Bronchoprovokační testy

Bronchoprovokační testy Bronchial Challenge Tests František Kopřiva, Martin Zápalka Dětská klinika FN a LF UP, Olomouc

SOUHRN Autoři předkládají přehled nespecifických bronchoprovokačních testů. Klíčová slova: bronchoprovokační testy, spirometrie, astma bronchiale SUMMARY Airway hyperresponsiveness to nonsensitizing stimuli, such as histamine, is a characteristic feature of subjects with current asthma. The authors present the review of non specific bronchial challenge tests. Key words: bronchial challenge tests, spirometry, bronchial asthma

Bronchiální hyperreakivita je obecným znakem astma bronchiale, kdy průdušky reagují na podněty obstrukcí, na které průduška zdravého jedince nereaguje. Bronchiální hyperreaktivita je vrozená, nebo získaná a můžeme ji chápat: a) v širším slova smyslu, kdy je zvýšená odezva na nejrůznější podněty nespecifického charakteru, b) v užším, kdy zjistíme kromě obecně zvýšené hyperreaktivity i selektivní, či dokonce specifickou pouze na určitý podnět. Předpokládá se, že stupeň bronchiální hyperreaktivity (BHR) je ve vztahu k poškození epitelu a zánětu v dýchacích cestách (3). Není zatím zcela jasné, zda zvýšení bronchiální odpovídavosti je vyvolána jen ztrátou epiteliální integrity, nebo je důsledkem zánětlivého procesu v dýchacích cestách zapřičiňujícího hyperreaktivitu průdušek (5). Svébytný typ alergického zánětu zvyšuje hyperreaktivitu dýchacích cest na širokou škálu podnětů, která vede k výraznému zúžení průdušek. Nadměrnou reaktivitu dýchacích cest často prokazujeme i u pacientů s chronickou bronchitidou, emfyzémem, bronchiektáziemi nebo mukoviscidózou (1, 7). Kromě bronchospazmu jsou součástí bronchiální hyperreaktivity nejméně dva další mechanizmy, které podstatně přispívají k rozvoji a manifestaci onemocnění a dále ovlivňují jeho vývoj i prognózu: 1. Edém bronchiální sliznice a únik plazmy do stěny a lumina bronchů při zvýšené cévní a epiteliální permeabilitě, který významně přispívá ke zúžení průsvitu převážně periferních dýchacích cest a změně mechanických vlastností bronchiální stěny. 2. Hlenová sekrece pohárkových buněk a submukózních žlázek, kdy se zvyšuje nejen množství, ale i jeho viskozita díky přítomnosti velkého množství sérových proteinů, zánětlivých buněk a deskvamovaných epitelií. Tyto dva mechanizmy jsou zodpovědné za špatně ovlivnitelnou reverzibilní složku bronchiální obstrukce u nestabilních dětských astmatiků. Specifickou otázkou je diff. dg. chronického tvrdošíjného kašle, kdy potvrzení hyperreaktivity dýchacích cest, rozhodne i o racionální následné léčbě. Z hlediska působení bronchoprovokačních inhalovaných látek se rozeznává:

1. Bronchiální senzitivita - jež je vyvolána dávkou, která způsobí prahovou odpověď při funkčním vyšetření plic. 2. Bronchiální reaktivita - což je stupeň změn v závislosti na dávce podnětu. Nespecifická hyperreaktivita zahrnuje alergická i nealergická onemocnění dýchacího ústrojí. Průkaz bronchiální hyperreaktivity Bronchomotorické testy můžeme rozdělit na testy: Provokační - mající svůj význam při stanovení diagnózy astma bronchiale, k hodnocení aktivity onemocnění a v asymptomatickém obodobí ke zhodnocení účinnosti léčby či léčebné dávky. Dilatační - umožňující nám zhodnotit reverzibilitu bronchiální obstrukce či odlišit astma bronchiale od jiných onemocnění. Jako pozitivní považujeme zvýšení FEV1 (kapacita vydechnutá usilovně za 1 vteřinu) nebo FVC (usilovně vydechnutá vitální kapacita) o 12 a více %. U nekomplikovaného astma bronchiale se v dětství zvyšují hodnoty ventilačních ukazatelů většinou o padesát a více procent proti nálezu před podáním bronchodilatancia. Protektivní - jež využíváme ke zhodnocení účinku farmak proti navození bronchiální obstrukce (2, 13). Indikace k provedení bronchoprovokačních testů Bronchoprokační testy indikujeme k průkazu a závažnosti BHR u pacientů s podezřením na astma bronchiale a využíváme je i jako nepřímého parametru aktivity zánětlivého procesu u AB k hodnocení efektivity protizánětlivé léčby podle přítomnosti a stupně BHR. Vyšetření provádíme i pro posudkové účely, kde by mělo být více prováděno preventivně u pacientů s pozitivní anamnézou. Je součástí jak epidemilogických, tak i výzkumných studií zabývajících se astma bronchiale. Bronchoprovokační testy dělíme do dvou skupin : a) Nespecifické, jimiž prokazujeme brochiální hyperrreaktivitu obecně. Inhalačně aplikujeme fyziologický roztok, histamin, metacholin, adenozin, leukotrieny, inhalace chladného vzduchu. Jiné formy těchto testů jsou ergometrie a hyperventilační test. b) Specifické, k průkazu etiologie bronchiálního astmatu - profesionální bronchoprovokační podněty imunologické a neimunologické povahy, alergeny, například pyly, prachy, plísně a bakteriální alergeny (11) (tab. 1).

Rozlišujeme historicky dvě základní metody inhalace látky: a) Metoda klidného dýchání aerosol je vyvíjen tryskovým nebulizátorem a je kontinuálně přes dvoucetný ventil přiváděn k ústům. Konstantní množství 1 ml každé koncentrace je inhalován 2 minuty klidným dýcháním. b) Dozimetrická metoda elektronicky řízený ventil dávkuje kalibrované množství aerosolu v nádechu, nebo v průběhu části nádechu, kdy je průtok v dýchacích cestách nejefektivnější. Měli jsme možnost porovnat obě metody u dětských pacientů a koncentrace histaminu u těchto metod při stejném stupni BHR se odlišovala.

Před zahájením testu provedeme vyšetření základních ventilačních parametrů metodou smyčky průtok-objem (F-V křivka) nebo i proudový odpor dýchacích cest u pacienta v klidu. V současné době můžeme provádět v České republice vyšetření bronchiální hypereaktivity pomocí: l. Provokační jednotky MedAid fy Jaeger, 2. Provojet fy Ganzhorn 3. DeVilbis 464 a Pari Provocation Test II fy Pari. Princip provokační jednotky APS, Provojet a DeVilbis je podobný - jednotka je řízená počítačem, rozprašovač je tryskový a přívod stlačeného vzduchu zajišťuje kompresor. Řízení trysky aerosolu je přímo kontrolováno systémem. Vysoce stálý JET nebulizer zajišťuje velmi přesné dávkování inhalované látky a garantuje reprodukovatelnost metody při klidném dýchání pacientem. A tu se najednou objevují principiální problémy. Jednotlivé provokační jednotky se odlišují výkonem: MedAid 160 mg/min, Provojet 5300mg/min a DeVilbis 1400 mg/min. V USA a Kanadě je používán metacholin, u nás při nedostupnosti acetylcholinu je volbou histamin. V ordinacích se podle údajů z různých pracovišť používá několik variant nastavení koncentrací inahalované látky. Jednak různé koncentrace nastavené při vyšetřování, odlišné koncentrace při dosahování různých jednotlivých provokačních dávek i jejich nestejná úroveň při různých koncentracích kumulativní dávky neumožňují identické výsledky prováděných testů.

Jako východisko se nabízí možnost porovnávat dávku mmol testované látky (koncentrace/molekulová hmotnost x objem) při její udané koncentraci. V praxi tak můžeme např. aplikovat identickou dávku mmol při různé koncentraci, například histaminu 0,672 mg při konc. 1mg/ml DeVilbis a tutéž při konc. 16mg/ml APS fy Jaeger (tab. 2, 3). Na druhé straně je třeba stále uvažovat i o vlivu koncetrace inhalované látky a jí vyvolanou odpověď v dýchacích cestách - ovlivnění stability buněčných povrchových struktur, uvolnění mediátorů, ovlivnění receptorů? Nutno i zvažovat rychlost metabolizmu histaminu v dýchacích cestách při dvou minutové inhalaci oproti podání kalibrovaného množství během 0,6s. Dalším metodologickým problémem je, zda považovat jako kritérium hodnocení poklesu FVC, FEVl, PEF (vrcholový výdechový průtok), MEF (maximální expirační průtok), FEF (usilovný expirační průtok), či se přiklonit, například podle doporučení prof. Zapletala, k parametru Aex - plocha pod křivkou usilovného výdechu, která v jedné hodnotě zahrnuje jak změny výdechových rychlostí, tak i změny objemové a je citlivější (10). Hodnocení testu Výsledek testu hodnotíme spirometrickým vyšetřením. Sledujeme pokles vyvolených parametrů oproti výchozí hodnotě. Doporučené hranice pozitivity testu jsou tab.4. Pro metodu klidného dýchání je užívána PC20 kumulační koncentrace = součet inhalovaných koncentrací látky, která způsobí pokles o 20 % FEV1,

ale nezohledňuje se dávka histaminu. Interpolací PC20 můžeme vyjádřit vztah kalkulované PC20 k hodnotě poklesu FEV1 přesně o 20 %, což umožňuje porovnávat výsledky jednotlivých vyšetření. Uvádíme tento vzorec pro výpočet PC20 z provedené bronchoprovokační křivky. Pro dozimetrickou metodu je užívána PD20 - celková dávka látky, která způsobí pokles FEVl o 20 %. Následující vzorec umožňuje zobrazit terotetickou distribuci bronchiální reaktivity vyvolanou PD20 při různé koncentraci inhalované látky u astmatiků, ale i u zdravých jedinců. Výsledek kteréhokoliv testu by tak měl být vždy uváděn při uvedení kritéria, které bylo zvoleno pro hodnocení pozitivity testu s provokační koncentrací (PC20), kumulativní dávky (PD20) a dávku mmol látky s uvedením typu přístroje. Podle výsledků různých vyšetření BHR se vydělují pacienti s reakcí 1. na minimální koncentraci při minimální celkové dávce 2. skupina reagující jen na vysokou koncentraci nezávisle na celkové dávce nebo 3. skupina reagující na vyšší koncentrace při vyšší celkové dávce. Vyšetření BHR u pacienta odlišnými metodami nedávají totožné výsledky, a odpověď se mění i v průběhu onemocnění. Porovnání stupně tíže BHR mezi jednotlivými pacienty je v současné době metodicky asi nerealizovatelné. Odlišná reakce na koncentraci a množství inhalované dávky je ovlivňována množstvím mechanismů na úrovni epitelu až subcelulární. Proto každé vyšetření bronchiální hyperreaktivity je jedinečné pro konkrétního pacienta a informuje nás o aktivitě procesů v daném čase. Výsledky dalšího vyšetření mohou být výsledkem odlišné aktivity procesů probíhajících v bronchiální stěně (4). Jinou možností k průkazu nespecifické bronchiální hyperreaktivity je test inhalací studeného vzduchu a zátěží volným během, které též patří mezi nespecifické bronchomotorické testy. Metodika testu inhalace studeného vzduchu Pacient při testu 3-4 minuty hyperventiluje při rychlosti vzduchu 1 ml/min/kg tělesné hmotnosti nebo 60 % maximální minutové ventilaci. K inhalovanému vzduchu o teplotě -15 až -20 oC je přidáváno 5 % oxidu uhličitého k zajištění eukapnických podmínek (9). Metodika testu zátěží volným během Zátěž volným přirozeným během provádíme venku po rovině - vytrvalostním tempem - individiuálně podle fyzických dispozic pacienta po dobu šesti minut. Po 2. a 4. minutě běh krátce přerušíme a kontrolujeme tep. Intenzitu běhu řídíme tak, aby tepová frekvence u vyšetřovaného dosáhla aspoň 170/min. Nevýhodou je obtížnější zajištění standardních podmínek, které dosahujeme při vyšetření na bicyklovém ergometru nebo v testu 6-minutové zátěži během „tredmil“. Kontrolní spirometrické vyšetření (FEVl) a střední výdechové rychlosti v rozsahu středních dvou čtvrtin vitální kapacity provádíme v 1. 5. 10. a 15. minutě odpočinku při sledování poslechového nálezu na plicích a subjektivních pocitech pacienta neboť maximální reakci lze očekávat za 5-10 minut po skončení zátěže. Při rozvoji symptomů dušnosti podáváme inhalačně beta-mimetikum (6, 8, 12). Kontraindikace bronchoprovokačních testů Správně indikovaný a provedený test ohrožuje pacienta minimálně. Kontraindikací vyšetření v České republice hodnota FEVl pod 80 % náležité hodnoty (NH) či FVC pod 70 % NH a sGaw (specifická vodivost dýchacích cest) pod 0,9s-1 kPa-1. V evropském standartu je jako hranice doporučena hodnota FEV1 (1,2l). Impulzní oscilometrie Novou vyšetřovací metodou plicních funkcí je impulzní oscilometrie, což je neinvazivní, senzitivní a rychlá metoda měření rezistence, respektive impedance v dýchacích cestách. Vlivem rezistence, či impedance těchto cest, dochází k posunu a deformaci impulzů. Míra těchto změn je zpětně snímána z

