Autoimmun kötőszöveti betegségek. Diagnosztikus lépések szisztémás kötőszöveti betegségekben

Autoimmun kötőszöveti betegségek. Diagnosztikus lépések szisztémás kötőszöveti betegségekben dr.Temesszentandrási György SE. III.Belgyógyászati Klinika

Polyszisztémás autoimmun betegségek  Systemás

lupus erythematosus  Rheumatoid arthritis  Sjögren syndroma  Systemás sclerosis  Inflammatorikus myopathiák  Kevert kötőszöveti betegség (MCTD)  Systemás vasculitisek  Antifoszfolipid syndroma  Nem-differenciált collagenosis

Systemás vasculitisek Chapel Hill klasszifikáció (1994) 

Kisér-vasculitis      



Középnagy erek vasculitise  



Wegener granulomatosis Microscopos polyangiitis ANCA-asszociált vasculitis Churg-Strauss syndroma Henoch-Schönlein vasculitis Cryoglobulinaemiás vasculitis Cutan leukocytoclasticus vasculitis Polyarteritis nodosa Kawasaki kór

Nagyerek vasculitise  

Takayasu arteritis Óriássejtes arteritis

Szervspecifikus autoimmun betegségek I: Endocrin betegségek: Pajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis, "Silent" thyreoiditis, Basedow-Graves kór, B-G kórhoz társult autoimmun orbitopathia (endocrin ophthalmopathia) Mellékpajzsmirigy: Hypoparathyreosis Mellékvese: Addison kór Hasnyálmirigy: Diabetes mellitus (IDDM, I. Typ.) Gonadok: Azoospermia Hypophysis: Autoimmun hypophysitis (Hypophysis hypofunctio), Polyglandularis autoimmun syndromák.

Tápcsatorna: Chronicus atrophias gastritis, Colitis ulcerosa, Crohn betegség, autoimmun chronicus aktív hepatitis, primer biliaris cirrhosis,

Szervspecifikus autoimmun betegségek II: Szem: Ophthalmia sympathica, phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada

szindróma, endogén uveitisek. Idegrendszer: Sclerosis multiplex, Myasthenia gravis, Guillan-Barré szindróma, idiopathiás polyneuritis Szív: Postinfarctusos szindróma, autoimmun cardiomyopathiák Vese: anti-GBM-nephritis, Goodpasture szindróma, idiopathiás glomerulonephritisek Vér: Autoimmun haemolyticus anaemiák, gyógyszer indukálta haemolyticus anaemiák, aplasticus anaemiák, Idiopathias thrombocytopenias purpura, immunneutropeniák, Tüdő: idiopathiás tüdőfibrosis, eosinophil pulmonalis kórképek Bőr: Psoriasis, pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, vitiligo, alopecia

Autoimmun betegségek immunpathologiai jellemzői      

Saját antigének ellen irányuló immunreakció Antigén: megváltozott vagy változatlan szerkezetű saját fehérje Immune effektor mechanizmusok: autoantitestek, autoreaktív T-lymphocyták Akut vagy szubakut gyulladás A célszervben működészavar, átmeneti vagy tartós szöveti károsodás Anti-inflammatorikus, immunmoduláns terápia

Az autoimmunitás mechanizmusai



Genetikai háttér  Hormonális status  Trigger (vírus, más fertőző ágens, vaccina, gyógyszer…)  Stressz, egyéb pszichés hajlamosító tényező

HLA-asszociációk néhány immunmediált betegségben HLA-B27 HLA-DR3

Spondylarthritis ankylopoetica, reaktív arthritis Sjögren syndroma

HLA-DR2

Systemás lupus erythematosus

HLA-DR4

Rheumatoid arthritis

HLA-DQ2

Coeliakia

HLA-B8

SLE, Graves-Basedow kór

HLA-B7

Autoimmun haemolyticus anaemia

Szisztémás autoimmun betegségek közös klinikai jellemzői       

Többszörös szervi érintettség Jellegzetes tünetkombinációk (alcsoportok) – egyénenként változó klinikai kép Hullámzó kórlefolyás (exacerbatiók és remissiók változása) Aktivitás és károsodás meghatározása A kórképek többségében női predominancia Gyakran súlyos, életveszélyes kórképek Általában jellegzetes immunszerológiai profil (autoantitestek)

Gyakori, jellegzetes tünetek  Polyarthritis  Jellegzetes

bőrtünet (photosensitiv bőrelváltozás, purpura…)  Raynaud jelenség  Szem-, szájszáradás  Láz, fogyás  Anaemia, gyorsult süllyedés (CRP +/-)

Az SLE ARA kritériumai 1. Arc erythema (vespertilio) 2. Discoid lupus 3. Fényérzékenység 4. Nyálkahártyafekély 5. Arthritis 6. Veseérintettség

Legalább 4 kritérium- nem feltétlenül egyidejűfennállása szükséges (ill. a jelenlévő tünetek más etiológiájának kizárása fontos)

7. Serositis (pleuritis, pericarditis) 8. Neuro-pszichiátriai tünetek (epilepszia, pszichózis) 9. Hematológiai eltérések (leukopenia, lymphopenia, thrombocytopenia, AIHA) 10. Immunológiai eltérések (anti-dsDNS, Anti-Sm, antifospholipid)) 11. ANA pozitivitás

SLE arthritis

Korrigálható deformitás Jaccoud arthropathia: szalaglazaság, hypermobilitás

SLE – pillangó erythema

SLE – photosensitiv erythema

SLE – discoid bőrelváltozás

Livedo reticularis

Antiphospholipid syndroma   

 

Primer vagy secunder (SLE, RA, polymyalgia rheumatica) Artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő spontán vetélés vagy késői intrauterin elhalás Stroke, myocardium infarctus, bélinfarctus, hypadrenia, ASO, gangraena, mély vénás thrombosis, pulmonalis embolia. Dementia, focalis neurológiai tünetek, epilepsia, vitium, infertilitás, koraszülés. Katasztrofális antiphospholipid syndroma. Anti-cardiolipin antitest, lupus anticoagulans (megnyúlt aktivált partialis thromboplastin idő) Minden korai vascularis eseménynél gondolni kell rá!

Raynaud jelenség

Digitalis ischaemia

Korai rheumatoid arthritis

Régóta fennálló RA

Jellegzetes deformitások RA-ban

Gomblyuk-deformitás

Hattyúnyak deformitás

Rheumatoid arthritis – extraarticularis tünetek      

Tenosynovitis Rheumatoid csomó Pulmonalis fibrosis Rheumatoid vasculitis Secunder Sjögren syndroma, episcleritis, scleritis, scleromalacia perforans Idegrendszeri érintettség   



compressiós neuropathia polyneuropathia / mononeuritis multiplex craniocervicalis instabilitás

Secundaer amyloidosis

Rheumatoid csomó

Főleg a végtagok feszítő felszínén elhelyezkedő subcutan csomók Általában súlyosabb kórlefolyást jeleznek. Ritkán szívben, tüdőben is lehetnek

Rheumatoid vasculitis (érgyulladás) Nagy adag steroid és cyclophosphamid kezelést igényel

Systemás sclerosis (scleroderma)  Fogalma: 

 

Microvascularis károsodás, következményes keringési zavar Fokozott kötőszövet termelés (fibrosis) Humorális és celluláris autoimmunitás

 Formái:  

Lokalizált cutan SSc Diffúz cutan SSc

Lokalizált cutan SSc    



Bőrjelenségek a könyöktől, térdtől distalisan és az arcon Kezdet alattomos, progresszió lassú Jellemző autoantitest: anti-centromer Fő klinikai tünetek: Raynaud jelenség, pulmonalis hypertensio, gastrointestinalis tünetek (nyelőcső dysmotilitás, görögdinnyegyomor (angiodysplasia), bél-hypomotilitás, malabsorptio CREST syndroma: calcinosis cutis, Raynaud, esophageal dysmotilitás, sclerodactilia, teleangiectasia

Diffúz cutan SSc Bőrtünetek a könyöktől, térdtől proximalisan és a törzsön is  Viszonylag hirtelen kezdet, gyors progresszió (átlagosan 3 év), később spontán remissio is lehet  Jellemző autoantitest: anti-Scl70  Főbb klinikai tünetek: fibrotizáló alveolitis, fibrotizáló myocardium laesio, scleroderma renalis crisis, Raynaud jelenség, általános tünetek, fogyás, arthralgia, myalgia, pericarditis 

