BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) akan menjadi penyebab kesakitan dan kematian yang tinggi di seluruh dunia. Berdasarkan perkiraan WHO, PPOK akan menjadi penyebab kematian ke-3 pada tahun 2020. Penyebabnya antara lain adalah semakin banyaknya jumlah perokok,
berkurangnya kematian yang disebabkan oleh penyakit lain
(jantung dan infeksi), dan meningkatnya usia harapan hidup(GOLD, 2011 dan PDPI, 2011). Merokok adalah faktor lingkungan yang berhubungan erat dengan kejadianPPOK akibat terjadinya respon inflamasi di paru yang abnormal.Data menunjukkan bahwa 85-90% dari kasus PPOK disebabkan oleh merokok (Vestbo, 2003). Namun demikian, hanya 15-20% dari perokok
berat
mengindikasikan merokok
yang
(Teramoto,
kronik
yang
akan
mengalami
PPOK.
Hal
ini
kerentanan yang berbeda terhadap kerusakan akibat kemungkinan 2001).
berhubungan
dengan
faktor
Merokokadalahfaktorrisiko
genetik yang
pentingdalampenurunanfungsiparu-paru, tetapipenyakitobstruktiftidakberkembangpadasebagianbesarperokok.Bany akpasiendenganbronkitiskronik
yang
terusmerokoktidakmenunjukkanpenurunanfungsiparu
yang
berlebihan,
tetapibeberapaindividumenunjukkankerentanan yanglebihterhadapterjadinyapenurunanfungsiparu hingga terjadi PPOK.
Universitas Sumatera Utara
Zhai(2007) menelitibahwagenetikberpengaruhkuatpadarasioantaranilai
VEP1
yang
diperiksa dengan nilai VEP1 yang normalpada orang sehat yang tidakterkenapengaruhrokok,
tetapigenetikjugadipengaruhiolehmerokok.
Kebiasaanmerokokakanberpengaruhterhadapekspresigenetikfungsiparu (Zhai, 2007). Namun bagaimana hal tersebut terjadi pada tiap-tiap pejamu yang
rentan
belum
terlalu
dimengerti.PPOK
belakanganinidinyatakansebagaisuatukelainankompleks
yang
merupakanhasilinteraksiantarabeberapafaktorgenetikdanlingkungan. Berkembangnyapemeriksaanterhadapberbagaibentukvariasigenetikdihara pkanakandapatmengungkapkanmekanismebarudaripatogenesis
PPOK.
Penyalinannomorvarian yang dapatmenjabarkanperbedaandalamurutan “dosis
gen”
danstrukturnyamemberikankontribusidalammenjelaskankerentananterhad apkejadian
PPOK.Pengetahuantentangvariasigenetik,
ekspresi
gen
danregulasinyamemungkinkanakanmengungkapkannovel mekanismeterjadinya
PPOK
danberpotensi
didalampenatalaksanaannya(Wan, 2009). TNFα merupakan proinflamasi sitokin yang kuat dan suatu mediator penting pada inflamasi, yang jika diproduksi dalam jangka panjang dapat mengakibatkan tissue remodelling seperti halnya yang terjadi pada PPOK (Subowo, 2009 dan Nuswantara, 2010). Meskipun produksi sitokin TNFα dipicu oleh proses inflamasi, kecepatan produksi TNFα dipengaruhi oleh faktor genetik, yaitu adanya polimorfisme yang terdapat pada gen yang
Universitas Sumatera Utara
menyandi
sitokin tersebut. Polimorfisme atau Single Nucleotida
Polimorphism (SNP) adalah suatu variasi urutan nukleotida, atau perubahan salah satu basa nukleotida pada gen. Polimorfisme
gen
TNFα posisi -238G/A dan -308G/A adalah perubahan basa nukleotida guanin (G) menjadi adenin (A) pada posisi -238 dan -308. Perubahan ini akan menyebabkan peningkatan atau penurunanproses transkripsi sehingga mempengaruhi produksi protein TNFα.
