BAB I. PENDAHULUAN I.1.Latar Belakang Penyakit tidak menular (PTM) merupakan penyebab kematian terbesar di dunia, yakni sekitar 36 jutakematian setiap tahun atau 63% dari semua kematian secara global. Dari jumlah tersebut kira-kira 9,1 juta bersifat prematur, artinya umur penderita belum mencapai60 tahun. Penyakit PTM yang utama yakni penyakit kardiovaskuler, kankerdan diabetes mellitus (DM) yang disebabkan oleh makanan yang tidak memenuhi syarat kesehatan, aktivitas fisik yang tidak cukup, konsumsi tembakau dan alkohol (WHO, 2011).Di negara-negara yang sedang berkembang PTM akan segera menggantikan penyakit menular dan malnutrisi sebagai penyebab kematian dan disabilitas. Berdasarkan hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2007 yang dilakukan di Indonesia menunjukkan bahwa proporsi penyebab kematian tertinggi adalah PTM yaitu penyakit kardiovaskuler (31,9%) termasuk di dalamnya hipertensi (6,8%) dan stroke (15,4%) (Rahajeng & Tuminah, 2009). Peningkatan
prevalensi
PTM
seperti
hipertensi,
DM dan
obesitas
meningkatkanprevalensichronic kidney disease(CKD)sekitar 8% per tahun. CKD merupakan masalah kesehatan global dan utama saat ini yang mekanisme untuk mencegah dan menghambat progresiend stage renal disease (ESRD)masih diteliti. Penyebab primer ESRD adalah DM dengan persentase mencapai 50%, diikuti oleh hipertensi arterial 27%, glomerulonefritis 13%, dan penyebab lain 10% (Baltatzi et al., 2011).
Hipertensi primer atau esensial merupakan suatu masalah kesehatan masyarakat yang utama.Pada 2005 kira-kira lebih dari 1 milyar (14%) penduduk di seluruh dunia menderita hipertensi. Hipertensi merupakan faktor risiko utama untuk penyakit atau gangguan kardiovaskuler, serebrovaskuler, dan penyakit ginjal (Blaustein et al., 2012)yang berkaitan erat dengan terjadinya fibrosis pada beberapa organ, seperti jantung, ginjal, hepar, dan pembuluh (Cox et al., 2012). Peningkatan tekanan darah biasanya disebabkan oleh kombinasi berbagai faktor (multifaktorial).Bukti-bukti epidemiologik menunjukkan adanya faktor keturunan (genetik), ketegangan jiwa dan faktor lingkungan dapat berperan dalam perkembangan hipertensi (Beevers et al., 2001), tetapi konsumsi natrium cloride (NaCl) berlebihan merupakan faktor utama yang dapat menyebabkan hipertensidan sebagai penyebab utama penyakit kardiovaskuler dan penyakit ginjal di seluruh dunia (He, 2010). Mekanisme peningkatan tekanan daraholeh konsumsi NaCl yang berlebihan belum banyak difahami tetapi kemungkinan besar berkaitan dengan ketidakmampuan ginjal untuk mengeksresi garam dalam jumlah yang banyak (Meneton et al., 2005).Hubungan antara kelebihan NaCldengan
tekanan darah
belum banyak diketahui dan bahkan ditolak oleh sebagain masyarakat tertentu. Terkait dengan konsumsi garam yang berlebihan, saat ini banyak penelitian difokuskan pada mekanisme perusakan ginjal oleh garam, peningkatan sympathetic nerve activity (SNA)dengan mekanisme barorefleksdan deposisi kolagen(Blaustein et al., 2012).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan dengan hewan model menunjukkan bahwa NaCl 8% dapat menginduksi hipertensi pada Spontaneously hypertensive rats (SHRs) dannormotensive Wistar-Kyoto rats (NWKYs)(Yu et al., 1998).Mekanisme penginduksian itu didugamelalui pengaktifan angiotensin II oleh ion natrium melalui jalur aldosterone→endogenous oabain(EO)→angiotensin
II(Leenen,
