Az akut ischaemiás stroke kezelésének aktuális szempontjai
Dr. Szapáry László PTE Neurológiai Klinika
2003 évben agyi érbetegség miatt kórházba felvettek száma havonta 14000
12000
11043
10897
11452 10733 10661 10782
10706 10431
10573
9816
10000
9314
9274
8000
6000
4000 2000
0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
OEP, 2005
OEP kiadások: AMI és stroke Betegség
1. év kiadásai (M Ft)
2. év kiadásai (M Ft)
Szívinfarktus
5 052
444
Stroke
15 360
1 416
Akut ischaemiás stroke kezelése 2008 Bizonyítottan hatásos
Stroke osztályon történő kezelés Intravénás thrombolysis Aspirin 48 órán belül Hemicraniectomia malignus media infarctusban
Lehetséges hatás
Thrombolysis 3 órán túl Ultrahanggal felerősített lysis Neuroprotekció
Nem hatásos
Heparin, szteroid, hemodilució
kórházba
jutás szempontjai stroke centrum működése
Módosított Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS) Facialis paresis („Mutassa a fogait!” vagy „vicsorítson!”) Ép: mindkét oldal egyformán mozog Kóros: az arc egyik oldala elmarad mozgásaiban
Felsővégtagi paresis („Csukja be a szemeit és előrefelényújtsa ki a karjait 10 mp-ig!”) Ép: mindkét kar ugyan úgy mozog, avagy egyik kar sem mozog egyáltalán Kóros: egyik kar nem mozog, vagy lesüllyed a másik karhoz képest
Alsóvégtagi paresis („Csukja be a szemeit és behajlítva emelje fel a lábait 5 mp-ig!”) Ép: mindkét láb ugyan úgy mozog, avagy egyik láb sem mozog egyáltalán Kóros: egyik láb nem mozog, vagy lesüllyed a másik lábhoz képest
Beszéd (ismételjen egy mondatot) Ép: helyes szavak, nincs elkent beszéd Kóros: a beszéd elkent, rossz szavakat mond, vagy képtelen beszélni Kothari et al.: Cincinnati PrehospitalStrokeScale: Reproducibility and Validity. Annals of Emergency Medicine;33:4:373-378
Akut stroke beteg ideális kórházba jutása azonnal a legközelebbi stroke osztállyal (ahol ultra-korai terápiát tudnak kezdeni) elsőbbség: ha a stroke tünetek 3 órán belül alakultak ki leggyorsabb kórházba érkezés: mentőszolgálat helikopteres szállítás: kis, vidéki helységek kétirányú videókonferencia: távoli/ vidéki kórházak (légi-földi szállítás nem időhatékony) komplikációk aránya, rövid-hosszútávú kimenetel hasonló az egyetemi központokéhoz
Stroke centrum A strokestroke- beteg ellátása stroke osztályokon optimális (I, A) (ESO guidelines 2008) Stroke centrum: mortalitás, independencia szignifikánsan csökken
A magyarországi „ stroke központok” különböző formái (34) Mo: a stroke betegek csak 25-30% kezelik stroke központokban
4
3
3
11
3
4 3
1.
Stroke centrum= centrum= strokestroke-intenzív osztály: (intezív terápiás szakorvos, vasculáris neurológus, komplett intenzív terápiás lehetőség (lélegeztetés), teljes, álladóan elérhető diagnosztikus panel
2.
Stroke osztály: unit (stroke ellátásra specializált osztály a kórházon belül (nem intenzív osztály, CT diagnosztika, 2424-órás elérhetőség ? Stroke team: konzultációs lehetőség vascular neurológiában jártas szakorvossal Szervezetlen ellátás
3. 4.
Kórházon belüli időveszteség okai
• a stroke sürgősségi voltának fel nem ismerése • nem megfelelő kórházon belüli szállítás • elhúzódó orvosi vizsgálat • képalkotó és/vagy laborvizsgálat végzésének elhúzódása • bizonytalanság a trombolízis elvégzését illetően
Thrombolysis t-PA
plazminogén
fibrin polimer
f i
antiplazmin
fdp
Akut agyi érelzáródás Elpusztuló terület
Ép agyszövet
Megmenthető terület-penumbra
vérrög
A rossz vérellátású agyterület sárga vonallal határolva
A rendelkezésre álló tanulmányok szerint a beavatkozás a betegség túlélését nem befolyásolja, de a funkcionális kimenetelt jelentősen javítja
Az akut ischemiás stroke thrombolysis kezelése evidencia
NINDS vizsgálat (1995)
AHA, EUSI lefektette az iv. thrombolysis irányelveit (rt(rt-PA) az FDA a módszert elfogadta (1996)
Hazánkban a Magyar stroke társaság 2002--ben vette be a kezelési 2002 irányelvekbe
Time is brain!!!!