Sejauh ini, 2 single
nucleotide polymorphisms (SNPs) pada daerah promoter TNFα pada lokasi nukleotida -238 dan -308 dari gen TNFαtranscriptional start site telah ditemukan. Jenis-jenis alelnya secara berturut-turut adalah TNFα238G/A dan TNFα-308G/A. Adabanyak penelitian yang menunjukkan polimorfisme
gen
TNFαmempengaruhitingkatproduksidari
TNFα penelitian
(Hajeer,2000).Beberapa membuktikanmeningkatnyaaktifitastranskripsi
gen
TNFαdikaitkandenganalel-308A homozigot (AA) maupun heterozigot (GA), sedangkan alel -238A homozigot (AA) dan heterozigot (GA) dilaporkan menurunkan aktifitas transkripsi yang kemudian menurunkan produksi dari TNFα (Gingo, 2008). Pada
tahun
1997
Huangtelahmenemukanpolimorfismegen
TNFαposisi-308G/A.Disiniterjadiperubahan menjadiadenin
(A)
pada
basa
populasi
di
guanin Taiwan
berperanterhadapterjadinyabronkitiskronik meningkatnyaresponinflamasi seseoranguntukterjadinyaPPOK.
yang
(G) yang dan
menjadipredisposisi
Darihasilpenelitiannyadiperoleh
pada data
Universitas Sumatera Utara
kejadianbronkitiskronikdengan oods ratio yaitu 11,1 pada seorangperokok yang
memiliki
TNFα
gen
alel-308A
(termasukhomozigotmaupunheterozigot). Dari penelitian yang dilakukan Sapey (2010) terhadap gen TNFα
alel -238A menunjukkan bahwa
penderita PPOK yang memiliki alel ini lebih condong ke tipe bronkitis kronik, penurunan faal paru yang lebih besar setiap tahunnya, dan penurunan body mass index yang lebih besar.Sampai saat ini masih menjadi perdebatan para ahli tentang pengaruh gen TNFαalel -308A dan 238A terhadap kejadian Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK). Huang(1997)menemukanadanyapolimorfismegen TNFα posisi 308G/A
-
dibuktikankembali
bahwapolimorfismenukleotidatunggaliniberhubungandenganterjadinya PPOK
olehSakao
(2001)
danHersh
denganhasilpenelitianHigham.(2000), yang
dilakukan
pada
(2005).
Sandford(2001),
populasiKaukasus
dan
Namun,berbeda Tanaka olehIshi
(2007) (2000),
Jiang(2005),Hegab(2005) dan Chierakul(2005) pada populasi Asia, diperolehbahwapolimorfismenukleotidatunggalgen tidakberbedasecara bermakna Hu(2007)
di
TNFαposisi-308G/A
antara perokokdenganatautanpa PPOK.
Cina
dan
Gingo(2008)
di
Amerikamengonfirmasikembaliadanyahubunganpolimorfismenukleotidatun ggal
gen
TNFαposisi-308G/A
denganPenyakitParuObstruktifKronik.
Padatahun
2008
Gingomelakukanpenelitianmembandingkanenamvariasipolimorfisme
gen
TNFα nukleotidatunggal,yaitu antara lainpada posisi : -1031C/T,-863C/A,
Universitas Sumatera Utara
-857C/T, -238G/A, -308G/A,dan +487G/A dandisimpulkanbahwaalel -308A yang memiliki odds rasio yang lebihtinggi (OR:1,9) berhubungandengan PPOK
danjugadenganmakinmemburuknyanilai
VEP1/KVP.
Gingomenyatakanbahwa dibutuhkanpenelitianyangdilakukanpadapopulasiKaukasiadanpopulasi non-Kaukasia.Salahsatuhasil
penelitianSmoolonska
menunjukkanbahwapolimorfismegen TNFαposisi populasi
Asia
saja
dan
(2009),
-308G/A berlaku pada
disimpulkanbahwaetnik
penting
pada
identifikasigenetik PPOK. Penelitian di Indonesiayang berkaitan dengan polimorfisme gen TNFα posisi -308 telah dilakukan oleh Kurniawidjaja (2004) tentang variasi gen TNFα -308 terhadap Silikosis pekerja pabrik semen danNgestiningsih pada tahun 2005 meneliti tentang polimorfisme alel TNFα pada penderita demam berdarah (DHF) dan dijumpai adanya variasi gen TNFα posisi
-
308 pada populasi Indonesia, yaitualel gen TNFα -308 homozigot AA (16%), heterozigot GA (66%) dan homozigot GG (8%). Turyadi (2006) juga melaporkan adanya frekuensi alel gen TNFα posisi -308 pada malaria berat dan ringan di Indonesia. Sementara ini belum ada penelitian yang merujuk adanya polimorfisme gen TNFα posisi -238 pada populasi Indonesia hingga saat ini. Berdasarkanuraian
di
atas,
penelitiberkeinginanmengetahuilebihjauhtentangmekanismeketerlibatanpo limorfisme genTNFα yang berhubungandenganterjadinya PPOK pada populasi
Indonesia.
Olehsebabitu,
dilakukan
penelitian
untuk
Universitas Sumatera Utara
menganalisisterjadinyaPenyakitParuObstruktifKronikdarijalurperananpolim orfismegen TNFα posisi -308G/A dan
-238G/A (homozigot dan
heterozigot).
