By: Fatma Sri Wahyuni
Overview Chemotherapy : didefinisikan sebagai obat-obat kimiawi yang
digunakan untuk mengobati penyakit infeksi akibat mikroorganisme: bakteri, fungi, virus
protozoa, dan cacing.
The molecular basis of chemotherapy Obat harus berkhasiat memusnahkan parasit tanpa
merusak jaringan tuan rumah. Such selective toxicity depends on the discovery of
biochemical differences between the pathogen and the host that can be appropriately exploited.
Penggolongan zat antibakteri berdasarkan mekanisme kerjanya: 1.
Zat bakterisid (mematikan):
pada dosis biasa bersifat mematikan kuman, dapat dibagi dalam 2 kelompok: a. yang bekerja terhadap fase tumbuh, spt: penisilin, sefalosporin, rifampisisn dan kuinolon. b. yang bekerja pd fase istirahat, ex: aminoglikosida, nitrofurantoin, INH, kotrimoksazol.
2. Zat bakteriostatis (menghentikan)
yang pd dosis biasa berkhasiat menghentikan pertumbuhan dan perbanyakan kuman, sementara
pemusnahannya dilakukan oleh sistem tangkis tubuh sendiri, ex: sulfonamida, kloramfenikaol, tetrasiklin, makrolida dan linkomisin, asam fusidat.
Penggolongan lain berdasarkan luas aktivitasnya; 1.
Antibiotika narrow –spectrum (aktivitas sempit) obat ini aktif hanya terhadap beberapa jenis kuman saja, ex: eritromisisin aktif hanya terhadap kuman gram-positif saja, sdgkan streptomisin >> gram-negatif.
2. Antibiotika broad-spectrum bekerja terhadap Gram-positif dan Gram-
negatif, ex; sulfonamida, ampisilin, kloramfenikol, tetrasiklin dan rifampisin.
Mekanisme kerja antibiotik Ada 3 clas reaksi biokimia yang menjadi potensial target dari antibiotik: Class I: reactions that utilise glucose and other carbon sources are used to produce ATP and simple carbon compounds. Class II: pathways utilising energy and class I compounds to make small molecules (e.g. amino acids and nucleotides). Class III: pathways that convert small molecules into macromolecules such as proteins, nucleic acids and peptidoglycan.
Class I reactions Bagian ini merupakan target yang kurang
menjanjikan, karena 2 alasan: a. Sel manusia dan bakteri mempunyai mekanisme yg
hampir sama dalam membentuk energi dr glukosa. b. Meskipun terjadi pemblokiran dalam proses oksidasi glukosa, masih ada sumber energi lain yg bisa didapatkan bakteri, spt dari: asam amino, laktat, dll.
Class II reactions Merupakan target yang lebih baik
dibandingkan dgn class I, karena beberapa reaksi hanya terjadi pd bakteri saja, tdk terjadi di manusia, seperti: ketidakmampuan manusia untuk mensintesa asam folat.
Asam Folat Biosintesa folat merupakan contoh dr jalur
metabolisme yang hanya ditemukan pada bakteria (tidak di manusia). Manusia tidak dapat mensintesa folat dalam
tubuhnya, o.k.i hrs didapatkan dari luar seperti dr makanan. Folate dibutuhkan dalam proses sintesa DNA, baik
pada bakteri maupun manusia.
Sulfonamida Sulfonamida memiliki kerja bakteristatik luas Secara kimiawi, sulfonamida mrpk analog dari
asam p-aminobenzoat (PABA), yg sangat diperlukan dalam sintesa folat. Mekanisme kerja dari sulfonamida:
pencegahan sintesis (dihidro)folat dalam
kuman dengan cara antagonis saingan dengan PABA.
Banyak jenis bakteria membutuhkan asam
folat untuk membangun asam intinya: DNA dan RNA. Bakteri keliru menggunakan sulfa sebagai
bahan untuk mensintesa asam folatnya, shg DNA/RNA tidak terbentuk dan pertumbuhan bakteri terhenti. Karena manusia tidak membuat sendiri asam
folatnya, tetapi menerima dalam bentuk jadi dr makanan, shg tidak mengalami gangguan pd metabolismenya.
Trimetoprim Merupakan senyawa pirimidin yang selain berdaya
bakteriostatis luas, juga berkhasiat antiprotozoa.