2:15
6:00
Akut ischaemiás stroke
Beválasztási kritériumok
3 órán órán belüli, NIH skálán is mérhető akut ischaemiás stroke,(tünetek kezdetének pontos ismerete) negativ CT felvilágosítás+beleegyező nyilatkozat
Kizárási kritériumok:
gyorsan javuló tünetek (TIA!) Izolált, enyhe neurológiai tünetek (pl. (pl. érzészavar, 1 végtagi ataxia) ha az a. cerebri media ellátási területének 1/31/3-át meghaladó korai infarktus jelek láthatók korábbi intracerebralis vérzés stroke, koponya sérülés 3 hónapon belül nagyobb sebészeti beavatkozás 2 héten belül nem komprimálható helyen történt artériapunkció 7 napon belül A vizsgálat során észlelt aktív vérzés vagy trauma gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzés 3 héten belül aktualis per os anticoaguláns anticoaguláns kezelés, ha az INR 1.5 1.5 feletti feletti heparin kezelés 48 órán belül (jelentősen megnyúlt APTI) APTI) ha athrombocyta athrombocyta szám <100 000/mm 000/mm3 vércukor <2.7 <2.7mmol/l, mmol/l, >22 mmol/l ha a vérnyomás a lysis kezdetekor >185 185/110 Hgmm
Agyérbetegségek 2004;10:24-27
CASES (Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study) 60 centrum, 1135 beteg ( nem szelektált, klinikai vizsgálati populáció!!) A thrombolysissel kezelt akut stroke: az összes stroke kb. 1,4%-a Átlagos lysis idő: 2,5 óra
Átlagos door-to-needle time: 85 perc
Excellent = mRS 0-1, NIHSS 0-1, hazabocsátható
Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in StrokeMonitoring Study (SITS-MOST): an observational study The Lancet 2007; 369:275-282 6483 beteg (285 centrum) (2002(2002-2006) 2424-órán belüli szimptomás IC vérzés + mortalitás iv. rtPA (0,9 mg/kg) 0-3 óra szimp. vérzés
1,7%
(össz. random vizsgálatok:8,6%)
Mortalitás (3 hó)
11,3%
(össz. random vizsgálatok:17,3%)
Konklúzió: az iv. thrombolyis kezelés 3 órán belül biztonságos a rutin klinikai gyakorlatban is
Hemorrhagiás komplikációk 36-48 órán belül ECASS I
ECASS II
•
20 %
hemorrhagiás infarctus
•
31 %
hemorrhagiás infarctus
•
24 %
parenchymalis vérzés
•
8%
parenchymalis vérzés
NINDS szimptomás IC vérzés: 6,4 %
CASES szimptomás IC vérzés
4,6%
SITS- MOST szimptomás IC vérzés: 1,7%
Intracerebralis vérzésre predisponáló tényezők
emelkedett szérum glükóz értékek anamnézisben: diabetes v. cong. szívelégtelenség a stroke kezdetén súlyos tünetek előrehaladott életkor a kezelés megkezdéséig eltelt idő megnyúlása korábbi aszpirin kezelés alacsony plasminogén activator inhibitor szint NINDS protokollok megszegése
Thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study The Lancet 2008 oct
iv. rtPA (0,9 mg/kg) 3-4,5 óra 664 (beteg)
0-3 óra (311865 beteg)
szimpt. vérzés
2,2%
1,6%
mortalitás
12,7%
12,2%
önellátó
58%
56,3%
Konklúzió: ischaemiás stroke-ban a 3-4,5 óra között iv. adott alteplase biztonságos, terápiás lehetőséget jelent a 3 órán belül nem kezelhető betegek számára
Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke (ECASS III) NEJM 2008; 359:1317-1329
iv. rtPA (0,9 mg/kg)
Placebo
3-4,5 óra (821beteg)
3-4,5 óra (403 beteg)
össz. IC vézés
27%
17,6
p<0,001
szimpt. vérzés
2,4%
0,2%
p<0,008
mortalitás
7,7%
8,4%
ns
mRS 0-1
52,4%
45,2%
p<0,04
Globalis kimenetel
p<0,05
(4 skála) Konklúzió: ischaemiás stroke-ban a 3-4,5 óra között iv. adott alteplase a placebohoz viszonyítva szignifikánsan javítja a klinikai kimenetelt, a szimptomás vérzések előfordulása ugyanakkor szignif. emelkedik
www.acutestroke.org.
SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) November 16-18, the ECASS III paper, together with the SITS paper will be discussed at Karolinska Stroke Update, a discussion which will advice the ESO guidelines committee on whether the European Stroke Organisation guidelines should extend the time window.
The Third International Stroke Trial (Thrombolysis) nemzetközi, multimulti-centikus, randomizált, kontrollált vizsgálat: iv. 6 órán belül adott rtPA effektivításának és biztonságosságának vizsgálata akut ischaemiás strokestroke-ban
Az OEP által országosan elszámolt thrombolysisek száma Év
Esetszám
2004
80
2005
99
2006
176
2007
188
Évi 45.000 akut stroke
ebből ischaemiás kb. 36.000
kb. 0,5% részesül thrombolysis kezelésben !!!
Intra-arteriális thrombolysis
MCA occlusio
micocatheter az MCA-ban
MCA recanalisatio
Proximális occlusio problémája Az iv. rtPA kevésbé hatékony Recanalizatio:
- ICA occlusio: 10% - MCA (M1) occlusio: 25%
Korai reocclusio: kb. 33%
. Neurology. 2002;59: 862–867
Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trials (PROACT I) • PROACT I (40): 6mg rr-proUK vs. placebo 6h 6h--án belül MCA occlusio esetén Prom Promp pt recanalisatio: 57.7% vs. 14.3% High dose heparin (1000NE/h 1000NE/h)) subgroupban 80%80%-os recanalisatio, 27% ICH Low dose heparin (500NE/h) subgroupban 47%47%-os recanalisatio, 7% ICH 10 10--12%12%-al magasabb “excellent outcome”
Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trials (PROACT II) • PROACT II (107): Angiográfiával igazolt MCA occlusio, NIHSS 44-30 (átlag 17), ECASS CT kritériumok, 9mg rr-proUK+ low dose heparine (500NE/h) vs. heparine
Recanalisatio: 66% vs. 18% (2h) ICH 10% vs. 2 % 15% absolute benefit Rankin<3 Mortalitás 27% vs. 24%
The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) 114 beteg (M1,M2 occlusio) Urokinase (600.000 IU) 6 órán belül ia.
Elsődleges
végpont (kedvező kimenetel - mRS 00-2 a 90. napon): NS Másodlagos végpont (kitűnő kimenetel - mRS 0 0--1): S (0,045)
Ia. thrombolyticumok Randomizált vizsgálat: proUK (PROACT I 6mg, PROACT II 9mg) Urokinase (600.000 IU)
Nincs randomizált vizsgálat: rtPA (20-50mg)
intra-arteriális lysis???
Jelenleg még nem bizonyított, hogy a lokalis lysis effektívebb vagy biztonságosabb Rutinszerűen nem ajánlott, iv. lysisre kell törekedni!! Potencialis jelöltek: 33-6 órás időablakú betegek, intracraniális nagyérocclusióval
ESO 2008 The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study: iv. vagy ia. lysis?
-folyamatban
Thrombolysis+ ultrahang (ultrasound-enhanced thrombolysis)
Hatásmechanizmus: - fokozódó
gyógyszertranszport - a fibrin szerkezetének reverzibilis változása - fokozott rt-PA kötődés a fibrinhez Vizsgált tartományok (kHz-től a diagnosztikus 2 MHz-ig) KHz-es tartomány jobban penetrál, de fokozódik a vérzéses rizikó)
The Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic t-PA
(CLOTBUST) (Fázis II, randomizált, multicentrikus)
iv. rt-PA + 2 órás TCD (2 MHz), 63 beteg (+63 kontroll) 1. rekanalizáció, jelentős klinikai javulás 2. 24-órás javulás, 3 hónapos kimenetel-halálozás
Alexandrov A et al. N Engl J Med 2004;351:2170-2178
Komplett rekanalizáció (Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography)
Alexandrov et al. NEJM, 2004; 351:2170
Konklúzió: a folyamatos TCD biztonságos, non-invazív, fokozza a rt-PA indukálta recanalizációt (partialis-teljes), nem szignifikáns, de jobb klinikai kimenetel, nem növeli a vérzéses rizikót
Stroke 2006
3 órán belül iv. rtPA + 2 órás 2 MHz-es TCD monitorozás + 3 bólusban (2, 20, 40 perc) 400 mg/dL galaktózbázisú mikrobuborék (Levovist)
P<0,038
2 órás recanalizáció, és mértéke
Intraarterialis rekanalizációs eszközök (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism (MERCI)) Intracraniális nagyér occlusio 8 órán belüli kezelés rekanalizáció: 48% (68/141) szimpt. IC vérzés: 7,8% mRS (<2): szignif. jobb recanalizálódás esetén Mortalitás: 32% vs. 54% Jelenleg nincs rekanalizációs eszközökre irányuló randomizált klinikai vizsgálat.