1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang permasalahan yang sudah diuraikan dan penelusuran literatur, dapat dirumuskan masalah
penelitian sebagai
berikut : 1.2.1 Apakah
polimorfismegenTNFα
padaposisi
-308dan
-
238berhubungan dengan kejadian Penyakit Paru Obstruktif Kronik? 1.2.2 Apakah polimorfisme gen TNFα 238berhubungan
dengan
pada
tingkat
posisi -308
keparahan
dan
Penyakit
Paru
Obstruktif Kronik?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum : Diketahuinya hubungan polimorfisme gen TNFαpada posisi -308 dan
-238 dengan kejadianPenyakit Paru Obstruktif Kronik serta
tingkat keparahan Penyakit Paru Obstruktif Kronik. 1.3.2
Tujuan Khusus :
Universitas Sumatera Utara
1.3.2.1 Mendapatkan distribusi polimorfisme gen TNFα pada posisi 308dan -238pada penderita Penyakit Paru Obstruktif Kronik di beberapa rumah sakit dan puskesmas di Medan 1.3.2.2 Diketahuinya hubungan polimorfisme gen TNFα pada posisi -308 dan -238 dengan kejadian Penyakit Paru Obstruktif Kronik serta besarnya faktor risiko terjadinya Penyakit Paru Obstruktif Kronik. 1.3.2.3 Diketahuinyahubunganpolimorfismegen 308dan
-238dengan
tingkat
TNFα
keparahan
pada
posisi
(penurunan
-
nilai
VEP1)pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik.
1.4 Manfaat Penelitian Hasil penelitian ini diharapkan akan berguna bagi pengetahuan dan bagi kehidupan manusia. Adapun manfaatnya adalah sebagai berikut; 1.4.1 Manfaat teoritik 1.4.1.1 Hasilpenelitiandiharapkanakanmengungkapkantentang polimorfismegen TNFαpada posisi -308dan -238pada patogenesis Penyakit Paru Obstruktif Kronik. 1.4.1.2 Hasilpenelitiandiharapkandapatmenemukanteoritentang keterkaitanperanangen TNFα alel -308Adan -238Adengan penurunanfaalparu VEP1sehinggadapatmenyumbangkan peranan ilmu genetika terhadap tingkat keparahan Penyakit Paru Obstruktif Kronik.
Universitas Sumatera Utara
1.4.1.3 Mendapatkandistribusigen TNFαalel -308G/A dan -238G/A pada orang normal dan penderitaPenyakitParuObstruktifKronik pada beberapa rumah sakitdan puskesmas di Medan. 1.4.2
Manfaat praktis ( terapan )
1.4.2.1 Memanfaatkan metode biologi molekuler khususnya pemeriksaan polimorfisme gen TNFα pada posisi -308 dan -238 melalui konsul genetika untuk deteksi dini, dan terapi gen untuk pencegahan terjadinya Penyakit Paru Obstruktif Kronik di masa datang. 1.4.2.2 Sebagai langkah awal dalam mengupayakan pembuatan obat yang sesuai dengan kelainan spesifik yang terjadi (Target terapi) sehingga dapat mengurangi inflamasi pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik sehingga dapat mengurangi progresifitasnya.
1.5.Orisinalitas Berdasarkan penelusuran secara kepustakaan, peneliti belum menemukan penelitian
tentang
polimorfisme
gen
TNFαpada
posisi-238
dan
-
308terhadap kejadian Penyakit Paru Obstruktif Kronik pada perokok di Indonesia. Yang telah diteliti di Indonesia adalah hubungan polimorfisme gen TNFα pada posisi -308 terhadap DHF, Malaria dan Silikosis.
1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) 1.6.1 Ditemukannya variasi gen TNFα posisi-238 pada orang Indonesia. 1.6.2 Diketahuinya distribusi gen TNFα alel -238G/A pada orang Indonesia.
Universitas Sumatera Utara
1.6.3 Diketahuinya hubungan polimorfisme gen TNFα posisi -238dengan kejadian PPOK pada orang Indonesia. 1.6.4 Diketahuinya hubungan polimorfisme gen TNFα posisi-308 dengan kejadian PPOK pada orang Indonesia. 1.6.5 Diketahuinya hubungan polimorfisme gen TNFα posisi-238 dengan nilai VEP1 atau derajat keparahan PPOK pada orang Indonesia. 1.6.6 Diketahuinya hubungan polimorfisme gen TNFα posisi -308 dengan nilai VEP1 atau derajat keparahan PPOK pada orang Indonesia.
Universitas Sumatera Utara