Mekanisme kerjanya = sulfonamida yaitu berdasarkan
penghambatan reduksi DHFA menjadi THFA melalui blokade reduktase, sehingga sintesa DNA/ RNA dari
kuman gagal >>> pembelahan sel juga gagal.
Proses enzimatis sintesa protein DNA/RNA dari PABA
PABA
DHFA
THFA
sulfametoxazol
trimetoprim
Folinic acid
purin
DNA/ RNA
The action of sulfonamides and trimethoprim on bacterial folate synthesis.
Trimetropim bersifat bakteristatik, kadang 2x
dikombinasi dengan sulfametoksazol: co-
trimoksazol. Obat in dikombinasikan dgn sulfametolsazol
karena menghambat pada jalur yang sama. Sulfametoksazo menghambat di hulu
dihidrofolate redukatase >>> membantu aktifitas (potentiasi) aktifitas trimetropin.
Class III reactions Class III reactions are particularly“good targets” for selective toxicity. Krn banyak
perbedaan antara mammalian cells and paracitic cells in class III pathways
Sintesa peptidoglikan Peptidoglikan merupakan unsur penyusun dinding sel
bakteri (berbeda dengan eukariot). Pada bakteria Gram-negatif, dinding sel nya t.d satu
lapis, tetapi Gram-positif mempunyai 40 lapis peptidoglikan. Setiap lapisnya t.d multiple backbones of amino sugar
>> N-acetylglucosamin dan N-acety lmuramic acid
Schematic diagram of single layer of peptidoglycan from a bacterial cell
Dengan terganggunya sintesa dinding sel, maka
dinding menjadi kurang sempurna dan tidak tahan
terhadap tekanan osmotis plasma >>>>akibat mudah pecah. Contoh: kelompok penisilin, sefalosporin dan
vancomisin.
β-laktam antibiotics 1. Penicillin
Antibiotik ini diperoleh dr jamur Penicillium chrysogenum. Dr berbagai jenis yg dihasilkan, perbedaan hanya terletak pd gugus samping R saja, yg menghasilkan derivat yg berlainan, mis. Terbentuknya derivat yang tahan asam dan dpt
digunakan per oral (fenoksimetilpenisilin atau penisilin-V)
Type penicillin dan aktifitas antimikrobanya:
- penisilin pertama yang didapatkan dr alam adalah benzylpenicillin dan mrp drug of choice untuk banyak infeksi. Karena bsorpsinya kurang baik pada gastrointestinal tract , maka obat ini
diberikan dalam bentuk injeksi.
Beberapa product semisintetis penicillin telah
dibuat dgn menambhkan berbagai ranatai
samping pada cincin penicillin, seperti: βlaktamase resisten penicillin, ex. flucloxacillin) dan broad spectrum penicillin spt: ampicillin, pivampicillin dan amoxisillin. Penggunaan amoxicillin sering dikombinasi
dengan asam klavulanat (β-laktamse inhibitor).
Asam klavulanat merintangi efek laktamase
dengan jalan mengikatnya dengan membentuk komplek. Kombinasi dgn amoksisilin diperlukan dalam usaha melawan kuman resisten
Aktivitas
Penisilin dan turunannya bersifat bakterisid
terhadap terutama kuman Gram-positif (khususnya cocci) dan hanya beberapa kuman Gram-negatif. Penisilin termasuk antibiotikan dgn spektrum sempit, begitu pula penisilin-V dan analognya
Mekanisme kerja: menghalangi sintesa dari peptidoglikan, bahan dasar pembentuk dinding sel bakteri. Setelah terikat dengan penicillin-binding proteins on bacteri. Obat ini akan menghambat enzim transpeptidase yang kerjanya
mengikat (cross-links) rantai peptida ke kerangka peptidoglikan. Bila sel tumbuh dan plasmanya bertambah dengan jalan osomosis, maka dinding sel yg
tak sempurna itu akan pecah dan bakteri akan musnah
Unwanted effects of penicillin:
Efek yang tidak diinginkan dr golongan obat ini yang paling sering terjadi adalah reaksi hipersensitivitas
yang disebabkan oleh degradasi penicillin product, yang nantinya akan berikatan protein dr host dan inilah nantinya yang menunjukkan sifat antigenic.