Systemás sclerosis

Systemás sclerosis – gangraena

Myositisek (inflammatorikus myopathiák)  Polymyositis  Dermatomyositis  Inclusion

body myositis  Tumorhoz társuló myositisek  Juvenilis dermatomyositis

Dermatomyositis – sál jel

Dermatomyositis – sál jel

Dermatomyositis – heliotrop bőrkiütés a szemhéjakon

Dermatomyositis – Gottron papula

Dermatomyositis – „szerelő kéz” (mechanic’s hand)

Sjögren syndroma  Prevalencia:

kb. 1:100  Nő:férfi arány: 9:1 – 20:1  Típusos kezdet: perimenopausa  Jellemző HLA-asszociáció: DR3, B8  Igen gyakori a társulása egyéb szisztémás autoimmun kórképekkel („secundaer Sjögren syndroma”, „overlap” syndromák)

SS - Kórlényeg 

Focalis lymphocytás sialadenitis és dacryoadenitis  Spectrum:  





Lokális glandularis tünetek (szem-, szájszáradás) Szisztémás glandularis (epithelialis) tünetek (pharyngitis, laryngitis, bronchitis, vaginitis sicca, gastrointestinalis, pulmonalis, hepato-biliaris, bizonyos renalis és pajzsmirigy érintettség) Szisztémás extraglandularis tünetek (polyarthritis, Raynaud jelenség, vasculitis, glomerulonephritis, polyneuropathia, cytopeniák, általános tünetek). Lymphoma

Sjögren syndroma - nyálmirigy

Sjögren syndroma - nyálmirigy

Sjögren syndroma - parotis megnagyobbodás

Sjögren syndroma - xerostomia

Sjögren syndroma - xerostomia

Sjögren syndroma – keratonjunctivitis sicca

Bőrvasculitis - purpura

Kevert kötőszöveti betegség (MCTD)  Kevert

kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease – MCTD)  SLE-re, systemás sclerosisra, polymyositisre és rheumatoid arthritisre utaló eltérések keveredése  De: önálló kórkép!  Nem tévesztendő össze: nem differenciált kötőszöveti betegséggel ill. „overlap” szindrómákkal

Diagnosztikus kritériumok (1987)  1.

Szerológiai kritérium: anti-U1RNP antitest jelenléte  2. Klinikai tünetek:     

Kézduzzanat Synovitis Raynaud jelenség Myositis Acrosclerosis

 Diagnózis:

1. pont + 2. pontból legalább 4

Arteritis temporalis

Polyarteritis nodosa

Takayasu-arteriitis

Aortaív syndroma

Kisér-vasculitis 

Pathognomikus manifesztációk:   



ANCA-asszociált:  





Purpura Glomerulonephritis Alveolaris haemorrhagia (alveolaris capillaritis) Wegener granulomatosis Microscopos polyangiitis (↔ polyarteritis nodosa: középnagy erek) Churg-Strauss vasculitis

Immunkomplex-asszociált:    

Henoch-Schönlein vasculitis (IgA) Cutan leukocytoclasticus vasculitis Krioglobulinaemiás vasculitis Secundaer vasculitisek (SLE, RA, SS)

Wegener granulomatosis

Csontos szájpad perforatio Orrdestrukció

Nyeregorr

Wegener granulomatosis – cavitaris tüdőelváltozás

BrighamRAD Database Harvard University

Wegener granulomatosis – szemészeti érintettség

Mikor gondoljunk szisztémás autoimmun betegségre?         

Polyarthritis, arthralgia, myositis Raynaud jelenség, fényérzékenység, purpura, bőrvasculitis, gangraena, livedo reticularis Szem-, szájszáradás Fogyás, gyengeség, hőemelkedés, láz Anaemia, leukopenia, thrombopenia Nephritis, nephrosis syndroma, gyors progressziójú vesefunkció-romlás aktív vizeletlelettel Mononeuritis multiplex Ismétlődő spontán vetélés, thrombosis Gyorsult We, emelkedett CRP, emelkedett összfehérje, polyclonalis gamma-globulin szaporulat

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája I.  Jellegzetes 

Részletes anamnézis (szülészeti – APS, családi anamnézis, fertőzésre utaló tünetek)

 Ezek  

klinikai tünet van-e?

mással magyarázhatók-e?

Ízületi fájdalom ≠ arthritis Anaemia – occult GI vérzés? Vashiány!!

 Fizikális

vizsgálat !! (belszervi, mozgásszervi, tájékozódó neurológiai, szemészeti, pszichiátriai…)

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája II. 