Új típusú thrombolytikumok Desmoteplase
Plasminogen activatoractivator- Desmodus rotundus nyálából izolált Aktuális verzió: rDSPA rDSPAα α1: recombin ecombinans ans Desmodus nyál plasminogen activ ctivá átor, α1 variáns 70 % -ban szerkezetileg homológ a t-PA PA--val Fibrinspecifikusabb, iv. bólusban adható Hosszú felezési idő (4(4-5 óra vs. tt-PA 33-5 perc) Két, kisebb random. vizsgálat (3.9 óra): - jobb kimenetel, jobb reperfúzió DIAS II (fázisIII): No Benefit of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke
A reperfúzió következményei Vér Vér--agy gát sérülés
Vérzés Infarctus körüli ödéma fokozódása
Reperfúziós cytotoxicitás
MMP activation
Cytokines (TNF, IL-1)
Inflammatory cell activation
DNA oxidative injury
Free radicals
Glutamát - CaCa-ion beáramlás Reperfusion
Káros proteinek/ proteinek/cytokinek szintézise a reperfúzió következtében
Oxigénn beáramlásOxigé beáramlás- lipidperoxidációlipidperoxidációszabadgyök képzödés
Free radicals Calcium
Neuroprotekció a közelmúltban negatív eredményű vizsgálatok (NXY(NXY-059, magnéziummagnézium-szulfát) per os citocholin metaanalízis (500(5002000mg): mérsékelt hatékonyság ICTUS (International Citicoline Trial on acUte Stroke): folyamatban
Klinikai vizsgálatok kombinációs (lysis+ neuroprotekció) terápiában Iv. tPA 3h3h-án belül + lubeluzole bólus újabb 1h1h-án belül, valamint lubeluzole 8h8h-án belül
Iv. tPA 3h3h-án belül és clomethiazol 8h8h-án belül A legsúlyosabb eseteket magában foglaló alcsoportban javította a kimenetelt
NXY NXY--059 (cerovive) javította a 90 napos mRrankinmRrankin-score score--t és a teljes betegpopulációban a vérzéses transformatio gyakorisága a felére csökkent (SAINT(SAINT-I III. fázis)
SAINT SAINT--IIII- lezárult, eredménytelen
Thrombocyta aggregatió gátló kezelés akut ischaemiás stroke-ban
ESO Guidelines 2008
Malignus media infarktus- szindróma Térfoglaló ödéma akut ischaemiás stroke-ban: • nagy MCA infarctus • randomizált vizsgálatokban a korai (<7 nap) halálozás fő oka • gyakoribb fiatalabb betegeknél (<55-60) • a herniáció miatt 80%-os halálozás • a konzervatív kezelés nem működik
Malignus media infarktus- szindróma CT: korai hypodensitás és komplett hypodensitás az MCA területében, mely a basalis ganglionokat is magába foglalja
MRI: nagy diffúzió-zavar, hiányzó mismatch
Klinikai lefolyás
0
1
2
DECIMAL, DESTINY, HAMLET random. vizsgálatok:
A 4848-órán belül alkalmazott dekompresszió szignif. csökkenti a mortalitást és az igen súlyos maradványtünetek előfordulását (mRS:5 (mRS:5--6) 60% közepes maradványtünetek 25% súlyos maradványtünet (mRS:5(mRS:5-6) 10% enyhe maradványtünet
+ tér hemicraniectomia után
Technikai részletek: nagy átmérőjű csontablak (>12cm) duraplastika az ischaemiás szövetet nem rezekálják
ESO Guidelines 2008
Vérnyomáskezelés Minden beteg számára
kizárni-kezelni provokáló tényezőt - retenció, hányinger, fájdalom, stressz
Kezelni:
hypertenzív encephalopathia aorta disszekció akut veseelégtelenség akut tüdőödéma akut miokardiális inf.
Vérnyomáskezelés rtPA kezelteknél rtPA előtt
kezelni ha szisztolés >185 ; diasztolés>110 Hgmm labetolon iv 10-20mg 1-2 perc alatt, majd infúzióban 2-8 mg/min (max 300mg/nap) nicardipin inf. 5 mg/óra
rtPA után
monitorozás: első 2 óra 15 percenként, következő 3 óra 30 percenként, következő 16 órában óránként
ha a vérnyomás nem kontrollálható: nitroprussid nátrium
Vérnyomáskezelés nem rtPA kezelteknél Kezelni: ha szisztolés > 220; diasztolés >120 Hgmm labetolol 10-20mg iv 1-2 perc alatt nicardipin inf. 5 mg/óra
Az első 24 órában 15-25%-os vérnyomáscsökkenés!!
Köszönöm a figyelmet!
