Epilepsie. Periodiek voor professionals. Casuïstiek. Wetenschappelijk onderzoek. Historische wetenswaardigheden. Verantwoorde epilepsiezorg

Jaargang nummer

Epilepsie

14 97

december maart 2009 2011

Periodiek voor professionals Casuïstiek Wim van Paesschen – Ictale SPECT bij refractaire focale epilepsie

|3

Wetenschappelijk onderzoek Frans Leijten – Het gamma aan EEG-signalen

|6

Maeike Zijlmans – Wat gebeurt er achter de schermen van het EEG bij epilepsie?

|7

Maryse van ’t Klooster – Single Pulse elektrische stimulatie

|9

Michel van Putten – Hoogfrequente oscillaties: dierexperimenteel onderzoek

| 13

Historische wetenswaardigheden Willy Renier en Paul Eling – Uit de geschiedenis van de maligne kinderepilepsieën: het ohtahara syndroom

| 15

Verantwoorde epilepsiezorg Hans Strooker – Orale implantologie en epilepsie

| 18

Proefschriftbesprekingen Willem Alpherts – Stress en cognitie bij Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen

| 20

Frans Leijten – Nieuwe technieken om het focus van epilepsie te vinden

| 21

Ingezonden berichten Frans Leijten – Het ‘European Network for Epilepsy Research’

| 23

Agenda | 24

Casuïstiek Door: Geert Thoonen, Nederlandse Liga GZ-psycholoog, tegen Epilepsie Onderwijscentrum De Berkenschutse en De vereniging John vanvan de professionals Corput, landelijk werkzaam coördinator in de Steunpunten, epilepsiezorg Landelijk en op Werkverband aanverwante Onderwijs terreinen & Epilepsie.

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol Inspiratie

Netwerk

De inbreng van de overheid en de medische en maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de weg naar de Liga inmiddels gevonden. Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Colofon

‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy. Redactie: Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Willem Alpherts Cyrille Ferrier Govert Hoogland Robert ten Houten Kees Braun Odile van Iersel, bladmanager Redactieraad: Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Hans Carpay, Peter Edelbroek, Paul Eling, Kitty Harrison, Theo Heisen, Jos Hendriksen, Loretta van Iterson, Vivianne van KranenMastenbroek, Richard Lazeron, Marian Majoie, Willy Renier, Tineke van Rijn, Olaf Schijns, Ton Tempels, Roland Thijs, Geert Thoonen, Christian Vader, Rob Voskuyl. Aan dit nummer werkten verder mee: Maryse van ’t Klooster, Frans Leijten, Wim van Paesschen, Michel van Putten, Hans Strooker, Maeike Zijlmans. Projectredactie: Nationaal Epilepsie Fonds, Houten Lay-out: Duotone grafisch ontwerp, Utrecht

Kennis

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod. De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform dat zich richt op de professionalisering van een relatief nieuwe beroepsgroep. Maar het lidmaatschap biedt meer: - Het vakblad ‘Epilepsie’ - Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium - Korting op diverse internationale vakbladen Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg? Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom. Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50. Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten. De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen. Secretariaat: Nederlandse Liga tegen Epilepsie Joke van den Boogaard Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon 030 63 440 63 E-mail [email protected] www.epilepsieliga.nl U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat. Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf­gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever ­worden overgenomen of vermenigvuldigd. ISSN 1571 - 0408

Drukwerk: Roto Smeets GrafiServices Utrecht

2 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Van de redactie Is er een revolutie gaande in de elektroencefalografie, dat als fenomeen steeds meer in de verdrukking leek te komen? De opmars begon door de ontwikkeling en combinatie van vooral EEG, MEG en functionele MRI, die de hersenactiviteit in veel meer detail weergeven. Op basis hiervan kan bijvoorbeeld de precieze bron van de epilepsie in de hersenen worden berekend. Hierdoor zijn de mogelijkheden van vooral de epilepsiechirurgie sterk verbeterd. Een resterend probleem is de discrepantie tussen interictale en ictale epileptische ontladingen. Daar lijkt nu verandering in te komen: de hoogfrequente ontladingen die in het elektrocorticogram worden gezien, ‘slaan een brug’ tussen de niet aan aanvallen gerelateerde hersenactiviteit en de aanvalsactiviteit. Leidt dit tot een betere diagnostiek en behandeling van epilepsie? Dat is nog de vraag, maar de verwachtingen zijn hooggespannen. Lees hierover meer in dit nummer van ‘Epilepsie’. Pauly Ossenblok [email protected] Titel

Casuïstiek Door: Wim van Paesschen ([email protected]), Neurologie en Referentiecentrum voor Epilepsie, Universitair Ziekenhuis Leuven, België.

Ictale SPECT bij refractaire focale epilepsie Ictale ‘Single Photon Emission Computed Tomography’ oftewel SPECT is een functionele nucleaire beeldvormingtechniek, die een niet-invasieve prechirurgische evaluatie toelaat in een toenemend aantal patiënten met refractaire focale epilepsie. Ictale SPECT is voornamelijk nuttig bij een normale MRI-scan van de hersenen en bij focale dysplastische letsels, duale pathologie en discordante gegevens. Ictale SPECT laat een nauwkeurige planning toe van invasieve EEG studies.

Principes van ictale SPECT Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) is een functionele nucleaire beeldvormingtechniek, die de studie en visualisatie toelaat van de cerebrale perfusie gedurende de ictale en interictale toestand (Kapucu et al., 2009). Hersenperfusie tracers zijn 99mTc-gemerkte stoffen, zoals 99mTc hexamethyl-propyleneamine oxime (99mTcHMPAO) of 99mTc ethyl cysteinate dimer (99mTc-ECD). Deze lipofiele amines passeren de bloedhersenbarrière en worden in zenuwcellen opgenomen en omgezet tot

hydrofiele stoffen, die niet meer uit de zenuwcellen kunnen ontsnappen gedurende de volgende vier uur. De lokaliserende waarde van ictale SPECT is gebaseerd op de koppeling tussen cerebraal metabolisme en perfusie, dat wil zeggen, een toename in neuronale metabole activiteit is geassocieerd met een toename in cerebrale bloed perfusie en een hogere opname van de hersenperfusie tracer (Goffin et al., 2008; Van Paesschen, 2004). Deze techniek levert een unieke mogelijkheid om de interictale en ictale

Figuur 1 Multimodale beeldvorming in focale corticale dysplasie. A. T1-gewogen MPRAGE; B. FLAIR; C. Interictale FDG-PET; D. Ictale SPECT-scan; E. Interictale SPECT-scan; deze beelden werden geregistreerd en genormaliseerd. F. SISCOM met een drempel van z> +2 toonde een hyperperfusie cluster (oranje vlek). Casuïstiek

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 3

Casuïstiek cerebrale perfusie te visualiseren tot drie á vier uur na tracerinjectie. De patiënt kan dus een ictale SPECT-scan ondergaan na herstel van de epileptische aanval tijdens welke de tracer geïnjecteerd werd, zonder storende ictale bewegingsartefacten.

Verwerking van ictale SPECT beelden Ictale SPECT beelden kunnen geanalyseerd worden door visuele analyse van interictale en ictale beelden. In de praktijk blijkt dat substractie van ictale SPECT die is gecoregistreerd met MRI (SISCOM) de gevoeligste methode is (Van Paesschen et al. 2007). Een voorbeeld hiervan is weergegeven in figuur 1 (pagina 3). Voor een patiënt met een focale corticale dysplasie links posterieur (A,B) en links posterieur een regio van hypometabolisme op de interictale PET (C) toonde de ictale (D) en interictale (E) SPECT-scan een hyperperfusie ter hoogte van de focale corticale dysplasie. SISCOM toonde een hyperperfusie cluster (oranje vlek) bestaande uit drie clusters met elkaar verbonden door fijnere zones van hyperperfusie, zoals drie parels op een snoer (F). Epilepsiechirurgie was voor deze patiënt niet mogelijk omdat de taalzone overlapte met het dysplastische letsel.

Figuur 2 Ictale SPECT in duale pathologie. SISCOM toonde een gelokaliseerde hyperperfusiecluster zonder propagatie (rode vlek) ter hoogte van de linker hippocampale sclerose. De Ictale SPECT werd verkregen tijdens een habituele complex partiële aanval die 41 seconden duurde met begin van de injectie elf seconden na het begin van de aanval. Anatomopathologisch onderzoek bevestigde de diagnose van hippocampale sclerose.

Interpretatie van ictale SPECT

Indicaties voor ictale SPECT

Er zijn twee perfusiepatronen die zich kunnen voordoen bij ictale SPECT (Dupont et al., 2006). Het eerste patroon bestaat uit één groot hyperperfusiecluster met hoge zwaarde: dit is een patroon zonder propagatie en laat toe dat de zone van ictaal begin met grote nauwkeurigheid wordt bepaald (figuur 2 en 3, pagina 4 en 5). Dit patroon ziet men meest frequent na vroegtijdige injecties tijdens enkelvoudig of complex partiële aanvallen of in cerebrale gebieden waar propagatie traag optreedt, zoals bijvoorbeeld in de temporaalkwab. Het tweede patroon bestaat uit verschillende hyperperfusieclusters van verschillende grootte en z-waarde, die dikwijls met elkaar verbonden zijn door fijnere zones van hyperperfusie, met het uitzicht van een zandloper of parels op een snoer (figuur 1, pagina 3). Deze propagatie-patronen ziet men meest frequent in gebieden van de hersenen waar propagatie snel optreedt, zoals bijvoorbeeld de frontaalkwabben, bij laattijdig ictale injecties of bij secundair gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen. Bij de interpretatie van ictale SPECT is het dan ook belangrijk te weten welk aanvalstype geïnjecteerd werd, de tijd van de injectie, de duur van de aanval, en data van de prechirurgische evaluatie, zoals aanvalssemiologie en interictale en ictale EEG bevindingen. In ongeveer 40 procent van enkelvoudig partiele aanvallen is er geen hyperperfusie zichtbaar. Complex partiële aanvallen geven de beste resultaten, en secundair gegeneraliseerde aanvallen geven dikwijls meerdere gebieden van gepropageerde ictale activiteit.

Plannen invasief EEG onderzoek: SISCOM kan gebruikt worden om plaatsing van invasieve EEG elektroden te bepalen. Gunstige resultaten werden enkel geobserveerd wanneer SISCOM en intracranieel EEG concordant waren (Ahnlide et al., 2007). In vergelijking met MRI, FDG-PET, MEG en EEG is ictale SPECT waarschijnlijk de meest gevoelige techniek om de zone van ictaal begin te bepalen in extratemporale epilepsie, en aanvalsvrijheid te voorspellen na epilepsiechirurgie bij patiënten bij wie invasief EEG noodzakelijk werd geacht (Knowlton et al., 2008).

4 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Focale dysplastische letsels: Ictale SPECT is in staat de zone van ictaal begin nauwkeurig te bepalen in focale dysplastische letsels (figuur 1 en 3, pagina 3 en 5). In refractaire focale epilepsie te wijten aan één fokaal dysplastisch letsel, vinden wij het voldoende dat het SISCOM hyperperfusie cluster en het fokaal dysplastisch letsel overlappen, om de indicatie tot epilepsiechirurgie te stellen met als doel het fokaal dysplastisch letsel plus het deel van de hyperperfusie cluster in en onmiddellijk rond het dysplastische letsel te verwijderen, op voorwaarde dat alle gegevens van de prechirurgische evaluatie concordant zijn (Dupont et al., 2006). Duale pathologie: In patiënten met duale pathologie is verwijderen van de twee letsels dikwijls de beste chirurgische optie. Nochtans, patiënten met mesiale temporaalkwab epilepsie en hippocampale sclerose plus een extratemCasuïstiek

Casuïstiek

Figuur 3 SISCOM in ‘MR-negatieve’ focale epilepsie. SISCOM (A) toonde een hyperperfusiecluster rechts frontaal. Een ictale SPECT werd bekomen tijdens een focale aanval die 20 seconden duurde, met begin van de injectie drie seconden na het begin van de aanval. Herevaluatie van de MRI-scan (B) op geleide van de subtractie ictale SPECT toonde een ‘bottom-of-sulcus’ corticale dysplasie. porale porencefale cyste kunnen aanvalsvrij worden na een temporaalkwab resectie. In onze ervaring kan ictale SPECT accuraat hippocampale sclerose aanwijzen als epileptisch letsel en zone van ictaal begin bij patiënten met duale pathologie. In figuur 2 (pagina 4) is het resultaat van de ictale SPECT weergegeven voor een patiënte van 35 jaar die op zevenjarige leeftijd een linker temporaalkwab epilepsie ontwikkelde ten gevolge van een pilocytair astrocytoom. Dit letsel werd neurochirurgisch verwijderd en ze bleef zestien jaar aanvalsvrij. De linker temporaalkwab epilepsie recidiveerde en kwam niet onder controle met anti-epileptica. Er waren geen aanwijzingen voor een recidief van de tumor. MRI toonde beperkte gliose rondom de resectie (witte pijl) en hippocampale sclerose in het residuele deel van de linker hippocampus. Patiënte onderging een resectie van de linker hippocampus en de aanliggende gyrus parahippocampalis achter de vroegere resectie, en werd aanvalsvrij. Bij patiënten met meerdere focale corticale dysplasieën, zoals tubereuze sclerose, of multipele caverneuze angiomen, kan ictale SPECT een indicatie geven welk letsel het epileptische is. MR-negatieve epilepsie: Ongeveer 25 procent van de patiënten met refractaire focale epilepsie hebben geen epileptisch letsel dat zichtbaar is op MRI. Ongeveer 40 procent van de patiënten met MR-negatieve focale epilepsie worden aanvalsvrij na epilepsiechirurgie, wat slechter is vergeleken met patiënten die een epileptisch letsel hebben op MRI. In ongeveer 15 procent van deze patiënten vonden we een kleine focale dysplasie op de plaats van de Casuïstiek

ictale hyperperfusie (Van Paesschen, 2004 en 2007), wat de prognose om aanvalsvrij te worden na epilepsiechirurgie aanzienlijk verhoogt. MR-negatieve PET-positieve temporaalkwab epilepsie vormt een indicatie voor epilepsiechirurgie, en wordt gekenmerkt door een focaal hypometabolisme van voornamelijk laterale neocortex eerder dan mesiale temporaalkwab. In figuur 3 is het resultaat weergegeven voor een 34-jarige vrouw met een refractaire rechter frontaalkwab epilepsie sinds de leeftijd van vijftien jaar. Ze had minimaal tien focale aanvallen per dag, die begonnen met paraesthesieën en clonieën in de linker arm. De MRI-scan werd als normaal geprotocolleerd. In onze ervaring is ictale SPECT eveneens een goede techniek om deze groep van patiënten correct te lokaliseren en lateraliseren.

Conclusie Ictale SPECT is een unieke techniek die op een niet-invasieve manier een fokaal epileptische aanval in beeld kan brengen. Het is de gevoeligste beeldvormingstechniek om de plaats van ictaal begin te lokaliseren in extratemporaalkwab epilepsie. Ictale SPECT laat toe patiënten te selecteren met een goede prognose na epilepsiechirurgie. Indien na een niet-invasieve preheelkundige evaluatie van patiënten met een unifocale epilepsie de epileptogene zone onvoldoende nauwkeurig bepaald kan worden, is een verwijzing naar een centrum met expertise in ictale SPECT te overwegen.

Referenties Ahnlide JA, Rosen I, Linden-Mickelsson TP (2007) Does SISCOM contribute to favorable seizure outcome after epilepsy surgery? Epilepsia 48:579-588. Dupont P, Van Paesschen W, Palmini A (2006) Ictal perfusion patterns associated with single MRI-visible focal dysplastic lesions: implications for the noninvasive delineation of the epileptogenic zone. Epilepsia 47:1550-1557. Goffin K, Dedeurwaerdere S, Van Laere KJ et al. (2008) Neuronuclear assessment of patients with epilepsy. Semin Nucl Med 38:227-239. Kapucu OL, Nobili F, Varrone A et al. (2009) EANM procedure guideline for brain perfusion SPECT using 99mTc-labelled radiopharmaceuticals, version 2. Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:2093-2102. Knowlton RC, Elgavish RA, Bartolucci A, et al. (2008) Functional imaging: II. Prediction of epilepsy surgery outcome. Ann Neurol 64:35-41. Van Paesschen W (2004) Ictal SPECT. Epilepsia 45 Suppl 4:35-40. Van Paesschen W, Dupont P, Sunaert S et al. (2007) The use of SPECT and PET in routine clinical practice in epilepsy. Curr Opin Neurol 20:194-202. Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 5

Wetenschappelijk onderzoek Door: Frans Leijten ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Het gamma aan EEG-signalen Er voltrekt zich een stille revolutie in het EEG-onderzoek door de ontdekking van de betekenis van hoogfrequente signalen voor informatie-uitwisseling tussen neuronale netwerken en voor het ontstaan van epileptische aanvallen. Deze revolutie beperkt zich vooralsnog tot het meten van EEG op het hersenoppervlak of in diepe hersenstructuren, hoewel het niet ondenkbeeldig is dat deze revolutie zich zal uitbreiden naar het gewone oppervlakte EEG. Het is niet verwonderlijk dat hoogfrequente oscillaties, zoals de zogenaamde gamma oscillaties (30-500 Hz), tot voor kort niet veel aandacht kregen. EEG-signalen worden lager van amplitude naarmate hun frequentie stijgt, waarschijnlijk omdat deze signalen in een klein fokaal gebied in de cortex worden gegenereerd. Ze zijn moeilijker van allerlei (spier, apparatuur)artefacten te onderscheiden. En de signalen moeten met hoge frequentie (1000-2000 Hz) worden bemonsterd om ze te kunnen meten. Voorts is het een enorme klus om ze te detecteren als het gaat om spontaan optredende oscillaties. Met hoogdoorlaatfilters van bijvoorbeeld 50 Hz, na opschroeven van de versterking, in een artefactvrij stuk corticogram, kan slechts met een halve seconde EEG als een epoch worden afgebeeld. Dat moedigt niet aan om meer dan enkele minuten van dit EEG op deze wijze te beoordelen.

kan zijn voor epilepsiechirurgie is het opwekken van hoogfrequente oscillaties door de single pulse techniek, waarover Maryse van ’t Klooster, technisch geneeskundige afgestudeerd aan de Universiteit Twente, schrijft. Het grote voordeel hiervan is dat de oscillaties voorspelbaar optreden in plaats van willekeurig, en toch dezelfde epileptische betekenis lijken te hebben (Van ’t Klooster et al., 2011).

Toch, het beoordelen van intracranieel EEG, het privilege van enkele academische ziekenhuizen in den lande die zich met epilepsiechirurgie bezighouden, kan niet meer zonder beschouwing van hoogfrequente (gamma) oscillaties. De bijdrage van Maeike Zijlmans, recent (cum laude) gepromoveerd op nieuwe diagnostische technieken bij epilepsiechirurgie, legt uit waarom hoogfrequente oscillaties belangrijk zijn voor ons begrip van epilepsie. Ze kunnen een nieuw licht werpen op het verschijnsel interictale pieken, wat van belang is voor iedere neuroloog die het EEG van epilepsiepatiënten beoordeelt. Maeike Zijlmans is inmiddels een autoriteit wat betreft de interpretatie van deze signalen en de betekenis voor het ontstaan van epileptische aanvallen (Zijlmans et al., 2011). Een andere toepassing die van betekenis

Referenties

Zullen gamma-oscillaties ook de wereld van het gewone EEG veroveren? Dat is niet ondenkbeeldig gezien enkele recente publicaties van de groep van het Montreal Neurological Institute (Andrade-Valenca et al., 2011). Dit is een ontwikkeling die er mogelijk toe gaat leiden om nadere analyse te doen van EEG en interictale pieken. Dan wordt de stille revolutie er een die iedereen die EEGs beoordeelt, niet meer kan ontgaan (Leijten, 2011).

Andrade-Valenca LP, Dubeau F, Mari F et al. (2011) Interictal scalp fast oscillations as a marker of the seizure onset zone. Neurology 77:524-531. Leijten FS (2011) EEG in the 21st century: Moving into the fast lane? Clin Neurophysiol Sep 20. [Epub ahead of print]. Van ‘t Klooster MA, Zijlmans M, Leijten FS et al. (2011) Time-frequency analysis of single pulse electrical stimulation to assist delineation of epileptogenic cortex. Brain 134:2855-2866. Zijlmans M, Jiruska P, Zelman R et al. (2011) High Frequency Oscillations as a new biomarker for epileptogenic tissue: pathophysiology and clinical relevance. Ann Neurol [in press]

www.epilepsieliga.nl Voor meer informatie over verschillende aspecten van de epilepsiezorg. 6 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek Door: Maeike Zijlmans ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Wat gebeurt er achter de scherm1 en van het EEG bij epilepsie? Het EEG bij patiënten met (focale) epilepsie toont elektrografische verschijnselen in de vorm van interictale pieken en aanvallen. Sinds een aantal jaren is er een nieuw epileptiform verschijnsel ‘bij’ gekomen, zichbaar na filteren van het EEG: de hoogfrequente oscillaties. De vragen die hier aan de orde komen zijn: wát bekijken we nu eigenlijk, wat gebeurt er en wat is de relatie tussen de verschillende verschijnselen in het EEG? Studies met EEG in combinatie met functionele MRI, MEG en diepte-EEG leren ons steeds meer hierover. Het lijkt zo eenvoudig: er is een ziek stukje hersenen van waaruit epileptische aanvallen ontstaan: een soort kortsluiting. En in datzelfde weefsel vinden soms ook kortstondige ontladingen plaats die niet altijd zichtbaar zijn in iemands gedrag of als aanval: de epileptiforme pieken. In de metafoor van de kortsluiting zijn de pieken de vonkjes die ervoor waarschuwen dat de stop door kan gaan slaan. Toch is deze voor de hand liggende verklaring niet sluitend: als de pieken korte ontladingen zijn en de aanvallen ontladingen die doorzetten, is het logisch dat hoe vaker de pieken optreden, des te groter de kans op een aanval. En niets blijkt minder waar: vooruitlopend op een aanval nemen de pieken juist enigszins af. En waar pieken zitten hoeft de aanval niet te ontstaan. We moeten dus verder kijken.

Hoogfrequente oscillaties Recent is het belang ontdekt van EEG signalen met frequenties hoger dan we gewend zijn om naar te kijken in een EEG (0,5-30 Hz), namelijk tussen de 80 en 500 Hz. Door het (diepte)EEG met hogere samplefrequentie te meten, de lagere frequenties weg te filteren en de amplitude te verdertigvoudigen, kunnen we ontladingen zien in de vorm van hoogfrequente oscillaties (HFOs), die voorkomen in het gebied waar de aanvallen vandaan komen en die juist wél toenemen voorafgaand aan aanvallen. Echter, er zijn ook verschillen in het voorkomen van HFOs en aanvallen en bovendien valt het op dat HFOs en pieken vaak samen voorkomen. Is er een causaal verband tussen deze drie signalen (pieken, HFOs en aanvallen) en zo ja, wat is dan de kip en wat is het ei? Of zijn het drie verschillende, los van elkaar staande uitingen van epileptogeen weefsel? In figuur 1 (pagina 8) wordt schematisch de relatie samengevat tussen de verschillende ontladingen op het niveau

van hersenweefsel, van een neuronaal netwerk en als gevolg van externe invloeden en de volgorde van optreden. Hieronder volgt een beschrijving.

Hersenweefsel Pieken en aanvallen kunnen beiden spreide naar normaal hersenweefsel. Dit lijkt anders voor epileptische HFOs, die (ook tijdens aanvallen) beperkt blijven tot één bepaald gebied. De fast ripples (boven 250 Hz) komen niet voor in gezond hersenweefsel en zijn een teken van een structurele verandering met abnormaal functionerende neuronengroepen. De frequenties van HFOs zijn vaak hoger dan de frequentie waarmee een neuron vuurt. Het is mogelijk dat HFOs niet allen het gevolg zijn van hypersynchroon vurende neuronen (welke gelijk kunnen vuren door bijvoorbeeld gap junctions), maar juist ook van niet in fase of zelfs asynchroon vurende neuronen. Pieken en aanvallen zijn daarentegen het gevolg van synchroon vurende neuronen en gaan over een groter gebied van de hersenschors. Dus op het niveau van netwerken in de hersenen is er meer overeenkomst tussen pieken en aanvallen. Echter, als we de gebieden waar pieken en HFOs voorkomen vergelijken met het ‘zieke’ gebied waarin aanvallen beginnen, dan is er een grotere overlap tussen HFOs en aanvalsbegin dan tussen pieken (irritatieve zone) en aanvalsbegin. Tevens zijn de gebieden waar HFOs voorkomen en het aanvalsbegin betere voorspellers voor uitkomst na chirurgie dan de irritatieve zone van pieken. Dit suggereert een verschillende pathofysiologie van pieken en HFOs, waarbij er overeenkomst lijkt tussen de pathofysiologie van HFOs en aanvallen.

Epileptogeen netwerk Bij het ontstaan van een aanval is naast lokaal ziek weefsel waarschijnlijk een epileptogeen netwerk betrokken.

1 Deze bijdrage is gebaseerd op de discussie van het proefschrift ‘new presurgical techniques to characterize the focus of epilepsy’ en het symposium ‘what lies beyond the epileptic EEG’. Wetenschappelijk onderzoek

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 7

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 1 De epileptische puzzel. Schematische weergave van de relatie tussen epileptiforme interictale pieken, epileptische hoogfrequente oscillaties en epileptische aanvallen. De overeenkomsten worden weerggeven op het niveau van hersenweefsel, neuronale netwerken en omgevingsfactoren, tesamen met de volgorde van optreden van de verschillende ontladingen.

Studies waarin simultaan EEG en functionele MRI (EEG-fMRI) wordt gemeten tonen betrokkenheid van de thalamus en epileptogene netwerken bij zowel interictale pieken als aanvallen. HFOs lijken eerder een marker van lokaal ziek weefsel. Niet alleen bij aanvallen, maar ook bij pieken kunnen klinische verschijnselen gezien worden. Dit is voor geïsoleerde HFOs (nog) niet gevonden. Wat betreft hun neuronale netwerken hebben pieken en aanvallen wellicht meer gemeen dan dat HFOs gemeen hebben met een van beide verschijnselen.

Externe invloeden De drie verschijnselen, pieken, HFOs en aanvallen, kunnen met elektrocorticale stimulatie opgewekt worden. Ze verschillen echter wat betreft hun reactie op antiepileptica en propofol: de aanvallen en HFOs nemen onder invloed van deze medicatie af, terwijl pieken juist toenemen. Wat anti-epileptische medicatie betreft is de overeenkomst tussen aanvallen en HFOs het grootst. 8 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Volgorde van optreden In ratten waarin spontane epileptische aanvallen optreden nadat eerst een status epilepticus is uitgelokt, blijken HFOs aan de eerste spontane aanval vooraf te gaan. HFOs nemen bij patiënten ook toe in de dagen en seconden voor aanvallen en ook tijdens het aanvalsbegin. Pieken nemen voor een aanval juist licht af, alhoewel sommige aanvallen beginnen met of na een piek(golf ). Andersom nemen pieken toe na aanvallen, terwijl het aantal HFOs niet verandert na aanvallen. Om de cirkel rond te maken: pieken en HFOs komen tegelijk voor, maar de piek begint vaak vóór de HFO en HFOs die samen met pieken voorkomen, vertonen een reactie op medicatie die anders is dan HFOs zonder pieken (en vergelijkbaar met pieken zonder HFOs). Als er een causaal verband bestaat, dan lijkt het meer voor de hand te liggen dat pieken HFOs uitlokken dan andersom. Anderzijds worden er vrijwel geen HFOs gezien vlak na een piek (tijdens de golf ). Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek Discussie Pieken, HFOs en aanvallen zijn aan elkaar gerelateerd, maar vertonen een verschillend gedrag. Gezien vanuit het perspectief van de hersenen, lijken pieken en aanvallen meer overeen te komen dan HFOs. Dit past in de hypothese dat pieken en aanvallen een soort eindproduct zijn van een instabiel netwerk, terwijl HFOs een teken van lokaal veranderd weefsel zijn. Als anti-epileptica worden verminderd, nemen het aantal HFOs en aanvallen toe, wat gezien kan worden als een gevolg van instabiliteit van het weefsel en het epileptogene netwerk. In termen van netwerk analyse is bekend dat een hoge synchronisatie interictaal een voorspeller is voor de kans op aanvallen. De toename van HFOs voorafgaand aan aanvallen kan gezien worden als teken van instabiliteit van het weefsel waardoor de kans op aanvallen toeneemt. Het is moeilijker om te begrijpen dat onder deze omstandigheden de pieken juist afnemen.

Het is mogelijk dat pieken een inhiberende rol hebben en dat de inhibitie afneemt voor het optreden van een aanval. Pieken nemen toe na aanvallen. Dit kan een uitwas zijn van de ritmisch voorkomende pieken tijdens aanvallen, maar het is ook mogelijk dat pieken de aanval helpen beëindigen. Als laatste: HFOs en pieken komen samen voor, waarbij de piek de HFO uit lijkt te lokken. Na de piek is er juist een afname van HFOs. Wederom een teken van inhibitie? Of moeten we de relatie piek en HFO zien als de good cop – bad cop van het epileptogene weefsel?

Tot slot De onderlinge relatie tussen pieken, HFOs en aanvallen is een complexe puzzel en veel vragen zijn nog onbeantwoord. Meer kennis over deze relatie opent een deur naar een beter begrip van de pathofysiologie van epilepsie.

Door: Maryse van ’t Klooster ([email protected]), neurologie en neurochirurgie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Single Pulse elektrische stimulatie: analyse van uitgelokte responsies om de epileptogene zone af te grenzen In de wereld van de epilepsiechirurgie is men continu op zoek naar betere pre-operatieve markers van de epileptogene zone. Bij voorkeur is deze marker non-invasief te bepalen, echter in geval van voorafgaande intracraniële EEG monitoring ligt de vraag iets anders. Hoe kunnen we de monitoringsperiode zo kort mogelijk houden en toch zo veel mogelijk informatie over het epileptische focus verzamelen, zelfs wanneer er geen aanvallen optreden? Hiervoor kan ‘Single Pulse’ elektische stimulatie worden gebruikt.1 Patiënten met medicamenteus onbehandelbare focale epilepsie komen in aanmerking voor epilepsiechirurgie. In geval van een complexe casus, wanneer er onvoldoende congruentie is tussen de verschillende pre-operatieve onderzoeken, zoals video-EEG, MRI, MEG, PET en (ictale) SPECT (Carreño et al., 2008), vindt voorafgaand aan

de operatie langdurige invasieve monitoring met behulp van EEG plaats (elektrocorticogram, ECoG). Hierbij worden er intracraniele elektroden geplaatst om de oorsprong van spontane aanvallen (seizure onset zone, SOZ) te bepalen. Tevens worden de aangrenzende functioneel belangrijke gebieden zoals die voor taal en motoriek in

1 Dit onderzoek is recentelijk gepubliceerd als ‘Time-frequency analysis of single pulse electrical stimulation to assist delineation of epileptogenic cortex’ door Maryse A. van ’t Klooster, Maeike Zijlmans, Frans S. S. Leijten, Cyrille H. Ferrier, Michel J. A. M. van Putten, Geertjan J. M. Huiskamp, Brain 2011 (online beschikbaar via DOI: 10.1093/brain/awr211). Wetenschappelijk onderzoek

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 9

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 1 Uitgelokte responsies in de drie frequentiebanden Spikes (S), Ripples (R) en Fast Ripples (FR) weergegeven in het ‘Event Related Spectral Pertubation’ (ERSP) figuur (A) en het corresponderende visuele ECoG signaal in de drie frequentie banden (B, en C). Het ERSP is gedefinieerd voor een tijdsinterval (x-as) van [-1:1s ms] rondom stimulatie en een frequentie-interval (y-as) van [10:520 Hz]; het toont een responsie als significant (p=0.05) verschil in vermogen na stimulatie ten opzichte van de periode voor stimulatie (baseline). Het toegenomen vermogen van het signaal is zichtbaar als oranje/rood, geen verandering als groen, afname hiervan als blauw. kaart gebracht, zodat deze gebieden bij operatie gespaard kunnen worden. Er bestaat tijdens de registratie van het ECoG een zekere tijdsdruk, aangezien langdurige implantatie van elektroden behalve een hoge belasting voor de patiënt ook een toenemende kans op complicaties (infectie, bloeding) met zich mee brengt (Leijten et al., 2006). De vraag is of de duur van de registratie korter kan door de inzet van een diagnostische methode die onafhankelijk is van spontane aanvallen en toch informatie verschaft over de locatie van de epilepto-gene zone. In 2002 beschrijven Valentín et al. (2002) voor het eerst een nieuw stimulatie protocol, Single Pulse electrical stimulation (SPES). SPES is een stimulatiemethode die gebaseerd is op de onderliggende hypothese van epilepsie: de veranderde corticale exciteerbaarheid en overmatige synchronisatie van neuronen. Met SPES kunnen verlate responsies (pieken met een duur langer dan 200ms na stimulatie) worden uitgelokt. Deze late pieken komen juist voor in de SOZ. Het protocol dat in dit onderzoek werd toegepast bestaat uit stimulatie over twee naburige electroden met tien achtereenvolgende zeer korte elektrische pulsen van 1 ms, met een intensiteit van 4-8 mA en een interval van 5 s (Valentín et al., 2002). De late responsies worden visueel gedetecteerd in de typische EEG frequentierange van 1-80 Hz. Het vermoeden bestaat dat deze late responsies ook hoogfrequente eigenschappen met een frequentie groter dan 80 Hz zouden kunnen bevatten. In een muismodel zijn dergelijke uitgeloke hoogfrequente 10 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

oscillaties (HFOs, 80-520 Hz) namelijk al eerder beschreven (Rolston et al., 2010). Daarnaast zijn bij patiënten met epilepsie spontane HFOs (Ripples (R) 80-250 Hz, Fast Ripples (FR) 250-500 Hz) in het ECoG uitgebreid beschreven (Bragin et al., 2010). Deze blijken in hoge mate gerelateerd aan de SOZ. De door SPES uitgelokte HFO responsies zouden zoals de spontane HFOs visueel beoordeeld moeten kunnen worden. Visuele beoordeling is echter zeer tijdrovend en vereist specifieke expertise. In dit onderzoek werd nagegaan of de klinische bruikbaarheid en specificiteit van SPES voor het afgrenzen van de epileptogene zone verbeterd kon worden door: 1) het toevoegen van de HFO-component aan de analyse en 2) het toepassen van een gecomputeriseerde tijd-frequentie analyse.

Het onderzoek Er werd in de periode 2008 tot 2010 bij dertien patiënten (leeftijd gemiddeld 21 jaar) langduringe monitoring met elektocorticografie uitgevoerd op de Intensieve Epilepsie Monitoring Unit van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Bij deze patiënten werd volgens de klinische standaard het SPES protocol (10x, 1 ms, 4-8 mA, 0.2 Hz over paren van twee naburige elektroden, systematisch alle grid elektroden (gemiddeld 46 paren) afgaand) uitgevoerd en visueel geanalyseerd. Daarnaast werd systematisch een tweede sessie met hoge sample-frequentie (2048 Hz) uitgevoerd ter bevestiging van de resultaten. Vervolgens werd voor alle patiënten zowel de SOZ die werd bepaald op basis van het ECoG en de resectie uitgedrukt in (verwijderde) ECoG elektroden. Voor patiënten met een post-operatief vervolgonderzoek van meer dan Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek twaalf maanden werd de uitkomst na operatie bepaald volgens de Engel classificatie (I- IV). Na voorbewerking van de ECoG signalen werd een tijdfrequentie (TF) analyse gebaseerd op Morelet Wavelets uitgevoerd (Delorme & Makeig, 2004). Dit resulteerde in een Event Related Spectral Pertubation (ERSP) figuur (figuur 1, pagina 10). Deze ERSP figuren werden vervolgens beoordeeld door twee onafhankelijk beoordelaars op de aanwezigheid van uitgelokte responsies in de S(spike)-band (10-80Hz), R(ripple)-band (80-250Hz) en FR(fast ripple)-band (250-520 Hz). De consensus tussen de beoordeelaars werd bepaald, met een kappawaarde k. Bij een k kleiner dan 0.4 werden de betreffende datasets niet meegnomen in het vervolg van de analyse. De op basis van de consensus geselecteerde uitgelokte responsies in de S-, R- en FR-band werden gebruikt voor de analyse. Als resultaat van deze analyse werd de relatie tussen de in de S-, R- en FR-band uitgelokte responsies en de SOZ uitgedrukt in sensitiviteit, specificiteit and positief voorspellende waarde. Ook werd de relatie tussen de in de S-, R- en FR-band uitgelokte responsies en de relatie met de uitkomst (wel/niet aanvalsvrij) naar aanleiding van het tijdens de operatie verwijderde hersenweefsel geanalyseerd. Voor dit laatste werden de patiënten met bekende uitkomst verdeeld in twee groepen; patiënten met een goede uitkomst (Engel I, geen epileptische aanvallen meer) versus patiënten met een slechte uitkomst (Engel II-IV, er zijn nog aanvallen tot en met de epilepsie is verergerd).

Resultaten In figuur 2 is de relatie tussen de in de S-, R- en FR-band uitgelokte responsies en de SOZ en de resectie weergegeven voor een patiënt met temporaalkwabepilepsie. De resultaten van de dertien patiënten die deelnamen aan dit onderzoek voor wie S, R en FR werden opgewekt door SPES zijn weergegeven in tabel 1 (pagina 12). De resultaten van de relatie tussen de SOZ en de door TF-SPES uitgelokte S, R en FR zijn weergeven in tabel 1A. De resultaten van de analyse van de relatie tussen de SOZ, de uitgelokte FR en de uitkomst na operatie zijn weergegeven in tabel 1B (pagina 12).

Discussie Ondanks dat het hier een een kleine, zeer heterogene, patiëntenpopulatie, betrof (zowel kinderen als volwassen, verschillende anatomische locaties en oorzaken van de epilepsie) is de trend dat uitgelokte FR een potentiele marker is voor de SOZ duidelijk waarneembaar. Ook wordt dit type onderzoek beperkt door de gedeeltelijke bedekking van het brein door de geïmplanteerde elektroden en door het feit dat patiënten jaren na hun operatie nog Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 2 Resultaat van tijd-frequentie single pulse electrical stimulation voor Spikes (S), Ripples (R) en Fast Ripples (FR) van een patiënt met temporaakwabepilepsie, met goede uitkomst na operatie. Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 11

Wetenschappelijk onderzoek Mediane Sensitiviteit

Mediane Specificiteit

Mediane PPV

S

100%

17%

17%

R

100%

41%

26%

FR

67%

79%

37%

A

SOZ (n=11)*

Engel I Engel II-IV (n=4) (n=5)

B

Uitkomst Complete verwijdering SOZ (n=9) FR <50% verwijderd

Totaal

2

4

4

2

5

7

* Van één patiënt kon de SOZ niet worden bepaald. Tabel 1A (links) Relatie van door tijd-frequentie single pulse electrical stimulatian (TF-SPES) uitgelokte responsies Spikes (S), Ripples (R) en Fast Ripples (FR) met de seizure onset zone (SOZ), uitgedrukt in de mediaan van de sensitiviteit, specificiteit en de positief voorspellende waarde (PPV). Tabel 1B (rechts) Relatie tussen de SOZ, en door TF-SPES uitgelokte FR met uitkomst na operatie. oscillations in epileptic brain. Current opinion in Neurology 23(2):151–156. Carreño M, Lüders HO (2008) General principles of presurgical evaluations, in Textbook of Epilepsy Surgery. Editor: H.O. Lüders. Informa Healthcare, London, UK, 409-420. Delorme A, Makeig S (2004) EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single-trial EEG dynamics including independent component analysis. Journal of Neuroscience Methods 134:9-21. Conclusie Er werd aangetoond dat de tijd-frequentie analyse van SPES Leijten, FSS et al. (2006) Intracranieel eeg-onderzoek met elektrodematjes ten behoeve van epilepsiechirurgie; kan helpen bij het afgrenzen van de epileptogene zone resultaten bij de eerste 22 patiënten. Nederlands Tijdschrift met de uitgelokte FR als een potentiële specifieke nieuwe voor Geneeskunde 150(43):2378-2385. marker. De mate van congruentie tussen de resultaten Rolston JD et al. (2010) Spontaneous and evoked highvan de tijd-frequentie analyse en SPES met de overige frequency oscillations in the tetanus toxin model of epionderzoeken kan een belangrijke bijdrage leveren aan de lepsy. Epilepsia 51(11):2289-2296. voorspelling van de locatie van de epileptogene zone en Valentín A, Anderson M, Alarcón G et al. (2002) daarmee de uitkomst van de operatie. Responses to single pulse electrical stimulation identify Referenties epileptogenesis in the human brain in vivo. Brain Bragin A, Engel J (Jr), Staba RJ (2010) High-frequency 125(8):1709-1718. anti-epileptica gebruiken. Een belangrijk aandachtspunt voor routinematige klinische implementatie van deze analyse methode is volledige automatisering van de detectie van de S, R and FR in de ERSP figuren met de hoop dat in de toekomst het gebruik van TF-SPES tijdens acute corticografie op de operatiekamer mogelijk wordt. Hiermee zou de noodzaak van intensieve invasieve monitoring in bepaalde gevallen beperkt kunnen worden.

Harry Meinardi proefschriftprijs Op voorspraak van haar Wetenschappelijke Adviesraad stelt het Nationaal Epilepsie Fonds een proefschriftprijs in voor het beste proefschrift. De naam van deze proefschriftprijs is verbonden aan een bekendheid die toonaangevend is geweest in de epilepsiewereld: prof. dr. Harry Meinardi. De prijs wordt om het jaar uitgereikt aan een promovendus die een baanbrekend proefschrift heeft gepubliceerd, waarmee mensen met epilepsie verder komen. Proefschriften (uit 2010 en 2011) kunnen in drievoud worden ingediend door de promotoren van de promovendi en vóór 1 januari 2012 worden verstuurd naar: Directiesecretariaat Nationaal Epilepsie Fonds, Postbus 270, 3990 GB HOUTEN. Kijk op www.epilepsiefonds.nl voor meer informatie. 12 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek Door: Michel van Putten ([email protected]), neurologie, Medisch Spectrum Twente en klinische neurofysiologie, MIRA-Institute for Biomedical Engineering and Technical Medicine, Universiteit Twente, Enschede.

Hoogfrequente oscillaties: dierexperimenteel onderzoek Hoogfrequente oscillaties zijn meer en meer van belang bij de boordeling van de epileptogene processen die ten grondslag liggen aan de afwijkende patronen in het (intracraniële) EEG. Zo is er een sterke associatie tussen de resectie van die gebieden waar zeer vaak hoogfrequente oscillaties optreden en aanvalsvrijheid. Hierbij lijken met name de netwerken die ‘fast ripples’ genereren primair verantwoordelijk te zijn voor de ictogenese. Hier wordt een kort overzicht gegeven van de bijdragen uit het dierexperimenteel onderzoek aan deze ontwikkelingen. Hoogfrequente oscillaties (HFOs, 100-800 Hz) zijn een uiting van het optreden van sterke synchronisatie in relatief kleine neuronale netwerken (Buzsaki et al., 1992; Jiruska et al., 2010a). Deze oscillaties kunnen als fysiologisch verschijnsel optreden, bijvoorbeeld in de sensibele cortex bij het verwerken van input of in de hippocampus tijdens diepe slaap. Deze fysiologische hoogfrequente oscillaties worden ripples genoemd. Ripples worden voornamelijk gegenereerd door piramidecellen, duren kort (10-30 ms) en hebben frequenties van 100-200 Hz. Ze spelen waarschijnlijk een rol bij geheugenformatie en -consolidatie.

niet opgehelderd. Een van de hypothesen is out of phase firing. Een individuele piramidecel heeft een maximale vuurfrequentie van ongeveer 300 Hz. Als echter groepen piramidecellen met een vast faseverschil vuren kan bijvoorbeeld een dubbele frequentie (600 Hz) gemeten worden. Mogelijk zijn bij de generatie van FR ook gapjuncties of niet-synaptische effecten betrokken. Nietsynaptische koppelingen kunnen bijvoorbeeld gerealiseerd worden door ephaptische transmissie of door directe elektrische beïnvloeding van neuronale populaties (Jefferys, 2010).

Temporaalkwabepilepsie model Er zijn verschillende mechanismen beschreven die deze hoogfrequente oscillaties kunnen genereren. In-vivo metingen in de hippocampus toonden dat ripples gegenereerd kunnen worden door snelle inhiberende postsynaptische potentialen op piramidecellen, afkomstig van locale interneuronen (Ylinen, 1995); anderen suggereren een belangrijke rol voor axo-axonale gap-juncties (Draguhn et al., 1998).

Fast ripples Hoogfrequente oscillaties die worden geassocieerd met pathologie worden fast ripples (FR) genoemd. Deze hebben frequenties van 250-800 Hz en zijn waargenomen bij veldpotentiaalmetingen in de hippocampus en entorhinale cortex van ratten met insulten. In dierexperimentele modellen van chronische epilepsie komen FRs ook voor in de latente periode, voorafgaand aan het eerste spontane insult, en dan specifiek in de seizure onset zone (SOZ). Het ontstaansmechanisme van de FRs is waarschijnlijk anders dan die van de ripples. FRs worden mogelijk veroorzaakt door hypersynchroon vuren van piramidecellen in een relatief klein gebied, ongeveer 1 kubieke mm. De oorzaak van deze pathologische synchronisatie is nog Wetenschappelijk onderzoek

Bij dierexperimentele modellen van temporaalkwabepilepsie kan celschade worden geïnduceerd met kainate of pilocarpine, waardoor afwijkingen ontstaan die vergelijkbaar zijn met humane hippocampale sclerose (Bragin et al., 2004). Bij deze experimentele modellen ontstaat eerst een status epilepticus. Vervolgens treden na een latentieperiode van ongeveer twee weken spontane insulten op. Verlies van neuronen in het pilocarpine model kan leiden tot FR, waarbij deze vooral ontstaan in gebieden met ripple activiteit (Foffani et al., 2007). Bij modellen waarbij intrahippocampaal tetanus toxoid wordt toegediend (Jiruska et al., 2010b), kunnen ook FR optreden. Bij dit model wordt overigens geen hippocampale sclerose gezien. In deze studie met ratten bleken de interictale FR een betrouwbaardere maat voor de locatie van de primair epileptogene zone dan de aanwezigheid van interictale ontladingen (pieken of scherpe golven) of ripples. Analoge bevindingen werden recent gerapporteerd bij kinderen met focale epilepsie (Akiyama et al., 2011).

Pathofysiologische processen De pathofysiologische processen die verantwoordelijk zijn voor de transities van interictale naar ictale activiteit, Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 13

Wetenschappelijk onderzoek waarbij de netwerken die de FR genereren een essentiële rol lijken te spelen, zijn nog niet goed begrepen. Interessant in dit kader is een recente publicatie van Stead et al. (2010). Bij elektrocorticografieën met micro-elektroden (40 um in diameter) stelden zij vast dat bij patiënten met epilepsie regelmatig zeer kleine neuronale populaties werden gezien met lokaal abnormale activiteit, waaronder FR, maar ook micro-periodieke ontladingen en micro-insulten. Met name in en rond de SOZ werden deze vaak waargenomen, en veel minder vaak in andere gebieden. In hetzelfde artikel worden metingen gepresenteerd van een tweetal patiënten zonder epilepsie (met ernstige aangezichtspijn, waarbij ook corticografieën werden verricht), waarbij ook een enkele maal deze focale afwijkingen werden gezien, echter veel minder frequent. De hypothese van de auteurs is dat bij patiënten met epilepsie er een voldoende aantal gebiedjes (‘microdomeinen’) aanwezig moet zijn met deze zeer focale pathologische activiteit, die tijdens de ictale fase ‘fuseren’, en zo een voldoende groot deel van de cortex pathologisch laten synchroniseren zodat er daadwerkelijk klinische verschijnselen ontstaan. Hier dringt zich de vergelijking met materiaaldefecten op: als dit er enkele zijn, worden de eigenschappen niet significant beïnvloed, echter bij een te groot aantal (kleinere) defecten kunnen er daadwerkelijk scheuren ontstaan. Welke processen bij epilepsie tot dit samengaan van de microdomeinen leiden wordt niet beantwoord. Een mogelijke kandidaat is het extracellulaire kalium: als cellen pathologisch vaak vuren, neemt de extracellulaire kalium-concentratie toe, omdat de Na/K pomp en de kalium-bufferingcapaciteit van de gliacellen onvoldoende is. Via de extracellulaire ruimte kunnen dan ook de kaliumgradiënten bij naburige cellen veranderen, wat dan mogelijk leidt tot pathologisch vuurgedrag (Fröhlich et al., 2008).

Tot slot Naast dierexperimenteel onderzoek worden ook in toenemende mate computersimulaties toegepast om meer inzicht te krijgen in de epileptogenese (Lytton, 2008; Van Drongelen et al., 2007) en de rol van FR (Ibarz et al., 2010). Ook op de Universtieit Twente vindt dit plaats (Visser et al., 2010). Het is de verwachting dat een dergelijke multi-disciplinaire aanpak op termijn zal leiden tot meer inzicht in de pathofysiologie van de overgang van interictale naar ictale activiteit en de rol van HFOs, met name FR. Vooralsnog is de vraag of FRs een epifenomeen zijn, of dat de mechanismen die deze genereren essentieel zijn voor de generatie van epilepsie en ictale activiteit. Wel mag gesteld worden dat de ontdekking van deze hoogfrequentie oscillaties belangrijk bijdraagt aan

14 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

het inzicht in epileptogenese en de chirurgische behandeling van focale epilepsie.

Referenties Akiyama T, McCoy B, Go CY et al. (2011) Focal resection of fast ripples on extraoperative intracranial EEG improves seizure outcome in pediatric epilepsy. Epilepsia 52(10):1802-1811. Bragin A, Wilson CL, Almajano J et al. (2004) Highfrequency oscillations after status epilepticus: epileptogenesis and seizure genesis. Epilepsia 45:1017-1023. Buzsaki G, Horvath Z, Urioste R et al. (1992) Highfrequency network oscillation in the hippocampus. Science 256:1025-1027. Draguhn A, Traub RD, Schmitz D et al. (1998) Electrical coupling underlies high-frequency oscillations in the hippocampus in vitro. Nature 394:189-192. Foffani G, Uzcategui YG, Gal B et al. (2007) Reduced spike-timing reliability correlates with the emergence of fast ripples in the rat epileptic hippocampus. Neuron 55:930-941. Fröhlich F, Bazhenov M, Iragui-Madoz V et al. (2008) Potassium Dynamics in the Epileptic Cortex: New Insights on an Old Topic. Neuroscientist 14:422. Ibarz JM, Foffani G, Cid E et al. (2010) Emergent Dynamics of Fast Ripples in the Epileptic Hippocampus, The Journal of Neuroscience 30(48):16249-16261. Jefferys JG (2010) Advances in understanding basic mechanisms of epilepsy and seizures. Seizure 19:638-646. Jiruska P, Powell AD, Chang WC et al. (2010a) Electrographic high-frequency activity and epilepsy. Epilepsy Research 89:60-65. Jiruska P, Finnerty GT, Powell AD et al. (2010b) Epileptic high-frequency network activity in a model of non-lesional temporal lobe epilepsy. Brain 133:1380-1390. Lytton WW (2008) Computer modelling of epilepsy. Nature Rev Neuroscience 9:626-629. Stead M, Bower M, Brinkmann BH et al. (2010) Microseizures and the spatiotemporal scales of human partial epilepsy. Brain 133:2789-2797. Van Drongelen W, Lee HC, Stevens RL et al. (2007) Propagation of seizure-like activity in a model of neocortex. Journal of Clinical Neurophysiology 24(2):182-188.   Visser S, Meijer HGE, Lee HC (2010) Comparing epileptiform behavior of mesoscale detailed models and population models of neocortex. Journal of Clinical Neurophysiology 27(6):471-478.  Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z et al. (1995) Sharp waveassociated high-frequency oscillation (200 Hz) in the intact hippocampus: network and intracellular mechanisms. J. Neurosci 15:30-46.

Wetenschappelijk onderzoek

Historische wetenswaardigheden Door: Willy Renier ([email protected]), emeritus hoogleraar Epileptologie en Paul Eling, Donderscentrum voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.

Uit de geschiedenis van de maligne kinderepilepsieën: het Ohtahara syndroom In 1976 beschreef de Japanse kinderneuroloog Shunsuke Ohtahara voor het eerst een van de meest dramatische vormen van epilepsie die vroeg na de geboorte ontstaat. Met zijn klinische observatie van kinderen met de, vaak in clusters voorkomende, typische tonische spasmen en het karakteristieke EEG toonde hij aan dat deze vorm van epilepsie verschilde van de salaamkrampen die horen bij het syndroom van West. neurowetenschap en Kinderneurologie’ op binnen het Instituut voor Neurobiologie van dezelfde universiteit, waar hij tevens hoofd en hoogleraar werd. Hij was een groot voorstander van de scheiding tussen kindergeneeskunde en kinderneurologie en heeft zich daar zeer voor ingezet. Dit resulteerde in 1992 in de oprichting van de eerste kinderneurologische afdeling in Japan in Okayama. In 1995 gaf hij zijn leerstoel op en vertrok naar de Kibi International University in Takahashi, niet ver van Okayama. Daar werd hij hoogleraar Kindergeneeskunde en Kinderneurologie. In 1961 was hij een van de oprichters van de Japanse Vereniging voor Kinderneurologie. Voor zijn werk heeft hij vele onderscheidingen gekregen, zoals de Taro Kimura Prijs (1995) van de Japanse Epilepsie Associatie. Zie voor een beschrijving van het belang van Ohtahara voor de kinderneurologie de publicatie van Nihei (2004).

De nadruk op neurofysiologie

Shunsuke Ohtahara

Shunsuke Ohtahara Shunsuke Ohtahara is geboren in 1930 in Okayama, een stad in het zuiden van Japan. Daar studeerde hij geneeskunde en haalde hij in 1956 zijn artsexamen. Hij zette zijn studie voort onder leiding van professor Eiji Hamamoto op de afdeling kindergeneeskunde van de medische faculteit van de universiteit van Okayama en promoveerde in 1961. In de periode 1970-1978 werkte hij daar als assistant professor, later ook in de kindergeneeskunde (1978-1979). Hij richtte daarna een nieuwe afdeling ‘OntwikkelingsHistorische wetenswaardigheden

Ohtahara heeft zich in zijn onderzoek vooral gericht op het normale neurofysiologische ontwikkelingsproces en de stoornissen daarin zoals die tot uiting komen bij epilepsie bij kinderen. De neurofysiologische technieken heeft hij zichzelf eigen gemaakt. Zijn oorspronkelijke strategie was om het ontwikkelingspatroon in het EEG van normale pasgeborene tot oudere kinderen in de tijd vast te leggen, waarvoor hij soms jaarlijks registreerde, soms zelfs maandelijks. Later voegde hij voor het bestuderen van de cross-sectionele en longitudinale ontwikkeling nieuwe technieken toe, zoals coherentie analyse en topografische mapping en bestudeerde verschillende vormen van evoked potentials. De data en de inzichten die hij in deze studies van normale kinderen opdeed, werden gebruikt als normatieve basis voor de bestudering van kinderen met epilepsie. Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 15

Historische wetenswaardigheden

Figuur 1 Suppression burst EEG patroon. Ohtahara startte een nieuwe lijn van denken in de epileptologie van kinderen door een relatie te leggen tussen de aard van de epileptische verschijnselen en de staat van de neurofysiologische ontwikkeling van de hersenen. Hij was ervan overtuigd dat de expressie van de epilepsiesyndromen het resultaat moest zijn van een interactie tussen de neurofysiologische rijping van de hersenen enerzijds en exogene factoren anderzijds. De overgang tussen de syndromen van Ohtahara, West en Lennox-Gastaut die hij in longitudinale studies observeerde, brachten hem er toe om dit omvattende idee van leeftijdsafhankelijke epileptische encefalopatieën te beschrijven. Deze ontwikkelingsbenadering heeft een grote invloed gehad op de bestudering van de kinderepilepsieën.

Het Ohtahara syndroom Ohtahara ontdekte dat bij enkele heel jonge kinderen (binnen tien dagen na de geboorte) aanvallen van ‘spasmen’ voorkwamen, die klinisch en electro-encefalografisch verschilden van de infantiele spasmen bij kinderen met het syndroom van West. Zijn originele publicatie in 1976 van een klein aantal kinderen verscheen in een Japans medisch tijdschrift en kreeg daardoor aanvankelijk niet de internationale aandacht die het verdiende. In 1978 kwam er een Engelse publicatie (Ohtahara, 1978), maar pas in 1989 werd het syndroom als nieuwe entiteit opgenomen in de classificatie van de International 16 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

League against Epilepsy (ILAE). In 1978 beschreven Ohtahara (Ohtahara, 1978) en, onafhankelijk van hem, Aicardi & Goutières (1978) een epilepsiesyndroom dat gekenmerkt werd door een begin op vroeginfantiele leeftijd, een ernstige encefalopathie, frequente aanvalletjes, soms in clusters, en een typisch interictaal EEG met het suppression bursts fenomeen (figuur 1). Ohtahara noemde dit ziektebeeld vroeginfantiele epileptische encefalopathie (early infantile epileptic encephalopathy, EIEE). Alle kinderen die hij bestudeerde, hadden een ernstige hersenaandoe­ning, korte tonische aanvallen (die op krachtige salaamkrampen lijken) en in een latere fase vaak ook nog andere aanvalletjes (focale motorische, myoclonische of complex partiële aanvallen). Aicardi & Goutières (1978) legden meer de nadruk op de myoclonische aanvalletjes en noemden het ziektebeeld de vroege myoclonische epilepsie (early myoclonic epilepsy, EME). Beide klinische beelden hebben eenzelfde interictale EEG, gekenmerkt door een suppression bursts tracee. De suppressie bestaat uit een vlak tracee met een duur van 3-15 seconden, de bursts worden gevormd door gegeneraliseerde onregelmatige pieken, scherpe golven en piekgolfcomplexen. Het ictale EEG toont diffuse desynchronisatie. Ook kunnen locale scherpe golfontladingen of paroxysmale ritmische activiteit gezien worden, die kunnen passen bij fout aangelegde hersenschorsgebieden. Overeenkomsten en verschillen Historische wetenswaardigheden

Historische wetenswaardigheden Kenmerken

EIEE

EME

Begin

< 28 d - 25 m >

< 12 d - 3 m >

Aanvalstype

repetitieve tonische spasmen sporadische verspreide myoclonieën partiële aanvallen

frequente myoclonische aanvallen (massieve, fragmentaire, verspreide) late tonische spasmen partiële aanvallen

EEG

periodische suppression-bursts

periodische suppression-bursts

Verloop

fataal of ernstige retardatie overgang naar West-syndroom of multifocale epilepsie

fataal of ernstige retardatie met cerebral palsy en verworven microcefalie

Etiologie

onbekend; cerebrale malformatie van diverse origine

onbekend; cerebrale spongio­se of atrofie genetische/metabole stoornissen

Therapie

resistent

resistent

Tabel 1 Overeenkomsten en verschillen tussen early infantile epileptic encephalopathy (EIEE) en early myoclonic epilepsy (EME). tussen EIEE en EME zijn samengevat in tabel 1 (Renier, 1995 en 2003). Ohtahara toonde aan dat EIEE de eerste fase kan zijn van een verdere ontwikkeling van de epilepsie naar een syndroom van West of (minder frequent) naar een infantiele myoclonische epilepsie. Vanaf drie maanden verandert dan het waak-EEG geleidelijk in een hypsaritmie tracee of een multifocaal epileptisch tracee, terwijl in de slaap het suppression bursts tracee nog kan worden gezien. Ohtahara vond naast bovengenoemde afwijkingen ook locale afwijkingen in de vorm van epileptische pieken in het EEG.

Prognose en behandeling In de serie van Aicardi en Goutières (1978) komen enkele gevallen voor met meerdere kinderen in eenzelfde familie, wat een genetische component suggereert. De ontdekking in de laatste decennia van associaties van epilepsie met genetische mutaties (Kato et al., 2007) is wetenschappelijk interessant maar is voorlopig voor de prognose en behandeling van deze zeer ernstige kinderepilepsieën van ondergeschikt belang. De behandeling bestaat meestal uit valproaat, soms fenobarbital, al dan niet met een benzodiazepine (nitrazepam of clonazepam) als breedspectrum behandeling, maar het resultaat valt vaak tegen. De behandeling met pyridoxalfosfaat wordt buiten Japan weinig toegepast. ACTH en corticosteroïden Historische wetenswaardigheden

hebben geen effect en langdurig gebruik kan zelfs negatief uitpakken op de reeds beperkte ontwikkeling. Bij een duidelijke myoclonische component kan een trial met levetiracetam zinvol zijn. De prognose is somber. Sommige kinderen overlijden in de eerste levensmaanden.

Referenties Aicardi J, Goutières F (1978) Encéphalopathie myoclonique néonatale. Rev EEG Neurophysiol 8: 99-101. Kato M, Saitoh S, Kamei A et al. (2007) A longer polyalanine expansion mutation in the ARX gene causes early infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst pattern (Ohtahara syndrome). Am J Hum Genet 81:361-366. Nihei K (2004) Founders of Child Neurology in JapanShunsuke Ohtahara. Brain and Development 26:71-72. Ohtahara S (1978) Clinico-electrical delineation of epileptic encephalopathies in childhood. Asian Med J 21:499-509. Renier WO (1995) The malignant epilepsies of childhood and adolescence. In: A.P. Aldenkamp, F.E. Dreifuss, W.O. Renier, Th.P.B.M. Suurmeijer, eds. CRC Press, Florida. Chapter 4, pp. 43-58. Renier WO (2003) Kinderepilepsie Handboek. Een beknopte leidraad voor de praktijk. Academic Pharmaceutical Productions BV. Hoofdstuk 3: Maligne kinderepilepsieën, pp. 41-126. Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 17

Verantwoorde epilepsiezorg Casuïstiek Door: Hans Strooker ([email protected]), tandheelkunde, Universitair Medisch Centrum Groningen en Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.

Orale implantologie en epilepsie Bij aanvallen komt het regelmatig voor dat patiënten tanden of kiezen verliezen. Orale implantologie is een snel groeiend en dynamisch vakgebied in de tandheelkunde en kaakchirurgie. Het gebruik van orale implantaten (kunstwortels, meestal van titanium) heeft in de afgelopen twintig jaar een enorme vlucht genomen en is van grote waarde bij de behandeling van patiënten met epilepsie. Bij Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) in Heemstede worden we regelmatig geconfronteerd met mensen die vooral bij atone aanvallen voortanden en kiezen verliezen door de extreme krachten die hierbij ontstaan. Deze moeten worden vervangen met goed vastzittende prothetische voorzieningen zoals implantaten. Toch blijft ook dan het risico; patiënten kunnen opnieuw vallen met als gevolg beschadiging van de implantaten (figuur 1). Daarnaast is er de invloed van de vele anti-epileptica op het tandvlees en bot. Een ander groot probleem is wanneer mensen een volledige gebitsprothese hebben en door een sialorroe en spastische mondbewegingen deze gebitsprothese op de grond valt en er daarna bijvoorbeeld met de rolstoel over heen gereden wordt. Ook hier zijn implantaten ter fixatie gewenst. Als pijlers voor kroon en brugwerk en als houvast onder uitneembare gebitsprothesen (drukknop kliksysteem) zijn deze onmisbaar geworden voor het herstel van de functie, de stabiliteit en de esthetiek van de menselijke dentitie. Overige risicofactoren zijn de multifactoriële aandoeningen zoals parodontitis en peri-implantitis (ontsteking rondom implantaat met progressief botverlies) waarbij bacteriën essentieel zijn. De mondhygiëne is meestal niet optimaal bij onze cliënten; dit betekent dat wanneer er sprake is van een parodontitis dit een contra-indicatie is voor implantologie.

Figuur 1 Implantaat met opbouw welke verzwakt is door een inkeping.