Laboratóriumi vizsgálatok:  Először mindig az alapvizsgálatok:  





 

Süllyedés – de: infectio, myeloma, tumor… CRP – aktivitást tükröz: RA, egyes vasculitisek, SSc bizonyos esetei, de nem tükröz: SLE, myositis Vérkép – anaemia egyéb okai, leukopenia hátterében gyógyszerhatás Vizelet rutin! – proteinuria, mikroszkópos haematuria, cylinderek Májenzimek, vesefunkció, elektrolitok, CPK - myositis

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája III.  Speciális 

immunszerológiai vizsgálatok:

Antinuclearis antitestek – indirekt immunfluoreszcencia – Hep2 sejt – szűrő jellegű – egészségesekben is 5 %-ban pozitív, idős korban akár 15 % is.

ANA – homogén mintázat

ANA – pettyezett mintázat

ANA – nucleolaris mintázat

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája III.  Speciális 

immunszerológiai vizsgálatok:

Antinuclearis antitestek – indirekt immunfluoreszcencia – Hep2 sejt – szűrő jellegű – egészségesekben is 5 %-ban pozitív, idős korban akár 15 % is. • Indikáció: SLE, SS, SSc, MCTD, PM/DM, NDC



Rheumatoid factor – nephelometria – humán IgG Fc része ellen termelődő autoantitest – IgM osztályt vizsgáljuk – egészségesekben is 5-10 %-ban pozitív • Indikáció: RA, spondylarthropathia, SS, PMR, kisér-vasculitisek, NDC

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája IV.   

Anti-dsDNA – SLE Anti-CCP (ciklikus citrullinált peptid) - RA Anti-ENA (extrahálható nuclearis antigén)    

   

SSA (Ro), SSB (La): SS, SLE Sm – SLE U1RNP – MCTD, SLE Scl70 – diffúz cutan SSc

Anti-centromer – limitált cutan SSc Anti-cardiolipin, lupus anticoaguláns – anti-phospholipid syndroma Anti-Jo1… - polymyositis, dermatomyositis Anti-neutrophil cytoplasmaticus antitest (ANCA) – Wegener granulomatosis, microscopos polyangiitis, Churg-Strauss syndroma

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája V. 

További vizsgálatok: 

Complement-3, -4: • Csökkent: SLE, SS, SSc, egyes vasculitisek (+ egyes GN típusok, endocarditis, sepsis) – complement consumptio immuncomplex folyamatokban • Emelkedett: RA … - akut fázis fehérje



Cryoglobulin: • HCV-hez társult cryoglobulinaemia, SS, SLE, lymphoma, infectio



Differenciál-diagnosztika 

 

HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, Borrelia, Yersinia, vírusszerológia, Procalcitonin Egyéb infectológiai diagnosztika (tenyésztés, PCR…) – Nemcsak diagnosztika, hanem immunszuppresszió előtt kizárás is!!!

A szisztémás autoimmun betegségek diagnosztikája VI. 

Képalkotó vizsgálatok 

Rtg • Gyulladásra nem jó! • Jó: régebb óta fennálló RA vs arthritis psoriatica, SLE, köszvény. Sacroileitis • Mellkas felv.: tüdővasculitis, pneumonitis



CT, MRI • Pl: SLE agyi érintettség, RA, sacroileitis korai jelei



Echocardiographia, hasi UH, szemészet, neurológia, góckutatás, ENG, EMG, izombiopszia, vesebiopszia, idegbiopszia, ajakbiopszia, bőrbiopszia, egyéb biopszia, DEXA, csontszcintigráfia, csontvelő vizsgálat…

Diagnosztika céljai    

Szisztémás autoimmun kórkép? Pontos diagnózis? Alcsoport beosztás (más prognózis, más rizikó, más kezelés, más betegség?) Differenciál diagnózis: 



 



Tumor (myeloma multiplex, leukaemia, lymphoma, szolid tumor) – paraneoplasiás sy Infectio (TBC, hepatitis B,C, HIV, endocarditis, bacterialis, vírusos, gombás infectio) Gyógyszer-mellékhatás, allergia Hyper/hypothyreosis, coeliakia, IBD, sarcoidosis

Aktivitás megítélése (célzott kezelés, immunszuppresszió). Krónikus károsodás megítélése (szupportív, kiegészítő kezelés). Társbetegségek figyelembe vétele. Risk-benefit!!!