Drie nieuwe middelen in Nederland voor behandeling en chemoprofylaxe van malaria: atovaquon-proguanil, artemether-lumefantrine en artemotil

Farmacotherapie

Drie nieuwe middelen in Nederland voor behandeling en chemoprofylaxe van malaria: atovaquon-proguanil, artemether-lumefantrine en artemotil p.a.kager Na de recente introductie van 3 nieuwe malariamiddelen in Nederland is het beleid betreffende de therapie en profylaxe van malaria veranderd. In dit artikel bespreek ik kort enkele aspecten van de nieuwe middelen en geef ik een globaal overzicht van therapie en profylaxe. atovaquon-proguanil Atovaquon is een hydroxynaftoquinonpreparaat.1 Het was al geregistreerd ter behandeling van pneumocystose. Proguanil, een biguanidepreparaat, is een bekend, veilig preparaat voor malariaprofylaxe.2 Atovaquonproguanil wordt op de markt gebracht als tabletten à 250 mg atovaquon en 100 mg proguanil. Werkingsmechanisme. Atovaquon beïnvloedt de pyrimidinesynthese,1 terwijl proguanil het dihydrofolaatreductase remt.2 De middelen werken synergistisch.3 Farmacologie. Atovaquon heeft een beperkte biologische beschikbaarheid die belangrijk toeneemt bij inname met een vetrijke maaltijd. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) is 70 h. Het middel wordt vrijwel volledig onveranderd met de ontlasting uitgescheiden. Klinisch onderzoek van therapie. Monotherapie met atovaquon leidde snel tot resistentie; combinatie met proguanil voorkwam dit.4 De combinatie bleek effectief (98-100% genezing) bij Plasmodium falciparum-infecties, ook bij infecties veroorzaakt door meervoudig resistente parasieten4 5 en bij Plasmodium vivax-, Plasmodium ovale- en Plasmodium malariae-infectie.5 Klinisch onderzoek van chemoprofylaxe. Atovaquonproguanil toonde minder gastro-intestinale bijwerkingen dan chloroquine-proguanil6 en minder neuropsychiatrische bijwerkingen dan mefloquine7 in onderzoek naar de verdraagbaarheid als profylacticum. Voor het meten van de effectiviteit waren deze studies te klein.6 Ze betroffen volwassenen die tot 4 weken reisden. In Nederland is atovaquon-proguanil geregistreerd voor malariaprofylaxe bij volwassenen ( 40 kg) voor maximaal 4 weken, maar in de VS en Denemarken is het middel ook geregistreerd voor kinderen en zonder restrictie in gebruiksduur. Door de causaal-profylactische werking van atovaquon-proguanil op de leverfase van P. falciparum kan men 7 dagen na het verlaten van het endemische gebied met de profylaxe stoppen; in die tijd moet zich bij een eventuele besmetting de leverfase hebben voorgedaan. Met andere middelen, behoudens primaAcademisch Medisch Centrum, afd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en Aids, Postbus 22.700, 1100 DE Amsterdam. Prof.dr.P.A.Kager, internist ([email protected]).

samenvatting – Drie nieuwe malariamiddelen, atovaquon-proguanil, artemether-lumefantrine en artemotil zijn recentelijk geregistreerd in Nederland. – Deze middelen zijn effectief tegen meervoudig resistente parasieten. – Atovaquon-proguanil en artemether-lumefantrine lijken voor de praktijk gelijkwaardig voor de behandeling van nieternstige Plasmodium falciparum-infecties respectievelijk bij personen vanaf 11 kg en vanaf 12 jaar (35 kg). – Artemotil (intramusculaire injectie) is geregistreerd voor de behandeling van ernstige malaria bij kinderen tot 17 jaar. – Atovaquon-proguanil is daarnaast voor profylactisch gebruik door volwassenen geregistreerd. – Bij ernstig zieke patiënten heeft intraveneuze toepassing van kinine de voorkeur. Bij patiënten met niet-ernstige malaria bij wie parenterale therapie geïndiceerd is, vormt artemotil een goed alternatief voor kinine.

quine, stopt men na 4 weken omdat deze inwerken op de parasieten in het bloed die ontstaan vanuit de leverfase. Bijwerkingen. Braken, hoofdpijn, buikpijn, verminderde eetlust, misselijkheid, diarree en hoest zijn de belangrijkste bijwerkingen; de frequentie en de ernst daarvan zijn nog onduidelijk. Interacties. Gelijktijdige toediening van metoclopramide, tetracycline en rifampicine geeft lagere atovaquonspiegels. Contra-indicaties. Profylactisch gebruik is gecontraindiceerd bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring  30 ml/min). artemether-lumefantrine Artemether is de methylether van dihydroartemisinine.8 Lumefantrine, vroeger benflumetol geheten, is een arylaminoalcoholverbinding, zoals kinine, mefloquine en halofantrine.8 Dit combinatiepreparaat is verkrijgbaar als tabletten met 20 mg artemether en 120 mg lumefantrine. Werkingsmechanisme. Door reactie met het heemijzer van de parasiet breekt de endoperoxidegroep van artemisinine open, waardoor vrije radicalen ontstaan die eiwitten van de parasiet alkyleren.8 Lumefantrine bindt zich aan hemine en verhindert polymerisatie van dit toxische product.8 Farmacologie. Artemether wordt snel, maar niet volledig geresorbeerd, ook op de nuchtere maag. Inname met voedsel verdubbelt de absorptie. Piekspiegels worden binnen 2 h bereikt; de t1/2 is 2 h. Omzetting geschiedt Ned Tijdschr Geneeskd 2003 15 februari;147(7)

291

door het cytochroom-P450-complex (CYP3A4) tot de actieve metaboliet dihydroartemisinine waarvan de t1/2 45 min bedraagt. Bij dagelijkse toediening van artemisininepreparaten wordt de topspiegel lager en het oppervlak onder de concentratie-tijdcurve (AUC) kleiner. Hiervoor ontbreekt een goede verklaring.9 Lumefantrine is een sterk lipofiele stof met slechte biologische beschikbaarheid. Vet voedsel verhoogt de absorptie 16-voudig.8 Piekplasmaconcentraties worden 6 tot 8 h na inname bereikt. Lumefantrine wordt door CYP3A4 gedebutyleerd. Desbutyllumefantrine heeft in vitro een krachtige antiparasitaire werking. Of dit in vivo ook zo is, is niet bekend. De t1/2 bedraagt bij malariapatiënten 4-6 dagen. Het middel wordt met de ontlasting uitgescheiden. Klinisch onderzoek. Artemisininepreparaten zijn de krachtigste en snelst werkzame antimalariamiddelen waarover wij beschikken. Ze reduceren de parasietenmassa per 48-uurslevenscyclus met een factor 10.000; voor tetracycline is deze factor 10, voor kinine 1000.10 Artemisininepreparaten werken vanaf de jonge ringvorm tot de rijpe trofozoïet en hebben ook een zekere gametocytocide werking.8 10 In vivo is geen resistentie aangetoond. Ook P. vivax is goed gevoelig voor artemisinine (maar niet de leverstadia ervan) en waarschijnlijk ook P. ovale en P. malariae. Lumefantrine werd op beperkte schaal in China gebruikt als monotherapie en is daar sinds 1992 geregistreerd in de combinatie met artemether. Onderzoek van de combinatie in Azië, Afrika en Europa toonde genezingspercentages groter dan 95 bij behandeling met 6 doses over 3 dagen, ook bij infecties met meervoudig resistente parasieten.10-12 Artemether-lumefantrine is effectief tegen bloedstadia van P. vivax, niet tegen hypnozoïeten.12 Effectiviteit tegen andere plasmodia is niet bestudeerd. Bijwerkingen. Hoofdpijn, duizeligheid, buikpijn, anorexie, misselijkheid, braken, diarree, slaapstoornissen, hoest, artralgie, myalgie en vermoeidheid zijn gemeld. Asymptomatische QT-tijdverlenging deed zich voor, maar systematisch onderzoek toonde geen significante veranderingen in de elektrocardiografische intervallen12 13 en geen verband tussen de plasmaconcentratie van lumefantrine en QTc-verlenging.13 Sinds de registratie in oktober 1998 zijn wereldwijd meer dan 1.000.000 patiënten behandeld. Symptomatische QTc-intervalverlenging is niet gemeld (Novartis, schriftelijke mededeling, 2002). Intramusculaire toediening van artemether en van artemotil aan ratten, honden en apen, in hoge dosering en gedurende lange tijd, toonde een neurotoxische werking op auditieve en vestibulaire kernen.14 Neurotoxiciteit deed zich voor bij in olie opgeloste preparaten en bij langdurige blootstelling vanuit een intramusculair depot of via continue orale opname.15 16 Klinisch onderzoek heeft echter geen aanwijzingen gegeven voor neurotoxiciteit,17 ook niet na herhaalde behandelingen.18 Interacties. Middelen die CYP3A4 remmen (macroliden, imidazolpreparaten, HIV-proteaseremmers, cimetidine) geven hogere artemether-, maar lagere di292

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 15 februari;147(7)

hydroartemisininespiegels. Grapefruitsap remt CYP3A4 in de darm; dit verhoogt de biologische beschikbaarheid van artemether, maar verandert de kinetiek van dihydroartemisinine niet.19 Lumefantrine remt CYP2D6 in in-vitro-onderzoek. Gebruik van middelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd (flecaïnide, metoprolol, imipramine, amitryptiline, clomipramine) vormt een contra-indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die het QT-interval kunnen verlengen. Contra-indicaties. Tot de contra-indicaties behoren: het gebruik van middelen die het enzym CYP3A4 remmen of door CYP2D6 worden gemetaboliseerd, een familiegeschiedenis van plotselinge dood, een (congenitaal) verlengd QTc-interval of een andere bekende hartaandoening. artemotil Artemotil is de ethylether van dihydroartemisinine en is verkrijgbaar als ampullen à 1 ml met 50 of 150 mg/ml werkzame stof in sesamolie. Werkingsmechanisme, toxiciteit, bijwerkingen en interacties. Deze kenmerken komen overeen met die van artemether. Farmacologie. Artemotil wordt na intramusculaire injectie geleidelijk opgenomen vanuit het depot in de spier; piekspiegels worden na 3 tot 12 h bereikt. De t1/2 varieert van één tot enkele dagen door trage opname uit het depot.9 Bloedspiegels na intramusculair toegediende artemether (in pindaolie) bleken erratisch en inter- en intra-individueel variabel.20 Bij 5 van 26 Keniaanse kinderen met cerebrale malaria werd geen werkzame spiegel bereikt.21 Vergelijkbare gegevens over artemotil zijn niet bekend. Klinisch onderzoek. Gepubliceerd klinisch onderzoek betreffende artemotil is beperkt, met name bij volwassenen.22 Bij 125 Thaise kinderen met ernstige, niet-cerebrale malaria was artemotil even effectief als artemether en bij 193 Afrikaanse kinderen met cerebrale malaria waren de resultaten vergelijkbaar met die van kinine.22 23 In laboratoriumonderzoek bleek artemotil werkzaam tegen parasieten resistent tegen chloroquine, amodiaquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine en het in Nederland niet geregistreerde cycloguanil.22 conclusie De nieuwe malariamiddelen atovaquon-proguanil, artemether-lumefantrine en artemotil zijn ook effectief tegen meervoudig resistente parasieten. Indicaties. Atovaquon-proguanil en artemether-lumefantrine lijken voor de praktijk gelijkwaardig. Zij zijn geregistreerd voor de behandeling van niet-ernstige P. falciparum-infecties respectievelijk bij personen vanaf 11 kg en vanaf 12 jaar (35 kg). Artemotil is geregistreerd voor de behandeling van ernstige malaria bij kinderen tot 17 jaar. Atovaquon-proguanil is daarnaast voor profylactisch gebruik door volwassenen geregistreerd. Zwangerschap en borstvoeding. Wegens gebrek aan gegevens wordt gebruik van deze middelen tijdens zwangerschap en borstvoeding ontraden. Bij proefdieren is artemisinine embryotoxisch gebleken, maar niet

