b De ziekte van Alzheimer Stand van de wetenschap en toekomstperspectieven
KULeuven
1
1. Dementie (wat, vormen) 2. Statistieken, kostprijs (Pacolet, HIVA) 3. Wetenschappelijk onderzoek (wat gespecialiseerd) 4. Een woordje over de acetylcholinesterase inhibitoren (erg duur, relatief weinig effect) 5. Experimentele therapie (de toekomst) 6. Discussie
2
Dementie
I. Meerdere cognitieve stoornissen A. geheugenverlies (amnesie) B. één of meerdere van de volgende cognitieve stoornissen (afasie, apraxie, agnosie, stoornissen in uitvoerende functies)
II. Achteruitgang van het sociaal en beroepsmatig functioneren III. Progressief verloop van de ziekte IV. Mogelijke bijkomende symptomen delirium, wanen, depressie, gedragsstoornissen
Normale veroudering en milde cognitieve storing (zicht, gehoor,)
3
De progressieve achteruitgang. Kleine geheugenstoornissen (jaar 1)
Grote geheugenstoornissen Sociaal onaangepast gedrag
Hulpeloosheid Afhankelijk voor basisbehoeften
Foetale houding, longontsteking, dood (jaar 8)
4
Pseudodementie Depressie hoor/zicht milde cognitieve stoornis Schildklier bloedarmoede vit B12 geneesmiddelen alcohol Pick Parkinson Huntington FTD Jacob Creutzfeld en prion ziekten Aids 5
Diagnose Anamnese Medisch onderzoek: klinisch neurologisch Complementair psychiatrisch en/of neurologisch onderzoek
6
De ziekte van Alzheimer
“Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde” Alois Alzheimer (1907) Algemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychischGerichtliche Medizin (Berlin), 1907
7
Statistiek: -110.000 gedementeerde patienten in België +70.000 met AD - 4 miljoen AD patienten in USA - gemiddelde overleving 8 jaar, soms tot 20 jaar vanaf eerste symptomen
-100 miljard dollar/jaar in de USA
12
-+/- 1% van het BBP in België; (1.78 tot 2.81 miljard Euro)
10
-178.000 Euro/patient/jaar (1972 Euro/week)
8
women men
prevalence % 6 4
2
0
<59
59-69 70-79 AGE
80-89
Eurodem, Annals of neurology, 30, 381-390, 1991
8
Hoe deze ziekte bestuderen? 1. De morfologische-descriptieve faze: 1907-1980
9
Cholinesterase inhibitors: Cognex (tacrine); Aricept (donezepil), Exelon (rivastigmine) and Reminyl (galantamine)
Matig actief: werking in Minder dan helft van patiënten Enkele maanden vertraging van de aftakeling Neveneffecten: matig, soms: Misselijkheid, braken, darmkrampen…
10
De genetische-biotechnologische revolutie
Erfelijkheid Base-paren, DNA, genen, chromosomen
Aminozuren, eiwitten, structuur en Functie
11
Hoe deze ziekte bestuderen?:
3. De moleculair-genetische of biotechnologische benadering (1980-…)
Aβ Amyloide plaque
1-40
Aβ1-42
Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-42
Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42
Neurale kluwens
12
Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42
Aβ1-42
(Edmann degradatie) *
**
*
*
KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKK 40
1
Glenner and Wong, 1984
β-Amyloid peptide Precursor Protein =APP
Kang et al, 1987
13
De βAPPtisten versus de TAUoisten
Syndroom van Down
14
Vragen Tangles
1. Aggregates
2.
Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42
Dysfunctie neuronen+toxiciteit?
3. Oorzaak en gevolg?
15
Genetica van de ziekte van Alzheimer familiale versus sporadische vormen
Gene APP Presenilin 1 Presenilin 2 ApoE4
chromosoom 21 14 1 19
start
opmerkingen
early Down’s syndrome early early early and late Risk factor
0.05% of all AD
16
β11
γ40
Bace2
*
γ49
γ42
70 9
67 0
69 3
Bace2
α
72 4
β1
*
*
* ** V KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKK 1
11
16
19 2122
E
40 42 Q G
I
T M V V
KM
NL
A
G I
β-secretase Sw
ish ed
α-secretase tic ish rc em A l F n lia I- ta h tc Du
V
I L F G
L
P
γ-secretase an a n tri nch rid ndo s e lo o u r A F F L
n lia ts ra Au
17
The amyloid cascade hypothesis voor de ziekte van Alzheimer
APP
Aβ London, French, Florida Swedish, Flemish
Austrian Presenilins
Protofibrils?
Aβ1-40 Aβ1-40
Aggregates ?
Aβ1-42 Aβ1-42
Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ1-42
18
Argumenten voor de amyloid hypothese
β-Amyloid peptide Precursor Protein =APP 1. Aβ peptide van de plaques 2. Down syndroom en Alzheimer 3. Genetische mutaties in APP gen 4. Alle mutaties veroorzaken veranderingen in de verknipping van het APP eiwit Maar verklaart slechts 0.05% van alle gevallen van AD; Geen verklaring voor Tau-neurale kluwens Geen verklaring voor neuronale dysfunctie Nood aan onafhankelijke bevestiging…
19
The presenilins in Alzheimer’s Disease
Aβ
Lumen 16
40 42
49
72 3
1
71 7
67 1
KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA TVIVITLVML
C
Cytoplasm
N
20
Hebben de βAPPtisten gewonnen? Het probleem blijft:
1. Relevant voor slechts klein percentage van AD gevallen 2. Geen inzicht in het mechanisme 3. De oorzaak-gevolg kwestie
Aβ inbrengen in hersenen? Proeftherapie?
21
Proefdiermodel Thy-1 promotor
APP695
Aβ
polyA signal
-COOH
βA4 βA4 βA4 βA4 βA4 βA4 βA4
Doel: 1. Nabootsen van de pathologie: Plaques + kluwens + geheugenstoornissen
Doel: 2. Experimentele therapie
22
LONG-TERM POTENTIATION rat hippocampal slice S: stimulation of Schaffer collaterals R: field excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) recorded from CA1
HIGH-FREQUENCY STIMULATION
Prof. Rudy D’Hooghe
potentiation of responses 20 min after HFS
23
Leer- en geheugentesten MORRIS WATER MAZE
TRIAL 8
TRIAL 1
•
TRIAL 16
•
Acquisition
Testing (probe trial)
400
ESCAPE LATENCY (in s)
350
60
% TIME IN QUADRANT
300 250 200 150 100 50 0
50
40
target adjacent 1 adjacent 2 opposite
30
20
10
0
1
2
3
4
TRIAL BLOCK
(path length, swimming velocity) •
(target entries)
•
Prof. Rudi D’Hooghe
24
Een voorlopige balans van de genetisch-biotechnologische benadering: (1987-2001) 1.
Een reeks spelers: APP, Presenilines: generatie van de amyloide plaques 2. Eén risico factor: apolipoproteïne E4 3. Een consistente werkhypothese: de amyloid cascade 4. Een mogelijk verband tussen plaques en tangles 5. Een redelijk proefdiermodel voor de ziekte
1. Wat veroorzaakt de neuronale dysfunctie en uiteindelijk de geheugenstoornissen? 2. Kan er therapeutisch iets gedaan worden voor de patient, wat is het tijdsperspectief?
25
γ-secretase
BACE APP
Aβ
Secretase-inhibitors Protofibrils ?
Aβ1-42 Aβ1-42
Aβ1-40 Aβ1-40
Production Aggregates ?
Aβ1-40 Aβ1-42 Aβ1-42 Aβ 1-42
Aβ1-42
Aβ1-42
Toxicity Inflammation
Aβ1-42
Clearance ?
Vaccination Tangles and cell death
Neuronal dysfunction
(cholinesterase inhibitors)
26
Beta-secretase SPPro
DTGS
DTGS
Vassar et al, Science, 1999
Hong et al., Science 2000
Cai et al; Luo et al., Nature Neuroscience, 2001
27
Het γ-secretase complex
N Asp257
Asp385
C
N
PEN-2 Presenilin PS1+/PS2-/-
Nicastrin
APH1
NOTCH
PS1-/PS2-/-
precursor cel PS1+/PS2-/-
PS1-/PS2-/-
28
Regulated Intramembrane Proteolysis (RIP) NOTCH
NOTCH S1 S2 S3 precursor cel
Presenilin
ADAM
APP
βα γ
Aβ
Extracellular
AICD Intracellular
29
Aβ
Immunisation therapy
Dale Schenk, Nature 1999
30
Vaccination: ELAN and Wyeth 1. Preclinical tests in mice: ok 2. Phase 1 (80 volunteers): ok 3. Phase 2a: 360 patients: trials stopped after 1 year: Aseptic meningoencephalitis clinical improvement/stabilisation in a few patients (Hock et al, Neuron 2003)
31
Strategies for treating AD (www.clinicaltrials.gov; www.cochrane.org) Drug class Cholinesterase inhibitors Acetylcholine boosters
a m y l o i d
PROs
CONs
Enhancement of cholinergic transmision
Modest cognitive and behavioral improvement in AD patients
Cognition enhancers
Boost the activity and probably growth of neurons in undamaged regions of the brain
At least for some, some, some improvement in memory, memory, concentration and mood
Only palliative
Free radical scavengers and antioxidants
Reduce oxidative damage in the brain that contributes to neurodegeneration
Modest improvement in cognitive function and behaviour
Effects are only modest Controversial clinical data on their efficacy
NSAIDs
A n t i
Aim
-Decrease inflammation in the brain that contributes to neuronal loss -Inhibition of Aβ Aβ1-42 generation
-Reduced
risk of developing AD in patients treated with NSAIDs -Specific inhibition of Aβ1-42 generation
β-secretase inhibitors
Decrease Aβ synthesis
BACE1 knock out mice are normal
γ-secretase inhibitors
Decrease Aβ synthesis
γ-secretase inhibitors decrease Aβ levels in the brain of a mouse model for AD
Do not affect the progression of the disease
Side effects, mostly at the level of gastrointestinal tract upon prolonged treatment ? -Inhibition of Notch signalling could affect haematopoiesis and lymphocyte differentiation -Possible side effects associated with lack of cleavage of other membrane proteins - Possible effect on nuclear signalling
Increase Aβ degradation and clearance
In vivo (mice) demonstration that Neprilysin and IDE deficiency results in higher Aβ levels
Metal chelators
Solubilization of Aβ deposits and prevention of aggregate formation by metal chelation
In mouse models for AD: -decrease in amyloid plaque area -improvement in general health
-Increase in soluble Aβ could potentially harm the brain -Deficiency in vitamin B12 and SMON
Aβ vaccination
Immune response against Aβ peptide
In mouse models for AD: -decrease in amyloid plaque area and total Aβ -improvement in cognitive function
-Risk of autoimmunity and brain inflammation -Antibodies might not cross the bloodblood-brain barrier in humans as they do in mice -immune response might not be efficient in older people
Statins
Decrease Aβ production by reducing cholesterol levels (mechanism remains unknown)
-Reduced risk of developing AD in patients treated with statins -Statins reduce cerebral Aβ load in guinea pigs and mice
?
Activators of Aβdegrading enzymes
Unclear whether pharmacologically possible
32
TIJD….
A 1970
t e c
o h c yl
en li
po y h
es h t
e
A
o p hy e e il n api ho her c l t y t ce
s e th
e
1990 1995 1999 2002
lin ase ase i en ret ret s e ec sec s pr β- γ -
33
