Klinische lessen
Een pijnlijke ontsteking van de schildklier? p.lips, g.j.j.teule, j.c.van der linden en r.o.b.gans Dames en Heren, Subacute thyreoïditis van De Quervain, ook wel reuzencelthyreoïditis genoemd, is een goedaardige aandoening van de schildklier, die meestal volgt op een virale infectie van de hogere luchtwegen.1-3 Pijn in de schildklier en moeheid staan op de voorgrond en in de beginfase bestaan er vaak thyreotoxische verschijnselen. De diagnose wordt gesteld op grond van het klinische beeld, een hoge BSE en een zeer lage opname van de radioactieve tracer bij schildklierscintigrafie. Na enige weken tot maanden is er spontaan herstel. Hoewel de diagnose meestal gemakkelijk is te stellen, kan het beeld variëren en kunnen er diagnostische problemen ontstaan, zoals aan de hand van de ziektegeschiedenis van 4 patiënten geïllustreerd zal worden. Patiënt A, een 30-jarige vrouw, kreeg 10 dagen voor zij de polikliniek bezocht keelpijn en koorts tot 39ºC, met klierzwelling in de hals. De verschijnselen namen af, maar na een week kreeg zij opnieuw koorts en pijn in de hals. Zij was niet gejaagd, had geen hartkloppingen of tremor, maar transpireerde wel, met name ’s nachts. Bij onderzoek maakte zij een euthyreotische indruk. De pols was 84/min, regulair, de bloeddruk 125/85 mmHg. Hoog in de hals waren beiderzijds enige boongrote lymfklieren palpabel. De schildklier was diffuus vergroot en pijnlijk bij palpatie. Het verdere onderzoek liet geen afwijkingen zien. Bij laboratoriumonderzoek was de BSE 55 mm/1e h; hemoglobine (Hb): 7,6 mmol/l; hematocriet (Ht): 0,36; leukocyten: 8,7 × 109/l; vrij T4: 25 pmol/l (referentiewaarde: 11-24); en thyreoïdstimulerend hormoon (TSH): 0,4 mU/l. Schildklierscintigrafie toonde een diffuus sterk verlaagde opname met enigszins ongelijkmatige distributie. De diagnose ‘subacute thyreoïditis’ werd gesteld. Patiënte kreeg daarvoor geen speciale behandeling voorgeschreven. Bij controle na 10 dagen waren de klachten afgenomen. De schildklier was nog wel palpabel, maar niet meer pijnlijk. De BSE was 39 mm/1e h. De spiegel van vrij T4 liep op tot 55 pmol/l en patiënte kreeg tijdelijk propranolol 10 mg 3 dd. Het herstel was verder zonder problemen.
Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Afd. Endocrinologie: dr.P.Lips en dr.R.O.B.Gans, internisten. Afd. Nucleaire Geneeskunde: prof.dr.G.J.J.Teule, nucleair geneeskundige. Afd. Pathologische Anatomie: dr.J.C.van der Linden, patholoog. Correspondentieadres: dr.P.Lips.
Patiënt B, een vrouw van 29 jaar, bezocht de polikliniek Inwendige Geneeskunde. Ruim een week eerder had zij zich grieperig gevoeld. Zij had lichte temperatuurverhoging gekregen, hoofdpijn en spierpijn. Later kreeg zij pijn bij het linker oor en 3 dagen vóór het polikliniekbezoek ontdekte zij een zwelling in de hals, pijnlijk bij aanraken en bewegen. Zij voelde zich al langer lusteloos. In de familie kwam geen schildklieraandoening voor. Bij onderzoek maakte patiënte geen zieke indruk. Zij was klinisch euthyreotisch. De pols was 72/min en regulair, de bloeddruk 130/90 mmHg. In de linker schildklierkwab was bij palpatie een pijnlijke vaste gladde nodus van 3 × 4,5 cm palpabel. Het verdere lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Bij laboratoriumonderzoek vond men: BSE: 42 mm/1e h; Hb: 8,8 mmol/l; Ht: 0,43; alkalische fosfatase (AF): 64 U/l (referentie < 90); totaal T4: 104 nmol/l (niet afwijkend). Schildklierscintigrafie toonde een onregelmatig begrensd koud gebied, dat overeenkwam met de palpabele afwijking (figuur 1). Bij cytologische punctie werden schildklierepitheelcellen, ontstekingscellen en reuzencellen gezien, passend bij een focale vorm van subacute thyreoïditis van De Quervain (figuur 2a). Er werd geen speciale behandeling ingesteld. Zes weken later had patiënte alleen last van moeheid. De nodus was kleiner, 2,5 × 1,5 cm. De BSE was gedaald tot 14 mm/1e h en de schildklierfunctie was normaal. Na ruim 4 maanden was de nodus nog steeds palpabel en werd de cytologische punctie herhaald. Naast follikelcellen, macrofagen en reuzencellen werden nu ook papillaire celgroepen gezien met vergrote anisokaryotische kernen met een onregelmatig chromatinepatroon en psammoomlichaampjes, passend bij een papillair schildkliercarcinoom (figuur 2b). Bij operatie bevestigde het microscopisch onderzoek van een vriescoupe deze cytologische diagnose en werd er een totale thyreoïdectomie verricht. Een van de tevens verwijderde lymfklieren was positief voor tumorweefsel. Patiënte werd nabehandeld met Jodium-131 en substitutietherapie, waarna de thyreoglobulinespiegel onmeetbaar laag was. Patiënt C, een 52-jarige vrouw, kwam op de polikliniek vanwege een pijnlijke zwelling in de hals, die sinds 3 weken bestond. De pijn straalde uit naar het rechter oor. Aanvankelijk had zij daarbij griep gehad. Zij had keelpijn en spierpijn. Zij was de laatste maanden gejaagd en was met een dieet 6 kg afgevallen. Zij had last van hartkloppingen, transpireren en trillende handen. Een zuster, een tante en de oma van patiënte hadden een schildklieraandoening. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 4 juli;142(27)
1537
figuur 1. Scintigram van de schildklier (vooraanzicht) van patiënt B met linksonder een koude nodus; de kruisen geven de begrenzing van de palpabele afwijking aan.
Bij onderzoek maakte patiënte een gejaagde, nerveuze indruk. Haar pols was 80/min, regulair, de bloeddruk 155/100 mmHg. Rechts in de hals was een vaste pijnlijke zwelling palpabel van 4 cm in diameter. Het verdere onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan subacute thyreoïditis van De Quervain of hyperthyreoïdie bij een multinodulair struma. Bij laboratoriumonderzoek vond men: BSE: 46 mm/1e h; TSH: 1,0 mU/l; vrij T4: 21 pmol/l. Schildklierscintigrafie toonde een verlaagde opname in een grote rechter schildklierkwab en een zeer intense opname centraal (figuur 3). De conclusie was dat er een koude nodus in de rechter schildklierkwab was en daarom werd een cytologische punctie verricht. Bij onderzoek werden lymfocyten, segmentkernige granulocyten, plasmacellen en macrofagen gezien (figuur 4a). Men concludeerde dat er sprake was van een ontsteking zonder aanwijzingen voor maligniteit. Omdat patiënte een zieke indruk maakte, werd zij ter observatie opgenomen. Zij was toen matig ziek; haar lichaamstemperatuur bedroeg 37,9ºC. De hals was fors gezwollen, pijnlijk bij palpatie en de huid was rechts ter plaatse van de schildklier rood. Er waren geen lymfomen. Behalve een folliculitis aan de onderbenen waren er geen bijzonderheden. Bij laboratoriumonderzoek vond men: BSE: 70 mm/1e h; Hb: 8,6 mmol/l; leukocyten: 22 × 109/l; γ-glutamyltranspeptidase (γGT): 74 U/l; schildklierfunctiewaarden: geen afwijkingen. Omdat thyreoïditis met abcesvorming werd vermoed, werd echografie verricht. Deze toonde een solitaire nodus in 1538
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 4 juli;142(27)
de rechter schildklierkwab met enige kalkfiguurtjes, maar zonder abcedering. Een kweek van een schildklierpunctaat liet geen groei zien. Patiënte werd behandeld met acetylsalicylzuur 500 mg 3 dd, waarna haar toestand verbeterde. Twee weken na ontslag waren de klachten iets minder. Patiënte had veel last van transpireren en nu en dan had zij hartkloppingen. De temperatuur was 37,7ºC. De zwelling in de rechter schildklierkwab was niet kleiner en zeer vast bij palpatie. De BSE was gedaald tot 56 mm/1e h. Na staken van de behandeling met acetylsalicylzuur werd de schildklierpunctie herhaald. Er werden nu grote cellen gezien met atypische polymorfe kernen met een onregelmatig chromatinepatroon, een toegenomen kern-cytoplasmaratio en verspreide mitosefiguren (figuur 4b). Verder werden lymfocyten en segmentkernige granulocyten gezien. Het beeld kon passen bij een anaplastisch carcinoom, hetgeen door immunologisch onderzoek werd bevestigd. Nadat met MRI was vastgesteld dat de grote vaten en de trachea vrij waren, werd patiënte geopereerd, waarbij de tumor bijna totaal werd verwijderd. Bij pathologisch onderzoek werd de diagnose ‘anaplastisch carcinoom’ bevestigd. Postoperatief werd patiënte behandeld met radiotherapie, 4000 cGy op de hals en het bovenste mediastinum, en chemotherapie in de vorm van 6 kuren doxorubicine en cisplatine. Zij is nu, 2 jaar later, klachtenvrij. Patiënt D, een vrouw van 43 jaar, bezocht in het weekeinde de eerstehulpafdeling vanwege algemene malaise
psammoomlichaampje
a
b
figuur 2. Microscopisch beeld van (a) de eerste cytologische punctie van de schildklier van patiënt B met een ontstekingsinfiltraat (May-Grünwald-Giemsa-kleuring; 200 maal vergroot); (b) de tweede punctie met een papillaire celgroep en een zogenaamd psammoomlichaampje (May-Grünwald-Giemsa-kleuring; 200 maal vergroot).
rechts
centraal
links
figuur 3. Scintigram van de schildklier (vooraanzicht) van patiënt C met verlaagde opname in de vergrote rechter kwab en intense opname centraal. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 4 juli;142(27)
1539
plasmacel
lymfocyt
a
macrofaag
polymorfkernige granulocyt
b figuur 4. Microscopisch beeld van (a) de eerste cytologische punctie van patiënt C met ontstekingsinfiltraat bestaande uit lymfocyten, segmentkernige granulocyten, plasmacellen en macrofagen (May-Grünwald-Giemsa-kleuring; 200 maal vergroot); (b) de tweede punctie met grote cellen met atypische polymorfe kernen en een onregelmatig chromatinepatroon en een toegenomen kern-cytoplasmaratio (linksboven en rechtsonder zijn nog polymorfkernige granulocyten te zien (May-Grünwald-Giemsa-kleuring; 200 maal vergroot). 1540
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 4 juli;142(27)
gische punctie en kweek gepland, maar patiënte weigerde dit beslist, omdat zij vooruitging. De BSE daalde en de Hb-waarde steeg. Na 6 weken was patiënte klachtenvrij. De pols was 72/min, regulair. De schildklier was nauwelijks meer palpabel. Bij laboratoriumonderzoek was de BSE: 10 mm/1e h; Hb: 7,4 mmol/l; TSH: 4,0 mU/l; en vrij T4: 16 pmol/l. Patiënte werd terugverwezen naar de huisarts.
figuur 5. Scintigram van de schildklier van patiënt D met een homogene, sterk verlaagde opname.
en pijn in de hals aan de rechter voorzijde. Zij had hierbij koorts tot 38,5ºC. Zij was de laatste weken vermagerd. Haar eetlust was afgenomen. Zij had last van hoofdpijn. Bij onderzoek zag men een bleke, transpirerende vrouw. De temperatuur was 37,6ºC, de pols 115/min, regulair, en de bloeddruk 115/80 mmHg. In de hals werd een vergrote, vast aanvoelende pijnlijke schildklier gevoeld, waarbij de rechter kwab groter was dan de linker. Bij verder lichamelijk onderzoek waren er geen bijzonderheden. Bij laboratoriumonderzoek vond men: BSE: 110 mm/1e h; Hb: 6,3 mmol/l; Ht: 0,30. Celonderzoek van het bloed wees op een normochrome, normocytaire anemie. Andere laboratoriumuitslagen waren: creatinine: 71 µmol/l; albumine: 34 g/l; γGT: 48 U/l; aspartaataminotransferase (ASAT): 21 U/l (referentie < 25); alanineaminotransferase (ALAT): 8 U/l (referentie < 35); AF: 140 U/l; TSH < 0,1 mU/l; vrij T4: 106 pmol/l. Schildklierscintigrafie toonde een sterk verlaagde opname met overigens een gelijkmatige verdeling van de tracer (figuur 5). De diagnose luidde ‘subacute thyreoïditis van De Quervain’. Patiënte kreeg propranolol 10 mg 4 dd, maar dit beviel haar niet, zodat zij de pillen niet meer innam. Twee weken later voelde zij zich veel beter. De koorts was verdwenen en zij was minder moe. De schildklier was onveranderd vergroot en vast bij palpatie. De BSE was nog steeds 110 mm/1e h, de concentratie van Hb 5,9 mmol/l en van albumine 29 g/l. Omdat het beeld niet karakteristiek was voor subacute thyreoïditis, werd een cytolo-
Bij alle 4 beschreven patiënten werd in het begin de diagnose ‘subacute thyreoïditis’ gesteld, maar deze werd uiteindelijk alleen bij de eerste en laatste patiënt bevestigd. Alleen de ziekte van patiënt A toonde een min of meer typisch beloop. Bij 2 patiënten bleek een maligne tumor te bestaan. Tumoren in de schildklier kunnen gepaard gaan met ontstekingsverschijnselen. Bij patiënt B werd aanvankelijk gedacht aan een lokale vorm van subacute thyreoïditis,4 5 die zeldzaam is, hetgeen tot argwaan leidde. Een ontstekingsinfiltraat zoals voorkomt bij subacute thyreoïditis is ook beschreven bij papillair schildkliercarcinoom.6 Omdat de palpabele nodus niet verdween, werd nogmaals een cytologische punctie verricht. Volgens het schildkliernodusprotocol wordt in onze kliniek bij een benigne cytologische uitslag de punctie na 6 tot 12 maanden herhaald of eerder bij groei van de nodus.6 In tweede instantie wees het punctaatbeeld zeer sterk op een papillair schildkliercarcinoom. Bij patiënt C werd naast subacute thyreoïditis ook aan andere schildklieraandoeningen gedacht. De cytologische punctie toonde echter alleen een ontstekingsbeeld. Omdat differentiaaldiagnostisch op grond van de palpatie ook aan een maligniteit gedacht werd, met name een maligne lymfoom of een carcinoom, werd de punctie vrij snel herhaald. De tweede punctie leidde tot de uiteindelijke diagnose. Revisie van de preparaten van de eerste cytologische punctie gaf geen andere uitslag dan ‘ontsteking’. Het anaplastisch schildkliercarcinoom kan met uitgebreide ontstekingsverschijnselen gepaard gaan.7 Bij patiënt D pasten de anemie, de leverfunctiestoornissen en de lage albuminespiegel minder goed bij subacute thyreoïditis en rees het vermoeden van een maligniteit gezien de vaste, vergrote schildklier. De toestand van patiënte verbeterde klinisch echter snel en zij weigerde verder onderzoek, hetgeen achteraf terecht bleek. Subacute thyreoïditis kan atypisch verlopen en een maligne schildkliertumor simuleren.8 Dames en Heren, uit de ziektegeschiedenissen van de gepresenteerde patiënten moge blijken dat de diagnose ‘ontsteking van de schildklier’ wel vaak voor de hand ligt, maar dat ook andere aandoeningen in het spel kunnen zijn. Met name een vaste nodulaire vergroting van de schildklier die niet verdwijnt, is verdacht en dient te leiden tot controle en verder onderzoek. Wij danken mw.W.L.Bijtjes, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Cytologie, Amsterdam, voor het vervaardigen van de microfoto’s. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 4 juli;142(27)
1541
abstract Painful inflammation of the thyroid? – Four women aged 30, 29, 52 and 43 years presented with what appeared to be subacute thyroiditis (De Quervain’s thyroiditis). This disease is characterized by fatigue, a painful thyroid gland and thyrotoxic manifestations. The diagnosis is further based on a high erythrocyte sedimentation rate and low tracer uptake during thyroid scintigraphy. Only the first patient showed a typical course. In the second and third ones the painful thyroid was associated with nodular enlargement. Fine needle aspiration cytology was at first consistent with subacute thyroiditis but a repeated aspiration showed papillary carcinoma in the second and anaplastic carcinoma in the third patient. In the fourth one, subacute thyroiditis was accompanied by normochromic anaemia, a low serum albumin concentration and liver function disorders. She made a full recovery without treatment. Thyroid malignancies can mimic subacute thyroiditis. Persistent nodular enlargement of the thyroid is suspicious and requires careful investigation.
1
2 3
4 5 6
7 8
literatuur Larsen PR, Ingbar SH. The thyroid gland. In: Wilson JD, Foster DW, editors. Williams textbook of endocrinology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 1992:357-487. Wiersinga WM, Krenning EP. Schildklierziekten. Alphen aan den Rijn: Samsom Stafleu, 1988. Bruin TWA de, Riekhoff FPM, Boer JJ de. An outbreak of thyrotoxicosis due to atypical subacute thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:396-402. Hardoff R, Luboshitzky R. Transient cold nodule of the thyroid due to localized subacute thyroiditis. Clin Nucl Med 1989;14:919-20. Bartels PC, Boer RO. Subacute thyroiditis (de Quervain) presenting as a painless ‘cold’ nodule. J Nucl Med 1987;28:1488-90. Gelderblom AJ, Hoek W van der, Lips PTAM, Risse EK, Meijer CJLM. A study of the importance of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of the solitary thyroid nodule. Neth J Med 1990;36:13-8. Rosen IB, Strawbridge HG, Walfish PG, Bain J. Malignant pseudothyroiditis: a new clinical entity. Am J Surg 1978;136:445-9. Rotenberg Z, Weinberger I, Fuchs J, Maller S, Agmon J. Euthyroid atypical subacute thyroiditis simulating systemic or malignant disease. Arch Intern Med 1986;146:105-7. Aanvaard op 19 november 1997
Commentaren
Schijn bedriegt in clusteronderzoek van kanker j.w.w.coebergh Blijkens een recente monografie van de International Agency for Research on Cancer (IARC) is onderzoek van incidenteel optredende clusters van kanker sinds de jaren twintig wereldwijd ontelbare keren uitgevoerd.1 Nagenoeg nooit zijn causale aanwijzingen van betekenis gevonden, tenzij het begin van een epidemie werd vastgesteld, zoals het geval was bij mesothelioom. noodzaak van een hypothese Voor het herkennen van clustering in bestaande gegevensbestanden zijn thans diverse statistische en geografische methoden beschikbaar. Willekeurige toepassing hiervan op een gegevensbestand betreffende kinderkanker (uit Yorkshire) bleek echter verre van eenduidige resultaten op te leveren.2 Thans is men het erover eens dat deze analysen bij voorkeur moeten worden uitgevoerd met vóóraf (dus zonder veel kennis van de data) gedefinieerde vraagstellingen of hypothesen. In dit tijdschrift zijn de beperkte mogelijkheden van clusteronderzoek naar leukemie bij kinderen op epidemiologische gronden reeds aan de orde geweest:3 afgezien van de methodologische valkuilen en de beperkte ‘positieve’
Integraal Kankercentrum Zuid, Postbus 231, 5600 AE Eindhoven. Dr.J.W.W.Coebergh, epidemioloog (tevens: Erasmus Universiteit, Instituut Epidemiologie & Biostatistiek, Rotterdam en Stichting Nederlandse Werkgroep Leukaemie bij Kinderen, Den Haag).
1542
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 4 juli;142(27)
Zie ook de artikelen op bl. 1546 en 1559.
uitkomsten uit inmiddels overdadig uitgevoerd patiëntcontroleonderzoek, suggereren de ongeveer gelijke en weinig veranderende incidentiecijfers in geïndustrialiseerde landen (die vergelijkbaar lage sterftecijfers op de kinderleeftijd hebben) en een veelheid van patiënt-controleonderzoeken niet dat er specifieke oorzaken zijn, die een groot deel van de leukemie verklaren. Daarom wordt tegenwoordig aan ‘random’-mutaties of gebrekkig DNA-herstel gedacht, waarbij eerder verbazing op zijn plaats is dat er zo weinig kinderen leukemie krijgen: de cumulatieve incidentie op de kinderleeftijd bedraagt 6 per 10.000. Niet uitgesloten is dat combinaties van exogene factoren en endogene karakteristieken wel een bevorderende of beschermende rol kunnen spelen, maar dit is zeer moeilijk hard te maken. Zonder werkelijke causale aanwijzingen heeft clusteronderzoek geen zin. De resultaten van clusteronderzoek blijven meestal onbevredigend, zeker ten opzichte van de grote verwachtingen van het ongeruste publiek en in verhouding tot de geleverde inspanningen: veel ‘negatieve’ of weinigzeggende ‘positieve’ onderzoeksuitkomsten. De vraag moet eigenlijk luiden: hoe kan aan clusteronderzoek ontkomen worden, ook bij een krachtige aandrang uit publiek en politiek?