Anti-epileptica als risicofactor De gingivale overgroei bij het gebruik van fenytoïne is bij ongeveer de helft van de gebruikers bekend. Is dit een contra-indicatie voor implantaten? In samenwerking met ACTA (Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam) hebben wij een onderzoek gedaan met 100 patiënten naar de invloed op de parodontale gezondheid van carbamazepine, fenytoïne en valproïnezuur. Patiënten met een

Parodontaal botverlies en aed’s

Doseringsrange

Correlatiecoëfficient

Fenytoïne (PHT)

200-400 mg

-0.35

Valproïnezuur (VPA)

300-1200 mg

0.12

arbamazepine (CBZ) Hoe hoger de dosis, hoe meer röntgen botafbraak

400-2000 mg

0.80

Tabel 1 Correlatie tussen soort medicatie en botafbraak. 18 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

Verantwoorde epilepsiezorg

Verantwoorde epilepsiezorg

Figuur 2 Van links boven, met de klok mee: door een aanval zijn vijf voortanden verloren gegaan. Als oplossing werden er vijf kronen geplaatst op de implanaten tijdens de pasfase. monomedicatiegebruik van minstens vijftien jaar met deze middelen werden onderzocht op bloedend tandvlees, mate van tandsteenvorming en parodontale botafbraak. De uitkomst was zeer verassend. Het voor het tandvlees zo ‘veilige’ carbamazepine bleek juist bij hoge doseringen een significante botafbraak te geven (tabel 1, pagina 18). Fenytoïne juist niet! Dit geeft wel de bekende gingivale overgroei met een verhoogde kans op tandvleesbloeding, maar juist geen verhoogde parodontale botafbraak. Uit tabel 1 volgt dat bij hogere dagelijkse doseringen van carbamazepine de orale implantologie niet is geïndiceerd. Osteopenie en osteoporose en zelfs osteomalacie door het gebruik van anti-epileptica zijn bekend, maar uit de litteratuur blijkt (Dvorak et al., 2011) dat osteopenie en zelfs een lichte vorm van osteoporose geen contra-indicatie hoeft te zijn voor orale implantologie. Bij het gebruik van bifosfonaten is voorzichtigheid geboden vanwege een verhoogde kans op een osteonecrose na extracties en implantaten. Wanneer een tandheelkundig implantaat met een kroon ter vervanging van een voortand gebruikt wordt, blijft mogelijk het gevaar voor een tweede val op deze constructie. Door het aanbrengen van een breukzone is het mogelijk het implantaat en het onderliggende bot te beschermen.

Resultaat implantologie In totaal zijn 85 patiënten behandeld tussen 1991 en 2008 met in totaal 164 implantaten. De functionele survival is 94.6 procent (se 1.4 procent). Dit is een redelijk hoog succespercentage, dat kan worden verklaard door de strenge selectie vooraf en een intensieve begeleiding van de mondhygiëne door mondhygiënisten, verplegend personeel en ouders. Een voorbeeld van de plaatsing van implantaten na het verlies van tanden tijdens een aanval is weergegeven in figuur 2. Verantwoorde epilepsiezorg

Conclusie Orale implantologie is een goede behandeloptie bij mensen met een therapieresistente vorm van epilepsie mits men zich bewust is van de contra-indicaties.

In Nederland worden op dit moment jaarlijks meer dan 125.000 implantaten geplaatst. De succespercentages liggen na tien jaar boven de 90 procent (Cune et al., 2009). Toch zijn er een aantal risicofactoren waarbij deze implantaten in de mond verloren gaan. Risicofactoren zijn: een parodontitis (ontstoken tandvlees met botafbraak rondom tanden), roken, mensen met een pro-inflammatoire genetica (il-1a en il-1b genen) of een ongecontroleerde diabetes mellitus (Ferreira et al., 2006). Door extreme kauwkrachten die vooral ‘s nachts op kunnen treden bij mensen die klemmen en knarsen.

Met dank aan: Bea Poelstra, Dick Deutekom, Liesbeth Ketting en verplegend personeel.

Referenties Cune MS, Strooker H, Van der Reijden WA et al. (2009) Dental implants in persons with severe epilepsy and multiple disabilities: a long-term retrospective study. Int J Oral Maxillofac Implants 24:534-540. Dvorak G, Arnhart C, Heuberer S et al. (2011) Periimplantitis and late implant failures in postmenopausal women: a cross-sectional study. J Clin Periodontol 38:950-955. Ferreira SD, Silva GL, Cortelli JR et al. (2006) Prevalence and risk variables for peri-implant disease in Brazilian subjects. J Clin Periodontol 33:929-935. Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 19

Proefschriftbesprekingen Door: Willem Alpherts ([email protected]), klinisch neuropsycholoog, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.

Stress en cognitie bij Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen Op 15 juni 2011 promoveerde Patricia Bakvis op het proefschrift ‘Psychogenic Non Epileptic Seizures’. Voor 20 procent van de patiënten die zich aanmeldt bij de epilepsiecentra kan geen organische oorzaak worden gevonden voor de aanvallen. Bij een groot deel van deze patiënten is er sprake van Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen. Dit proefschrift gaat over de effecten van psychologische en neurobiologische stress op psychologische aspecten van emotionele informatieverwerking bij deze patiënten. Naar schatting wordt voor 20 procent van de patiënten die zich bij gespecialiseerde epilepsieklinieken aanmeldt geen organische oorzaak gevonden voor de aanvallen en bij een groot deel van deze patiënten is er sprake van Psychogene Pseudo Epileptische Aanvallen (PPEA’s), aanvallen die lijken op epileptische aanvallen, maar het klinisch niet zijn. Ondanks de hoge frequentie en de ernstige beperkingen die deze stoornis met zich meebrengt, is er weinig bekend over de aard en de etiologie van deze stoornis. Hoewel PPEA’s van oudsher worden geassocieerd met psychologische trauma’s en stress, wat ook uit zelfrapportage blijkt, is de relatie tussen trauma, stress en cognitieve functies nog niet systematisch onderzocht. Op jonge leeftijd doorgemaakte trauma’s kunnen gepaard gaan met langdurige verhoging van stressgevoeligheid in belangrijke biologische stresssytemen zoals het autonome zenuwstelsel en met name de hypothalamushypofyse-bijnier-as. De verhoogde sensitiviteit in deze stresssystemen wordt ook in verband gebracht met verstoring van complexe cognitieve functies, zoals werkgeheugen en het kunnen inhiberen van irrelevante informatie.

Cognitieve dreigingsgevoeligheid Om te onderzoeken of patiënten met PPEA’s een cognitieve bias voor (sociaal) dreigende informatie vertonen, werden subliminaal gezichten aangeboden in rust en onder stress. Bij de patiënten was er in rust een aandachtsbias (langere responstijd) voor boze gezichten. Deze aandachtsbias correleerde bovendien positief met de rapportage van een sexueel trauma. Bakvis concludeerde hieruit dat patiënten met PPEA’s een verhoogde cognitieve dreigingsgevoeligheid hebben.

Cognitieve integratieve functies Hebben deze verhoogde cognitieve dreigingsgevoeligheid 20 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

en de verhoogde neurobiologische stressgevoeligheid nu ook invloed op meer complexe, integratieve cognitieve functies? Daar lijkt het wel op. Patiënten maken meer fouten, speciaal bij trials met een afleidende achtergrond (boos of blij gezicht). Na een fysiologische stress-inductie (hand in ijswater) verbeterden de werkgeheugenprestaties van de gezonde controles, maar niet van de patiënten. Er zijn dus aanwijzingen dat stressinductie en de gerelateerde cortisol stress-respons samenhangen met een relatieve verstoring van integratieve cognitieve functies van patiënten met PPEA’s.

Stressgevoeligheid Patiënten met PPEA’s zouden een verhoogde (neuro) biologische stressgevoeligheid kunnen hebben. Dit kan tot uiting komen in verschillen in cortisolwaarden op de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as. Van patiënten met PPEA’s en gezonde controles werden op twee opeenvolgende en relatief stressvrije dagen speekselmonsters verzameld, waaruit cortisol werd verzameld. De resultaten toonden aan dat de basale diurnale cortisolwaardes van patiënten met PPEA’s verhoogd zijn in vergelijking met de gezonde controles en dat PPEA patiënten dus een meetbaar verhoogde neurobiologische stressgevoeligheid vertoonden.

Vermijdingsgedrag In een computergestuurde approach-avoidance (AA) taak moesten de deelnemers foto’s evalueren van blije en boze gezichten, door het maken van een toenaderende (arm flexie) of een vermijdende (arm extensie) armbeweging. Patiënten vertoonden voor de boze gezichten een beduidend sterkere vermijdingsgeneigdheid en juist niet in de toenaderingsconditie, dan gezonde controles. Bakvis concludeert hieruit dat dit wordt veroorzaakt door een sterkere vermijdingsgeneigheid bij PPEA patiënten. Proefschriftbesprekingen

Proefschriftbesprekingen Het model Interessant is dat Bakvis in haar proefschrift tracht een model op te stellen voor een partieel experimenteel model (voor één cognitieve component) van het fenomeen PPEA’s. Dit model beschrijft hoe het induceren van stress kan leiden tot een paroxysmale desintegratie van cognitieve integratieve functies. Niet de stress-inductie zelf leidt tot een desintegratie van cognitieve functies: een normale stress-respons én de reeds verhoogde cognitieve dreigingsgevoeligheid en verhoogde basale activatie van het neurobiologische stresssysteem schept de condities waarin cognitieve functie kunnen desintegreren. Dit maakt een PPEA-patiënt met verhoogde stress systemen kwetsbaar.

De huidige onderzoeksresultaten wijzen erop, dat het voor de psychologische en farmacologische behandeling van PPEA’s mogelijk lonend zou zijn om strategieën te includeren die de verhoogde basale cognitieve dreigingsgevoeligheid en neurobiologische stressgevoeligheid normaliseren, additioneel aan het aanleren van adequate coping strategieën om beter met stress en dreiging om te gaan.

Tot slot De groep patiënten met PPEA’s is zeer heterogeen, waardoor het ontstaansmechanisme zeker niet eenduidig is. Dit betekent dat de behandeling ervan meestal op het individu moet worden toegesneden. Het hiervoor besproken model kan een belangrijk en veelbelovend uitgangspunt zijn voor nieuwe kansrijke therapieën.

Door: Frans Leijten ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Nieuwe technieken om het focus van epilepsie te vinden Op 26 mei 2011 promoveerde Maeike Zijlmans cum laude op het proefschrift ‘New presurgical techniques to characterize the focus of epilepsy’.1 Dit werd daags erop gevolgd door een drukbezocht internationaal symposium over hoogfrequente oscillaties in het EEG en de klinische waarde ervan, een van de belangrijke thema’s van haar proefschrift. Het proefschrift is gebaseerd op zeventien internationale publicaties, waaronder Brain, Neurology en Annals of Neurology, en gaat voornamelijk over nieuwe ontwikkelingen in neuroimaging technieken zoals MEG en EEG-gecorreleerde functionele MRI, en ontdekkingen in oude technieken als MRI, elektrocorticografie en stereo-EEG. Verrassenderwijs eindigt het proefschrift met twee psychologische artikelen over de kwaliteit van leven van patiënten die zijn afgewezen voor epilepsiechirurgie en van verzorgers van mensen met ernstige epilepsie. Wat alle artikelen verbindt, is de achterliggende gedachte: wat is het nut van nieuwe ontwikkelingen voor de patiënt? Die patiënt is telkens de lijder aan focale epilepsie die niet op medicamenteuze behandeling reageert en hoopt op genezing door epilepsiechirurgie. Hier worden enkele voorbeelden besproken.

Simultaan EEG en fMRI Het meten van EEG in de MRI-scanner is lang voor onmogelijk gehouden, en de technische ontwikkeling heeft vele hobbels gekend. De idee is dat interictale pieken in het EEG gebruikt kunnen worden om een ‘actieve’ toestand te herkennen in een functionele MRI-scan. De vergelijking tussen deze actieve toestand en een toestand van rust als er geen epileptische pieken zijn te zien in het EEG maakt min of meer gelijktijdige bloeddoorstromingsveranderingen zichtbaar dat de BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) response wordt genoemd. Dit is een vorm van bronlokalisatie die onafhankelijk is van inverse modellen, zoals dipoolmodellen. Het revolutionaire van het artikel hierover van Zijlmans is, dat zij deze nieuwe techniek niet testte bij patiënten met bekende foci, maar bij afgewezen patiënten voor epilepsiechirurgie. Het nut van een nieuwe, maar ingewikkelde techniek moet zich immers bewijzen

1 Frans Leijten trad op als begeleider en co-promotor van dit onderzoek. Proefschriftbesprekingen

Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 21

Proefschriftbesprekingen bij de patiënten waar we niet uitkomen, was de achterliggende klinische redenering. Een probleem van EEG-fMRI is de opbrengst: het aantal epileptische pieken dat gemeten kan worden in het relatief korte tijdsbestek dat de patiënt in de MRI-scanner ligt. In het onderzoek van Zijlmans werd slechts voor 60 procent van de onderzoeken voldoende pieken gevonden waarover consensus bestond bij de drie beoordeelaars van het EEG dat in de scanner werd gemeten. Hoewel de techniek nog voor verbetering vatbaar is, was de opbrengst hoog wanneer het lukte. Bij driekwart van de patiënten met een succesvol resultaat gaf dit onderzoek een nieuwe richting aan de mogelijkheden voor operatieve behandeling.

MRI Zijlmans vergeleek ook de opbrengst van 3 T MRI versus 1,5 T MRI voor patiënten die kandidaat waren voor epilepsiechirurgie. Het resultaat toont aan dat het onderkennen van een focale corticale dysplasie gemakkelijker is op een 3 T MRI, maar er waren ook verrassingen. Zo bleek herbeoordeling van een 1,5 T MRI door een andere neuroradioloog de succes rate te verhogen. Dit effect was zo groot, dat het advies luidt om bij een MRI-scan die als ‘negatief ’ wordt afgegeven, eerst herbeoordeling

22 Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011

door een tweede neuroradioloog uit te laten voeren, alvorens een MRI bij hogere veldsterkte aan te vragen.

HFOs Zijlmans’ recentste ontdekkingen dankt zij aan een jaar verblijf in het Montreal Neurological Institute bij Jean Gotman, waar zij gewerkt heeft aan hoogfrequente oscillaties (HFOs) in intracraniële EEGs. Deze interictale verschijnselen hebben een complexe relatie met hun bekende tegenhangers, de interictale pieken die we als EEG-isten allemaal kennen. HFOs laten zich niet gemakkelijk vinden en vereisen hoge sample frequenties. De verdienste van Zijlmans is dat zij laat zien dat HFOs waarschijnlijk een betere marker zijn voor epileptogenisiteit dan epileptische pieken. HFOs nemen toe voordat er een aanval optreedt (pieken nemen juist af ), en HFOs verminderen bij goede medicamenteuze behandeling (pieken bij focale epilepsie niet of nauwelijks). Belangrijker nog: HFOs in het hoogste frequentiebereik treden op waar de aanvallen ontstaan, terwijl pieken zich in een veel groter netwerk manifesteren. Er lijkt daarom voor HFOs een belangrijke toekomst weggelegd als instrument voor preoperatief onderzoek.

Proefschriftbesprekingen

Ingezonden berichten Door: Frans Leijten ([email protected]), neurologie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Het ‘European Network for Epilepsy Research’ Een nieuw initiatief wil klinische onderzoekers steunen in het verbeteren van Europese samenwerking en het doen van grootschaliger onderzoek naar epilepsie. In november 2010 is een Europees Netwerk voor Epilepsieonderzoek opgericht, het European Network for Epilepsy Research (ENER). Het doel van dit netwerk is om het klinisch wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie te stimuleren door Europese samenwerking te bevorderen. Dit kan gaan om randomized controlled trials (RCTs), maar ook bijvoorbeeld om het opzetten van gemeenschappelijke databases. Bij RCTs kan ENER eigen initiatieven ontplooien. Bovenal echter wil ENER de mogelijkheid bieden om initiatieven te bediscussiëren van iedereen met plannen voor grootschaliger klinisch epilepsieonderzoek. ENER kan dan suggesties doen, de kwaliteit van de aanvraag verbeteren, het netwerk van de onderzoeker vergroten, toegang bieden tot instanties, invloed laten gelden, een extern review systeem of expert panel bieden, et cetera. Bij de tweede ENER vergadering, juni 2011 in Badhoevedorp, is nagedacht over RCTs die geen hoog budget zouden vereisen. Hierbij is een medicatietrial voorgesteld bij kinderen met continuous spike-and-wake during sleep. Personen die geïnteresseerd zijn kunnen zich melden bij Alexis Arzimanoglu ([email protected]). Verder initieert Margitta Seeck ([email protected]) een RCT over extratemporale epilepsiechirurgie en Stefano Francione ([email protected]) een RCT over lesional epilepsy in children. Geïnteresseerden kunnen zich bij hen melden. Er is een groeiende noodzaak tot het scheppen van gemeenschappelijke databases. EURAP is daarbij het voorbeeld. Torbjörn Tomson gaf uitleg over de totstandkoming van deze database, lang geleden. Inmiddels zijn belangrijke publicaties het gevolg (zie recente Lancet Neurology, Tomson et al., 2011) met directe gevolgen voor de praktijk en counselling van jonge vrouwen met epilepsie. Er zijn inmiddels andere cohorten gestart, zoals Epigen, EpiCure, de European Epilepsy Brain Bank, en de Liverpool, Glasgow en Geneva cohorten. Ingezonden berichten

Bij de eerste brainstorm bijeenkomst zijn er enkele initiatieven genomen. Er wordt gewerkt aan een overzicht van alle Europese databases met doelstellingen en kenmerken. Er wordt gekeken naar de mogelijkheden voor het gezamenlijk gebruik van EEG-registraties en neuroimaging data. Op het epilepsiecongres in Rome is inmiddels de European Epilepsy Monitoring Association (EEMA) opgericht. Een Europees web-based database initiatief lijkt er te komen voor video-EEG registraties, wat in Frankrijk al actief is en gecoördineerd wordt door Philippe Ryvlin (ryvlin@ cermep.fr). Er is uitvoerig gediscussieerd over de samenstelling van de ENER en de vraag of er ook basale onderzoekers moeten worden uitgenodigd. Uiteindelijk is besloten om de grootte maximaal 35 te houden, en de groep te beperken tot academische klinische onderzoekers. Vooralsnog vergadert de ENER tweemaal per jaar. ENER heeft geen vaste inkomsten en stelt zich onafhankelijk op. Er zijn enkele unrestricted grants van farmaceutische firma’s verkregen om de eerste vergaderingen mogelijk te maken. Voorlopig zal ik als Nederlandse vertegenwoordiger optreden. Prof. Paul Boon is vertegenwoordiger namens België. Europese samenwerking is de toekomst voor wie belangrijke vragen wil beantwoorden op het gebied van klinische epileptologie. Binnen het Zevende Kaderprogramma (KP7) van de Europese Gemeenschap is epilepsie er karig vanaf gekomen. Willen we in volgende kaderprogramma’s epilepsie op de agenda hebben, dan is ook een krachtige politieke lobby nodig en daaraan wordt gewerkt. De ENER rekent erop dat in het Europese subsidiespel ook epilepsie vroeg of laat zijn plek zal veroveren. Er liggen dus kansen voor ambitieuze onderzoekers, en de ENER wil hen daarbij van dienst zijn. Ik wil daarom vooral de nieuwe generatie klinische onderzoekers, zij die net hun promotieonderzoek hebben afgerond, alle drempelvrees ontnemen om voorstellen te doen, ideeën te ontvouwen en zich in contact te laten stellen met de Europese toponderzoekers op hun gebied. Periodiek voor professionals 09 | nr 4 | 2011 23

Agenda 26 - 28 January, 2012

6 - 10 mei 2012

2nd Course on Epilepsy Surgery Locatie: Brno, Tsjechië Informatie: www.sinapsa.org/enevron  

Eleventh Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs (Eilat XI) Locatie: Eilat, Israël Informatie: www.eilat-aeds.com

18 - 19 februari, 2012 14th Annual Meeting of the International Symposium on Surgery for Catastrophic Epilepsy in Infants Locatie: Tokio, Japan Informatie: www.iss-jpn.info

8 juni 2012 Nationaal Epilepsie Symposium ‘Epilepsiebehandeling: aanzien of doorpakken?’ Locatie: Spant, Bussum Informatie: [email protected]

29 februari - 3 maart 2012 51. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie Locatie: Stuttgart, Duitsland Informatie: www.epilepsie2012.de

21 - 23 juni 2012 1st African Epilepsy Congress Locatie: Nairobi, Kenia Informatie: www.ibe-epilepsy.org/congresses/ 1st-african-epilepsy-congress

22 - 23 maart 2012 Epilepsy&Sleep [email protected] Locatie: Kempenhaeghe, Heeze Informatie: www.kempenhaeghe.nl

30 september - 4 oktober 2012 10th European Congress on Epileptology Locatie: Londen, Verenigd Koninkrijk Informatie: www.epilepsylondon2012.org

22 - 25 maart 2012 9th Asian and Oceanian Epilepsy Congress Locatie: Manila, Philippines Informatie: www.epilepsymanila2012.org

6 - 7 oktober 2011 45th Annual Congress of the Japan Epilepsy Society Locatie: Niigata, Japan Informatie: http://square.umin.ac.jp/jes/en/index.html

28 - 31 maart 2012 2nd International Congress on Epilepsy, Brain & Mind Locatie: Praag, Tsjechië Informatie: www.epilepsy-brain-mind2012.eu/en/welcome

14 - 17 november 2012 7th LACE Locatie: Quito, Ecuador Informatie: www.epilepsiaquito2012.org

3 - 5 mei 2012 Gemeinsame Jahrestagung von SGKN/SNG/SLgE Locatie: Lugano, Zwitserland Informatie: [email protected]

30 november - 4 december 2012 66th American Epilepsy Society Annual Meeting Locatie: San Diego, VS Informatie: www.aesnet.org/meetings-and-events

De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van: