Dr. Ongrádi József Semmelweis Egyetem Orvosi Mikrobiológiai Intézet 2014 1
Gazda és parazita fogalma Gazda: macroorganizmus, többnyire többsejtű, phylogenetikailag fejlettebb szervezet, eukaryota (növény, állat) prokaryota is lehet Parazita: élősködő a gazdaszervezeten/-ben betegséget okozhat nem élő: különleges fehérje (prion), nukleinsav (szubvirális elemek) élettelen/élő: vírus Mikroprokaryota: baktérium organizmus, eukaryota: egyes mikroszkopikus gombák, protozoonok mikroba férgek Mikroorganizmusok milliói élnek szabadon, csak egy részük élősködő Biológiai értelemben nincs éles határ a normális és kóros között
2
Gazda: önálló életvitel vagy függ egyes mikrobáktól Mikrobák: saprophyták önállóan élnek a környezetben symbiosis: gazdaszervezet + mikroba együttélése
mutualismus: előnyös a gazdaszervezetnek és a mikrobának is commensalismus: semleges, nem károsítják egymást parasitismus: mikroorganizmusnak előnyös gazdaszervezetnek hátrányos betegség
3
Normál mikroba flóra: (baktériumok, mikroszkópikus gombák) bőr és nyálkahártyák felszínén, bélrendszerben, hüvelyben: colonisatio gazdasejt : normál microba flóra = 1 : 10 emberi sejtekben szövetekben, szervekben sosem fordulnak elő (nincs penetráció) (vérben alkalomszerűen, átmenetileg) Vírusok: nincs exogén normál vírusflóra (de: a szervezetben lappangó /episomális vagy integrált/ vírusok tünetmentesen ürülnek human endogén retrovírusok (HERV) – emberi genom 8%-a = önmagunk életfontos funkciókat kódolnak (pl. placenta kialakulása) Egysejtű protozoonok, férgek: soha nem alkotórészei a normál flórának
4
Mikroorganizmusok számára: védett élőhely = colonizáció (de normálisan nem jutnak a szövetekbe, nincs behatolás = penetráció) ha szövetekbe jutnak (pl. sérülés betegség) táplálékhoz jutás Macroorganizmus (gazda) számára előnyös kórokozók megtelepedésének gátlása mechanikusan felület foglalás, sejtreceptorok lekötése antimicrobás anyagok termelése pl. tejsav a hüvelyben antibiotikumok ember számára emészthetetlen anyagok, metabolitok lebontása (pl. bélbaktériumok) hasznos metabolitok termelése (pl. K, B12 vitaminok) gyógyszeripar! 5
Betegség okozó, kórokozó = pathogén mikroorganizmusok (>1400 species!)
Emberi szervezet számára káros hatások - felszínekről (bőr, nyálkahártya) a szövetek közé jutás (sérüléseken, de aktívan is szöveti integritás sérül ) invazív tulajdonság - szövetekben, sejtekben elszaporodás, hatásaikra betegségek kialakulása Élősködés típusai
obligát paraziták – meghatározott gazdákban / gazdákban mindig kórokozó - soha nem tagjai a normál flórának
fakultatív kórokozók – egyes gazdákban egyes körülmények között egyes mikroorganizmusok kórokozók (prediszponáló tényezők / rizikó faktorok)
opportunista kórokozók – a gazdaszervezet maghatározott hátrányát kihasználó, egyébként nem káros mikrobák 6
Fakuktatív pathogének számára testi (fizikai) leromlás stress akut betegségek sérülések, sebek, égési sérülések idült senyvesztő betegségek cukorbaj, alkoholizmus, kábítószerezés, táplálkozási hiányok, sugárzás, daganatok immunhiányokkal kombinálódnak! vesekő, epekő, húgyúti elzáródás egyes foglalkozások orvosi beavatkozások (diagnosztikus, kezelés) normális mikrobaflóra megváltozik (pl. antibiotikum kezelés, egyéb gyógyszerek) műtétek (normál flóra tagjai, de obligát pathogének is bekerülhetnek) protézisek, ortézisek, katéterek (biofilm) (nosocomiális, korábban : iatrogén fertőzések)
