 2012 2nd International Congress on Epilepsy, Brain and Mind 28 augustus – 1 september 2011 Locatie: Praag, Tsjechië 29thInternational Epilepsy Congress Informatie: www.epilepsy-brain-mind2012.eu Locatie: Rome, Italië Informatie: www.epilepsycongress.org

23 – 26 augustus 2011

De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van: