15 • 4–5 • 2005
leflunomidum Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologick˘ ústav, Praha
Lékové profily
Souhrn Pavelka K. Leflunomidum. Remedia 2005; 15: 338–344. Leflunomid patří mezi tzv. chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (DMARDs). Do klinické praxe byl zařazen zhruba před 6 lety a značně obohatil celkem chudou paletu těchto léků. Patří mezi DMARDs chemické povahy, nikoliv biologické. Při dělení na DMARDs necystostatické a cystostatické patří do skupiny první. Mechanismus jeho účinku je možné charakterizovat jako imunomodulační. V současné době je leflunomid registrován pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) a psoriatické artritidy (PsA). Potenciálními indikacemi do budoucna, u kterých je leflunomid zkoušen, jsou juvenilní idiopatická artritida, ankylozující spondylitida, Wegenerova granulomatóza, Crohnova nemoc a systémový lupus erythematodes. Klíčová slova: leflunomid – revmatoidní artritida – chorobu modifikující léky (DMARDs).
Summary Pavelka K. Leflunomidum. Remedia 2005; 15: 338–344. Leflunomide is a disease modifying antirheumatic drug (DMARD). It has been approved for clinical use for about 6 years as a valuable addition to the limited array of drugs available in this class. It ranks among chemical and not biological DMARDs and is classified into non-cytostatic drugs. Its mechanism of action can be characterized as immunomodulatory. Leflunomide is currently authorized for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and psoriatic arthritis (PsA). Potential future indications for which leflunomide is being tested are juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, Wegener’s granulomatosis, Crohn’s disease and systemic lupus erythematodes. Key words: leflunomide – rheumatoid arthritis – disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Farmakologická skupina Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum (DMARD – disease-modifying antirheumatic drug) s antiproliferativními vlastnostmi.
Chemické a fyzikální vlastnosti Leflunomid je chemicky N-(4’-trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid (obr. 1). Patfií mezi deriváty isoxazolu. Sumární vzorec: C12H9F3N2O2 Molekulová hmotnost: 270,2 Je to bíl˘ prá‰ek prakticky nerozpustn˘ ve vodû, dobfie rozpustn˘ v ethanolu, pKa pfii 23 °C je 10,8.
Mechanismus úãinku Leflunomid je pokládán za proléãivo. Ve‰keré známé biologické aktivity jsou pfiipisovány jeho aktivnímu metabolitu A 77 1726. Byly popisovány mnohoãetné mechanismy úãinku tohoto aktivního metabolitu, ale zdá se, Ïe nejdÛleÏitûj‰ím efektem je inhibice dihydroorotátdehydrogenázy [2], coÏ je klíãov˘ enzym pro syntézu uridinmonofosfátu, kter˘ je prekurzorem pyrimidinov˘ch nukleotidÛ v aktivnû se dûlících lymfocytech [3] (obr. 2). Dochází tedy k inhibici proliferace aktivovan˘ch T lymfocytÛ v G1 fázi bunûãného cyklu (obr. 3). Byly popsány i úãinky na proliferaci B bunûk, jejich diferenciaci a sekreci auto-
338
leflunomidum
protilátek [4]. Bylo prokázáno, Ïe leflunomid ovlivÀuje proliferaci B bunûk závislou i nezávislou na T buÀkách. Dal‰ím popsan˘m mechanismem úãinku je inhibice NF-κb, inhibice exprese adhezivních molekul a inhibice chemotaxe leukocytÛ, úãinek na rÛzné tyrozinkinázy [5]. Leflunomid byl zkou‰en na fiadû modelÛ autoimunitních onemocnûní, jako je myasthenia gravis, proteoglykany indukovaná artritida, krysí adjuvantní artritida a systémové vaskulitidy [6].
Cholestyramin nebo aktivní uhlí sniÏují plazmatické koncentrace A 77 1726 a lze je pouÏít k léãbû pfii pfiedávkování. Souãasné podávání s methotrexatem zvy‰uje riziko hepatotoxicity. V jedné studii zvy‰oval plazmatické koncentrace A 77 1726 rifampicin, naopak lékové interakce nebyly pozorovány v kombinaci s cimetidinem ãi perorálními kontraceptivy [7].
Farmakokinetické vlastnosti Perorálnû podan˘ leflunomid je rychle metabolizován na vlastní úãinn˘ A 77 1726, ale pfiesné místo této pfiemûny není známo. RÛzné studie poukazují na metabolismus ve stfievní stûnû, v plazmû ãi jaterním cytochromu P-450. Léãivo je velmi silnû vázáno na plazmatické bílkoviny (99 %), a proto má mal˘ distribuãní objem. A 77 1726 prochází enterohepatálním cyklem, kter˘ je také pfiíãinou dlouhého biologického poloãasu (asi 2 t˘dny). Kolem 48 % podané dávky je vylouãeno stolicí a 43 % moãí. Vûk ani pohlaví neovlivÀují farmakokinetické parametry leflunomidu, vliv jaterního ãi renálního selhání je tfieba je‰tû ozfiejmit. A 77 1726 má velmi dlouh˘ biologick˘ poloãas (14–18 hodin), a proto se pouÏívají úvodní 3 dávky 100 mg, protoÏe jinak je dosaÏeno steady-state po 2 mûsících. Plazmatické hladiny jsou proporãní k perorálním dávkám v dávkách 5–25 mg/den (tab. 1).
leflunomid: C12H9F3N2O2
m.h. 270,2
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec leflunomidu a jeho aktivního metabolitu A 77 1726
15 • 4–5 • 2005
Klinické zku‰enosti Klinická účinnost u revmatoidní artritidy v monoterapii
Pětileté sledování Pûtileté sledování pacientÛ ve 2 studiích III. fáze klinického zkou‰ení ukázalo, Ïe klinická úãinnost dosaÏená po 12 mûsících v ukazatelích HAQ a ACR 20 je udrÏována (prÛmûrná doba léãení 4,6 roku) [12]. Dále bylo prokázáno, Ïe rentgenová progrese subsetu pacientÛ dlouhodobû léãen˘ch leflunomidem je dramaticky zpomalena [13]. Roãní odhadovaná progrese v celkovém Sharpovû skóre pfied studií byla 7,9 a v prÛbûhu léãby leflunomidem 1,9 (prÛmûrná doba léãby 4,3 roku) (graf 1). Tento fakt je velmi dÛleÏit˘, protoÏe rentgenová progrese velmi úzce koreluje se stupnûm funkãního zhor‰ování.
Lékové profily
Dvouleté sledování Leflunomid pro‰el úspû‰nû II. fází klinického zkou‰ení. Ve III. fázi klinického zkou‰ení pak byly provedeny 3 zásadní studie, na jejichÏ podkladû byl leflunomid zaregistrován pro léãbu revmatoidní artritidy (RA). V USA byla provedena randomizovaná kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván leflunomid s methotrexatem. Publikovány byly nejprve v˘sledky po jednom roce [8] a dále pak v˘sledky po 2 letech léãby. Pacienti dostávali buì leflunomid (první 3 dny 100 mg, pak 20 mg dennû), nebo methotrexat (MTX) plus folát (MTX prvních 6 t˘dnÛ 7,5 mg t˘dnû, pak 15 mg t˘dnû, folát 1 mg dennû). Primárním kritériem byl poãet respondentÛ dle tzv. ACR 20, kter˘ ãinil 52 % u leflunomidu, 46 % u MTX a 26 % u placeba (p < 0,01 oproti placebu, leflunomid vs MTX N. S.). U silnûj‰í odpovûdi ACR 50 byl v˘sledek identick˘ (34 % leflunomid, 23 % MTX a 8 % placebo, p < 0,01). Statisticky v˘znamné rozdíly oproti placebu byly po léãbû leflunomidem zaznamenány u v‰ech dílãích komponent ACR indexu (poãet citliv˘ch a otekl˘ch kloubÛ, reaktanty akutní fáze). Rychlost nástupu úãinku leflunomidu byla vy‰‰í neÏ u MTX. Leflunomid i MTX pfiíznivû ovlivÀovaly funkci a kvalitu Ïivota nemocn˘ch s RA. Leflunomid i methotrexat oproti placebu zpomalovaly rentgenovou progresi RA. NárÛst celkového Sharpova skóre byl 2,16 u placeba, 0,88 po MTX a 0,53 u leflunomidu (leflunomid vs placebo p < 0,05). V˘sledky po 2 letech potvrdily dále úãinnost a bezpeãnost léãby leflunomidem. ACR 20 po 2 letech bylo 79 % leflunomid vs 67 % MTX, p = 0,049. Oba léky dále pfiíznivû ovlivÀovaly funkci a kvalitu Ïivota, pfiiãemÏ leflunomid ve 2. roce léãby mûl v˘raznûj‰í vliv na funkce hodnocené dotazníkem HAQ. Oba léky signifikantnû zpomalovaly i po 2 letech rentgenovou progresi, pfiiãemÏ mezi nimi nebyl rozdíl. Druhou zásadní studií byla randomizovaná klinická studie, která srovnávala leflunomid oproti sulfasalazinu (SAS) a placebu [9]. Studie trvala 24 t˘dnÛ a bylo do ní zafiazeno 362 pacientÛ. Primárního kritéria ACR 20 dosáhlo ve 24. t˘dnu 48 % pacientÛ po leflunomidu, 44 % po SAS a 29 % po placebu (SAS vs placebo p < 0,003). Nástup úãinku leflunomidu byl opût rychlej‰í neÏ u SAS, kdyÏ ACR 20 dosáhlo po 4 t˘dnech 37,6 %, zatímco po SAS 23,9 % (p = 0,031). Oba léky srovnateln˘m zpÛsobem zpomalovaly rentgenovou progresi onemocnûní. Leflunomid mûl v˘raznûj‰í úãinek na zlep‰ení funkce
nemocn˘ch. Pfiízniv˘ klinick˘ efekt leflunomidu pfietrvával 24 mûsícÛ [10]. Tfietí velkou studií byla práce Emeryho a kol. [11]. ·lo o dvojitû slepou studii na kohortû 999 pacientÛ, ktefií byli randomizováni do skupiny léãené MTX nebo leflunomidem. Primárním kritériem bylo ACR 20 za 1 rok, kter˘ docílilo 50,5 % po leflunomidu a 64,8 % po MTX (p = 0,01), ale po 2 letech byl jiÏ rozdíl nesignifikantní (64,3 % vs 71,2 %). V úãincích na sekundární ukazatele úãinnosti, funkci a kvalitu Ïivota se oba preparáty neli‰ily.
Léčivý přípravek obsahující leflunomid aktuálně dostupný na trhu
Klinická účinnost u revmatoidní artritidy v kombinaci Kombinovaná léãba více DMARDs najednou u pacientÛ, ktefií neodpovídají na monoterapii jedním DMARD, se stala jedním z pilífiÛ moderní aktivní léãby revmatoidní artritidy. Leflunomid je i teoreticky v˘hodn˘m lékem do kombinací, a to jednak díky unikátnímu mechanismu úãinku,
Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY LEFLUNOMIDU biologická dostupnost F (%)
80
ovlivnûní farmakokinetiky jídlem, pohlavím, vûkem
Ïádné
ãas nutn˘ k dosaÏení maximální plazmatické koncentrace po jednorázovém podání tmax (hod.)
1–24
prÛmûrná plazmatická koncentrace (µg/ml)
35
vazba A 77 1726 na plazmatické bílkoviny (%)
99,3
distribuãní objem A 77 1726 Vd (l/kg)
0,13
renální clearance Clren (ml/hod.)