7
Opportunista mikrobák számára az immunrendszer károsodása fiziológiásan csökkent: újszülött kor (éretlen), terhesség idős kor (immunosenescence) - az elérhető életkor ( 105 év) meghatározója Veleszületett immunkárosodások sejtes immunitás (T-sejtek) intracelluláris kórokozók, egyes protozoon fertőzések humorális immunitás (B-sejtek) bakteriális, gombás, egyes protozoon fertőzések -komplex (T +B) természetes immunitás károsodása (phagocyták, interleukinek) komplement hiánya, őssejtek Szerzett immundeficienciák gyógyszerek: cytostatikumok, corticosteroidok besugárzás (környezet, foglalkozás) leukémiák, daganatok ( vírus) egyéb mikrobák - - különös tekintettel az immunrendszer sejtjeiben szaporodókra HHV-6, HIV: CD4+ lymphocytákban, macrophagokban, EBV: B sejtekben baktériumok, protozoonok: macrophagokban 8
Pathogenitás: egy adott mikroorganizmus faj (species) egész populációjára jellemző megbetegítő képesség / kóros állapot kiváltása (igen vagy nem, qualitatív, „egyáltalán”) mind a gazda mind a mikroba részéről genetikailag meghatározott Koch posztulátumok = pathogenitás molekuláris Koch posztulátumok (virulencia, génszintű vizsgálat)
Virulencia: a megbetegítő képesség mértéke egy adott mikroba speciesen belül kisebb populációs egységek (pl. törzsek, típusok) eltérő mértékben váltanak ki kóros állapotot (quantitatív, alcsoportra jellemzően genetikusan meghatározott) magas virulencia – alacsony virulencia – nem virulens (avirulens, virulenciát vesztett) virulencia fokozódik (mutációk, GMO, bioterrorizmus) virulencia csökken (mutációk, attenuálás)
9
Csíraszám: hány darab mikroba (illetve egyezményesen meghatározott egység) szükséges kóros állapot kiváltásához = dózis - ID50 = infektív dózis = a gazda állatok felét megbetegítő mikroba mennyiség - DL50 = dosis lethalis50 = az a mikroba szám, amely meghatározott körülmények között fogékony kísérleti állatok 50%-át elpusztítja - DL90, DL100, stb. -TCID50 = „tissue culture infective dosis” – az a vírus mennyiség, amely fogékony sejtkulturák 50%-át elpusztítja Kóros állapot: ha kevés mikroba váltja ki = alacsony csíra szám (1-102) nagy virulencia pl. 1 db calicivírus partikula enteritis oka: a vírus ellenálló a környezeti hatásokra
Kóros állapot: ha sok mikroba képes csak kiváltani = nagy csíraszám (≥ 105) alacsony virulencia pl. ≥ 105 kolerabaktérium enteritis oka: a gyomorsav elpusztítja a lenyelt baktériumokat
10
A mikrobák egyes alkotórészei és termékei - genetikusan meghatározottak, de egyes esetekben fenotípustól is függenek Baktériumok virulencia faktorai Nem toxikus Felszíni elemek -
-
Toxikus Exotoxinok Endotoxin (lipopolysaccharid ,LPS)
tok csillók, ostorok – mozgékonyság / motilitás fimbriák – specifikus ligandok: adhezinek, egymás közti kapcsolat (konjugáció) invazinok – specifikus ligandok, intracelluláris bejutáshoz pilusok – megtapadás glycocalyx / extracelluláris nyák BIOFILM Extracelluláris enzimek szövetek feloldása 11
Tok: polysaccharid de: Bacillus anthracis (lépfene) –polypeptid (D-glutaminsav) Tok szerepe: védelem (mechanikus, fizikai-kémiai) biológiai –phagocytosis ellen, maszkírozás antigén – változatok egy fajon belül – immunrendszer kijátszása egyéb antigének elrejtése szöveti megtapadás (adhézió)
12
Élő baktériumokból secretio hatás a gazdaszervezetre PÉLDÁK Phagocyták károsítása - coaguláz, leukocidinek, proteázok, haemolysinek Gazdaszervezet sejtjeinek, szöveteinek feloldása = mikroba terjedésének (invázió) elősegítése - streptokináz (fibrinolysin) - /orvosi gyakorlatban: sebtisztítás/ - collagenáz - hyaluronidáz
13
Toxin = méreg Exotoxin = secretio mikroba sejten kívül hat Tulajdonságaik - fehérjék (többnyire A és B alegységek), jó antigének - nagyon speciális szerkezet és hatás - egyes esetekben bakteriofág kódolja Gazdaszervezetre hatás - sejtfelszíni hatások sejtmembrán károsítás (pórusok anyagkiáramlás, sejt feloldódása) szuperantigének –APC MHC II+ TCR átkötés cytokintermelés toxikus shock (Staphylococcus aureus: toxikus shock syndroma toxin, TSST) - sejteken belüli hatások A-B toxin: A = mérgező hatás, B = kötődés fehérje szintézis gátlása (diftéria) mediátorok túltermelése (idegsejtekben acetilcholin tetanus) egyéb anyagok hypersecretiója (koleratoxin: Na+, Cl-, stb. hasmenés) Toxinok mennyiségi mérése DLM = dosis lethalis minima = legkisebb halálos adag (ng – mg) 14
15
Gram negatív baktériumok sajtfalában Tulajdonságai: hőstabil, sok fajban hasonló = konzerválódott szerkezet, gyenge immunogén (mint antigén) Fontosság: kórokozóhoz kötött molekuláris mintázat – (pathogen associated molecular pattern, PAMP) felismerése LPS + LPS kötő fehérje MF, B-sejtek, PMNL, vérlemezkék CD14 és TLR4-hez kötődés sejtaktiválás gyulladás serkentő cytokin termelés (IL-1, IL-8, TNF-a) Biológiai hatások jó: kis mennyiség: immunstimuláns (természetes immunitás), gyulladás = védő (alarm) reakció rossz: nagy mennyiség: általános hatás – láz, akut fázis fehérjék, cytokin vihar, vérnyomás esés, vércukorszint esés, DIC, shock halál
16
17
18
Fertőzés = infectio (kórokozó bejutása és szaporodása a gazdaszervezetben) A fertőzés forrása / a kórokozó eredete / - Külső (exogén) fertőzött, tünetmentes beteg ember, állat hordozó környezeti tényezők: élelmiszer, víz, talaj a kórokozó reservoir: amelyekben (talaj, víz, állatok, főleg rágcsálók tartósan akikben (ember) és vektorok megtalálható - Endogén (saját) forrás: normál flóra (bőr, szájüreg, bélrendszer, hüvely) latens (persistens mikrobák aktiválódása Ragályos (contagiosus ) fertőzések emberről – emberre terjedés Nem ragályos fertőzések nem emberről emberre terjed Elsődleges (primer) fertőzés Ismételt fertőzések
19
Horizontális fertőzések – azonos időben/térben, generációban Kontaktus – érintkezés közvetlen, direkt (ember – ember, állat – ember) bőr, nyálkahártya, indirekt – szennyezett környezet, tárgyak nemiszervek Közeg segítségével levegő: nyálkacseppek cseppfertőzés (pl. köhögés, tüsszentés, beszéd) légutak = aerogen víz, élelmiszer oralis, alimentaris, gastrointestinalis élő vektorok: vérszívó ízeltlábúak (közvetlenül bőrbe/nyálkahártyákba) Iatrogén fertőzések: nem steril eszközök, vérrel szennyezett eszközök és tárgyak, átültetett sejtek, szövetek, szervek Vertikális fertőzések – következő generációkba jutó transplacentáris – méhlepényen keresztül következmény: connatális = veleszületett fertőzés azonnali vagy későbbi megnyilvánulás (manifestatio)
20
21
Behatolási kapu
bőr és nyálkahártyák sérülései (mikrosérülések!) direkt bejutás ízeltlábú vektorok segítségével légutak bélrendszer
iatrogen: bőr, nyálkahártya sebei szövetek, beültetett eszközök közvetlenül az erekbe (iv. injekciók, kanülök) húgyutak (katéter)
nosocomiális fertőzés: bármely egészségügyi intézményben bármely fertőző forrás, átviteli mód, behatolási kapu bármely gazda (beteg, személyzet, látogató) esetén
22
23
Colonisatio: a kórokozó a behatolás helyén elszaporodik helyi fertőzés (tetanus baktérium, szemölcsvírusok) Disseminatio: szétterjedés, szóródás a szervezetben invasio révén szövetroncsolás, véráram (hematogén), nyirokutak (lymphogén), áramlásában canalicularis (légutakban, húgyutakban pl. felszálló) a behatolás helyétől eltérő helyen további szaporodás (másodlagos)
Következmény: nagy mennyiségű kórokozó sokféle káros hatás betegség Lappangási idő (incubatio): a megfertőződés pillanatától (sokszor észrevétlen!) a fertőzés klinikai tüneteinek megjelenéséig (azaz a betegség kitöréséig) eltelt idő: néhány óra — több hónap (HBV) több év — több évtized (paraziták, prionok)
24
Invázió, disseminatio Különösen káros mikrobák / termékeik jelenléte a vérben Bacteriaemia, viraemia, parasitaemia, fungaemia Toxaemia SEPSIS = vérmérgezés Fertőzés Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) általános gyengeség, bőr kipirulása, kiütések testhő > 38 oC vagy <36 oC, tachycardia > 90/min tachypnoe > 20/min FVS > 10-12 x 109/l Súlyosbodás: szervek véráramlása csökken Septicus shock: vérnyomás esés (systolés < 90 Hgmm) kezelhetetlen (folyadékpótlás, vérnyomásemelők ellenére) Halál (Multi Organ Dysfunction Syndrome, MODS)
25
26
Tünetmentes - subclinicus, inapparens, néma (vagy nem specifikus, enyhe tünetek) a kórokozó gyors eltávolítása NAGYON FONTOS: gyermekkori fertőzések (vírusok, paraziták) után életre szóló immunitás / kereszt immunitás alakul ki (pl. toxoplasma, enterovírusok – gyermekbénulás vírusa) lappangó = látens a kórokozó a szervezetben marad, intrinsic/extrinsic hatásokra aktiválódhat sejten kívül, sejten belül (vírusok: episomális, integrált) persistáló a kórokozó rendszeresen aktiválódik, tünetmentesen ürülhet (fertőz) = vírusok kórokozó hordozás „bacillus gazda”, tartós/folyamatos ürítés tünetek nélkül fertőző forrás manifestálódó – tünetekkel járó kórkép heveny (acut) (fulmináns = rendkívül / szokatlanul gyors) subacut/lenta, idült (chronicus) 27
Heveny Idült
a kórokozó kiürül, a beteg meggyógyul, felépül (rekonvalescencia)
A mikrobiológiai gyógyulás és a klinikai gyógyulás időpontja eltérő! Heveny (főleg fulmináns) Idült fertőzés
A kórokozó jelen van halál A kórokozó nincs jelen, de végzetes károsodások halál
Gyógyszeres kezelés (pl. antibiotikumok, antivirális gyógyszerek, vakcinálás) a mikrobiológiai és klinikai lefolyást megváltoztatják
28
Az immunrendszertől független mechanizmusok
A kórokozók megtelepedésének, bejutásának gátlása, kiürülés gyorsítása elszarusodó bőr normál flóra termékei (antibiotikumok) légúti hámsejtek csillóinak kifelé irányuló mozgása pH: savi vegyhatás a hüvelyben pH 4-5 (tejsav, Lactobacillusok) gyomorsav (HCl, pH 1-2), szerves savak, faggyú a bőrön enzimek: könny – lizozim, pislogás száj, gyomor, bélrendszer enzimei osmolalitás - vizelet felgyorsult bél peristaltika, hányás 29
Az immunrendszer funkciói a bejutott kórokozók felismerése (idegen, „non-self”) természetes = veleszületett immunitás azonnali beindítása nem specifikus védekező mechanizmusok előbbi hatására specifikus válasz beindítása (adaptív immunválasz) antigének felismerése, bemutatása immunsejtek egymás közötti kapcsolatainak aktiválása (interleukinek, chemokinek) humorális és celluláris immunitás végrehajtó (effektor) sejtjeinek mozgósítása a mikrobák, fertőzött sejtek és fölösleges immunsejtek elpusztítása, eliminálása (eltakarítás) Immun memória kialakítása Primér fertőzés = a mikrobával történt első találkozás fenti reakciók Ismételt (secunder) fertőzés = ugyanazon mikrobával fertőződés immun memória aktiválása
30
Monocyták, macrophagok (MF), neutrophil granulocyták, dendritikus sejtek Felszíni receptorok (C-típusú lectin, TLR 1, 2, 4, 5, 6) Endosomális receptorok (C-típusú lectin, TLR 3, 7, 8, 9) Felismert molekulák: Emlős sejtekből hiányzó, konzerválódott struktúrák (pathogen associált molekuláris mintázat, PAMP) LPS, Gram+ baktérium sejtfal peptidoglican, lipoteicholsav, flagellin, N-formilmethionon, hypometilált CpGDNS, RNS, DNS Fertőzött hámsejtekből (vírus, egyes baktériumok) kisodródó anyagok (damage / károsodás/- associált molekuláris mintázat (DAMP) magfehérjék, mitochondrium DNS, reactív oxygén gyökök, matrix fehérjék, hőshock proteinek
31
A receptorokból kiinduló jelátvitel fokozódása molekuláris kaszkád interferon reguláló gének aktiválódása IRF interferonok (IFN- a, b, g, l) termelése interferon – stimulálta gének (ISG): több száz aktiválódása immunsejtekben, fertőzött egyéb vagy környéki sejtekben Intracelluláris inflammasomák (RIG-I, NL RP3) és antivirális stressgranulomák (fehérje komplexek) kialakulása caspase aktiválás fertőzött környéki sejtek apoptosisa protein kinázR (PKR) aktiválás RNaseL aktiválás idegen (virális) RNS lebontás gyulladáskeltő cytokinek termelése (IL-1b, -2, -8, -18, TNF-a) kórokozó jellegétől függően egyéb mediátorok termelése (vírus IFN-b BAFF (B sejt aktiváló faktor) sIgA) GM-, G-CSF – granulocyták , monocyták vonzása 32
Gyulladás kezdete
A fertőző ágensek lokalizálása Fokozott véráramlás kapillárisfal permeabilitásának fokozódása ödema kialakulása Mediátorok közeli és távolhatásai gyulladáskeltő cytokinek (IL-1, 8, 11, TNF-a ) gyulladásgátló cytokinek (TGF-b, IL-4, IL-6, IL-10) immunsejtek vonzása (phago-, monocyták, macrophagok, lymphocyták, stb.) Akut fázis reakció (távolhatások: láz, gyengeség) C-reaktív protein (CRP) termelés: baktériumok opsonizálása, aggregálása
33
Aktiválódás, hatások eltérő utakon Bakteriális felszíni mannóz: mannóz binding lectin (MBL) kötés MASP1/MASP2 proteáz aktiválás C4/C2 hasítás C3 konvertáz C3a és C3b kialakulása C3a és C5a – neutrophil granulocyták kemotaxisa
C5b-9 – Gram negatív baktériumok lipidrétegéhez kötődés bacteriolysis, bacteriocidia C3b – opsonizálás: baktérium + C3b molekula + phagocyta komplement receptor
34
35
Phagocytosis
G-CSF, GM-CSF: termelésük fokozása, fertőzés helyére vonzása (kemotaxis), érből kilépés (diapedesis) elősegítése
Szerepük: az extracelluláris kórokozók elölése Lépések megkötés (+/- opszonizálás) bekebelezés elölés a lysosomákban
Oxygén dependens (O2-, NO-)
Oxygén independens (enzimek: lizozim, bactoferrin, defenzinek
Kórokozók emésztése sejtek szétesése, törmelék genny alkotórészei 36
Szerepük a fertőzött sejtek elpusztítása Természetes ölősejtek Nagyméretű, granulált lymphocyták TCR expressio nincs, Fc (CD16) receptor van Sejtpusztító mechanizmus NK sejtreceptorok + célsejteken kifejeződő idegen antigén FasL + Fas
kapcsolódás
perforin célsejtek membránján pórusok képzése granzyme célsejtekben apoptosis indukálása Részvétel az ADCC (antitest függő celluláris cytotoxicitás) reakcióban is Célsejtek elölése
37
Adaptív immunválasz szerepe: a kórokozók szelektív elpusztítása Elsődleges fertőzésben
Immun memória alapján
Adaptív immunválasz lefolyása: antigén bekebelezése (felvétele) Ag prezentáló sejtekben (APC: MF, DC) Ag peptid alegységekre bontása alegységek prezentálása MHC-I vagy MHC-II molekulákkal effector sejtekhez kapcsolódás, azok aktiválása mikrobák pusztítása – közvetlenül az antitestekkel = humorális immunitás fertőzött sejtek/eukaryota pathogének – sejtek pusztítása = cytotoxitás = celluláris immunitás
38
Celluláris (sejtek által közvetített) immunitás cytotoxikus reakciók: naív CD8+ TCR + APC MHC-I peptid CD8+ T sejt aktiválódás fertőzött sejtekhez kapcsolódás perforin/granzyme termelés direkt sejtpusztítás segítő (helper) reakciók: naív CD4+ TCR + APC MHC-II peptid CD4+ T sejt aktiválódás cytokin termelés: Th1 cytokinek: celluláris immunitás serkentése Th2 cytokinek: humorális immunitás serkentése g/d Tsejtek: ősi g és d TCR + Ag felismerés MHC restrikció nélkül cytotoxikus effektor tevékenység, cytokin termelés g/d Tsejtek + MHC-szerű CD1 + Ag kapcsolódás g/d Tsejt aktiválás cytokin termelés Th1 sejt aktiválás mucosális immunitásban fő szerep Treg (reguláló) – kontroll szerep, saját Ag elleni válasz leállítása - idős korban abnormális működés (immunosenescence)
39
Ig típusok IgM – elsődleges fertőzésekben, gyorsan kialakul, hamar eltűnik IgG – elsődleges fertőzésekben később, élet végéig kimutatható (szerokonverzió) másodlagos fertőzésekben gyorsan, nagy mennyiség termelődik IgA – IgG dimer, nyálkahártyákon, hosszú élettartam mucosális (MALT: BALT, GALT) kórokozók nyálkahártyához kötésének gátlása IgD – „természetes” ellenanyagok IgE – allergiás reakciók Funkciók szerint + Anti-adhesív ellenanyagok (Gram : lipoteicholsav, Gram : pilusok) – IgA, Neutralizáló – exotoxinok, enzimek + Opsonizáló - Gram baktériumok, tok antigének phagocytosis
40
Természetes immunitás aktiválása Gram- baktériumok LPS: MF cytokintermelés Gram+ baktériumok peptidoglycan: alternatív komplement aktiválás Komplement aktiválás opsonizáció phagocyta Fc receptor+ellenanyag Fc+komplement: hatékony bekebelezés Antitestek szerepe IgM/IgG kötődése baktériumokhoz direct bacteriocidia IgM – opsonizál, agglutinál, lysis IgG – antitoxin hatás, neutralizáció Polysaccharid antigének IgM (T independens B sejt aktiválás) S. aureus TSST CD4+ T sejt aktiválás cytokinek Immunválasz elkerülése Tok: új antigén variációk, mechanikus védelem természetes immunrendszer aktiválásának gátlása (TLR kötés gyenge, S. typhi, Y. pestis) S. aureus kataláz – lysosoma hatástalanítás „ „ leukocidin – lysosoma membrán károsítás „ „ protein A – ellenanyag Fc blokkolás, mimikri = gazda Ag utánzás S. pyogenes streptolysin - lysosoma membrán károsítás M protein – C3 inaktiválás 41
Baktériumok fertőzése phagocytákon belül túlélés Immunvédekezés: celluláris immunitás elsősorban CD4+ Th1 dominancia IL-12, TNF-a, IFN-g termelés, MF aktiválás MF MHC-I + Ag expressio CD8+ T sejt és NK aktiválás cytotoxicitás APC MHC-II + Ag expressio B sejt aktiválás antitest termelés Immunválasz elkerülése Macrophagok károsítása: M. tuberculosis: IFN-g aktiváló hatását gátolja Lysosoma-phagosoma funkció gátlása: M. tbc, Legionella, Chlamydia Lysosoma membrán feloldása: Shigella, Listeria, Rickettsia Lysoma enzimek gátlása: Coxiella, Salmonella Komplement aktiválás gátlása („szérum rezisztencia”) – Neisseria, bélbaktériumok) opsonizáció gátlása Mimikri = Neisseria meningitidis B
42
Vírusok = obligát intracelluláris paraziták A természetes immunitásnak meghatározó szerepe van IL-12 aktivált NK sejtek: fertőzött sejtek pusztítása nagyon korán Antitestek szerepe boríték nélküli vírusok + At virionok pahocytosisa borítékkal rendelkező vírusok+ At virionok lysise neutralizáló antitestek NK Fc receptor + At ADCC A fertőzött sejtek elpusztítása phagocytában MHC-II Ag prezentálás B sejt aktiválás CD4+ T sejt aktiválás cytokin termelés egyéb fertőzött sejtekben MHC-I Ag presentálás CD8+ T sejt aktiválás fertőzött sejtek + At + komplement lysis, phagocytosis
43
A vírusellenes védekezés kijátszása Immunsejtekben szaporodás (HIV, HHV-6, HHV-7: CD4+ T sejtek)
Perzisztencia (episoma: Herpesviridae), integrálódás (retrovírusok)
Sejtről-sejtre terjedés: herpes- és retrovírusok
Antigén variációk: influenza-, rhinovírusok
MHC temelés gátlása: adenovírusok, cytomegalovírus U18 géntermék = MHC homolog
Epstein-Barr vírus: virális IL-10 termelése (immunszuppresszív)
Komplement fragment neutralizálás: HSV-1 C1 glycoprotein – c3b 44
Hagyományos értelemben paraziták: protozoonok, ízeltlábúak (régóta ismertek) orvosi parazitológia (állatorvosi – átfedés) microbák: baktériumok, vírusok, mikroszkopikus gombák Protozoonok: egysejtű véglények, eukaryóták, mikroszkopikus méretűek Férgek: soksejtű állatok, eukaryóták, mikroszkópikus - óriási méret Immunvédekezés nehézkes, sokszor hatástalan, kevéssé ismert idült senyvesztő betegségek Természetes immunitás paraziták közvetlen károsítása – phagocytosis alternatív komplement aktiválás – lysis
45
Adaptív immunitás Humorális immunitás –sejten kívüli parazitákkal/fejlődési alakokkal szemben opsonizálás komplement aktiválás, antitestek ADCC neutralizálás Nagy férgek esetén: helyi gyulladás, granulóma képzés (lokalizálás), fibrózis IgE termelés, IgE-függő cytotoxicitás; allergia Th2 cytokin túlsúly (IL-4, IFN-g, TNF-a) Sejtes immunitás intracelluláris paraziták ellen: - cytotoxikus T sejtek IFN-g aktivált macrophagok
46
Sejten belüli szaporodás (malária: vvt, májsejtek, toxoplasma: MF)
Védőburok gazdaszervezet fehérjéiből (tüdőben schistosoma)
Enzimek termelése: (antitestek lebontása – leishmania)
Phagolysosoma fúzió gátlása (Toxoplasma gondii)
Phagolysosoma membrán feloldása (Trypanosoma cruzii)
Antigén szerkezet változása (vegetatív alak/cysta)
Generalizált immunszuppresszió
47
Cél: mikrobákkal szembeni védelem létrehozása Immunizálás, vakcinálás, oltás – történelmileg, országonként, célcsoportonként eltérő Aktív immunizálás: kórokozók vagy antigénjeik bejuttatása nem veszélyes formában primér immunválasz immun memória elölt mikroba élő, gyengített (avirulens, mutáns) mikroba méregtelenített toxin = toxoid mikrobák alkotórészei (antigén molekulák pl. tok, polysaccharid, fehérjék) - mesterségesen előállított (HPV L1, HBV S antigén) DNS vakcinálás – jövőben adjuvánsok lassan kialakuló hatás ismételt oltások akár élethossziglan hat Passzív immunizálás: antitestek bejuttatása természetes – magzat (méhlepényen át), kisded (anyatej) mesterséges – állatoktól/ emberből származó antitestek (monoklonális) „g-globulin” monovalens polyvalens azonnali, de átmeneti hatás, nem alakul ki immunmemória 48
49
Reakció (normális) szövődmény (biológiai eltérés) baleset / hiba termék oltás körülményei Aktív immunizálás élő, gyengített mikroba (= avirulens mutáns) – generalizálódás (postvaccinációs encephalitis) reversio (pl. polyomyelitis vírus) további mutációk – antigenitás elvesztése (BCG) Passzív immunizálás állati savó túlérzékenységi reakciók – I. típus (anaphylaxia, shock) III. típus (Arthus reakció, szérum betegség)
50
Túlérzékenységi reakciók Azonnali, ellenanyagfüggő I.Anaphylaxiás reakció shock Sensibilizálódás IgE bio/vasoaktív anyagok, Th2 cytokinek Mikrobák/termékeik, pollen, széna, fémek, kémiai anyagok, stb. általános vagy lokális (bőr) halálos is lehet II.Cytotoxikus reakció IgM/IgG + sejtfelszíni Ag komplement mediálta lysis (NK, ADCC) Haptének, gyógyszerek, Rh – incompatibilitás III. Immunkomplex reakció Ag túlsúly immunkomplex lerakódás gyulladás (veseglomerolus), szérumbetegség Késői sejtfüggő IV.Késői típusú túlérzékenység Intracelluláris Ag Zh1 cytokintermelés lokális gyulladás macrophag/T sejt felszaporodás granuloma tuberculin allergia / teszt, diagnosztikus bőrpróbák 51
52
Immuntolerancia: adott antigénekkel szemben nincs válasz pl. saját antigénnel szemben klonális elimináció, klonális anergia – embryonális életben Autoimmunitás: saját antigénekkel szemben immunreakciók rejtett (intracelluláris, sequestrált) antigének kikerülése – sérüléskor mumps vírus által károsított heresejtekből gyulladás sterilitás keresztreagáló antitestek mikroba Ag és saját Ag között Streptococcus M protein – szívizomrostok Adenovírusok – a- gliadin Klebsiella – HLA-B27 Treponema pallidum – cardiolipin Campylobacter jejuni – gangliozidok Blokkoló ellenanyagok, idiotípus hálózat antitestek variábilis régiói ellenük anti-idiotipikus antitestek termelése kapcsolódás antitest válasz lecsengése
53