2010).Angiotensin II menstimulasi reseptor angiotensin pada sel dinding pembuluh darah sehingga menimbulkan vasokontriksi dan menginduksi kalenjer adrenal mensekresi aldosteron.Selanjutnya aldosteron menstimulasi tubulus distal untuk mereabsorpsi natrium dan air(Dendorfer & Dominiak, 2004; Starr and McMillan, 2012).Selain itu,angiotensin II jugadapat menginduksi perubahan fibroblast menjadi miofibroblast
melalui
jalur
transforming
growth
factor-beta1(TGF-
β1).Miofibroblast menghasilkan matriks ekstra seluler dalam jumlah banyak sehingga
terjadi
penumpukanmatriks
ekstraseluler
pada
daerah
tubulointerstisial(Mezzano et al., 2001). TGF-β1merupakan sitokin yang berperan dalam pembentukan fibrosis. TGFβ1 dapat menurunkanekspresi BMP-7pada sel epitelial tubulus proksimal, sehingga menyebabkan ekspresi BMP-7 menjadi sangat berkurang selama terjadi fibrosis ginjal (Gould et al. cit.Kalluri & Zeisberg, 2003), sedangkan menurutBramlage et al.(2010)bahwa penghambatan jalur fibrosis melalui TGF-β1 mampu meningkatkan ekspresi
gen
BMP-7
pada
penderita
nefrosklerosis
hipertensi,
fibrosis
tubulointerstisial, dan nefropati diabetik. Di samping itu, BMP-7 dapat berperan sebagai antifibrosis pada ginjal (Weiskirchen et al., 2009).Selanjutnya, menurut
Zeisberg(2006) bahwaBMP-7 paling banyak terekspresi pada ginjal, kartilago dan tulang. Dengan demikian menyebabkan BMP-7 sangat potensial untuk dieksplorasi sebagai biomarker untuk mengetahui keefektifan dan potensi barusuatu obat serta BMP-7 juga dapat menjadi target terapidengan mengaktifkan BMP-7 sehingga penyakit fibrosis ginjal pada penderita hipertensi dapat diatasi dengan baik. Obat antihipertensi yang digunakan secara luas adalah golonganangiotensin receptor
blockers
(ARBs)
misalnya
telmisartan.Selain
memblok
reseptor
angiotensin,telmisartan juga berperan sebagai ligand parsial agonis peroxisome proliferatoractivatedreceptor-γ (PPAR-γ), sehingga dapat mengaktifkan PPAR-γ (Chambers, 2008; Funao et al., 2009). Pengaktifan tersebut menyebabkan PPAR-γ membentuk heterodimer denganretinoid X receptors(RXRs) sehingga terbentuk korepressor yang dapat menghambat ekspresi gen TGF-β1 (Rotman & Wahli, 2013).
Telmisartan
juga
dapat
mengurangi
hipertropi
glomerulus
pada
ginjal(Pereira, 2004) serta menurunkan TGF-β1 yang menginduksi ephitelial to mesenchymal transition(EMT) melalui aktivasi agonistik PPAR-γ pada sel epitelial tubulus proksimal(Yumin et al., 2012).Di samping itu, telmisartan dapat meningkatkan ekspresi hepatocyte growth factor(HGF) ginjal. Peningkatan HGF tersebut berasosiasi dengan penurunan TGF-β1 dan sitokin proinflamatori dan profibrotik melalui pengaktifan PPAR/HGF (Kusunoki, 2012). Berdasarkan uraian tersebut, pemberian telmisartan pada hewan model yang diinduksi dengan NaCl 8% diduga dapat berpotensi menjadi antifibrosis, yakni dengan mengukur ekspresi protein BMP-7 dan fraksi volume kolagen karena kedua
protein tersebut sangat berperan penting dalam jalur
fibrosis. Terputusya jalur
fibrosis melalui TGF-β1 menyebabkan konsentrasi BMP-7 meningkat dan fraksi volume kolagen menurun.Penelitian mengenai ekspresi protein BMP-7, protein TGF-β1 dan fraksi volume kolagen pada fibrosis sudah ada beberapa peneliti yang melakukan, tetapi beberapa hasil dari penelitian tersebut masih kontroversial, seperti menurut Wanget al. (2001) bahwa BMP-7 tidak mempengaruhi ekspresi TGF-β1 pada penderita CKD yang disebabkan oleh DM. Berbeda denganKalluri & Zeisberg (2003) dan Weiskirchen et al. (2009) menyatakan bahwa BMP-7 dapat menghambat ekspresi TGF-β1 pada organ firbrosissehingga penelitian ini masih perlu dilakukan.
I.2. Perumusan Masalah Perumusan masalah dari penelitian ini adalah sebagai berikut. 1. Apakahekspresi protein BMP-7pada ginjal tikus putih galur Wistar(Rattus norvegicus)jantan yang diinduksihipertensi dengan NaCl 8% dan diterapi telmisartan lebih tinggi dibandingkan kontrol negatif? 2. Apakah fraksi volume kolagen pada ginjal tikus putih galur Wistar (Rattus norvegicus) yang diinduksihipertensi dengan NaCl 8% dan diterapi telmisartan lebih rendah dibandingkan kontrol negatif?
I.3. Tujuan Penelitian Tujuan Umum Untuk mengetahui efek renoprotektif pemberian telmisartan terhadap fibrosis ginjal pada tikus galur wistar (Rattus norvegicus) yang diinduksi hipertensi dengan NaCl 8%. Tujuan Khusus 1. Untuk mengetahui pengaruh telmisartan terhadap ekspresi protein BMP-7pada ginjal tikus putih galur Wistar (Rattus norvegicus)yang diinduksi hipertensi dengan NaCl 8%. 2. Untuk mengetahui pengaruh telmisartan terhadapfraksi volume kolagenpada ginjal tikus putih galur Wistar (Rattus norvegicus)yang diinduksi hipertensi dengan NaCl 8%.
I.4. Keaslian Penelitian Beberapa penelitian mengenai protein BMP-7 dan kolagentelah dilakukan, tetapi penelitian terkait dengan pengaruh telmisartan terhadap ekspresi protein BMP-7 dan fraksi volume kolagenpada ginjal tikus putih galur Wistar (Rattus norvegicus) yang diinduksi dengan NaCl8%sejauh ini belumbanyak dilakukan. Beberapa penelitian yang telah dilakukan oleh peneliti yang lain adalah sebagai berikut (Tabel 1.1).
Tabel 1.1. Beberapa penelitian yang telah dilakukan oleh peneliti yang lain Judul penelitian (Peneliti, tahun) The Anti-Fibrotic Effect of Bone Morphogenic Protein-7(BMP-7) on Liver Fibrosis (Zhong et al., 2013).
Subyek penelitian N=45 ekor tikus. Kontrol – (n=10), kontrol+ (n=8), kelompok profilaktik (n=9), kelompok perlakuan awal dan akhir (n=10, n=8).
Hasil penelitian
Persamaan/ Perbedaan
rhBMP-7 secara signifikan dapat mereduksi fibrosis liver.
Persamaan: sama-sama meneliti protein BMP-7 dalam organ fibrosis. Perbedaan: Zhong et al.meneliti BMP-7 pada organ liver, sedangkan dalam penelitian ini meneliti BMP7 pada fibrosis organ ginjal.
Changes in the Expression of Bone Morphogenetic Protein 7 and Tamm– Horsfall Protein in the Early Stages of Diabetic Nephropathy (Qu et al., 2012).
N=40 ekor mencit Kunming jantan diabetik.
Ekspresi BMP-7 pada fase awal diabetik nefropati menurun, sedangkan ekspresi TammHosrfall protein (THP) meningkat.