Skin rashes and fever are common. Yang paling serius adalah terjadi reaksi akut shock anphylactic, tp ini jarang terjadi
Resistensi:
Cara terpenting dr kuman dalam melindungi diri
dari antibiotik beta-laktam adalah pembentukan enzim beta-laktamase. Untuk mengatasi masalah resistensi kuman, telah disintesa 2 jenis senyawa penisilin yaitu: 1. zat yang tahan laktamase
2. laktamase blockers.
a. Zat tahan laktamase Spt; kloksasilin, flukloksasilin serta sefalosporin
tertentu yg t.d.: sefotaksim, seftizoksim dan sefriakson Molekul dr zat ini ini mengandung gugusan yang
mengelilingi dan melindungi cincin beta laktam. Karena perintangan ruang ini , maka enzim tidak
dapat mendekati molekul untuk menguraikannya.
b.Laktamase blockers A.l. : asam klavulanat dan sulbaktam
Senyawa ini merintangi efek laktamase dengan
jalam mengikatnya dengan membentuk kompleks. Kombin
Penggolongan penisilin berdasarkan aktifitas dan resistensinya thd laktamase 1. Zat dgn spektrum sempit;
zat ini terutama aktif terhadap kuman Gram-positif dan diuraikan oleh penisilinase. Ex: benzilpenisilin, penisilin-V dan fenetisilin. 2. zat-zat tahan laktamse hanya aktif terhada stafilokok dan streptokok. Asam klavulanat, sulbaktam dan tazobaktam memblokir laktamase dan dgn demikina mempertahankan aktifitas penisilin yang diberikan bersamaan, wx: metisilin, kloksasilin dan flukloksasilin.
3. Zat dgn spektrum luas aktif terhadap kuman Gram-positif dan sejumlah kuman Gram-negatif kecuali Pseudomonas, klebsiella. Tidak tahan laktamase, maka sering
digunakan terkombinasi dengan suatu laktamase blocker, umunya klavulanat. Ex: ampisilin dan amoksisilin.
4. zat-zat Anti-Pseudomonas ex: tikarsilin dan piperasilin, mrp antibiotik berspektrum luas meliputi lebih banyak kuman Gram-negatif termasuk Pseudomonas, klebsiella
dan Bacteroides fragilis. Tidak tahan laktamase, dan umunya digunakan bersamman dengan laktamse-blockers.
Cephalosporins Cephalsoporin termasuk antibiotika beta laktam
dengan struktur, khasiat dan sifat yang banyak mirip penisilin, ttp dgn keuntungan2x sbb; - spektrum antibakterinya lebih luas ttp tdk mencakup enterokoki dan kuman2x unaerob. - resisten thd penisilinase asal stafilokoki, ttp tetap tdk efektif thd metisilin (MRSA)
Diperoleh scr semisintetis dr
cephalosporin-C yang dihasilkan
jamur Cephalosporin acremonium. Inti senyawa ini adalah 7-ACA (7-
amino-cephalosporanic acid) yang mirip dgn inti penisilin 6-APA (6-
aminopenicillanic acid)
Mekanisme kerjanya; penghambatan
sintesa peptidoglikan yg diperlukan kuman untuk ketangguhan dindingnya. Kepekaan terhadap beta-laktamase lebih
rendah drpd penisilin. Penggolongannya berdasarkan khasiat
antimikroba dan resistensinya thd betalaktamase, maka penggolongan cephalosporin adalah sbb:
No.
Nama
Generasi
Cara Pemberian
Aktivitas Antimikroba pd umumnya tidak tahan terhadap laktamase - terutama aktif terhadap cocci Gram-positif, tp tdk aktif thd H. influenzae, bakteroides dan pseudomonas.
1.
Cefadroxil
1
Oral
2.
Cefalexin
1
Oral
3.
Cefazolin
1
IV dan IM
4.
Cephalotin
1
IV dan IM
5.
Cephradin
1
Oral IV dan IM
6.
Cefaclor
2
Oral
7.
Cefamandol
2
IV dan IM
8.
Cefmetazol
2
IV dan IM
9.
Cefoperazon
2
IV dan IM
10. Cefprozil
2
Oral
11.