31
eliminace moãí (%)
43
eliminace stolicí (%)
48
biologick˘ poloãas t1/2 (dny)
14–18
Tab. 2 OVLIVNùNÍ AKTIVITY RA vstupní kontrola
po 6 mûsících
po 12 mûsících
po 18 mûsících
oteklé klouby
13,1 ± 6,5
7,1 + 6,0*
6,1 ± 5,8*
6,0 ± 5,7*
bolestivé klouby
16,6 ± 6,8
9,6 ± 6,6*
8,4 ± 6,3*
8,2 ± 6,3*
VAS
70,4 ± 17,5
46,9 ± 22,3*
44,5 ± 21,7*
43,3 ± 22*
DAS
6,8 ± 1,2
5,2 ± 1,5*
4,9 ± 1,4*
4,2 ± 1,5*
HAQ
1,6 ± 1,2
1,15 ± 1,1*
1,1 ± 1,0*
1,05 ± 1,0*
* p < 0,001
podle [21] – Pavelka, ·edová, v tisku
leflunomidum
339
Lékové profily
15 • 4–5 • 2005
Obr. 2 Schéma předpokládaných důsledků nedostatku zásob pyrimidinu vlivem inhibice de novo syntézy leflunomidem (jeho aktivním metabolitem) v aktivovaných T lymfocytech. Nedostatek pyrimidinových nukleotidů má přímý vliv na syntézu RNA, DNA, membránových lipidů a glykosylaci proteinů; podle [4] – Herrmann et al., 2000.
Tab. 3 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY PO LEFLUNOMIDU
Tab. 4 KUMULATIVNÍ POâET SPECIFICK¯CH NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ NA 100 000 PACIENT/ROKÒ HLÁ·EN¯CH FDA
gastrointestinální
léãba
etanercept
infliximab
leflunomid
expozice pacient/rok
290 355
502 646
531 959
akutní selhání jater
6,5
8,6
7,9
lymfom
27,6
29,3
5,3
sepse/tbc
102,6
136,3
33,3
intersticiální plicní proces
24,8
33,4
15,4
vaskulitida
29,6
24,7
10,3
pancytopenie
71,0
29,4
35,7
Stevens-Johnson syn.
36,2
3,4
11,5
mûstnavé srdeãní selhání
77,2
41,0
16,7
demyelinizaãní onem.
30,0
9,6
3,4
koÏní
– prÛjem – dyspepsie – nauzea – hepatální NÚ – bolesti bfiicha – alopecie – koÏní vyráÏka – pruritus
kardiovaskulární
– hypertenze
neurologie
– bolesti hlavy – závratû
respiraãní
– respiraãní infekce – bronchitida – akcentace ka‰le
celkové
340
jednak díky v˘hodnému podávání jedenkrát dennû [14]. ProtoÏe methotrexat je základním stavebním kamenem vût‰iny kombinovan˘ch reÏimÛ, bylo logické, Ïe první bude zkou‰ena kombinace leflunomidu a methotrexatu. Po úvodní otevfiené studii byla provedena dvojitû slepá randomizovaná studie, kdy pacientÛm s nedostateãn˘m efektem léãby MTX byl pfiidáván leflunomid, nebo placebo [15]. Kombinovaná léãba leflunomidem plus MTX byla po 24 t˘dnech ve v‰ech ukazatelích úãinnûj‰í neÏ monoterapie MTX. Poãet neÏádoucích úãinkÛ a pfieru‰ení léãby byl v obou skupinách stejnû ãast˘. PrÛjem a nauzea byly ãastûj‰í pfii kombinované léãbû. RovnûÏ poãet pacientÛ s elevací jaterních testÛ byl ménû ãast˘ ve skupinû s kombinovanou léãbou, ale po redukci dávky se vût‰inou norma JT normalizovala. Data z prospektivní dlouhodobé studie MTX + leflunomid rovnûÏ ukazují dobrou toleranci této kombinace s retencí 72,4 % pacientÛ na léãbû po 6 mûsících [16]. I pfies tyto pfiíznivé zprávy stále není kombinace MTX + leflunomid oficiálnû doporuãována EMEA. Kombinace leflunomid a sulfasalazin byla zkou‰ena ve dvojslepé randomizované studii [17]. PacientÛm léãen˘m leflunomidem byl buì pfiidán sulfasalazin, nebo byl pacient pfieveden na sulfasalazin. Kombinace byla úãinnûj‰í jen v nûkter˘ch ukazatelích. Nejasná je situace kolem kombinace leflunomidu a infliximabu. Zatím neexistují dvojitû slepé studie. Zatímco jedna otevfiená studie prokázala vût‰í toxicitu této kombinace, dvû ostatní ji nepotvrdily [18–20]. Mezinárodní fórum expertÛ doporuãuje provést randomizovanou studii této kombinace. Prozatím se doporuãuje zaha-
– alergické reakce – infekce – bolesti v zádech – ztráta na váze
urogenitální
– infekce moãov˘ch cest
hematologické
– anémie
leflunomidum
podle [28] – Cannon, 2004
15 • 4–5 • 2005
Lékové profily
jovat kombinovanou léãbu leflunomidem (a bez bolusové dávky) a infliximab pfiidat aÏ v dobû, kdy je bezpeãnost terapie leflunomidem etablována [14].
Obr. 3 Inhibice klonální expanze T lymfocytů; podle [5] – Fox, et al., 1999
Graf 1 Rentgenová progrese u pacientů s RA před léčbou leflunomidem a v jejím průběhu; podle [13] – van der Heijde, et al., 2004
RA – revmatoidní artritida, MTX – methotrexat, SAS – sulfasalazin Obr. 4 Algoritmus léčby revmatoidní artritidy; podle [30] – Maddison, et al., 2005
342
leflunomidum
Účinnost leflunomidu v běžné klinické praxi Na zaãátku klinického pouÏívání leflunomidu v âeské republice byla léãba pacientÛ registrována na formuláfiích âeské revmatologické spoleãnosti a byla vyhodnocena jako kohortová studie IV. fáze. Do studie bylo zafiazeno celkem 999 pacientÛ. PrÛmûrná doba léãby byla 10,5 mûsíce, ‰est mûsícÛ léãby dokonãilo 92,6 % a 12 mûsícÛ léãby 83 % pacientÛ. Klinické odpovûdi dle kritérií EULAR (pokles DAS > 1,2) bylo dosaÏeno u 68,3 % pacientÛ po 6 mûsících a 66,1 % po 12 mûsících [21]. K signifikantnímu poklesu do‰lo i u individuálních komponent DAS a zlep‰ila se signifikantnû i funkce hodnocená pomocí HAQ (Health Assessment Questionnaire) (tab. 2). ZávaÏnûj‰í neÏádoucí úãinky vedoucí k pfieru‰ení léãby se vyskytly v ménû neÏ 2 %, závaÏnûj‰í hepatopatie u 1 pacienta (0,1 %). Klinická účinnost u psoriatické artritidy T buÀky hrají velmi dÛleÏitou roli v patogenezi psoriatické artritidy (PsA), a proto leflunomid, kter˘ inhibuje proliferaci T bunûk, mÛÏe b˘t v˘born˘m kandidátem pro léãbu tohoto onemocnûní. Otevfiené studie také ukázaly, Ïe leflunomid mÛÏe mít pfiízniv˘ úãinek jak u psoriatické artritidy, tak i u psoriázy [22, 23]. Pfiesvûdãiv˘ dÛkaz o úãinnosti leflunomidu v této indikaci pfiinesla aÏ dvojitû slepá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie se 190 pacienty [24]. Jako primární kritérium úãinnosti bylo zvoleno tzv. PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Odpovûdi po leflunomidu bylo dosaÏeno u 58,9 % vs 29,7 % po placebu (p < 0,0001) (graf 2). Vliv na koÏní syndrom byl hodnocen pomocí skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index), pfiiãemÏ kritériem byla redukce tohoto skóre o 50 %. Rozdíl mezi leflunomidem a placebem byl signifikantní (p < 0,05). PsA je indikace leflunomidu schválená FDA i EMEA. Další indikace leflunomidu Leflunomid byl zkou‰en u juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární forma) v dvojslepé studii oproti methotrexatu [25]. Oba léky byly vysoce úãinné a dobfie tolerované, pfiiãemÏ úãinnost MTX byla oproti leflunomidu mírnû vy‰‰í (pokles JRA o 30 % dosaÏen u 84,4 % vs 68,1 %, p = 0,016). Dvojitû slepá randomizovaná studie zatím nepotvrdila úãinnost u ankylozující spondylitidy [26].
15 • 4–5 • 2005
Lékové profily
Dal‰í dvojitû slepá randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ukázala klinickou úãinnost leflunomidu u systémového lupus erythematodes [27]. Celkov˘ poãet pacientÛ byl velmi mal˘ a je potfieba provést dal‰í vût‰í studie. Dal‰ími potenciálními indikacemi do budoucna, u kter˘ch je leflunomid zkou‰en, jsou Wegenerova granulomatóza a Crohnova nemoc [1].
Zafiazení do palety léãiv Zafiazení leflunomidu do algoritmu léãby revmatoidní artritidy v rámci aplikace DMARDs se vûnuje konsenzuální dokument publikovan˘ v roce 2005 [30]. Vychází z obecn˘ch principÛ léãby aktivní revmatoidní artritidy: vãasné nasazení DMARDs, kontinuální podávání DMARDs, kombinování DMARDs, precizní monitorování úãinnosti i toxicity DMARDs. Leflunomid je dle dostupné literatury a 2 proveden˘ch metaanal˘z srovnatelnû úãinn˘ jako methotrexat a sulfasalazin. Sná‰enlivost leflunomidu je rovnûÏ srovnatelná s methotrexatem a sulfasalazinem. Nicménû konsenzuální skupina autorÛ [30] se domnívá, Ïe lékem první volby v léãbû RA je methotrexat, kter˘ je úãinn˘, má nízk˘ v˘skyt závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ a je levn˘. Pro pacienty, ktefií mají neÏádoucí reakce po methotrexatu, nebo mají nedostateãn˘ efekt MTX, mohou b˘t pouÏity jako léky druhé volby v monoterapii sulfasalazin nebo leflunomid. Alternativou mÛÏe b˘t kombinovaná léãba leflunomidem a methotrexatem (obr. 4). U pacientÛ, ktefií nemají klinick˘ efekt pfii v˘‰e uvedeném postupu, se jako léky tfietí volby pouÏívají TNF-α blokující léky.
Indikace Leflunomid je indikován k léãbû dospûl˘ch pacientÛ: – s aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. chorobu modifikující antirevmatikum, – s aktivní psoriatickou artritidou.
Kontraindikace Vzhledem k nedostatku dÛkazÛ by lék nemûl b˘t podáván dûtem a mladistv˘m do 18 let, podávání tûhotn˘m a kojícím matkám je téÏ kontraindikováno. Samozfiejmou kontraindikací je pfiecitlivûlost na leflunomid. Lék by nemûl b˘t podáván ani u tûÏk˘ch stavÛ, jako je jaterní a ledvinová nedostateãnost, imunodeficience ãi po‰kozená funkce kostní dfienû.
NeÏádoucí úãinky Leflunomid mÛÏe vyvolávat neÏádoucí úãinky, které jsou sumárnû uvedeny v tab. 3. Celkov˘ poãet neÏádoucích úãinkÛ, poãet závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ a neÏádoucích úãinkÛ dan˘ch do kauzální souvislosti s terapií byl po leflunomidu srov-
Graf 2 Odpověď pacientů s psoriatickou artritidou na léčbu leflunomidem/placebem; podle [24] – Kaltwasser, et al., 2004
nateln˘ s poãtem neÏádoucích úãinkÛ po SAS a MTX [8–12]. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky byly: prÛjem (32 %), respiraãní infekce (32 %), bolesti hlavy (17 %), nauzea a dyspepsie (16 %), hypertenze (16 %), koÏní rash (15 %), reverzibilní alopecie (9 %). Elevace jaterních testÛ se vyskytuje v 12–15 %. Incidence infekcí nebyla ãastûj‰í neÏ ve skupinû léãené MTX nebo placebem. Nedávno byla publikována metaanal˘za studií fáze II a III klinického zkou‰ení leflunomidu, která ukázala podobnou incidenci neÏádoucích úãinkÛ po leflunomidu, methotrexatu a sulfasalazinu. âastûj‰í elevace jaterních testÛ po methotrexatu mohla b˘t zpÛsobena tím, Ïe pacienti nebyli suplementováni folátem [28]. ZávaÏné neÏádoucí úãinky leflunomidu a biologick˘ch lékÛ (tab. 4) jsou srovnatelné [28]. Po ukonãení fáze III klinického zkou‰ení byl lék zaveden do ‰ir‰í klinické praxe. V rámci postmarketingové farmakovigilance byly hlá‰eny pfiípady závaÏné hepatotoxicity, které vyústily aÏ v oficiální Ïádost pacientsk˘ch svazÛ o pfiezkou‰ení hepatální bezpeãnosti leflunomidu adresovanou FDA; stejná Ïádost byla pfiedloÏena i Evropské lékové agentufie EMEA. Pfii anal˘ze dat byly hodnoceny i právû dokonãované postmarketingové studie z USA a Francie [29]. Napfi. anal˘za velké americké databáze AETNA ukázala procentuálnû niωí v˘skyt elevace jaterních testÛ po léãbû leflunomidem neÏ po léãbû MTX. RovnûÏ âeská revmatologické spoleãnost provedla anal˘zu toxicity leflunomidem z celostátní databáze. Sledovali jsme 348 pacientÛ, ktefií byli zafiazeni do
studie prÛmûrnû 6 mûsícÛ. Elevace JT se vyskytla celkem 18krát, k pfieru‰ení léãby do‰lo pouze 6krát. ZávaÏné hepatopatie se nevyskytly [21].
Lékové interakce V kombinaci s hepatotoxick˘mi léky (napfi. methotrexatem) mÛÏe leflunomid synergicky zvy‰ovat hladiny jaterních enzymÛ. Cholestyramin ãi aktivní uhlí zpÛsobují pokles plazmatick˘ch koncentrací leflunomidu, coÏ lze vyuÏít pfii pfiedávkování leflunomidem. Studie in vitro poukázaly na moÏn˘ inhibiãní úãinek leflunomidu na CYP 2C9, coÏ by mohlo potenciálnû ovlivnit plazmatické hladiny phenytoinu, warfarinu, tolbutamidu a dal‰ích látek.
Monitorování bezpeãnosti léãby leflunomidem FDA doporuãuje pfii monitorování bezpeãnosti postup v podstatû identick˘ jako pfii monitorování hepatotoxicity MTX. Doporuãuje monitorovat jaterní testy mûsíãnû. Pacienti s elevací JT 3krát nad normu by mûli b˘t monitorováni v t˘denních intervalech. Pfii elevaci ALT 2–3krát vy‰‰í, neÏ je norma, doporuãuje FDA redukovat dávku na 10 mg dennû. Pfii elevaci 3krát a více doporuãuje leflunomid vysadit. Pfied zahájením léãby by mûl b˘t pacient vy‰etfien na pfiítomnost hepatitidy B a C. Lék by nemûl b˘t podáván pacientÛm s perzistujícím hepatálním postiÏením. V pfiípadû závaÏné hepatotoxicity je moÏné podat cholestyramin. Kombinace leflunomidu s MTX zatím není pfiíli‰ doporuãována.
Balení Viz tab. 5.
leflunomidum
343
15 • 4–5 • 2005
Tab. 5 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ LEFLUNOMID AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku
Lékové profily
Arava 20 mg
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
por tbl flm
30 x 20 mg
Sanofi Aventis
Nûmecko
EU/1/99/118/007
3 roky
Literatura [1] Kaltwasser JP, Behrens F. Leflunomide: long-term clinical experience and new uses. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 787–799.
atment with leflunomide versus sulfasalzine. European Leflunomide Study Group. J Rheumatol 2002; 29: 205.
[22] Liang GC, Barr WG. Open trial of leflunomide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7: 366–370.
[2] Barlett RR, Brendel S, Zielinski T, et al. Leflunomide, an immunorestoring drug for the autoimmune disorders, esspecially rheumatoid arthritis. Transplant Proc 996; 28: 3074–3078.
[13] van der Heijde D, Kalden J, Scott D, Smolen J, Strnad V. Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann Rheum Dis 2004; 63: 737–739.
[23] Reich K, Hummel KM, Beckmann I, Mossner R, Neumann C. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. Br J Dermatol 2002; 146: 335–336.
[3] Cherwinski HM, Cohn RG, Cheung P, et al. The immunosupressant leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 1043–1049. [4] Herrmann ML, Schlayerbach, Kirschbaum. Leflunomide: an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Immunopharmacology 2000; 47: 273–289. [5] Fox RI, Herrman M, Costacis G, et al. How does leflunomide modulate the immune response in rheumatoid arthritis. Bio Drugs 1999; 4: 301–315. [6] Chong AS, Huang W, Lin W, et al. In vivo activity of leflunomide pharmacokinetics analyses and mechanism of immunosupression. Transplantation 1999; 68: 100–109. [7] DoleÏal T. Leflunomid. Remedia 2002; 12: 55–56. [8] Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomid compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999; 159: 2542–2550. [9] Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomized, multicenter study. Lancet 1999; 353: 259–266. [10] Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001; 60: 913–923. [11] Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 655–665. [12] Kalden JR, Scott DL, Smolen JS, Schattenkirchner M, Rozman B, et al. European Leflunomide Study Group. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis – longterm tre-
344
leflunomidum
[14] Kalden JR, Smolen JS, Emery P, et al. Leflunomide in combination therapy. J Rheumatol 2004; 71 (Suppl.): 25–30. [15] Kremer J, Genovese M, Cannon GW, Caldwell J, Cush J, Furst DE, et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open – label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004; 31: 1521–1531. [16] Chung C, Mallon C, Spady B, Russell AS, Maksymowych WP. Survival analysis of treatment with leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis in routine clinical practice. Presented at The 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2003; Abstract 793. [17] Dougados M, Combe B, van Riel P, et al Efficacy and safety of leflunomide in combination with SSZ versus SSZ in patients with rheumatoid arthritis: results from RELIEF study. EULAR 2002; Abstrakt. [18] Antoni C, Nüsslein HG, Wollenhaupt J, Burmester GR, Krüger K, Kalden JR. Combination treatment with infliximab and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: safety and efficacy in an open-label clinical trial. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004; Abstract FRI0093. [19] Struppler CI, Thies W, Schattenkirchner M, Kellner H. Safety and efficacy of leflunomide and infliximab in rheumatoid arthritis (RA) patients. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002; Abstract AB0157. [20] Kiely PDW, Johnson DM. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study. Rheumatology 2002; 41: 631–637. [21] Pavelka K, ·edová L. Zku‰enosti s aplikací leflunomidu (ARAVA) v léãbû aktivní RA v klinické praxi v âeské republice. âeská revmatologie. V tisku.
[24] Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 1939–1950. [25] Silverman E, Spiegel L, Jung LK, et al. Efficacy and safety of leflunomide (LEF) versus methotrexate (MTX) in the treatment of pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Presented at The 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2003; Poster 511. [26] van Denderen JC, van der Paardt M, Nurmohamed MT, De Ryck YM, Dijkmans BAC, van der Horst-Bruinsma IE. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004; Abstract SAT0033. [27] Tam LS, Li EK, Wong CK, Lam CW, Szeto CC. Double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus. Lupus 2004; 13: 601–604. [28] Cannon GW, Strand V, Oed C, Scarazzini L, Holden W L. Adverse events during clilnical trials comparing leflunomide, methotrexate, sulfasalazine, and placebo. Meta-analysis of data from Phase II and III controlled clinical trials. Presented at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004; Abstract and poster FRI0014. [29] Cannon GW, Holden WL, Juhaeri J, Dai W, Scarazzini L, Stang P. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD): a cohort study of leflunomide compared with other DMARD. J Rheumatol 2004; 31: 1906–1911. [30] Maddison P, Kiely P, Kirkan B, et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology 2005, 44: 280-286