Persamaan: sama-sama meneliti ekspresi protein BMP-7. Perbedaan: Qu et al. meneliti ekspresi BMP-7 pada hewan diabetik, sedangkan dalam penelitian ini meneliti ekspresi BMP-7 pada hewan hipertensi.
Bone Morphogenetic Protein (BMP)-7 expression is decreased in human hypertensive nephrosclerosis (Bramlage et al. 2010).
N=12 pasien yang menderita nefrosklerosis
Ekspresi BMP-7 pada hewan model dan pasien yang menderita nefrosklerosis hipertensi menurun, tetapi ekspresi BMP-7 dapat ditingkatkan dengan pemberian telmisartan.
Persamaan: sama-sama meneliti eskpresi protein BMP-7 dengan perlakuan obat telmisartan. Perbedaan: Bramlage et al. meneliti ekspresi protein BMP-7 pada pasien yang menderita nefrosklerosis, sedangkan dalam penelitian ini meneliti tentang eskpresi BMP-7 pada tikus hipertensi.
Tabel 1.1. (Lanjutan) Judul penelitian (Peneliti, tahun) Loss of tubular bone morphogenetic protein-7 in diabetic nephropathy (Wang et al. 2001).
Subyek penelitian N=10 ekor tikus. Kontrol (n=5) dan perlakuan (n=5).
Salt induces myocardial and renal fibrosis in normotensive and hypertensive rats (Yu et al.,1998).
N= 76 ekor tikus. SHRs (n=38) dan WKYs (n=38).
Hasil penelitian
Persamaan/ Perbedaan
TGF-β dapat mereduksi ekspresi BMP-7 dan meningkatkan gremlin yang merupakan ligand antagonis BMP-7 pada sel tubular.
Persamaan: sama-sama meneliti protein BMP-7. Perbedaan: Wang et al. meneliti protein BMP-7 pada tikus diabetik, sedangkan dalam penelitian ini meneliti tentang protein BMP-7 pada tikus hipertensi.
NaCl 8% dapat menyebabkan fibrosis organ dan meningkatkan TGF-β1 pada jantung dan ginjal tikus normotensi dan hipertensi.
Persamaan: sama-sama menginduksi hipertensi dengan NaCl 8% dan mengukur fraksi volume kolagen sebagai biomarke. Perbedaan: - Yu et al. mengukur kadar proteinTGF-β, sedangkan dalam penelitian ini mengukur ekspresi protein BMP-7. - Yu et al. memberikan perlakuan tikus hanya dengan NaCl 8%, sedangkan dalam penelitian diberi perlakuan dengan NaCl 8% dan telmisartan .
I.5 Manfaat Penelitian I.5.1. Bagi Ilmu Pengetahuan Penelitian ini diharapkan dapat mendukung penelitian-penelitian sebelumnya terkait dengan efek renoprotektif telmisartan terhadap fibrosis ginjal akibat induksi NaCl 8% dari sisi molekulerdan kemungkinan lain dalam mencegah fibrosis.
I.5.2. Bagi Peneliti Penelitian ini diharapkan dapat menambah pemahaman tentang teori renoprotektif terlmisartan terhadap fibrosis ginjal.Selain itu, penelitian ini diharapkan dapat menambah pengalaman peneliti dalam melakukan penelitian eksperimental. I.5.3. Bagi Klinisi Penelitian ini diharapkan dapat menjadi salah satu acuan bagi para klinisi dalam menggunakan telmisartan sebagai obat antifibrosis. I.5.4. Bagi Masyarakat Melalui penelitian ini diharapkan dapat ditemukan suatu bukti yang menguatkan penelitian sebelumnya tentang telmisartan sebagai obat antifibrosis, sehingga masyarakat umum dapat memilih terlmisartan atau ARB yang lain sebagai obat antifibrosis berdasarkan resep dari para klinisi.