pneumotachografu, převáděna na impulzy elektrické a počítačově zpracována. Systém impulzní oscilometrie se používá u obstrukčních onemocnění dýchacích cest a v differenciální diagnostice těchto stavů. Vzhledem k jeho vysoké senzitivitě a rychlosti je vhodný i pro vyšetřování bronchiální hyperreaktivity. Pro minimální požadavky na spolupráci pacienta je využívána zejména pediatry, neboť umožňuje provést vyšetření plicních funkcí u dětí již od 2 let věku. Kolem bronchiální hyperreaktivity stále zůstává hodně nezodpovězených otázek. Výsledek vyšetření stupně bronchiální hyperreaktivity podává obraz o stavu konkrétního pacienta v daném čase a je vyvolané aktivitou mnoha mechanizmů ovlivňujících reaktivitu dýchacích cest, které jsou proměnné.

MUDr. František Kopřiva, PhD Dětská klinika LF UP, Olomouc Puškinova 6 775 20 Olomouc e-mail: [email protected]

Literatura 1. Bousque J, Jeffery P K, Busse W W, Johnson M, Vignola A M. Astma From bronchocontriction to airway inflammation and remodeling. Am j respir Crit Care Med, 2000; 161: 1720-1745. 2. Cockcroft D W, Hargreave F E. Airways hyperresponsiveness: definition, mesurement and clinical relevance. In Kaliner M A, Barnes P J, Persson C G A, Asthma: Its pathology and treatment, 1991, Marcel Dekker, New York. 3. Djukanovic R, Roche W R, Wilson J W. Mucosal inflammation in asthma, Am Rev Respir Dis, 1990; 142: 434-457. 4. Godfrey S, Springer C, Bar-Yishay E, Avital A. Cut-off points defining normal and asthmatic bronchial reactivity to exercise and inhalation challenges in children and young adults. Eur Respir J, 1999; 14: 659-668. 5. Jeffery P K, Morphologic features of airway surface epithelial cells and glands. Am Rev Respir Dis, 1983; 128: S14-S20. 6. McFadden E R, Gilbert I A, Ecercise-induced asthma, N Engl J Med, 1994; 330: 1362-1367. 7. Pattemore P K, Holgate S T. Bronchial hyperresponsiveness and its relationship to asthma in childhood. Clin Exp Allergy, 1993; 23: 886-900. 8. Peroni D G, Boner a L. Exercise-induced asthma : is there space for late-phase reactions? Eur Respir J, 1996; 9: 1335-1338. 9. Pohunek P, Špičák V, Kačírek S, Kloc V. Vyšetřování bronchiální reaktivity inhalací studeného vzduchu. Čs. Pediat, 44, 1989; 7: 410-413. 10. Pohunek P, Najdr J P, Zapletal A. Bronchomotorické testy v dětském věku. Čs Pediat., 48, 1993; 4: 215-218. 11. Sterk P J, Fabbri L M, Quanjer Ph H, Cockcroft D W, O´Byrne P M, Anderson A D, Juniper E F, Malo J-L. Airway responsiveness. Eur Respir J, 1993; suppl 16: 53-83. 12. Turzíková J, Fuchs M, Špičák V. Antileukotrieny v prevenci pozátěžového bronchospazmu. Alergie, 2000; 2: 131-136. 13. Vondra V. Bronchiální hyperreaktivita - podstata bronchiálního astmatu In Špičák V, Vondra Vl. Astma bronchiale v dětství a v dospělosti.Praha, Avicenum, 1988; 48-85.