TABEL

1. Actueel advies voor de behandeling van malaria*†

infectie

criteria

P. vivax, P. ovale of P. malariae P. falciparum‡ niet ernstig

therapieadvies (volgorde van voorkeur) chloroquine; bij P. vivax- en P. ovale-infectie gevolgd door primaquine

parasitemie-index§  2%, geen delingsvormen, geen complicaties||

(a) atovaquon-proguanil of artemether-lumefantrine; (b) halofantrine; (c) kinine plus doxycycline of plus clindamycine; (d) mefloquine

matig ernstig

parasitemie-index§ 2-5%

(a) artemotil im; (b) kinine iv; na verbetering: artemotil en kinine staken en orale therapie als bij ‘niet ernstig’

ernstig

parasitemie-index§  5% of para- kinine iv, zo nodig als monotherapie gedurende 7 dagen; bij verbetering, sitemie-index§ < 5% én een na enkele dagen: kinine staken en orale therapie als bij ‘niet ernstig’ complicatie||

*Patiënten met een infectie door Plasmodium vivax, Plasmodium ovale of Plasmodium malariae of met een niet-ernstige infectie met Plasmodium falciparum kunnen in principe met orale middelen poliklinisch worden behandeld, afhankelijk van hun mate van ziek-zijn, braken, de thuissituatie en de bereikbaarheid van het ziekenhuis. De doseringen staan in tabel 3. †Nota bene: (a) een niet ernstig zieke patiënt die braakt, dient men te behandelen met parenterale therapie, zoals bij een matig ernstig zieke; (b) bij een ernstig zieke patiënt dient men bloedtransfusie, eventueel wisseltransfusie te overwegen. ‡P. falciparum-infectie uit Midden-Amerika/Cariben, Noord-Afrika, Nabije en Midden-Oosten, mits niet-ernstig: chloroquinekuur, als bij P. vivax, P. ovale en P. malariae. §Parasitemie-index: percentage erytrocyten geïnfecteerd met aseksuele parasieten. ||Complicaties: cerebrale verschijnselen, shock, respiratoire problemen, Hb  3 mmol/l, acidose, creatinine  265 µmol/l, glucose  2,2 mmol/l, diffuse intravasale stolling.1

teratogeen. Nog beperkte gegevens, inmiddels over meer dan 200 zwangerschappen, wijzen op veiligheid en effectiviteit van artemisininepreparaten, met name het in Nederland niet geregistreerde artesunaat.24 Plaatsbepaling in de behandeling. In tabel 1 staan de actuele aanwijzingen voor de behandeling van malaria TABEL

en in tabel 2 staat een globaal advies voor de profylaxe. De doseringen staan in tabel 3. Als atovaquon-proguanil niet met voedsel of een glas melk wordt ingenomen, kan de werking traag op gang komen door slechte absorptie en lage bloedspiegels van atovaquon. Proguanil zal worden geabsorbeerd, maar is op zich therapeutisch niet-

2. Globaal advies betreffende malariaprofylaxe*

voorkom muggensteken – slaap onder een klamboe, bij voorkeur met een insecticide bewerkt – gebruik insectenwerende middelen – draag ’s avonds buiten een lange broek en kleding met lange mouwen – gebruik airconditioner en ventilator waar deze aanwezig zijn chemoprofylaxe – bij verblijf in een malariagebied tot en met 2 nachten volstaan antimuggenmaatregelen, behalve in Afrika vanaf de Sahara tot aan de Republiek Zuid-Afrika en in Papoea (Irian Jaya) en Papoea-Nieuw-Guinea; in deze gebieden dient altijd ook chemoprofylaxe te worden toegepast – in Midden-Amerika, Hispaniola, het Nabije en Midden-Oosten, Azië tot en met India en op Sumatra: proguanil of chloroquine gebruiken – andere reisbestemming: bij een reis tot en met 14 dagen is de volgorde van keuze:† atovaquon-proguanil, mefloquine, doxycycline, chloroquine plus proguanil, eventueel primaquine; bij een langere reisduur: mefloquine, atovaquon-proguanil (maximaal tot 4 weken), doxycycline, chloroquine plus proguanil, eventueel primaquine. *Het advies dient te zijn aangepast aan de reiziger en de reis. Voor een advies op maat raadpleeg de GGD, een reizigersadviescentrum of het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (www.lcr.nl). †Atovaquon-proguanil, mefloquine, doxycycline en primaquine zijn alle effectieve profylactica, in werkzaamheid wellicht gelijkwaardig. Het profiel aan bijwerkingen is verschillend maar de frequentie van ervaren bijwerkingen is ongeveer gelijk. De keuze voor een bepaald middel wordt bepaald door de medische geschiedenis en het geneesmiddelgebruik van de reiziger, door financiën, voorkeur voor dagelijks dan wel wekelijks gebruik, perceptie van (te verwachten) bijwerkingen en verwachte therapietrouw.

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 15 februari;147(7)

293

TABEL

3. Dosering van malariamiddelen voor therapie en profylaxe

middel

dosering*

duur, tijdstip en interval

therapie chloroquine

25 mg/kg totaal in 3 dagen

10 mg/kg op t = 0 h 10 mg/kg na 24 h 5 mg/kg na 48 h 15 mg 1 dd, 15 dagen 22,5 mg 1 dd, 21 dagen 3 dagen 3 dagen 3 dagen 3 dagen 1 maal 6, 24, 48 en 72 h later t = 0 h en 8, 24, 36, 48 en 60 h later

primaquine voor Zuidoost-Azië atovaquon-proguanil (tabletten à 250 mg-100 mg) artemotil im artemether-lumefantrine (tabletten à 20 mg-120 mg) kinine iv oplaaddosis iv

3 mg/kg totaal in 7-21 dagen 6 mg/kg totaal (max. 30 mg 1 dd) 11-20 kg: 1t dd 21-30 kg: 2t, 1dd 31-40 kg: 3t, 1dd  40 kg : 4t, 1dd 4,8 mg/kg, in 2 delen in beide bovenbenen, daarna 1,6 mg/kg  12 jaar en 35 kg: 4 tabletten

clindamycine mefloquine

10 mg/kg, max. 600 mg, 3 dd 20 mg/kg, max. 1800 mg in 4 h 10 mg/kg, max. 600 mg in 4 h, 3 dd of 30 mg/kg/24 h, max. 1800 mg, per continue infusie 8 mg/kg 3 dd (volwassenen 500 mg 3 maal) 200 mg per dag, daarna 100 mg 1 dd 500 mg 2 dd 15 mg/kg, daarna 10 mg/kg

profylaxe chloroquine proguanil atavaquon-proguanil mefloquine doxycycline primaquine (base)

300 mg op dag van vertrek en de dag erna, daarna 1 maal per week† 200 mg dagelijks, beginnen op dag van vertrek† 1 tablet dagelijks, beginnen op dag van vertrek‡ 250 mg 1 maal per week, beginnen 3 weken voor vertrek† 100 mg dagelijks, beginnen op dag van vertrek† 30 mg dagelijks, beginnen op dag van vertrek§

halofantrine doxycycline

7 dagen 1 maal max. 7 dagen max. 7 dagen 1 dag, na 7 dagen herhalen 1 maal 7 dagen 7 dagen 1 maal 8-24 h later

*Per os, indien niet anders aangegeven. †Doorgaan tot en met 4 weken na vertrek uit malariagebied. ‡Doorgaan tot en met 7 dagen na vertrek uit malariagebied. §Doorgaan tot en met 5 dagen na vertrek uit malariagebied.

effectief. Artemether wordt ondanks de ziekte en ook op de nuchtere maag voldoende opgenomen en zorgt voor een snelle daling van het aantal parasieten. Wanneer de toestand van de patiënt verbetert en deze meer gaat eten, wordt lumefantrine beter opgenomen waardoor het restant aan parasieten wordt geklaard. Artemotil is gemakkelijker toe te dienen (intramusculair) dan intraveneuze kinine, maar het is niet zeker dat snel een adequate bloedspiegel wordt bereikt. Bij ernstig zieke patiënten verdient mijns inziens intraveneuze kinine daarom de voorkeur. Bij patiënten met niet-ernstige malaria bij wie parenterale therapie geïndiceerd is (zie tabel 1), vormt artemotil een goed alternatief voor kinine. Volwassenen dienen zich akkoord te verklaren met toepassing, liefst schriftelijk. Belangenconflict: de auteur bezocht een onderzoekersbijeenkomst over atovaquon-proguanil in Parijs op kosten van GlaxoSmithKline. Deze firma ondersteunde onderzoek van de 294

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 15 februari;147(7)

afdeling van de auteur met de African Medical Research and Education Foundation (AMREF), Kenia, betreffende geneesmiddelresistentie van malaria in Kenia gedurende 2 jaar. De afdeling van de auteur was betrokken bij fase-I-studies met artemotil en met artemether-lumefantrine.

abstract Three newly registered drugs in the Netherlands for the treatment and chemoprophylaxis of malaria: atovaquone-proguanil, artemether-lumefantrine and artemotil – Three new antimalarial drugs have recently been registered in the Netherlands: atovaquone-proguanil, artemether-lumefantrine and artemotil. – These drugs are effective against parasites with multiple resistance. – Atovaquone-proguanil and artemether-lumefantrine seem in practice to be equivalent for the treatment of non-severe Plasmodium falciparum infections for respectively persons of more than 11 kg and persons aged 12 years and older (35 kg).

– Artemotil (intramuscular injection) is registered for the treatment of severe malaria in children up to 17 years of age. – Atovaquone-proguanil is also registered for prophylactic use in adults. – The intravenous administration of quinine is preferable in the case of seriously ill patients. In patients with non-severe malaria for whom parenteral treatment is indicated, artemotil is a good alternative for quinine.

12

13

14

1 2

3

4

5

6

7

8

9 10

11

literatuur Hudson AT. Atovaquone – a novel broad-spectrum anti-infective drug. Parasitol Today 1993;9:66-8. Eriksson B, Björkman A, Keisu M. How safe is proguanil? A postmarketing investigation of side-effects. Scand J Infect Dis 1991;23: 489-93. Canfield CJ, Pudney M, Gutteridge WE. Interactions of atovaquone with other antimalarial drugs against Plasmodiumfalciparum in vitro. Exp Parasitol 1995;80:373-81. Looareesuwan S, Viravan C, Webster HK, Kyle DE, Hutchinson DBA, Canfield CJ. Clinical studies of atovaquone, alone or in combination with other antimalarial drugs, for treatment of acute uncomplicated malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 1996;54: 62-6. Kremsner PG, Looareesuwan S, Chulay JD. Atovaquone and proguanil hydrochloride for treatment of malaria. J Travel Med 1999;6 suppl:S18-20. Hogh B, Clarke PD, Camus D, Nothdurft HD, Overbosch D, Günther M, et al. Atovaquone-proguanil versus chloroquine-proguanil for malaria prophylaxis in nonimmune travellers: a randomised, double-blind study. Lancet 2000;356:1888-94. Overbosch D, Schilthuis H, Bienzle U, Behrens RH, Kain KC, Clarke PD, et al. Atovaquone-proguanil versus mefloquine for malaria prophylaxis in nonimmune travelers: results from a randomized, double-blind study. Clin Infect Dis 2001;33:1015-21. White NJ, Vugt M van, Ezzet F. The clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of artemether-lumefantrine. Clin Pharmacokinet 1999;37:105-25. Giao PT, Vries PJ de. Pharmacokinetic interactions of antimalarial agents. Clin Pharmacokinet 2001;40:343-73. White NJ. Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial drugs in vivo. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: 1413-22. Vugt M van, Looareesuwan S, Wilairatana P, McGready R, Villegas L, Gathmann I, et al. Artemether-lurnefantrine for the treatment of multidrug-resistant falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94:545-8.

15

16

17

18

19

20

21

22 23

24

Lefévre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S, Krudsood S, Silachamroon U, Gathmann I, et al. A clinical and pharmacokinetic trial of six doses of artemether-lumefantrine for multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 2001;64:247-56. Vugt M van, Ezzet F, Nosten F, Gathmann I, Wilairatena P, Looareesuwan S, et al. No evidence of cardiotoxicity during antimalarial treatment with artemether-lumefantrine. Am J Trop Med Hyg 1999;61:964-7. Brewer TG, Grate SJ, Peggins JO, Weina PJ, Petras JM, Levine BS, et al. Fatal neurotoxicity of arteether and artemether. Am J Trop Med Hyg 1994;51:251-9. Nontprasert A, Pukrittayakamee S, Nosten-Bertrand M, Vanijanonta S, White NJ. Studies of the neurotoxicity of oral artemisinin derivatives in mice. Am J Trop Med Hyg 2000;62:409-12. Nontprasert A, Pukrittayakamee S, Prakongpan S, Supanaranond W, Looareesuwan S, White NJ. Assessment of the neurotoxicity of oral dihydroartemisinin in mice. Trans R Soc Trop Med Hyg 2002;96:99-102. Vugt M van, Angus BM, Price RN, Mann C, Simpson JA, Poletto C, et al. A case-control auditory evaluation of patients treated with artemisinin derivatives for multi-drug resistant Plasmodium falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 2000;62:65-9. Kissinger E, Hien TT, Hung NT, Nam ND, Tuyen NL, Dinh BV, et al. Clinical and neurophysiological study of the effects of multiple doses of artemisinin on brain-stem function in Vietnamese patients. Am J Trop Med Hyg 2000;63:48-55. Agtmael MA van, Gupta V, Wösten TH van der, Rutten JP, van Boxtel CJ. Grapefruit juice increases the bioavailability of artemether. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:405-10. Teja-Isavadharm P, Nosten F, Kyle DE, Luxemburger C, Kuile F ter, Peggins JO, et al. Comparative bioavailability of oral, rectal, and intramuscular artemether in healthy subjects: use of simultaneous measurement by high performance liquid chromatography and bioassay. Br J Clin Pharmacol 1996;42:599-604. Murphy SA, Mberu E, Muhia D, English M, Crawley J, Waruiru C, et al. The disposition of intramuscular artemether in children with cerebral malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997;91:331-4. Product Brochure Artecef. Maarssen: Artecef BV; 1996. Moyou-Somo R, Tietche F, Ondoa M, Kouemeni LE, Ekoe T, Mbonda E, et al. Clinical trial of β-arteether versus quinine for the treatment of cerebral malaria in children in Yaounde, Cameroon. Am J Trop Med Hyg 2001;64:229-32. McGready R, Cho T, Samuel, Villegas L, Brockmann A, Vugt M van, et al. Randomized comparison of quinine-clindamycin versus artesunate in the treatment of falciparum malaria in pregnancy. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:651-6. Aanvaard op 16 september 2002

Bladvulling Zorg voor zieke werklieden in 1777 In het Tijdschrift der Maatschappij van Nijverheid, en ook afzonderlijk uitgegeven als brochure, verscheen dezer dagen een belangrijke historische studie van den Heer f. w. westerouen van meeteren, Voorzitter van het Departement Amsterdam dier maatschappij. Een mededeeling daarin, omtrent geneeskundige hulp ziekengeld en pensioen voor arbeiders in 1777 moge hier een plaats vinden. Te Amersfoort bestond in die dagen een lakenfabriek van Gebr. beaune, waar ‘tusschen de 1500 en 1600 menschen aan het werk (waren), behalve die te Utrecht, te Montfoort en elders spinnen’. En dan volgt de onderstaande, voor ons belangrijke aanhaling, uit de N. Ned. Jaarboeken. ‘Wij hadden schier vergeeten melding te maeken van een heilzame schikking, ten nutte van het werkvolk gemaekt. Voor in het portael staat de Busch, waarin de geschenken, bij het

sluiten van een of anderen koop, of door de lieden, die de Fabriek bezigtigen, gedaen, gevoegd bij zekere boetens, op allerlye misdragingen of verzuimenissen van het arbeidersvolk gesteld, en een stuiver van iedere gulden van hun verdiend loon, een som uitmaken, waervan het tekortkomende door de Bestierders wordt aengevuld, om het werkvolk in ziekte met gelyk loon, als zij gezond zijnde verdienen kunnen, by te staen en hun van een geneesheer en artsenyen te voorzien. Terwijl zig ook de Bestierders verbonden hebben, om zulk werkvolk, dat by aenhoudendheid tien jaeren voor hun gewerkt en tot de Busch betaeld heeft, al hun leven onderstand te zullen bezorgen, indien hetzelve door ziekte of ouderdom tot het werk onbekwaem mogt worden’. (Berichten Binnenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47I:934.)

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 15 februari;147(7)

295