2
IV dan IM
Cefuroxim
Kurang aktif terhadap bakteri gram postif dibandingkan dengan generasi pertama, tetapi lebih aktif terhadap kuman gram negatif; misalnya H.influenza, Pr. Mirabilis, E.coli, dan Klebsiella. Gol. Ini agak tahan laktamase
12. Cefditoren
3
Oral
13. Cefixim
3
Oral
14. Cefotaxim
3
IV dan IM
15. Cefotiam
3
IV dan IM
16. Cefpodoxim
3
Oral
17. Ceftazidim
3
IV dan IM
18. Ceftizoxim
3
IV dan IM
19. Ceftriaxon
3
IV dan IM
20. Cefepim
4
Oral IV dan IM
21. Cefpirom
4
Oral IV dan IM
Aktivitasnya thd kuman gram-negatif lebih kuat dan lebih luas lagi, meliputi pseudomonas dan Bacteroides. Resistensi thd laktamse juga lebih kuat, ttp thd stafilokok jauh lebih rendah. Tdk aktif thd MRSA
Obat-obat baru ini (1993) sgt resisten thd laktamase.
Antibiotik Laktam lainnya; 1.
Aztreonam t.d hanya satu cincin beta laktam tanpa gugusan cincin lainnya (monobaktam) - khusus bekerja thd Gram-negatif aerob termasuk Pseudomonas, H. influenza dan gonococci yg resisten thd penisilinase - mekaniseme kerja: penghambatan sintesa dinding sel kuman. - resisten thd enzim beta-laktamase - khusus u infeksi saluran kemih
2. Imipenem - yaitu antibiotika betalaktam sintetis (1985) dr kelompok karbapenem - bakterisid: perintangan sintesa dinding sel kuman - spektrum kerjanya lua, tdk aktif thd MRSA. - oleh enzim ginjal : dehidropeptidase-1 dirombak mjd matabolit nefrotoxis, maka hanya digunakan
terkombinasi dgn suatu penghambat enzim, yaitu cilastatin
Meropenem - Mrpkan derivat Imipenem (1994) - krn tahan terhadap enzim ginjal, maka dapat
digunakan tunggal tanpa tambahan cilastatin - Penetrasi kedalam semua jaringan baik, juga ke dalam
CCS>>> efektif pd meningitis bakterial.
Sintesa protein Sintesa protein, terjadi di ribosom. Mekanisme kerja antibiotik dalam menghambat
sintesa protein bakteri adalah: - Bersaing dengan tRNA dalam menempati posisi A: tetrasiklin - terbentuknya kodon yg abnormal, shg antikodon salah dalam membaca pesan: aminoglikosia, gentamisin, amikasin -menghambat transpeptidasi: aminoglikosida - menghambat translokasi tRNA dari A site to P site: eritromisin
Sintesa Asam Nukleat
Ada 5 cara yang mungkin untuk menghambat sintesa dr asam nukleat ini by inhibiting the synthesis of the nucleotides
by altering the base-pairing properties of the template
An example of the effect on RNA and protein synthesis of a frameshift mutation in DNA. A frameshift mutation is one that involves a deletion of a base or an insertion of an extra base. In the above example, an extra cytosine has been inserted in the DNA template, with the result that when mRNA is formed it has an additional guanine (G), as indicated in orange. The effect is to alter that codon and all the succeeding ones (shown in blue), so that a completely different protein is synthesised, as indicated by the different amino acids (Leu instead of Phe, Ser instead of Leu, etc.). A, adenine; C, cytosine; U, uracil.
by inhibiting DNA gyrase A. Conventional diagram used to depict a bacterial cell and chromosome B. Chromosome folded around RNA core, and then C. supercoiled by DNA gyrase (topoisomerase II). Quinolone and antibacterials interfere with the action of this enzyme
The fluorquinolones (cinoxacin, ciprofloxacin,
nalidixic acid and norfloxacin) act by inhibiting DNA gyrase >>>> Gram-negatif
These drugs are selective for the bacterial enzym
because its sturcturally different from the mammalian enzymes
by inhibiting either DNA or RNA polymerase
Rifampicin and rifamycin spesifik menghambat DNA
polimerase pada sel prokariot bukan eukariot. Aciclovir difosforolasi di dalam sel yang terinfeksi
virus herpes (virus-specific kinase) membentuk aciclovir triphosphate, yang aktif menghambat DNA
polymerase dr virus herpes. Cytarabin digunakan dalam cancer chemotheraphy.
Turunan triphosphatenya merupan potent inhibitor DNA polymerase in mammalian cells.
by a direct effect on DNA itself Ex: alkilating agents form covalent bonds with
bases in DNA and prevent replication: usedi n cancer chemotheraphy, ex: bleomycin : causes fragmentation of the DNA
strands following free radical formation Mitomycin: bind covalently to DNA.
